基层医疗机构二肽基肽酶4抑制剂临床应用常见问题专家指导建议

一、DPP‐4i 的降糖机制

DPP‐4 是细胞表面丝氨酸蛋白酶，可使人体内源性GLP‐1 快速降解而失去活性，引起肠促胰素效应减弱，导致血糖升高。GLP‐1 以葡萄糖浓度

依赖方式促进胰岛β 细胞分泌Ins，同时抑制胰岛α细胞分泌胰高血糖素，从而发挥降糖作用。DPP‐4i主要通过抑制DPP‐4 活性，降低GLP‐1 在体内的失活，提高内源性GLP‐1 在生理浓度范围内的作用强度和时间而降低血糖。

二、

的规格、用法、用量和适应证

目前我国共5 种DPP‐4i 制剂获批用于临床治疗T2DM，分别是西格列汀、维格列汀、沙格列汀、利格列汀和阿格列汀，其制剂用法、用量和联合用药见表1。一般情况下，T2DM 患者服用DPP‐4i时无需调整剂量，但肾功能不全患者除利格列汀外，其他品种需根据药品说明书酌情减小剂量。大多数DPP‐4i 为口服，qd，每次1 片，减小药物剂量不仅操作不便还可能影响降糖效果。

表1 我国获批的DPP‐4i 的规格、用法、用量和联合用药

|药物名称|规格|用量|用法|联合用药|联合用药|联合用药|联合用药|联合用药| |---|---|---|---|---|---|---|---|---| |药物名称|规格|用量|用法|单药治疗|联合二甲双胍|联合磺脲类(SU)|联合二甲双胍和 SU|联合Ins| |西格列汀|100 mg|qd|口服|||||| |维格列汀|50 mg|bid|服||||H7Ｈ|| |沙格列汀|5mg|ad|服|||H7L4|H/H|| |利格列汀|5mg|ad|口服|||H7L4||| |阿格列汀|25mg||口服||||H|H4|

\*建议在每日相对固定的时间随餐或非随餐服用；维格列汀早、晚给药各1 次，与SU 联用时推荐50 mg，qd，晨服；沙格列汀不得掰开服用。Y：已获批，N：暂未获批

三、DPP‐4i 的使用时机

1. 存在二甲双胍禁忌证或不耐受以及老年T2DM 患者，可单药起始DPP‐4i 治疗。

2. 二甲双胍单药且经充分剂量调整治疗3 个月后，血糖控制仍未达个体化目标患者，尤其是餐后血糖（PPG）控制不佳患者，可联合DPP ‐ 4i治疗。

3. 大剂量（ $({\geqslant}2000\;\mathrm{mg/d})$ ）二甲双胍单药治疗因

胃肠道反应不能耐受的患者，可考虑低剂量（≤1000mg/d）二甲双胍联合DPP‐4i 治疗［1］。

4. 在其他降糖药物联合治疗出现不良反应（如低血糖、体重明显增加）时，可考虑将导致低血糖或体重增加的药物改为DPP‐4i。

5. 短期Ins 强化治疗的新诊断T2DM 患者，部分患者高血糖得到控制或缓解后可改为DPP‐4i单药或联合二甲双胍治疗。

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6. 基线 $\mathrm{HbA_{1}c}{\geqslant}7.5\%$ 的新诊断T2DM 患者，DPP‐4i 可作为起始联合治疗的降糖药物选择之一［2］。 $\mathrm{HbA_{1}c}{<}7.5\,\%$ 的新诊断T2DM 患者采取维格列汀与二甲双胍起始联合治疗，相较于以二甲双胍单药起始再追加维格列汀的阶梯治疗方案，患者维持血糖控制达标的时间显著延长［3］。

四、DPP‐4i 的临床应用

DPP‐4i 可单独使用，也可与二甲双胍、α 糖苷

酶抑制剂、SU、TZD、钠‐葡萄糖协同转运蛋白2 抑制剂（SGLT2i）及Ins 联用。当上述联合方案出现超说明书用药时，建议事先与患者沟通治疗需求和风险评估，并签署知情同意书。不推荐DPP‐4i和GLP‐1 受体激动剂联用。

1. 单药治疗的临床疗效：DPP‐4i 单药治疗可降低T2DM 患者 $\mathrm{HbA_{1}c}$ （减去安慰剂效应后见表2），其降低PPG 的功效优于 $\mathrm{FPCG^{\left[4-8\right]}}$ 。

表2 DPP‐4i 单药治疗T2DM 的疗效（基于我国上市的药品规格）

|药物名称|患者药物使用情况| 基线HbAic (> | 降低HbAic* | |---|---|---|---| ||患者药物使用情况|| 降低HbAic* |

\*减去安慰剂效应；-无数据

2. 与其他口服降糖药二联治疗的临床疗效和注意事项：DPP‐4i 与二甲双胍 $\upalpha$ 糖苷酶抑制剂、SU、TZD 或SGLT2i 联合可进一步改善血糖控制并显著优于单药治疗。DPP‐4i 与SU 联用时应注意低血糖风险，建议适当减少SU 剂量。

二甲双胍单药治疗血糖控制不佳的T2DM 患者联合DPP‐4i 的降糖作用虽与联合SU 相当，但在低血糖风险和体重管理方面更具优势［9‐10］。二甲双胍联合沙格列汀或阿卡波糖的降糖作用及低血糖发生率相似，前者胃肠道反应发生率更低，后者减重表现更优［11］。阿卡波糖或SU 单药治疗血糖控制不佳的T2DM 患者联合DPP‐4i，可进一步降低 $\mathrm{HbA_{1}c}$ ，有助于改善胰岛β 细胞功能［12‐14］。未使用过降糖药物的 T2DM 患者（基线 $\mathrm{HbA_{1}c}$ $9.\,4\%$ ）起始西格列汀联合吡格列酮治疗，在降低 $\mathrm{HbA_{1}c}$ 方面显著优于吡格列酮单药治疗（ $(2.\,4\%$ vs $1.\,9\%$ ）15］。与DPP‐4i 单药比较，SGLT2i 联合DPP‐4i 可进一步降低 $\mathrm{HbA_{1}c}$ 、SBP，减轻体重［16］。

3. 与Ins 联用的临床疗效和注意事项：DPP‐4i联合Ins 可显著降低 $\mathrm{HbA_{1}c}$ 水平并减少Ins 用量。二者联用时应加强血糖监测，根据血糖水平及时调整Ins 用量，防止低血糖发生。使用基础或预混胰岛素治疗的T2DM 患者联合DPP‐4i，可进一步降低 $\mathrm{HbA_{1}c}$ 、FPG，减少Ins 用量，低血糖发生率和体重方面与联合安慰剂组无差异［17］。

4. 作为三联降糖方案的临床疗效与注意事项：DPP‐4i 可作为T2DM 患者三联降糖方案的用药选择之一，临床常见二甲双胍 $+\,\mathrm{DPP4i}+\alpha$ 糖苷酶抑制剂、二甲双胍 $+\operatorname{DPP-4i}+\operatorname{SU}_{\mathcal{N}}$ 、二甲双胍 $+$ $\mathrm{DPP-4i+T Z D}$ 、二甲双胍 $+\mathrm{\DeltaDP^{\,-\,4i}+S G L T2i}.$ 、二甲双胍 $+\mathrm{DPP-4i+Inds}$ 。在二甲双胍和西格列汀联用治疗仍未达标的患者中，加用阿卡波糖的三联治疗方案虽然在降糖疗效方面劣于加用SU，但在体重和低血糖风险管理方面优势明显［18］。在二甲双胍联合SU 的基础上加用DPP‐4i 的降糖疗效与加用TZD 相当，两种联合方案均增加体重和低血糖风险，但前者对体重的影响更小，导致低血糖的原因主要与SU 作用有关［19‐20］。使用基础胰岛素治疗（其中 $76\,\%$ 的患者以二甲双胍为背景治疗）血糖控制不佳的患者，加用利格列汀治疗24 周相较于安慰剂，可进一步降低 $\mathrm{HbA_{1}c}$ 、FPG；治疗至第52 周时，Ins 用量减少；低血糖发生率及体重变化均与安慰剂组无差异［21］。

五、DPP‐4i 的心血管安全性

对于合并心血管疾病（CVD）或伴心血管风险的T2DM 患者，DPP‐4i 治疗的总体心血管安全性为中性。但对于有心力衰竭（HF）诱发因素，如感染、贫血、电解质紊乱、过量摄盐、过度补液等患者，使用沙格列汀或阿格列汀时，如出现HF 应立即停用［22］。

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西格列汀、利格列汀、沙格列汀、阿格列汀治疗的主要复合心血管结局与安慰剂无差别，利格列汀与活性对照药物格列美脲的心血管安全性相似［23‐27］。与安慰剂比较，利格列汀、西格列汀对HF 住院风险无影响，沙格列汀治疗与心血管高危T2DM 患者HF 住院风险显著增加有关，阿格列汀治疗T2DM 合并急性冠状动脉综合征患者HF住院风险轻度增加，但差异无统计学意义［24‐26，28］。DPP‐4i 不增加HF 住院风险［29‐30］。

六、DPP‐4i 在特殊人群中的应用

1. 肝、肾功能不全患者：在开始DPP‐4i 治疗前先评估患者肝、肾功能，并在开始治疗后定期进行评估；无条件评估时，利格列汀可全程用于肝、肾功能不全患者且无需调整剂量；沙格列汀在肝功能不全患者中无需调整剂量。DPP‐4i 在肝、肾功能不全患者的使用剂量调整方案见表3。

表3 DPP‐4i 在肝、肾功能不全患者的应用

|肾功能分期|肾功能分期|肾功能分期|肾功能分期|肾功能分期|肾功能分期|肾功能分期|肾功能分期||| |---|---|---|---|---|---|---|---|---|---| |药物名称|eGFR[ml/(min ·1. 73 m²)]|肝功能不全|肝功能不全|肝功能不全|||||| |药物名称|1～2期| 3a （59~45) |||5期期|（Child-Pugh分级）*|（Child-Pugh分级）*|（Child-Pugh分级）*|中度| |药物名称|（≥60)|| 3b期期 （44~30) |（29~15)|（|||||

Y：推荐使用，N：禁用。\*Child‐Pugh 肝功能分级：A 级 $5\!\sim\!6$ 分；B 级 $7\!\sim\!9$ 分；C 级 ${\geqslant}10$ 分；ALT：丙氨酸氨基转移酶，AST：天门冬氨酸氨基转移酶

2. 65 岁以上老年T2DM 患者：65 岁以上老年T2DM 患者可单独使用DPP‐4i，亦可与其他降糖药物联用，不额外增加低血糖风险和体重，使用简便，是较适合的降糖治疗方案。65 岁以上老年T2DM 患者使用西格列汀和沙格列汀治疗具有良好的有效性和耐受性，不良反应发生率与总体人群相似［31‐32］。65 岁以上老年T2DM 合并CVD 或DKD 患者中，利格列汀可有效改善血糖，且不增加心肾不良事件风险［33］。

七、DPP‐4i 的禁忌证、不良反应及处理

1. 禁忌证：DPP‐4i 治疗禁忌证包括已知对药物或药物中任何成分过敏者，如速发过敏反应、血管性水肿、剥脱性皮肤损害、支气管高敏反应等。不推荐DPP‐4i 用于T1DM、18 岁以下儿童和青少年T2DM、DKA、妊娠期和哺乳期、有胰腺炎病史或高风险患者。对于有HF 诱发因素的T2DM 患者，慎用沙格列汀或阿格列汀；对于纽约心脏协会心功能分级IV 级患者，不推荐使用维格列汀。沙格列汀及维格列汀中含有乳糖，罕见的半乳糖不耐受遗传疾病、Lapp 乳糖酶缺乏症或葡萄糖‐半乳糖吸收不良患者禁用。

2. 不良反应及处理：DPP‐4i 总体耐受性良好，引起的胃肠道不良反应较少见，主要表现为恶心、呕吐和腹泻等，但一般病状轻微且持续时间较短，无需特殊处理。如怀疑发生胰腺炎、严重过敏或超敏反应，应立即停用该药物。其他主要不良反应包括鼻咽炎、头痛、上呼吸道感染等，少见不良反应为血管神经性水肿、超敏反应、肝酶升高、腹泻、咳嗽、淋巴细胞绝对计数降低等。鼻咽炎可表现为鼻塞、流涕、咽喉部疼痛不适、咳嗽、喘息和乏力等症状，多在停药3 d 后症状消退，但也有过敏性鼻炎的报道。

专家组成员（按姓氏拼音排序）：陈宏（南方医科大学珠江医院内分泌科）；陈丽（山东大学齐鲁医院内分泌科）；何兰杰［山东大学齐鲁医院（青岛）内分泌科］；洪天配（北京大学第三医院内分泌科）；匡洪宇（哈尔滨医科大学附属第一医院内分泌科）；李全民（解放军火箭军总医院内分泌科）；李延兵（中山大学附属第一医院内分泌科）；马建华（南京市第一医院内分泌科）；母义明（解放军总医院第一医学中心内分泌科）；秦贵军（郑州大学第一附属医院内分泌科）；石勇铨（海军军医大学附属长征医院内分泌科）；苏青（上海交通大学医学院附属新华医院内分泌科）；王爱红（战略支援部队特色医学中心内分泌科）；王广（首都医科大学附属北京朝阳医院内分泌科）；王丽宏（哈尔滨医科大学

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附属第二医院内分泌代谢病科）；王颜刚（青岛大学附属医院内分泌与代谢性疾病科）；郗光霞（山西白求恩医院内分泌科）；肖建中（北京清华长庚医院内分泌及代谢科）；肖新华（北京协和医院内分泌科）；余学锋（华中科技大学同济医学院附属同济医院内分泌科）；张力辉（河北医科大学第二医院内分泌科）；章秋（安徽医科大学第一附属医院内分泌科）；赵家军（山东省立医院内分泌科）；钟历勇（首都医科大学附属北京天坛医院内分泌科）；朱大龙（南京大学医学院附属鼓楼医院内分泌科）

参 考 文 献

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（本文编辑：董民）

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