指南丨醛糖还原酶抑制剂临床应用专家建议（2024版）

通信作者

时立新，贵黔国际总医院内分泌代谢科，贵阳 550004，Email：slx1962@medmail.com.cn

摘 要

糖尿病并发症的规范管理是改善患者预后的关键。醛糖还原酶在人体内分布广泛，是多元醇通路中的关键限速酶，在高血糖状态下，醛糖还原酶被激活，可出现多元醇代谢通路紊乱。醛糖还原酶抑制剂通过调控多元醇通路，在延缓糖尿病并发症进展中具有潜力。为了规范醛糖还原酶抑制剂的临床应用，中华医学会糖尿病学分会神经并发症学组组织专家成立编写组，对相关文献进行复习，基于现有国内外临床研究证据并结合实践经验，撰写了《醛糖还原酶抑制剂临床应用专家建议（2024版）》，系统总结醛糖还原酶抑制剂的药理学机制、循证医学证据及安全性数据，重点阐述其在糖尿病神经病变、糖尿病肾脏病和糖尿病视网膜病变等并发症中的应用原则，旨在为内分泌科、糖尿病专科医师和药剂师等临床合理用药提供科学依据，提高糖尿病并发症规范化治疗水平。

前 言

随着饮食习惯与生活方式的变迁，中国的糖尿病患病率也迅速增加。糖尿病患者长期慢性高血糖所致的多种慢性并发症对健康造成严重危害。根据世界卫生组织的统计数据，2005—2015年，由糖尿病造成的经济负担为5 577亿美元，其中80%的费用用于并发症的治疗。因此，糖尿病慢性并发症不仅严重影响患者的生活质量，还加重了个人及社会的经济负担，防治糖尿病并发症是临床亟待解决的难题。 多元醇通路过度激活导致组织损伤是多种糖尿病并发症，包括糖尿病神经病变、糖尿病肾脏病、糖尿病视网膜病变、白内障等发生的重要机制之一，而醛糖还原酶在人体内分布广泛，是多元醇通路中的关键限速酶，在高血糖状态下，醛糖还原酶被激活，可出现多元醇代谢通路紊乱。随着对醛糖还原酶结构以及相关机制认识的深入，多种醛糖还原酶抑制剂被研发用于治疗糖尿病并发症，其中依帕司他被证实具有良好的疗效与安全性，不良反应较小。美国内分泌学会科学声明中指出，醛糖还原酶抑制剂可通过多元醇通路减少葡萄糖通量，从而抑制组织中山梨醇和果糖蓄积。《中国糖尿病防治指南（2024版）》、《国家基层糖尿病神经病变诊治指南（2024版）》等也推荐将醛糖还原酶抑制剂用于治疗糖尿病神经病变。 为了规范醛糖还原酶抑制剂的临床应用，中华医学会糖尿病学分会神经并发症学组组织专家成立编写组，对PubMed、EMBASE、Cochrane Library及中国生物医学期刊文献数据库、中国知网等数据库系统检索，对题目或关键词有“醛糖还原酶抑制剂、aldose reductase inhibitor”的相关文献及其参考文献进行复习，基于现有国内外临床研究证据（包括随机对照试验、荟萃分析及长期安全性数据等），并结合临床实践经验，撰写了《醛糖还原酶抑制剂临床应用专家建议（2024版）》，系统总结醛糖还原酶抑制剂的药理学机制、循证医学证据及安全性数据，重点阐述其在糖尿病神经病变、糖尿病肾脏病和糖尿病视网膜病变等并发症中的应用原则，旨在为内分泌科、糖尿病专科医师和药剂师等临床合理用药提供科学依据，提高糖尿病并发症的规范化治疗水平。 ## 醛糖还原酶抑制剂的主要种类 醛糖还原酶属于还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸依赖型醛-酮还原酶家族，存在于神经、肌肉、脑、肾脏、胎盘、血管及视网膜等组织中，可催化多种亲水性的醛（包括醛形式的葡萄糖）还原为相应的醇。在生理条件下，醛糖还原酶的活性通常较低，但在高血糖状态下，醛糖还原酶的活性增强，导致大量葡萄糖通过多元醇通路代谢，生成过量的山梨醇。由于山梨醇不易透过细胞膜，其积累会导致细胞内部的渗透压改变，进而影响细胞的功能和结构，这是多种糖尿病并发症（如糖尿病神经病变、糖尿病肾脏病、糖尿病视网膜病变）发生的一个重要机制。抑制醛糖还原酶的活性可以减轻糖尿病患者的症状并延缓糖尿病并发症的进展。 醛糖还原酶抑制剂大致可分为合成抑制剂和天然抑制剂。合成醛糖还原酶抑制剂包括羧酸类和环亚胺类（螺酰脲类、螺酰丁二酰亚胺类），其中羧酸类包括依帕司他、利多司他、泊那司他、托瑞司他等；环亚胺类包括索比尼尔、非达司他、雷尼司他等。天然醛糖还原酶抑制剂包括酚类化合物、抗氧化剂和类黄酮，如绿原酸、维生素C、槲皮素、水飞蓟素等。三种醛糖还原酶抑制剂的药理学特征见表1。目前依帕司他已在国内上市应用，通过抑制山梨醇的形成，改善糖尿病周围神经病的主观症状（麻木、疼痛）和神经功能异常。 \n \n 表1 三种醛糖还原酶抑制剂的药理学特征\n \n \n 醛糖还原酶抑制剂\n 英文名称\n 分子式\n 分子量\n 规格(mg)\n 使用方法\n 体内吸收\n 不良反应\n \n \n 依帕司他\n Epalrestat\n $$C_{15}H_{13}NO_{3}S_{2}$$\n 319.40\n 50\n 50mg,3次/d,\n 80%在胃肠道吸收,在小餐前口服\n 胃肠道反应、肝功能不全、皮疹\n \n \n 托瑞司他\n Tolrestat\n $$C_{16}H_{14}F_{3}NO_{3}S$$\n 357.35\n 200\n 200mg,1次/d,\n 未明确\n 胃肠道反应、肌肉骨骼反应、神经系统反应、肝功能不全\n \n \n 非达司他\n Fidarestat\n $$C_{12}H_{10}FN_{3}O_{4}$$\n 316.38\n 20、40\n 20mg,1次/d,\n 消化道吸收\n 肝功能不全、胃肠道反应\n \n\n\n ## 醛糖还原酶抑制剂的药理学作用 醛糖还原酶抑制剂主要是通过抑制醛糖还原酶的活性，从而减少葡萄糖转化为山梨醇的过程。这一作用机制有助于减少高血糖对这些器官的损伤风险，特别是糖尿病微血管并发症。通过阻断醛糖还原酶的活性，醛糖还原酶抑制剂能够防止多元醇通路过度活跃，降低山梨醇和果糖在神经组织中的沉积，改善糖尿病神经病变的症状。 一、改善氧化应激、炎症与凋亡 研究显示，糖尿病大鼠视网膜局部的氧化应激产物如硝基酪氨酸显著增加，并促进白内障的发生和进展。使用醛糖还原酶抑制剂干预后，硝基酪氨酸水平下降，白内障发生率降低。糖尿病大鼠坐骨神经还原型谷胱甘肽减少，8-异前列腺素阳性细胞增加。高糖可介导内皮细胞间黏附分子-1、P选择蛋白、E-选择素等内皮黏附分子表达增加。醛糖还原酶抑制剂能抑制上述局部氧化应激标记物和炎症因子水平升高。醛糖还原酶也与凋亡相关，如糖尿病大鼠的视网膜中凋亡的TUNEL阳性细胞核数量较对照组大鼠增加了4倍，而应用醛糖还原酶抑制剂可部分纠正这种增加。在高表达人醛糖还原酶基因的转基因糖尿病大鼠中，胫神经的神经纤维出现凋亡，而凋亡程度较野生型糖尿病大鼠严重。应用醛糖还原酶抑制剂干预后，神经纤维细胞凋亡数目显著下降。推测氧化应激、炎症反应和细胞凋亡可能与醛糖还原酶激活有关。 二、改善微循环功能 醛糖还原酶过度激活可导致体液调节功能障碍，尤其是微循环障碍。糖尿病大鼠肠系膜微血管对如缓激肽、组胺血小板活化因子等生物活性物质的反应性降低，主动脉对去氧肾上腺素反应性下降，血管内皮细胞对乙酰胆碱的舒血管效应减弱。应用醛糖还原酶抑制剂可以改善微血管对缓激肽、组胺、血小板活化因子等的反应性，显著增强主动脉对去氧肾上腺素作用导致的最大收缩反应，恢复乙酰胆碱依赖的内皮舒血管效应。 三、改善能量代谢，恢复Na+-K+-ATP酶活性 醛糖还原酶的过度激活，将加重糖尿病患者组织的能量代谢障碍。高表达人醛糖还原酶基因的转基因糖尿病大鼠和野生型糖尿病大鼠相比，两种大鼠的Na+-K+-ATP酶活性均下降，但转基因大鼠胫神经运动神经传导速度减慢更严重。应用醛糖还原酶抑制剂的糖尿病大鼠，其肠系膜微血管对缓激肽、组胺、血小板活化因子等生物活性物质的反应性恢复；但如果在醛糖还原酶抑制剂干预的同时使用K+通道阻滞剂，则醛糖还原酶抑制剂的作用失效。醛糖还原酶的过度激活可能使细胞膜Na+-K+-ATP酶活性下降，影响了细胞功能；醛糖还原酶抑制剂可恢复Na+-K+-ATP酶活性，使细胞处于超极化状态，细胞功能得到恢复。 四、改善神经功能 醛糖还原酶抑制剂从3个主要途径导致神经组织的直接损伤，包括：（1）神经组织局部血供减少：微电极测定显示糖尿病大鼠的神经内膜血流量明显减少，后者导致神经营养和能量供给减少，影响神经组织的正常生理功能。（2）神经营养因子减少：糖尿病大鼠的膀胱神经生长因子浓度较对照组下降53%，神经营养因子和神经营养因子受体p75基因的表达也显著下降。醛糖还原酶抑制剂干预后，膀胱神经营养因子浓度、神经生长因子和神经营养因子受体p75基因的表达均有不同程度的升高。神经生长因子及其受体表达的异常，影响神经纤维正常结构和功能的维持。（3）神经组织变性：链脲佐菌素介导的糖尿病大鼠中，存在髓鞘神经纤维畸形，轴突和髓磷脂区域出现明显萎缩；醛糖还原酶抑制剂治疗可显著降低神经局部山梨醇水平，逆转神经纤维的形态学变化。 ## 醛糖还原酶抑制剂的临床应用 一、糖尿病神经病变 1.糖尿病远端对称性神经病变：醛糖还原酶抑制剂在周围神经病变治疗中的疗效确切。 一项日本的多中心、自身前后对照研究纳入了5 249例糖尿病患者，在接受依帕司他150 mg/d治疗3~12个月后，主观症状（包括自发疼痛、麻木、寒冷和感觉减退）的改善率为75%，神经功能测试（运动神经传导速度、感觉神经传导速度和振动阈值）的改善率为36%。 一项针对依帕司他治疗糖尿病周围神经病变的疗效及安全性的系统评价纳入了10个随机对照试验，共805例糖尿病周围神经病变患者，分为依帕司他组（419例）和对照组（386例），对照组采用维生素B1、维生素B12、甲钴胺、脉络宁等治疗，结果显示相较于对照组，依帕司他组对糖尿病周围神经病变症状改善的效果优于对照组（P

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