专家共识丨青春期前男性恶性肿瘤患者生育力保存专家共识（2025年）

一 肿瘤治疗对青春期前男性恶性 肿瘤患者生育力的影响

恶性肿瘤常见的治疗方法，如手术治疗、化疗、放疗等，可能损伤生殖器官或性腺轴，从而影响生育力。肿瘤本身及治疗相关的性腺损伤程度很难精准预测。患者性成熟后，可能出现少精子症或无精子症，且损伤可能是一过性，也可能是永久性的。在一项由北美26家医疗机构联合开展的儿童癌症患者队列研究中，纳入1 622例确诊年龄0~21岁的儿童及青少年男性患者。研究显示，所有患者成年后不育症患病率为46.0%，显著高于对照组（274例患者亲兄弟）的17.5%。其中，恶性肿瘤确诊时年龄为0~4岁、5~9岁和10~14岁的患者，成年后不育症的患病率分别为36.1%、38.7%和48.9%；不同肿瘤类型中，尤因肉瘤患者的不育症患病率最高，达70.0%。另一项来自芬兰的研究纳入255例0~17岁时确诊恶性肿瘤的男性患者，评估其成年后的精子生成结果，在92例提供了精液样本的患者中，无精子症的总体患病率为33.7%，提示肿瘤及其治疗可能对0~17岁男性患者成年后生殖功能造成显著且长期的不良影响。手术治疗、化疗和放疗的联合使用会增加儿童性腺毒性的远期风险。此外，现有研究显示，某些恶性肿瘤本身在治疗前即可通过心理压力、内分泌激素下调、细胞因子变化以及代谢或营养不良等机制影响性腺功能。一项多中心回顾性研究显示，部分青春期前男性恶性肿瘤患者在尚未接受治疗前，已出现精原细胞数量显著减少及生精细胞减数分裂延迟，且年龄越小（

二 青春期前男性恶性肿瘤患者 未来生育风险评估与生育力保存建议

1.青春期前男性恶性肿瘤男性患者未来生育风险评估：在肿瘤确诊或制定治疗方案阶段启动生育风险评估，有助于尽早制定生育力保存策略。青春期前男性由于尚未启动精子发生，无法通过传统的精液分析评估其生育功能，建议根据化疗药物类型及累计剂量、放射治疗靶区与剂量，以及是否接受HSCT等因素综合考量。建议采用国际肿瘤生殖联盟儿科倡议网络发布的肿瘤治疗暴露下生殖毒性标准化分类系统评估男性患者未来生育风险。该标准主要依据治疗暴露的总量和类型，无论患者是否已进入青春期。该分类系统将生育风险分为3类：“低风险（风险轻度增加）”“中风险（风险显著增加）”和“高风险（风险高度增加）”。具体为①烷化剂治疗（如环磷酰胺）：生殖毒性风险通过CED量化，不同烷化剂的剂量通过计算公式换算为等效CED，便于标准化烷化剂计量。CED已得到流行病学研究验证，并广泛应用于临床实践中。CED500 mg/m²）即视为中风险。③HSCT：当烷化剂与放射治疗联合使用时为高风险，且毒性风险可能根据放射治疗的剂量不同而有所差异。④放射治疗：睾丸照射时，0.2~0.6 Gy为低风险，0.7~3.9 Gy为中风险，≥4.0 Gy为高风险；下丘脑/垂体照射时，26~29.99 Gy为低风险，30~39.9 Gy为中风险，>40 Gy为高风险。⑤外科手术：当手术部位涉及生殖系统（如腹膜后淋巴结清扫术），视为中风险。 2. 青春期前男性恶性肿瘤患者生育力保存建议：无论患者未来的生育风险等级，医疗团队在治疗前均应主动向所有患者及其父母/监护人告知未来潜在的生育风险。并在条件允许时，及时转诊至专业的生殖机构进行个体化风险评估与生育力保存保护方案讨论。 对于评估结果为中、高风险（风险显著增加/高度增加）的患者，在充分知情前提下，可建议进行TTC。但必须明确告知该技术所涉及未来生育力恢复仍处于实验性阶段、手术具有侵入性、存在肿瘤细胞再植入风险等关键信息。此外，鉴于激素抑制治疗（如促性腺激素释放激素激动剂）作为生育力保护方式在男性中无确切效果，因此不推荐使用。 对于评估结果为低风险（风险轻度增加）的患者，鉴于TTC手术的获益不确定，且未来生育风险较低，因此不建议提供TTC。但建议为其建立长期随访，动态监测睾丸功能的恢复情况。 对于接受颅脑放疗的患者，放疗可能通过影响下丘脑-垂体-睾丸轴间接损害性腺功能，建议定期随访其激素功能，但不建议提供TTC。对于治疗方案中无生殖毒性治疗的患者，也应进行科普教育，告知其虽然生育风险较低，但需预见性地考虑未来肿瘤复发或疾病进展，也可能需要接受生殖毒性治疗，建立早期生育力保存的意识。 在本专家共识中，针对青春期前男性恶性肿瘤患者的生育力保存推荐意见（表2），借鉴了PanCareLIFE联盟制定的临床实践指南中对推荐意见等级的分级标准，①强烈推荐：基于高质量证据，治疗方法的益处显著大于潜在风险，且在临床实践中具有广泛应用；②中等推荐：基于中等质量证据，治疗具有一定益处，但也存在风险，需结合个体情况做出调整；③不推荐：基于高质量证据或强有力的反向证据，治疗风险超过潜在益处；④证据不足：当现有证据不足以明确支持某治疗方法的有效性或安全性时，无法做出明确推荐。 3.青春期前男性恶性肿瘤患者生育力保存方法——未成熟TTC：对于尚不具备精子发生能力的青春期前男性患者，未成熟TTC是目前唯一可行的生育力保存方法。该技术通常通过单侧睾丸活检获取含有SSCs的睾丸组织；仅在极少数特殊情况下，方考虑单侧睾丸切除术。采集的组织经冷冻保护剂处理后，在超低温条件（通常为-196 ℃液氮）下长期储存，以期未来实现精子发生及生育力恢复。根据ASCO最新指南，TTC在青春期前男性中依然属于实验性技术。尽管在多种动物模型中已成功实现精子发生并获得健康后代，但至今尚无任何人类临床试验证实TTC可恢复生殖功能并实现妊娠或活产。因此，该策略目前仅应在获得伦理委员会批准及主管部门授权的临床研究项目中实施。 临床操作中，睾丸组织活检通常建议单侧进行。获取的组织应立即置于4~8 ℃的保存液中，并尽快运送至具备低温保存条件的实验室，以降低热缺血风险及微生物污染概率。当手术室与实验室相距较远时，可将组织置于4 ℃条件下的专用培养基（如DMEM/F12）中运输，保存时间最长可达72 h。 TTC可通过2种路径进行：①细胞悬液保存，常采用两步酶消化法制备SSC悬液；②组织原位保存，将睾丸组织切分为小块，置于含冷冻保护液的冻存管中直接保存，以保留未来进行细胞或组织移植的可能性。 目前，TTC在最佳冷冻程序及生育力恢复方法上尚未形成统一标准，主要使用两种冷冻策略：控制性慢速冷冻（controlled slow freezing，CSF）与玻璃化冷冻。现有证据提示，两种方法均可有效保存未成熟睾丸组织的结构和部分细胞功能，但不同物种及实验条件下的保存效果存在差异，且在人类中的循证证据仍有限，因而难以确认最优方案。Rives-Feraille等采用CSF方法保存来自青春期前男性恶性肿瘤患者的未成熟睾丸组织，结果显示新鲜与冷冻解冻组织在生精小管结构完整性方面差异不显著。玻璃化冷冻通过超快速降温避免冰晶形成，对生精小管结构具有更佳保护作用。Curaba等研究表明，玻璃化组生殖细胞和支持细胞（Sertoli细胞）的保存效果与新鲜组织及慢冻组相当。Poels等在异种移植模型中比较新鲜、解冻及玻璃化复温未成熟睾丸组织的功能恢复情况，发现玻璃化组精原细胞存活及增殖恢复速度快于CSF组，提示玻璃化在精原细胞功能保持方面可能具有一定优势。 在-196 ℃极低温冷冻过程中，冰晶形成可能损伤组织及细胞结构。适宜的冷冻保护剂（cryoprotective agents，CPA）对于降低细胞内冰晶形成风险至关重要。常用CPA包括甘油、二甲基亚砜（dimethyl sulfoxide，DMSO）、乙二醇和1，2-丙二醇等。其中，DMSO是ITT保存中应用最广泛的CPA，能够增加细胞膜通透性并与水分子形成氢键，从而抑制细胞内冰晶生成。Lu等报道，使用10.6%（约1.4 mol/L）DMSO保存ITT，可显著优于未添加CPA的保存方案，其生精小管直径更大。Jahnukainen等在灵长类ITT异种移植研究中比较DMSO与乙二醇，结果显示1.4 mol/L DMSO保存后样本存活率为30%，而乙二醇组仅为7%。此外，研究者还探索了CPA混合使用及配合辅助保护剂（如海藻糖、蔗糖、牛磺酸、褪黑素等）以增强保存效果。这些组合在动物ITT保存中显示出一定优势，但在人体中的有效性尚需进一步验证。TTC流程主要包括4个关键步骤，①组织准备：通过无菌镊子将睾丸组织样本分离成单个生精小管，切割成1 cm小段；②冷冻保护剂暴露：采用显微注射，将含有1.05 mol/L DMSO和1.35 mol/L乙二醇的CPA注入生精小管，使分离出的生精小管暴露于CPA溶液中，暴露时间10 min；再将生精小管转移至高浓度CPA溶液中（如2.1 mol/L DMSO和2.7 mol/L乙二醇），处理时间3 min，以增加生精小管的玻璃化处理效果，避免冰晶形成；③玻璃化冻存：将CPA注射后的组织切割成2 mm长，转移至冷冻载体Cryopiece上，并浸入液氮（LN2）中进行玻璃化冷冻；④解冻和复温：从液氮中取出的生精小管浸泡在37 ℃预热溶液中，使用含1 mol/L蔗糖和10%人血清白蛋白的DMEM/F12溶液，解冻约1 min。完成解冻后，转移至含有10%人血清白蛋白和0.5 mol/L蔗糖的DMEM/F12溶液中清洗3 min，去除残余CPA；再使用不含蔗糖的DMEM/F12溶液再次清洗，持续5 min。最后，将样本浸入固定液，通过显微镜观察其形态和结构恢复情况。步骤详见图1。 \n \n 步骤1:组织准备 睾丸组织分离成生精小管\n 步骤2:冷冻保护剂暴露 ①低浓度CPA暴露10min ②高浓度CPA暴露3min\n 步骤3:玻璃化冻存 ①转移至冷冻载体 ②浸入液氮冷冻保存\n 步骤4:解冻和复温 ①37℃预热溶液解冻 ②第1次清洗:使用含蔗糖的溶液 ③第2次清洗:使用不含蔗糖的溶液 ④显微镜评估恢复情况\n \n\n\n 图1  睾丸组织冷冻和解冻流程 注：CPA示冷冻保护剂 近年来，欧美等国家已相继开展TTC临床试验，全球已有数千名青春期前男性患者接受TTC。现有数据表明，TTC整体安全性良好，即使在病情复发或对治疗反应较差的患者中，并发症发生率也极低。TTC为青春期前男性恶性肿瘤患者的未来生育力保存提供了唯一的潜在选择，但由于缺乏临床妊娠及活产的确凿证据，目前仍处于实验性阶段。未来研究应聚焦于优化冷冻与复温条件、评估长期功能性恢复，并开发安全的组织净化与移植技术，以推动TTC从实验室走向临床的可行性与安全性。

三 青春期前男性恶性肿瘤患者 生育力保存多学科团队诊疗路径

实现有效生育力保存的关键在于建立肿瘤生殖多学科诊疗团队，制定生育力保存诊疗流程，以确保患者在开始治疗前都能获得必要的支持。 1.肿瘤生殖多学科团队组成：建立肿瘤生殖多学科团队是推动青春期前男性恶性肿瘤患者生育力保存实践的关键。团队成员应包括儿科肿瘤学、生殖医学、心理学、遗传咨询、伦理学等多学科专家。团队中，由儿科肿瘤学专家负责评估肿瘤治疗对未来生育力的影响，协调治疗时间衔接；生殖医学专家负责评估患者的睾丸功能与保存适应证，实施睾丸组织采集和保存；心理学专家为患者及其家长/法定监护人提供情绪支持，确保决策符合患者的心理需求；遗传咨询师为有家族性遗传肿瘤风险的患者，提供遗传检测、胚胎植入前遗传学检测等建议；伦理学专家负责评估新兴技术（如TTC）对患者是否有利，并确保技术实施符合儿童权利保障原则，监督知情同意程序的合规性，确保患者在充分了解风险的基础上参与决策。 2.青春期前男性恶性肿瘤患者生育力保存诊疗路径：青春期前男性恶性肿瘤患者的生育力保存诊疗路径包括5个关键阶段，即风险沟通阶段、转诊阶段、生殖咨询阶段、决策与实施阶段，以及治疗后随访阶段。儿科肿瘤团队与生殖医学团队在整个路径中紧密协作是确保生育力保存顺利实施的关键。 在团队中，建议设立肿瘤生殖协调员，专责协调儿科肿瘤与生殖医学团队间的沟通，并为患者及其家长/法定监护人提供持续的生育力保存服务。该角色建议由具备儿科肿瘤学或儿童男科经验的注册护师担任，经系统培训，掌握生育力保存流程管理与患者心理支持技巧。协调员不仅协助就医流程对接，还在家庭决策中提供专业信息解释、情绪支持与沟通促进等关键服务。团队在各阶段的启动时机及团队职责分工，详见图2。 图2  青春期前男性恶性肿瘤患者FP多学科团队诊疗路径 注：FP示生育力保存；图中实线框表示在没有协调员时的诊疗路径，而虚线框则展示了在有协调员时的路径

四 青春期前男性恶性肿瘤患者生育力 保存的特殊问题与伦理考量

由于青春期前患者尚无生育决策能力，且未成熟TTC仍属实验性技术，其伦理问题尤为关键。专家组在充分讨论的基础上，参考欧洲人类生殖与胚胎学会（European Society of Human Reproduction and Embryology，ESHRE）临床指南，并结合中国国情，目前我国TTC实施仍面临多重挑战，即①伦理审批：TTC需经严格伦理审查，但缺乏全国统一规范，建议参考国外相关经验将TTC纳入试验性研究管理（对应ESHRE GPR：all TTC requires ethical approval as experimental）；②医疗分级：资源集中于大城市，欠发达地区患者可及性不足；③医保政策：现阶段取材、冷冻与存储费用均主要由家庭承担，亟待纳入医保或专项基金支持；④长期随访与管理：由于缺乏全国统一的登记与随访平台，不利于质量控制及数据积累，有待进一步完善（对应ESHRE GPR：global registry and long-term follow-up encouraged）。 1.知情同意与风险告知：知情同意的方式包括口头方式、书面方式和行为方式，以书面方式最为普遍和重要。由于青春期前患者不具备完全民事行为能力，其生育力保存决策需由其父母/法定监护人代为签署同意书。TTC的知情同意内容应包括：①肿瘤治疗方案以及其可能导致的未来生育风险；②TTC属于实验性保存措施，目前尚无临床妊娠或活产案例；③TTC为侵入性手术，存在麻醉风险，以及取材中可能对睾丸功能造成潜在损伤；④组织中可能残留恶性细胞，将来回植后可能导致肿瘤复发；⑤冻存的睾丸未来使用存在不确定性，成年后需重新评估与决策，亦可能面临技术、伦理或法律障碍；⑥未来患者成婚生育诉求时，生育力保存复苏需结合ART助孕治疗，再行相关知情同意该夫妇交代。 知情同意过程中，虽然患者的意见不具法律效力，但建议医疗团队遵循《联合国儿童权利公约》的伦理原则，征询患者的“知情表达”，以体现对患者自主权的尊重，并建议在知情同意书中设置“患者表达页”，由患者签名或勾选表态。在此过程中，应提供与患者年龄相适应的信息，并制定未成年人版本的知情同意书。此外，专家组建议，可以视频记录整个知情同意过程（包括监护人的知情同意签署与患者的知情表达），作为补充手段，以确保信息告知的完整性和透明度；同时，当未来使用睾丸组织时，可作为参考协助医疗团队和患者回顾当时决策过程。值得注意的是，12岁以下儿童对生育力保存相关信息的理解能力有限，心理评估虽不能完全解决患者认知不足问题，但有助于确认患者表达的稳定性和真实性。专家组建议在知情同意过程中常规引入心理学专家评估，并将患者的态度作为伦理判断的重要参考。若患者对手术有明显抵触或恐惧，应谨慎推进。 为平衡法律权利与自主权，建议知情同意流程分两阶段：第一阶段，在肿瘤诊断且治疗前，由医疗团队与患者及其家长/法定监护人讨论是否实施TTC，并征得监护人知情同意；第二阶段，待患者成年后，由本人决定是否使用冻存的睾丸组织，以确保其生育自主权得到充分尊重。 2.患者最佳利益与家长/法定监护人主导间的伦理平衡：在儿童生育力保存实践中，如何在家长主导决策的前提下保障患者的最佳利益是重要的伦理挑战。ASCO（2025）指南强调，生育力保存决策应以患者远期生活质量与心理福祉为主要考量，而非仅凭生理功能预期。患者父母作为法定决策者，其自身的情绪反应、认知水平、价值观以及文化背景均可能影响其判断。例如，部分家长可能会过度恐惧“失去生育力”、过度投射自身生育观，或存在将TTC等同于“保证未来生育”的误解。这种情况下，应警惕将“父母同意”默认为“符合患者利益”的决策。 建议在现有儿科肿瘤学、生殖医学、心理学、遗传咨询团队基础上，增加伦理学专家参与，重点评估新兴技术是否符合患者的最大利益，并监督知情同意程序。此外，当出现以下情况，建议启动伦理支持机制：①患者明确表达拒绝；②家庭内部意见严重分歧；③治疗窗口紧迫，尚未完成知情同意程序。此时，应由心理咨询师评估患者的真实意愿，同时提请医院伦理委员会快速会诊。若评估结果认为当前决策不利于患者心理或长期利益，则应暂缓非紧急操作。 3.冷冻睾丸组织的长期管理与处置问题：目前，对于冷冻睾丸组织的最长保存年限尚无统一规定。建议参照ASCO（2025）指南，冻存的睾丸组织应至少保存至患者达到法定成年年龄，此后则依据个体意愿延长，设定周期性续存机制（如5年/周期）。 实施睾丸组织冷冻前，医疗团队应与患者及其家长/法定监护人明确睾丸组织的约定处置方式，并在知情同意书中注明。在患者成年前，父母/法定监护人享有标本的有限授权管理权。待患者成年后，管理权应无条件转给本人，由其独立决定是否续存、使用或处置。如患者死亡或出现其他特殊情况（如无法联系、放弃使用），组织的处置应遵循事先签署的协议，如医学销毁或科研捐赠。

五 TTC后生育力恢复的展望

针对冻存的未成熟睾丸组织，未来生育力重建的潜在策略包括：①将解冻后的睾丸组织原位自体回植；②提取组织中的SSCs注射回睾丸生精小管组织；③在体外诱导TSC成熟为精子等生殖细胞类型。其中，自体睾丸组织移植（testicular tissue transplantation，TTT）被认为是最具潜力的重建方法之一。该技术保留了SSCs原有的“生精微环境”，利于干细胞的存活与分化。然而，由于目前的移植操作尚无法建立移植组织与精子输出管道的功能性连接，即便移植物中能产生精子，也无法通过射精排出，因此只能依赖借助卵胞质内单精子注射等辅助生殖技术实现受精。此外，对于高风险肿瘤患者（如白血病、淋巴瘤等），冻存的睾丸组织中可能残留恶性细胞，回植后存在肿瘤细胞再植入风险。因此，在实施TTT前，应通过体外扩增、微残留检测或异种移植等手段排除组织中肿瘤细胞污染，以确保移植安全性。目前也有研究尝试开展睾丸细胞悬液冷冻保存，该方法有助于避免组织冷却过程中组织内部温度梯度不均问题，但同时也破坏了组织的原有结构，不利于后续进行组织移植或三维结构依赖的体外精子发生实验。相比之下，“体外成熟+纯化干细胞再注射”方法更安全，它可在癌细胞检测后使用相对无肿瘤细胞残留的干细胞，理论上具有更高的生物安全性。但该方法面临的最大挑战在于体外缺乏自然睾丸环境，不易完全复制支持精子成熟所需的微环境条件。 尽管目前青春期前男性患者未成熟睾丸组织冷冻及其性成熟后TTT仍在试验阶段，但以普通狨猴和恒河猴作为类人模型的动物试验已证实上述方法可成功产生精子并生育后代，是未来青春期前男性患者肿瘤治疗后恢复生育力的最有潜力的实验性策略之一。

六 总 结

青春期前男性恶性肿瘤患者的生育力保存技术近年来取得了显著进展，其完善与应用对改善肿瘤治疗后的长期生存质量具有重要意义。然而，由于患者年龄小、身心发育尚未成熟，在生育风险评估、生育力保存决策及实施过程中仍面临诸多复杂挑战。基于中国国情及临床现状，我们制定了本专家共识，旨在为规范青春期前男性恶性肿瘤患者生育力保存临床实践提供科学指导，推动技术的安全、有效开展，从而更好地保障患者的生殖健康权益，提升其未来生活质量。 执笔专家： 许蓬（海南菁华生殖妇产医院）、袁晓玲（上海交通大学医学院）、刘贵华（中山大学附属第六医院） 共识编写专家组成员（按姓氏汉语拼音排序）： 陈静（上海交通大学医学院附属上海儿童医学中心）、冯超（上海交通大学医学院附属国际和平妇幼保健院）、洪锴（北京大学第三医院）、姜大朋（上海交通大学医学院附属上海儿童医学中心）、江华（广州市妇女儿童医疗中心）、康跃凡（福建省妇幼保健院）、李达（中国医科大学附属盛京医院）、李红钢（华中科技大学同济医学院生殖健康研究所）、李文（上海交通大学医学院附属国际和平妇幼保健院）、李铮（上海交通大学医学院附属第一人民医院）、刘贵华（中山大学附属第六医院）、卢文红（国家卫生健康委科学技术研究所）、彭祥炽（武汉市儿童医院）、沈南平（上海交通大学医学院附属上海儿童医学中心）、孙宁霞（海军军医大学第二附属医院）、汤冬冬（安徽医科大学第一附属医院）、王焕民（首都医科大学附属北京儿童医院）、熊承良（华中科技大学同济医学院生殖医学中心）、熊昊（武汉儿童医院）、许蓬（海南菁华生殖妇产医院）、尹太郎（武汉大学人民医院）、姚兵（东部战区总医院）、袁晓玲（上海交通大学医学院）、张欣宗（广东省生殖医院）、张艳（武汉大学人民医院）、张洲（西北妇女儿童医院） 点击左下角“阅读原文”，获取更多文章信息 来源：中华生殖与避孕杂志 编辑：宋培培 初审：沈锡宾 终审：刘冰

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