青少年起病的成人型糖尿病筛查与诊治专家共识

Expert consensus on screening and treatment of maturity‑onset diabetes of the young

Xu Yong 1 , Hu Cheng 2 , Yang Tao 3 , Shi Lixin 4 , Liu Ming 5 , Hong Tianpei 6 , Zhou Zhiguang 7 , Weng Jianping 8 , Ji Linong 9 , Zhu Dalong 10 , Xu Tao 11 , Li Xiaoying 12 , Diabetes Basic Research and Translational Medicine Group of Chinese Diabetes Society

1 Department of Endocrinology, the Affiliated Hospital of Southwest Medical University, Luzhou 646000, China; 2 Department of Endocrinology and Metabolism, Shanghai Jiao Tong University Affiliated 6th People′s Hospital, Shanghai Diabetes Institute, Shanghai 200233, China; 3 Department of Endocrinology and Metabolism, the First Affiliated Hospital of Nanjing Medical University, Nanjing 210029, China; 4 Department of Endocrinology and Metabolism, Affiliated Hospital of Guizhou Medical University, Guiyang 550004, China; 5 Department of Endocrinology and Metabolism, General Hospital of Tianjin Medical University, Tianjin 300052, China; 6 Department of Endocrinology, Peking University Third Hospital, Beijing 100191, China; 7 Department of Metabolism and Endocrinology, the Second Xiangya Hospital, Central South University, Key Laboratory of Diabetes Immunology, Ministry of Education,

National Clinical Research Center for Metabolic Diseases, Changsha 410011, China; 8 Dapartment of Endocrinology, Institute of Endocrine and Metabolic Diseases, the First Affiliated Hospital, University of Science and Technology of China, Clinical Research Hospital of Chinese Academy of Sciences (Hefei), Hefei 230001, China; 9 Department of Endocrinology, Peking University, People′s Hospital, Beijing 100044, China; 10 Department of Endocrinology, Drum Tower Hospital Affiliated to Nanjing University Medical School, Nanjing 210008, China; 11 National Laboratory of Biomacromolecules, Institute of Biophysics, Chinese Academy of Sciences, Beijing 100101, China, Medical Science and Technology Innovation Center, Jinan Central Hospital Affiliated to Shandong First Medical University, Jinan 250013, China; 12 Department of Endocrinology, Zhongshan Hospital Associated Fudan University, Shanghai 200032, China

青少年起病的成人型糖尿病（maturity onsetdiabetes of the young，MODY）是一类特殊类型糖尿病，于1975年首先被报道，通常起病年龄较轻，临床症状不重，有家族遗传史［1］。1991年，Bell等［2］在1个庞大的MODY家系中定位了20号染色体长臂的致病基因位点，命名为MODY1，为发现肝细胞核因子 $4\upalpha$ （hepatic nuclear factor $4\upalpha$ ，HNF4A）基因为MODY1的致病基因奠定了基础。翌年，Froguel等［3］发现了7号染色体短臂上的第2个MODY基因位点，并确认为葡萄糖激酶（glucokinase，GCK）基因，即MODY2。之后又确认了MODY1基因为HNF4A，并陆续确认了肝细胞核因子 $1\upalpha$ （hepatic nuclear factor $1\alpha,H N F I A)$ ）、胰十二指肠同源盒因子（pancreatic duodenal homeoboxfactor‐1，PDX⁃1）基因等其他MODY 基因，迄今已报道有14种MODY类型。

MODY 约占糖尿病患者人数的 $1\%{\sim}5\%$ ，其中GCK 和肝细胞核因子基因突变类型较为常见。MODY 发病常常较为隐匿，临床上时常被漏诊，常在妊娠期糖尿病筛查中被发现。随着对MODY 临床特点认识的深入以及分子生物学检测技术的迅速发展，越来越多的MODY 患者被早期发现和诊断。为了规范MODY 筛查新技术和新方法在临床的推广使用，中华医学会糖尿病学分会糖尿病基础研究与转化医学学组邀请国内糖尿病领域部分专家撰写本共识，旨在帮助MODY 患者得以早期发现、正确诊断、精准治疗，推动MODY的规范化筛查与诊治。

流行病学

MODY 是最常见的一类单基因突变型糖尿病，白种人和黄种人均有报道，MODY 估计约占所有糖尿病患者的 $1\%{\sim}5\%$ ，欧洲地区MODY 的人群患病率基本接近，估计为68/100 万\~108/100 万［4］，美国

MODY 患病率估计为21/100 万［5］。然而，亚洲人群患病率目前尚不清楚。截至目前，MODY 共发现有14 种基因突变类型，而在不同种族中，MODY 致病基因谱亦有明显差异。白种人HNF1A 及GCK 基因突变比率为 $70\%{\sim}80\%$ ，而中国人、日本人的HNF1A及GCK突变比率仅为 $5\%{\sim}10\%^{[6-7]}$ 。值得注意的是，由于MODY起病隐匿，发病初期很少出现明显代谢紊乱，后续进展缓慢，临床表现多样，临床症状与1 型糖尿病（type 1 diabetes mellitus，T1DM）及2 型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）均有重叠，且部分患者无典型的家族聚集表现或家系调查困难，临床常常被误诊为T1DM 或T2DM。因此，MODY的患病率可能被低估。

临床特点

MODY 包含了一系列表现为常染色体显性遗传的单基因糖尿病，典型的MODY 往往有3 代及以上的家族史、青年起病（25 岁前）、无T1DM 相关的自身抗体、不需要胰岛素治疗且无酮症倾向。目前已鉴定出14 个不同的MODY 亚型，分别由14 个不同的致病基因突变所致，其中的3 个MODY 亚型和其相关基因（B 淋巴细胞激酶、成对盒4 和Krüppel样转录因子11）的致病性尚存在争议（表1）。

GCK、HNF1A 和HNF4A 是常见的MODY 致病基因，其次是肝细胞核因子1B（hepatic nuclearfactor 1B，HNF1B），其余的致病基因都非常罕见［23］。本共识主要介绍4 种常见MODY 的临床特点。

一、HNF4A‐MODY（MODY1）

是由于编码肝细胞核因子 $4\upalpha$ 蛋白的HNF4A基因突变所致［8］。HNF4A 基因突变导致胰岛β 细胞受葡萄糖刺激后分泌的胰岛素减少，且这种分泌缺陷随着时间的推移进行性加重。患者常常在青

表1 MODY各种亚型的致病基因与特征

|MODY亚型|致病基因|患病率|蛋白功能|病理生理机制|临床特征|治| |---|---|---|---|---|---|---| |MODY1|HNF4A|较常见|转录因子|影响β细胞的成熟和功| 一过性新生儿低血糖常见,约 一半出生时为巨大儿，对磺 脲类药物敏感 |磺脲类药物、DPP-4i| |MODY2|GCK|常愿|糖酵解酶|影响β细胞对葡萄糖的感| 空腹血糖和糖化血红蛋白轻 度升高，通常无症状，易在 妊娠期发现 |饮食干预| |MODY3|HNFIA|常冠|转录因子|影响β细胞的成熟和功| 肾糖阈降低,对磺脲类药物敏 感，hs-CRP水平偏低 | 磺脲类药物、GLP-1RA 和DPP-4i | |MODY4| PDX1/ IPFI ||转录因子|影响β细胞的成熟和功|力纯合子表现为胰腺不发育| 饮食于预、口服药物、 胰岛素 | |MODY5|HNFIB|少R|转录因子| 影响胰腺和肾脏的发育 和功能 | 泌尿生殖系统畸形、胰腺内外 分泌腺均受损、肝肾功能受 损、神经精神系统异常 |胰岛素| |MODY6| NEU- RODI ||转录因子|影响β细胞的成熟和功| 部分患者可发生酮症酸中毒， 另有部分患者则体型肥胖 |口服药物、胰岛素| |MODY7|KLF11|非常军|转录因子| 影响β细胞的成熟和功 能[4] |不详|口服药物、胰岛素| |MODY8|CEL|非常军|脂肪酶| 蛋白错误折叠、易聚集等 蛋自毒性15-16] |同时存在胰腺内外分泌功能|口服药物、胰岛素| |MODY9|PAX4|非常军|转录因子|影响B细胞的成熟和功|不详| 饮食于预、口服药物、 胰岛素 | |MODY10|IMS||激素| 胰岛素原转录、表达、成熟 和分泌等障碍/胰岛素 作用缺陷[18-19] | 常见于新生儿糖尿病，极少数 表现为MODY |口服药物、胰岛素| |MODY11|BLK|非常军|酪氨酸激酶| 影响胰岛素的合成与分 泌[20] |常伴有肥胖|口服药物、胰岛素| |MODY12|ABCC8|| ATP敏感钾 通道调节 亚基 | 影响ATP敏感钾通道的 美闭[21] | 常见于新生儿糖尿病,极少数 表现为MODY，对磺脲类药 物敏感 |口服药物、胰岛素| |MODY13|KCNJ11|非常罕| ATP敏感钾 通道调节 亚基 | 影响ATP 敏感钾通道的 美闭[2 | 常见于新生儿糖尿病,极少数 表现为MODY，对磺脲类药 物敏感 | 口服药物(磺脲类药物 首选）胰岛素 | |MODY14|APPL1|非常军| 丝氨酸/苏氨 酸激酶 | 引起β细胞分泌缺陷和外 周胰岛素抵抗22] |不详| 饮食于预、口服药物、 胰岛素 |

注：MODY 为青少年起病的成人型糖尿病；HNF4A 为肝细胞核因子4α 基因；GCK 为葡萄糖激酶基因；HNF1A 为肝细胞核因子1α 基因；PDX⁃1/IPF1 为胰十二指肠同源盒因子基因/胰岛素启动因子1 基因；HNF1B 为肝细胞核因子1β 基因；NEUROD1 为神经源性分化因子1 基因；KLF11 为Krüppel 样转录因子11 基因；CEL 为羧基酯脂肪酶基因；PAX4 为成对盒4 基因；INS 为胰岛素基因；BLK 为B 淋巴细胞激酶基因；ABCC8 为ATP 结合盒亚家族C 成员8 基因；KCNJ11 为内向整流钾通道蛋白J 亚单位11 号成员基因；APPL1 为磷酸酪氨酸衔接蛋白基因；hs‐CRP为超敏C反应蛋白；DPP‐4i为二肽基肽酶Ⅳ抑制剂；GLP‐1RA为胰高糖素样肽‐1受体激动剂

春期或儿童期已出现高血糖，虽然磺脲类药物治疗的初始效果良好，但随着时间的推移与胰岛素分泌缺陷的进展，患者最终往往需要胰岛素治疗。HNF4A‐MODY 患者因血糖控制不佳发生微血管病变的风险与普通T2DM类似。

HNF4A‐MODY的临床特点如下：

1.胎儿或新生儿存在过度胰岛素分泌，新生儿可出现一过性高胰岛素血症性低血糖，至少 $50\%$ 以上的患者出生时为巨大儿［24］。2.患者以胰岛素分泌缺陷为主，一般没有明显的胰岛素抵抗［25］。3.患者在起病早期对磺脲类药物较敏感，小剂量的磺脲类药物可维持良好的血糖控制。

二、GCK‐MODY（MODY2）

由于编码葡萄糖激酶的GCK 基因突变所致。

葡萄糖激酶主要功能是将葡萄糖磷酸化为葡萄糖‐6‐磷酸，并充当胰岛β 细胞的葡萄糖感受器，该酶的缺陷会导致葡萄糖刺激胰岛素分泌的阈值升高［8］。

GCK‐MODY的临床特点如下：

1.患者的高血糖通常稳定且轻微，主要表现为轻度空腹高血糖（5.7\~8.3 mmol/L）和糖化血红蛋白（glycated hemoglobin $\mathrm{A_{1c}}$ $\mathrm{HbA_{1c}}$ ）轻度升高（ $\it{(5.7\%\sim}$ $7.6\%$ ）26］。

2.常规口服降糖药物治疗效果差［23］。

3. 患者患糖尿病大血管和微血管并发症的危险非常低。

三、HNF1A‐MODY（MODY3）

由于编码肝细胞核因子1α 蛋白的HNF1A 基因突变所致，是白种人中最常见的MODY 亚型。

HNF1A 蛋白是β 细胞中胰岛素基因的弱反式激活因子，HNF1A 基因突变可导致胰岛素分泌异常。和HNF4A‐MODY 类似，HNF1A‐MODY 患者没有明显的胰岛素抵抗，部分使用胰岛素治疗的患者在明确HNF1A 基因存在突变后成功转换为磺脲类药物单药治疗［27］。患者的胰岛素分泌缺陷会随着病程逐渐加重，因此最终往往需要胰岛素治疗［5］。HNF1A‐MODY患者发生微血管病变比例较高。

HNF1A‐MODY的临床特点如下：

1. 由于HNF1A 蛋白调控肾小管上皮细胞中钠‐葡萄糖协同转运蛋白 2（sodium‐glucosecotransporter 2，SGLT2）基因的表达，HNF1A 基因突变可导致肾糖阈降低，出现尿糖阳性，类似于临床上使用SGLT2抑制剂，在未发病的基因突变携带者中也可检测到葡萄糖负荷引起的糖尿［28］。

2.患者以胰岛素分泌缺陷为主，一般没有明显的胰岛素抵抗，常被误诊为T1DM［28］。

3.对磺脲类药物比较敏感，降糖效果优于二甲双胍，治疗T2DM 的标准剂量磺脲类药物偶可诱发低血糖［29］。

4. 和其他类型糖尿病相比，超敏C 反应蛋白（high sensitivity C‐reactive protein，hs‐CRP）水平更低［30‐31］。

四、HNF1B‐MODY（MODY5）

由于编码肝细胞核因子1β 蛋白的HNF1B 基因缺陷所致［12］。特别值得注意的是，除了基因点突变以外，HNF1B 基因的大片段缺失也十分常见，约占所有HNF1B‐MODY 患者的一半，HNF1B 基因的大片段缺失通常是17q12 缺失综合征的一部分。此外，HNF1B‐MODY 患者中约有一半为新发突变，没有家族史。HNF1B‐MODY 患者的临床表型十分丰富，包括早发糖尿病、胰腺萎缩、泌尿生殖系统发育异常、缓慢进展的肾功能不全、低镁血症等。其中，肾脏的发育和功能异常是HNF1B‐MODY 的1 个重要临床特征。与HNF1B 基因点突变不同，HNF1B 基因大片段缺失的患者还可合并出现神经、精神系统的异常［32］。

HNF1B‐MODY的临床特点如下：

1.患者可表现为各种肾脏发育异常，其中肾囊肿十分常见，此外还可表现为孤立肾、马蹄肾、肾积水、肾小管功能障碍等。患者常常伴有缓慢进展的肾功能不全。

2. 生殖系统畸形亦常见，男性患者可有隐睾、尿道下裂、附睾囊肿、输精管发育不全等。女性患

者可表现为双角子宫、双子宫、子宫缺如、双阴道、阴道发育不全等。

3. 由于HNF1B 蛋白对于胰腺内外分泌腺的发育均十分重要，患者在发育阶段即存在β 细胞数量不足，因此常在青春期或成年早期被确诊为糖尿病，且通常需要胰岛素治疗。

4.影像学可表现为胰腺萎缩（部分胰腺组织缺如），同时合并胰腺外分泌腺功能障碍，粪便弹性蛋白酶减少。

5. 患者常表现为低镁血症，同时合并低尿钙，个别患者还可合并出现甲状旁腺功能亢进。

6.患者可有肝酶升高及胆汁淤积，可有高尿酸血症及痛风发作。

7.大片段缺失的患者还可合并神经、精神系统异常，如自闭症、癫痫、认知障碍等。

MODY筛查

一、临床筛查

根据MODY的定义，临床筛查应重点关注发病年龄 ${<}25$ 岁、自身抗体阴性、胰岛功能尚存、不伴有代谢紊乱、同时父母中有一方受累的患者。随着对MODY 各个亚型的深入研究，发现某些类型还具有一些额外的特征（表1）。因此，当临床上遇到的糖尿病患者存在以下特征时，需考虑到MODY 的可能性［33］。

1.家族成员中有多人确诊糖尿病，并符合常染色体显性遗传学特征。

2. 新生儿糖尿病或新生儿低血糖的个人史或家族史。

3. 早发糖尿病（起病年龄 ${<}35$ 岁 ${<}25$ 岁时可能性更大）。

4. 具有不同于T1DM 的临床特点，即确诊时T1DM 相关自身抗体均阴性；治疗所需要的胰岛素剂量较小；诊断为“T1DM”3\~5 年后仍能够产生胰岛素（血糖 ${>}4\;\mathrm{mmol/L}$ 时，C 肽 ${>}0.6\;\mathrm{ng}/\mathrm{ml}$ 或 $200\;\mathrm{pmol/L}$ ）；停用胰岛素不会发生酮症。

5.具有不同于T2DM 的临床特征，即45 岁之前起病且体重指数（body mass index，BMI）及腰围正常或偏低；甘油三酯正常或偏低，高密度脂蛋白胆固醇正常或升高。

6.轻度、持续的、无进展的空腹高血糖，常规降糖药物治疗效果不佳。

7.对磺脲类药物过于敏感。

8. 影像学提示胰腺发育或形态学异常。

9.具有胰腺以外的综合征样临床表现（如泌尿生殖系统发育异常、合并神经、精神系统异常等）。

二、遗传筛查

针对高度疑似MODY的患者，基因检测是明确诊断的金标准。由于MODY 的致病基因没有突变热点，致病突变可能位于基因覆盖的编码区和非编码区，包括点突变、插入缺失突变和大片段结构变异等，其中编码区非同义突变和剪切体变异较常见。常见检测方法主要包括一代测序（Sanger）和二代测序（next generation sequencing，NGS）。其中NGS技术能够实现单次实验检测多个基因，大大提高了检测通量和效率，同时降低了成本，已广泛用于单基因遗传病的筛查［34］。Sanger 的准确性高、操作简单，但通量低、费用高、检测的区域和样本量受到限制，目前多用于NGS 结果的验证和家系成员筛查。

随着NGS的不断推广，尤其是靶向单基因糖尿病的测序产品逐渐成熟，MODY 致病基因区域检测出的变异会越来越多，如何判定变异的性质变得尤为重要。目前国际较为通用的是2015 年美国医学遗传学和基因组学学院/分子病理学协会（American College of Medical Genetics andGenomics/Association for Molecular Pathology，ACMG/AMP）公布的《测序变异解读的标准和指南》35］，该指南通过公共人群数据库中的等位基因频率、疾病数据库和文献检索、软件预测、实验室功能检测和家系中变异与表型共分离等方面的证据把变异分为“致病性”“可能致病性”“意义不确定”“良性”和“可能良性”。值得注意的是，由于对疾病和基因功能理解的局限，目前对于临床高度怀疑MODY 的患者进行全外显子测序时，仍然有超过 $50\%$ 的患者不能给出明确的分子诊断。在临床实践中变异性质判定必须慎重，错误的诊断对先证者及其家族成员都有潜在危害，因此在解读变异时需要专业的遗传咨询知识。

筛查路径

MODY 相对罕见，亟须一个合理的筛查路径富集MODY 疑似患者，以达到增加检测阳性率、减少漏诊率和减轻患者经济负担的目标。然而，由于MODY 不同亚型之间的临床特征异质性很大，权衡诊断率、漏诊率和检测费用将是一个很大的挑战。

英国的一项横断面研究结果显示，在发病年龄 ${<}30$ 岁、血清C 肽>200 pmol/L 的T2DM 患者中，HNF1A⁃MODY 和 HNF4A‐MODY 发病率高达 $25\%^{\left[36\right]}$ ］。我国学者在抗体阴性的临床诊断T1DM患者中（诊断年龄中位数20 岁）发现MODY 患者约占 $17\%^{\left[37\right]}$ ］。法国的一项横断面研究发现，胰岛自身抗体阴性的患者中，同时至少满足以下3 个条件中的2 个，MODY 检出率为 $16\%$ ；3 个条件分别为：1）发病年龄在15\~40 岁或至少2 个亲属患糖尿病；（2） $\mathrm{BM}{<}30~\mathrm{kg}/\mathrm{m}^{2}$ 或至少2 个亲属患糖尿病；3）有至少2 代糖尿病家族遗传史；筛选条件增加到3 代及以上家族遗传史和 $\mathrm{BM}{<}25~\mathrm{kg}/\mathrm{m}^{2}$ 的40 岁前发病的高加索人群，检出率将提高到 $43\%^{\lceil38\rceil}$ ］。这些研究提示，发病早、胰岛功能尚存、胰岛自身抗体阴性和连续的家族遗传史这些临床特征能够有效地富集MODY 患者。当然，也会有相当比例的MODY 患者由于新发突变致病而表现为没有家族遗传史［37‐38］。在临床实践中，根据具体情况可以适当放宽对于家族史的要求。

GCK‐MODY的发病年龄跨度较大，并发症发生风险较低。由于对各种口服降糖药物均不敏感，控制饮食和增加运动应作为非妊娠患者的主要治疗手段；同时有报道显示，该亚型在中国糖尿病患者中所占的比例较高［6，39］，因此有必要对疑似GCK‐MODY的患者进行明确的分子诊断，避免此类患者接受不必要的治疗。

目前基因检测成本逐年下降，适当放宽筛选条件，能够提高诊断率、减少漏诊率，让更多的MODY患者有机会接受基因筛查。因此，建议在BMI≤ $24~\mathrm{kg/m}^{2}$ 、无代谢综合征和有2 代及以上家族史的糖尿病患者中，针对 ${\leqslant}25$ 岁发病的患者，通过胰岛自身抗体和空腹C 肽水平（fasting C‐peptide，FCP）筛选；25 岁<发病年龄 $\cdot{\leqslant}45$ 岁发病的患者，T2DM 患者比例相对升高，增加为3 代及以上家族遗传史（连续有血缘关系）和胰岛自身抗体进行筛选；对疑似GCK‐MODY 的新诊断糖尿病患者，通过空腹血糖（fasting plasma glucose，FPG）为 $5.4{\sim}8.3\;\mathrm{mmol/L}$ 或 $\mathrm{HbA_{1c}}$ 为 $5.8\%{\sim}7.6\%$ ，口服降糖药物疗效不佳筛选，对符合筛选条件的糖尿病患者建议开展基因检测（图1）。

治 疗

明确MODY 的亚型有助于选择适当的治疗方

 注：MODY为青少年起病的成人型糖尿病；BMI为体重指数；FCP为空腹C肽；FPG为空腹血糖 $\mathrm{HbA_{1c}}$ 为糖化血红蛋白；ACMG/AMP为美国医学遗传学和基因组学学院/分及病理学协会。a代谢综合征依据国际糖尿病联盟标准定义［40］。b临床高度怀疑为1 型糖尿病的患者，建议检测糖尿病“蜜月期”后FCP 水平［35］。c胰岛自身抗体阴性的定义为：常规临床检测的抗体（包括谷氨酸脱羧酶抗体、胰岛细胞抗原2 抗体、锌转运体8 抗体和胰岛素自身抗体）1 种或多种均为阴性。d主要针对疑似葡萄糖激酶基因亚型MODY（GCK‐MODY）患者，口服降糖药疗效不佳定义为足量的口服降糖药物单药或联用，连续3 次 $\mathrm{HbA_{1c}}$ （每次间隔至少3 个月）变化不明显。e在检测前必须明确告知患者或者其法定监护人，签署知情同意书；生物样本包括人体所有有核细胞或组织。f基因检测可以选择覆盖14个MODY基因区域的基因检测项目，包括全基因组测序、全外显子测序和靶向单基因糖尿病的基因测序包

图

1

的筛查策略与路径

案，对其预后也有重要影响。MODY 患者可以用胰岛素治疗，部分患者也可以通过口服降糖药物（如磺脲类药物）进行控制，选择合适的治疗方法有利于提高患者生活质量。

一、生活方式干预

生活方式干预为一线治疗。所有糖尿病患者均建议优先进行饮食干预，尤其在血糖和 $\mathrm{HbA_{1c}}$ 水平仍在“非糖尿病”范围内时，合理的策略是使用低碳水化合物、低热卡饮食［41］，减少含糖饮料和果汁的摄入，增加低糖水果和蔬菜的摄入量，保持健康的生活方式。运动是糖尿病管理计划的重要组成部分，建议坚持每天进行 $60\ \mathrm{min}$ 中等强度的

运动［42］。

二、降糖药物

治疗目标应是在3\~4 个月内将FPG 水平控制在 $7\;\mathrm{mmol/L}$ 以下 $\mathrm{HbA_{1c}}$ 水平控制在 $6.5\%$ 以下。大部分MODY 患者口服药物治疗即可达到血糖控制目标，有些类型MODY 患者，尤其病程较长的患者需要接受胰岛素治疗。部分类型MODY 患者也可使用胰高糖素样肽‐1 受体激动剂（glucagon‐likepeptide‐1 receptor agonist，GLP‐1RA）43］。

1.HNF4A‐MODY（MODY1）：MODY1 的儿童和青少年，控制饮食是一种合理的治疗方法。但随着时间的推移，大多数患者将经历β 细胞功能恶化，

需要使用药物治疗。MODY1患者对磺酰脲类药物敏感，且可以发挥胰腺外作用，如减少肝脏的葡萄糖输出和增强外周组织胰岛素敏感性，但需注意从小剂量起始以避免低血糖［43］；也有MODY1 患者使用二肽基肽酶Ⅳ抑制剂（dipeptidyl peptidase‐4inhibitors，DPP‐4i）能获得很好的降糖效果，同时避免低血糖的发生［43］。

2.GCK‐MODY（MODY2）：GCK‐MODY 患者通常无症状，血糖轻度升高，尤其以FPG水平升高常见，餐后血糖变化不明显，微血管并发症少见，其分泌的胰岛素足够应对进食后血浆葡萄糖浓度的增加［44］。因此，MODY2患者建议仅使用饮食干预，不推荐使用药物治疗，且口服降糖药或胰岛素治疗不会降低患者 $\mathrm{HbA_{1c}}$ 水平［45］，但妊娠期建议使用胰岛素来防止胎儿过度生长，并建议给予高于标准剂量的胰岛素［46］。关于启用胰岛素的时机，因胎儿GCK基因型而异，可以在妊娠合并血糖升高时立即开始启用，也可以仅在胎儿过度生长时使用，但均需密切监测胚胎宫内生长速度，及时调整治疗方案［47］。对于亚洲人群，由于较多人群出现正常体重合并胰岛素抵抗，尤其对于高碳水化合物饮食和缺乏运动的MODY2患者建议使用口服药物治疗。

3. HNF1A‐MODY（MODY3）：MODY3 是所有MODY 分型中最常见的1 种，随着年龄的增大，胰岛素的分泌逐渐减少，并且血糖控制趋于恶化，发生微血管和大血管并发症的风险与T1DM 和T2DM相似，因此需要进行积极治疗。MODY3 患者的治疗取决于年龄和 $\mathrm{HbA_{1c}}$ 水平，但很大程度上与MODY1 治疗选择类似。如果 $\mathrm{HbA_{1c}}$ 值 ${\tt<}6.5\%$ ，则一线治疗应采用低糖的饮食［48］，当饮食干预不能满足血糖控制时可使用磺脲类药物治疗。与MODY1类似，患者在使用磺脲类药物进行治疗时，治疗方案的第一目标是避免低血糖，因此，建议在成年人中初始剂量为有效量的1/4，并在血糖控制的基础上逐步增加。但是长期使用磺脲类药物仍可能导致体重增加和内源性胰岛素分泌减少，最终部分患者可能进展为胰岛素依赖的T2DM。

相反，GLP‐1RA 和DPP‐4i 可降低血糖水平并增加内源性胰岛素水平［43］。其主要原因在于这两类药物增加胰岛素分泌不是通过增加ATP生成，而是通过增加cAMP 产生，从而克服了MODY3 患者需要受损线粒体产生ATP 的过程。因此，GLP‐1 受体激动剂和DPP‐4i 诱导的胰岛素分泌方式可能更有效地增加这些患者的胰岛素分泌。此外，

GLP‐1RA 和DPP‐4i在MODY3患者治疗中可减少 $\upbeta$ 细胞凋亡，促进β 细胞生成［43］。临床研究也发现GLP‐1RA在MODY3治疗中能获得和磺脲类药物相当的降糖效果，且更低的低血糖发生率，在儿童MODY3 患者中的研究也有同样的发现，因此，GLP‐1RA 和DPP‐4i 在MODY3 患者中可能带来更多临床收益。

4.HNF1B‐MODY（MODY5）：由于MODY5 患者合并胰腺发育不良和一定程度的肝胰岛素抵抗，因此对磺脲类药物的反应不敏感，可能需要早期胰岛素治疗。另外，其他并发症和合并症（如肾脏疾病、肝功能不全、血脂异常）也需要积极处理。肾脏管理是HNF1B 基因突变患者治疗的一个特别重要的方面，因为这些患者会出现肾功能不全，约一半的MODY5 患者在45 岁左右进展为终末期肾功能衰竭［43，49］。MODY5 多合并低镁血症，应注意监测患者电解质情况，适当补镁，维持电解质代谢平衡；部分患者合并早发痛风、高尿酸血症、胰腺外分泌功能下降等均需积极对症处理［49］。

5. 其他：PDX1‐MODY（MODY4）患者的显著特征是12 岁以前出现肥胖和高胰岛素血症，故应密切随访与严重高血糖相关的心血管并发症和微血管并发症（如视网膜病变和肾病）。而对于MODY4的治疗，建议使用口服降糖药或胰岛素，如二甲双胍、DDP‐4i，其中大多数MODY4患者需要使用胰岛素才能更好地控制病情［50］。约 $50\%$ 的NEUROD1‐MODY（MODY6）患者仅通过口服降糖药和饮食进行治疗即有效，部分患者在接受胰岛素治疗后，使用格列美脲和二甲双胍治疗仍可以达到控制血糖的效果［51］。KLF11‐MODY（MODY7）发病的初始阶段建议使用胰岛素进行治疗，部分患者可使用口服降糖药物，如二甲双胍、罗格列酮治疗［52］。目前，用其他药物对CEL‐MODY（MODY8）患者进行治疗的方法缺乏证据，建议使用胰岛素治疗；另外，MODY8 患者在儿童期可出现胰腺外分泌功能障碍，合并胰腺外分泌功能障碍患者可予以对症处理［53］。在进行基因诊断前，未确诊的PAX4‐MODY（MODY9）患者通过饮食或口服降糖药治疗，但在基因诊断后，确诊的患者需要用胰岛素进行治疗［54］。INS‐MODY（MODY10）患者的治疗可以使用口服降糖药、早期服用口服降糖药后改用胰岛素治疗或仅用胰岛素进行治疗［55］。BLK‐MODY（MODY11）患者多合并肥胖症，因此饮食管理和减重是MODY11 治疗的重要措施。药物治疗建议使

用胰岛素，少数患者口服降糖药有效［19］。ABCC8‐MODY（MODY12）患者在饮食干预后血糖控制不佳者，建议先使用胰岛素，血糖控制稳定后可转换为口服磺脲类药物［56］。目前，磺脲类药物是KCNJ11‐MODY（MODY13）患者治疗的首选药物，部分患者可选择胰岛素治疗［57］。APPL1‐MODY（MODY14）目前的治疗方法包括饮食治疗、使用膳食补充剂（如吡啶甲酸铬和B族维生素等）和胰岛素。

三、共病管理

MODY 患者也常出现合并症和并发症，需要作相应的处理。

1. 高血压：改变生活方式，如减重、低盐饮食、增加体力活动。如果生活方式改变6 个月后血压仍然改善不明显，可以考虑给予血管紧张素转化酶抑制剂治疗，若不能耐受，则选用血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂。

2.高脂血症：建议积极进行饮食调整。若饮食调整6个月后血脂改善不满意，可使用降脂治疗。

3. 糖尿病肾病：尿微量白蛋白/肌酐比值持续（2 次 ${>}30~\mathrm{mg/g}$ ，即使血压正常，也要开始使用血管紧张素转化酶抑制剂或血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂，目标是微量白蛋白尿正常化。若合并高血压，则应积极治疗高血压。

4. 糖尿病视网膜病变：增殖性视网膜病变、临床上明显的黄斑水肿或严重的非增殖性视网膜病变，需要激光治疗。

综上，MODY 是一类特殊类型糖尿病，目前有14 种亚型。由于其患病率低，起病隐匿，不同亚型的治疗方案常常不同。因此，规范筛查与基因诊断对于制定个体化治疗方案显得十分重要。我们期待，本共识将有助于MODY 患者得以早期发现、正确诊断、精准治疗，推动MODY 的规范化筛查与诊治。随着对疾病认识的深入和临床证据的增加，我们将对本共识进行更新和修订。

执笔者：蒋晶晶，复旦大学附属中山医院内分泌科，上海200032，Email：jiang.jingjing@zs‐hospital.sh.cn；高陈林，西南医科大学附属医院内分泌科，泸州646000，Email：gaochenlin00@126.com；周凯欣，重庆第五人民医院大数据研究中心，重庆400062，Email：zhoukx@ucas. ac. cn；郑丽，中国科学院生物物理研究所，北京100101，Email：zhengli@ibp.ac.cn 利益冲突 所有作者声明无利益冲突

参 考 文 献

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