成人2型糖尿病口服降糖药联合治疗专家共识（2025版）
一、OAD的种类及特点
目前国内已上市的OAD共有十大类,分别为
二甲双胍(Met)、磺脲类(SU)、格列奈类(GLN)、α-糖苷酶抑制剂(AGi)、噻唑烷二酮类(TZD)、pan-PPARA、DPP4i、GLP-1RA、SGLT2i及GKA,其各自的作用特点见表1。
将不同作用机制的OAD制成FDC具有增强疗效、简化治疗方案、提高依从性等优势,其中以Met为基础的FDC最为常见,其具体成分见附录2。
2、OAD联合治疗的原则
OAD联合治疗应遵循以下原则:(1)无论采取何种药物联合治疗方案,生活方式干预是T2DM综合管理的基石。(2)全面评估患者的血糖水平和并发症/合并症情况,结合年龄、病程、预期寿命、体重、低血糖风险、胰岛β细胞功能、肝肾功能、经济状况、治疗意愿等,制订个体化的血糖控制目标,并根据药物的作用特点选择不同的OAD联合治疗方案。(3)OAD联合治疗的要点:①作用机制互补;②低血糖风险和严重程度最小化;③如患者合并肾疾病或CVD高风险,优先考虑具有器官保护作用的OAD;④对于超重或肥胖患者,考虑具有减重作用的OAD,以改善胰岛素抵抗并降低血糖控制的难度;⑤尽可能简化联合治疗方案,以提高治疗依从性。(4)低血糖风险高的患者(如老年、合并肝肾功能不全等)采取多种OAD联合治疗已实现血糖平稳达标至正常值时,可尝试通过减少联合用药的剂量或种类实现“降阶梯”治疗。
表1 口服降糖药的种类和作用特点
|药物|降糖 效力|低血糖 风险|对体重的影响|对心肾结局的影响|对心肾结局的影响|对心肾结局的影响| |---|---|---|---|---|---|---| |药物|降糖 效力|低血糖 风险|对体重的影响|ASCVD|HF|CKD| |Met|强|低|中性或轻度减轻|潜在获益|中性|中性| |SU|强|高|增加|中性|中性|中性| |GLN|强|较高|增加|中性|中性|中性| |AGi|中等|低|中性或轻度减轻|中性|中性|中性| |TZD|强|低|增加|潜在获益(吡格列酮)|风险增加|中性| |pan-PPARA(西格 列他钠)|强|低|增加|-|-|-| |DPP4i|中等|低|中性|中性|潜在风险(沙格列汀)|中性| |GLP-1RA(司美格 鲁肽片)|强|低|显著减轻|获益|中性|潜在获益| |SGLT2i|中等或强|低|减轻|获益(恩格列净、卡格 列净)|获益(达格列净、恩 格列净)|获益(卡格列净、达格 列净、恩格列净)| |GKA(多格列艾汀)|中等|较低|中性|-|-|-|
注:Met为二甲双胍;SU为磺脲类;GLN为格列奈类;AGi为α-糖苷酶抑制剂;TZD为噻唑烷二酮类;pan-PPARA为过氧化物酶体增殖物激活受体泛激动剂;DPP4i为二肽基肽酶4抑制剂;GLP-1RA为胰高糖素样肽-1受体激动剂;SGLT2i为钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂;GKA为葡萄糖激酶激活剂;ASCVD为动脉粥样硬化性心血管疾病;HF为心力衰竭;CKD为慢性肾脏病;-为证据不足
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三、OAD联合治疗的时机
(一)启动联合治疗的糖化血红蛋白(HbA1c)水平
关于启动联合治疗的HbA1c水平及其适用人群,目前国内外指南尚无统一的推荐意见。《中国糖尿病防治指南(2024版)》[1]推荐:如果单药治疗血糖未达标(通常为HbA1c≥7%),在排除了生活方式管理不充分、依从性不佳等因素后,应及时进行二联治疗;部分患者在诊断时HbA1c较高,可直接起始二联治疗(包括使用FDC),二联治疗3个月不达标,应启动三联治疗。2024美国糖尿病学会指南[2]推荐:如起始单药治疗血糖未达标,应考虑尽快联合治疗;当HbA1c水平高于目标值1.5%~2.0%时,应考虑起始联合治疗。2023美国临床内分泌医师协会糖尿病综合管理共识声明[3]推荐:为避免治疗惰性,对于初始HbA1c≥7.5%的患者即可考虑以Met为基础的联合治疗;当患者HbA1c>9%或高于目标值1.5%时,应即刻起始联合治疗。《国家标准化代谢性疾病管理中心(MMC)代谢病管理指南(第二版)》[4]推荐:当患者HbA1c≥7.5%但<9%时,起始以Met为基础的二联治疗。
(二)OAD早期联合治疗的益处
早期强化血糖控制不仅减少患者暴露于高血糖环境的时间,而且与微血管并发症、大血管并发症及死亡的发生风险显著降低相关[5-6]。临床上,从OAD单药起始到多药联合的阶梯治疗是目前常用的降糖治疗模式。已有证据表明,在新诊断T2DM患者中,起始联合治疗较阶梯治疗可更快速、持久地控制血糖,降低治疗失败的风险[7-8]。存在严重高血糖的新诊断T2DM患者,经过短期胰岛素强化治疗之后,改为Met联合DPP4i治疗可显著改善长期血糖控制[9]。上述研究证实,早期联合治疗可为新诊断T2DM患者维持血糖控制和延缓疾病进展提供更多的益处。
(三) 合并心肾疾病或CVD高风险患者OAD的选择与联合时机
并发症/合并症是T2DM患者选择降糖药物的重要依据。基于降糖药物的心血管结局试验(CVOT)、心力衰竭(HF)结局试验及慢性肾脏病(CKD)结局试验结果,对于T2DM合并肾疾病或CVD高风险的患者,国内外指南[1-4]一致推荐:不论其HbA1c是否达标,治疗方案中应包含具有心肾获益证据的降糖药物。
因此,本共识建议:从降糖达标的角度,如果
T2DM患者单药治疗血糖未达标,应尽早启动联合治疗;当新诊断患者HbA1c≥7.5%时,推荐以Met为基础的起始联合治疗(如Met联合DPP4i等);当患者的HbA1c水平高于目标值1.5%~2.0%时,联合治疗方案中需包含更为强效的降糖药物;当新诊断患者存在严重血糖时,经过短期胰岛素强化治疗使其高血糖状态得到有效控制之后,部分患者可改为OAD联合治疗。从器官保护的角度,对于合并心肾疾病或CVD高风险的患者,不论其HbA1c是否达标,治疗方案中应包含具有心肾获益证据的降糖药物。
针对不同临床特征的T2DM患者的OAD治疗的简易流程见图1,主要推荐意见见表2。
四、OAD二联治疗方案及其适用人群
(一)以Met为基础的二联治疗
Met 主要通过减少肝脏葡萄糖输出和改善胰岛素抵抗从而降低血糖,具有良好的降糖作用和降糖之外的潜在益处,是大多数无并发症/合并症的T2DM患者控制高血糖的基础用药。由于新型降糖药物联合治疗的疗效和安全性的上市前临床试验要求以Met作为背景用药,故Met与其他OAD联合治疗的循证医学证据丰富,临床应用较为广泛。不同OAD与Met联合治疗在降糖效果、低血糖风险、体重变化、不良反应等方面亦有所不同。
1. Met联合SU;SU属于胰岛素促分泌剂,主要通过刺激胰岛β细胞分泌胰岛素,增加内源性胰岛素水平从而降低血糖。Met联合SU可同时改善胰岛素抵抗和胰岛素分泌不足。两者联合治疗的降糖作用强,但可增加低血糖风险和体重,老年和肝肾功能不全患者尤应引起注意。该方案适用于年轻、初诊HbA1c较高、β细胞功能较好、不伴超重或肥胖的T2DM患者。
SU单药治疗可使HbA<sub>1c</sub>降低0.7%~2.0%,平均降幅为1.5%(单药治疗的降糖效果在本共识中统一采用扣除安慰剂效应)[10]。在Met治疗基础上,联合SU可使HbA<sub>1c</sub>自基线降低0.5%~1.3%[10]。与Met联合TZD相比,Met联合SU的降糖疗效相当,体重增加较少,但低血糖风险更高[11]。TOSCA.IT研究表明,对于Met单药治疗效果不佳的T2DM患者,加用SU或吡格列酮对主要不良心血管事件(MACE)发生率的影响差异无统计学意义[12]。CAROLINA研究表明,格列美脲与利格列汀的心血管安全性相似[13]。
2. Met 联合 GLN: GLN 属于另一类胰岛素促分
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![graph TD\n A1[生活方式干预+糖尿病自我管理和教育支持，每3~6个月重新评估并调整治疗方案] --> A2[降糖药物的选择与应用:考虑患者是否合并心肾疾病]\n A2 --> A3[目标:实现HbA1达标]\n A2 --> A4[目标:减少心血管和肾脏疾病发生风险]\n A2 --> A7[合并ASCVD/CVD高风险[新发3件或2个及以上ASCVD事件（糖尿病、肾病、高尿酸血症或高脂血症）]\n A2 --> A8[合并HF[新发或现有充血性心力衰竭、冠心病、心肌梗死、左心室射血分数<40%]\n A2 --> A9[合并CKD[eGFR<60ml（min·1.73m2）或血肌酐≥90g/L]\n A3 --> A5[通常选择以二甲双胍为基础的单一药/联合治疗]\n A4 --> A10[低血糖风险最小化]\n A4 --> A14[联合ASCVD/CVD高风险[新发3件或2个及以上ASCVD事件（糖尿病、肾病、高尿酸血症或高脂血症）]\n A4 --> A18[合并HF[新发或现有充血性心力衰竭、冠心病、心肌梗死、左心室射血分数<40%]\n A4 --> A22[合并CKD[eGFR<60ml（min·1.73m2）或血肌酐≥90g/L]\n A5 --> A6[超重/肥胖患者]\n A5 --> A11[正常体重患者]\n A6 --> A19[Met:AGP、SGLT2、GLP-1RA、DPP4i、GKi、TZD、pan-PPARA、GLP-1RA、GKi、SGLT2、pan-PARAI、GLN、TZD（包括超效SUI）]\n A6 --> A20[血糖未达标]\n A7 --> A12[选择具有心血管获益证据的GLP-1RA或SGLT2i]\n A8 --> A13[选择具有HF获益证据的SGLT2i]\n A9 --> A21[选择具有CKD获益证据的SGLT2i]\n A10 --> A16[低血糖风险最小化]\n A11 --> A17[Met:TZD、pan-PARAI、DPP4i、GKi、GLP-1RA、GKi、SGLT2、pan-PARAI、GLN、T2D（包括超效SUI）]\n A12 --> A23[联合具有心肾血管获益证据的GLP-1RA或SGLT2i]\n A12 --> A24[联合Met（潜在获益）]\n A12 --> A25[联合TZD（吡格列酮）]\n A13 --> A26[联合其他降糖药物]\n A13 --> A27[替代慢性病降糖药Met]\n A13 --> A28[禁用TZD]\n A13 --> A29[慎用沙格列汀]\n A14 --> A15[血糖未达标]\n A15 --> A26\n A15 --> A30[联合GLP-1RA]\n A15 --> A31[联合不增加两脏负担的药物]\n A16 --> A17\n A17 --> A20\n A17 --> A32[启动二联/三联治疗]\n A18 --> A19\n A18 --> A20\n A19 --> A23\n A20 --> A26\n A20 --> A30\n A20 --> A31\n A22 --> A19\n A22 --> A20\n A22 --> A30\n A22 --> A31\n A23 --> A24\n A23 --> A25\n A26 --> A27\n A26 --> A28\n A26 --> A29\n A30 --> A31\n A31 --> A32\n A32 --> A33[减轻体重]\n A32 --> A34[不影响体重]\n A32 --> A35[增加体重]\n A32 --> A36[不依赖细胞功能]\n A32 --> A37[部分依赖细胞功能]\n A32 --> A38[依赖β细胞功能]\n](1/parseimages/figured52a8d189cea4c759081d92be1772f2f_0_2.png) 注:HbA₁c为糖化血红蛋白;Met为二甲双胍;AGi为α-糖苷酶抑制剂;SGLT2i为钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂;GLP-1RA为胰高糖素样肽-1受体激动剂;DPP4i为二肽基肽酶4抑制剂;GKA为葡萄糖激酶激活剂;TZD为嗜唑烧二酮类;pan-PPARA为过氧化物酶体增殖物激活受体泛激动剂;GLN为格列奈类;SU为磺脲类;ASCVD为动脉粥样硬化性心血管疾病;CVD为心血管疾病;HF为心力衰竭;HFErF为射血分数减低性心力衰竭;HFpEF为射血分数保留性心力衰竭;CKD为慢性肾脏病;eGFR为估算的肾小球滤过率;UACR为尿白蛋白/肌酐比值;“为降低餐后血糖为主
图1 成人2端糖尿病口服降糖药治疗的简易流程
泌剂,主要通过刺激胰岛素的早时相分泌从而降低餐后血糖,故又被称为餐时血糖调节剂。Met联合GLN可同时控制空腹血糖和餐后血糖,但可增加低血糖风险和体重。该方案适用于进食时间不规律、餐后血糖升高显著的T2DM患者。
GLN单药治疗可使 HbA1c 降低0.5%~1.5%[14]。在 Met治疗基础上,联合瑞格列奈可使 HbA1c 自基线降低1.16%[15]。与 Met联合格列美脲相比,Met联合瑞格列奈降低HbA1c 疗效相当,降低餐后血糖效果更优,两种方案的安全性相似[16-17]。Met+瑞格列奈与 Met+罗格列酮两种 FDC之间的降糖疗效和安全性相似[18]。
3. Met联合AGi:AGi主要通过抑制碳水化合物在小肠上部的消化和吸收从而降低餐后血糖。Met联合AGi兼顾空腹血糖和餐后血糖,轻度减轻体重[19-20],不增加低血糖风险,但增加胃肠道不良反应。该方案适用于以进食碳水化合物为主、餐后血糖控制差的T2DM患者。使用AGi治疗时,如果出现低血糖,需补充葡萄糖或蜂蜜。
AGi单药治疗可使HbA<sub>1c</sub>降低0.5%~0.7%[21]。在Met治疗基础上,联合阿卡波糖可使HbA<sub>1c</sub>自基线降低0.78%,疗效非劣于联合沙格列汀,两组低血糖发生率相似,联合阿卡波糖减重效果更优,但胃肠道不良反应发生率更高[22]。Met联合阿卡波
糖还可降低甘油三酯水平[23]。与Met联合瑞格列奈相比,Met联合阿卡波糖在改善血糖变异性方面更具优势[24]。ACE研究显示,与安慰剂相比,阿卡波糖不增加冠心病合并葡萄糖耐量受损患者的MACE风险[25]。
4. Met联合TZD:TZD又称为胰岛素增敏剂,主要通过激活过氧化物酶体增殖物激活受体γ,增加外周组织对胰岛素的敏感性,从而降低血糖。Met与TZD联合可有效改善胰岛素抵抗,不增加低血糖风险,但增加体重。该方案适用于存在明显胰岛素抵抗的T2DM患者。TZD使用与水肿、HF及骨折风险增加相关,故伴有HF[纽约心脏学会(NYHA)心功能分级Ⅱ级以上]、严重骨质疏松症或骨折病史的患者禁用。
TZD单药治疗可使HbA1c降低0.8%~1.5%[26-27]。在Met治疗基础上,联合TZD可使HbA1c自基线降低0.8%~1.2%[26-27]。与Met联合SU相比,Met联合TZD的降糖效果相似,低血糖风险较小,但体重增加更多[11]。Met联合罗格列酮与Met联合西格列汀两组之间的疗效和安全性相似,但后者在体重管理方面更具优势[28]。IRIS研究显示,在有缺血性卒中或短暂性脑缺血发作病史伴胰岛素抵抗的患者中,与安慰剂相比,吡格列酮可降低卒中再发风险达24%[29]。
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|序号|推荐内容|推荐类别| |---|---|---| |0AD联合治疗的原则|0AD联合治疗的原则|0AD联合治疗的原则| |1|无论采取何种联合治疗方案,生活方式干预是T2DM综合管理的基石|I| |2|全面评估患者的血糖和并发症/合并症情况,结合患者的具体特征,制订个体化的血糖控制目标,并根据药物的作用特点选择不同的联合治疗方案|I| |3|联合治疗的要点:①作用机制互补;②低血糖风险和严重程度最小化;③如合并心肾疾病或CVD高风险,优先考虑具有器官保护作用的OAD;④对于超重或肥胖患者,考虑具有减重作用的OAD;⑤尽可能简化联合治疗方案|I| |4|低血糖风险高的患者采取多种OAD联合治疗已实现血糖平稳达标至正常值时,可尝试通过减少联合用药的剂量或种类实现“降阶梯”治疗|IIb| |0AD联合治疗的时机|0AD联合治疗的时机|0AD联合治疗的时机| |5|T2DM患者如果单药治疗血糖未达标,应尽早启动联合治疗,以维持血糖控制长期达标|I| |6|新诊断T2DM患者HbA1c≥7.5%或高于目标值1.5%时,推荐以Met为基础的起始联合治疗|IIa| |7|新诊断T2DM患者存在严重高血糖时,经过短期胰岛素强化治疗使其高血糖状态得到有效控制之后,部分患者可改为OAD联合治疗|I| |8|对于合并心肾疾病或CVD高风险的T2DM患者,不论其HbA1c是否达标,推荐治疗方案中应包含具有心肾获益证据的降糖药物|I| |9|不同OAD联合治疗方案的适用人群|I| |10|在没有SGLT2i或GLP-IRA心肾保护强适应证的情况下,通常选择以Met为基础的联合治疗|I| |10|SU或GLN的疗效确切,但可增加低血糖风险和体重,故其与Met联合治疗适用于年轻、初诊HbA1c较高、胰岛β细胞功能较好、不伴超重或肥胖的T2DM患者|IIa| |11|AGi与Met联合治疗的疗效确切,可轻度减轻体重,可作为进食碳水化合物为主、餐后血糖控制差的T2DM患者的二联治疗选择之一|IIa| |12|TZD或par-PPARA西格列他钠疗效确切,低血糖风险小,但可增加体重,其与Me联合治疗适用于伴有明显胰岛素抵抗的T2DM患者|IIa| |13|DPP4i与Met联合治疗的疗效、安全性及耐受性良好,适用于新诊断T2DM患者的起始联合治疗,尤其是老年、低血糖风险高或高剂量Met单药治疗胃肠道不良反应明显的患者|IIa| |14|GLP-IRA司美格鲁肽片可改善包括高血糖在内的多重代谢危险因素,具有心血管保护作用,T2DM合并ASCVD或CKD患者的治疗方案中包含GLP-IRA可带来更多临床获益|I| |15|SGLT2i可改善包括高血糖在内的多重代谢危险因素,具有心血管和肾脏保护作用,T2DM合并ASCVD、HF或CKD患者的治疗方案中包含SGLT2i可带来更多临床获益|I| |16|GKA多格列艾汀可改善血糖稳态失调,其与Met联合治疗兼顾空腹和餐后血糖,适用于病程较短、胰岛β细胞功能较好的患者,可作为新诊断T2DM患者的起始联合治疗选择之一|IIa| |17|FDC可用于:①单药治疗经过充分的剂量调整之后血糖控制仍无法达标的T2DM患者;②HbA1c较高需要起始联合治疗的新诊断T2DM患者;③正在服用Met和其他OAD自由联合治疗但有简化治疗方案需求的T2DM患者|IIa| |18|OAD联合治疗的注意事项|III| |19|当联合治疗方案中包含SU时,低血糖风险增加,老年、肝肾功能不全的T2DM患者慎用|III| |20|TZD和沙格列汀的使用与HF风险增加相关,有HF病史或HF诱发因素的者慎用。TZD使用与骨折风险增加相关,有严重骨质疏松或骨折病史的T2DM患者禁用|IIa| |21|当联合治疗方案中包含SGLT2i时,泌尿生殖系感染风险增加,患者应注意个人外阴部卫生,适当增加饮水量|IIa| |22|对于采用生酮饮食模式干预的T2DM患者,使用SGLT2i治疗可增加糖尿病酮症酸中毒风险|III| |23|在eGFR<45 ml/(min·1.73m$^{2}$)的患者中,SGLT2i的降糖效果显著减弱。因此,不常规推荐SGLT2i用于该类患者改善血糖控制|IIa| |24|从器官保护的角度,对于eGFR≥20 ml/(min·1.73m$^{2}$)的患者,建议其治疗方案中仍保留SGLT2i|IIa| |25|GLP-IRA司美格鲁肽片禁用于具有甲状腺髓样癌、多发性内分泌腺瘤病2型既往史成家族史的患者,有胰腺炎病史的患者慎用该药|IIa| |26|老年T2DM患者建议优选Met、DPP4i、SGLT2i、GLP-1RA或以此为基础的联合治疗方案,以减少低血糖发生风险|IIa|
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续表2
|序号|推荐内容|推荐类别| |---|---|---| |26|老年T2DM患者具有更高的心血管危险因素聚集,常存在多种并发症/合并症,需要权衡SGLT2i和GLP-1RA治疗的潜在获益与风险|IIa|
注:OAD为口服降糖药;T2DM为2型糖尿病;CVD为心血管疾病;HbAc为糖化血红蛋白;Met为二甲双胍;SGLT2i为钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂;GLP-1RA为胰高糖素肽β-1受体激动剂;SU为磺脲类;GLN为格列奈类;AGi为α-糖苷酶抑制剂;TZD为噻唑烷二酮类;pan-PPARA为过氧化物酶体增殖物激活受体泛激动剂;DPP4i为二肽基肽酶4抑制剂;ASCVD为动脉粥样硬化性心血管疾病;CKD为慢性肾脏病;HF为心力衰竭;GKA为葡萄糖激酶激活剂;FDC为固定剂量复方制剂;eGFR为估算的肾小球滤过率。本共识对推荐类别的定义表述如下:Ⅰ类:已证实和(或)一致公认有益、有用或有效的治疗或操作,推荐使用。Ⅱ类:有用和(或)有效的证据尚有矛盾或存在不同观点的治疗或操作,Ⅱ类:有关证据、观点倾向于有用和(或)有效,应用这些治疗或操作是合理的;Ⅱb类:有关证据、观点尚不能充分证明有用和(或)有效,可考虑应用。Ⅲ类:已证实和(或)一致公认无用和(或)无效,并对一些病例可能有害的治疗或操作,不推荐使用
5. Met联合pan-PPARA:西格列他钠属于新型非TZD结构的pan-PPARA。Met联合西格列他钠可改善胰岛素抵抗、降低血糖、调节血脂。该方案适用于存在明显胰岛素抵抗的T2DM患者。
III 期临床试验显示,西格列他钠32 mg和48 mg单药治疗分别降低 HbA₁c 0.87%和 1.05%[30],疗效非劣于西格列汀 100 mg[31]。在 Met 治疗基础上,联合西格列他钠32 mg和48 mg分别可使 HbA₁c 自基线降低 0.91%和 1.14%,并可降低甘油三酯和游离脂肪酸水平,升高高密度脂蛋白胆固醇水平,体重增加、水肿、骨折等不良反应发生率较低[32]。尽管如此,由于上市时间较短,故在使用过程中仍需关注 HF 和骨折发生风险增加的问题。
6. Met联合DPP4i: DPP4i通过抑制体内二肽基肽酶4对胰高糖素样肽-1(GLP-1)和葡萄糖依赖性促胰岛素多肽(GIP)的快速灭活,使内源性GLP-1和GIP水平升高,以葡萄糖浓度依赖性方式促进胰岛素分泌和抑制胰高糖素分泌,从而发挥降糖作用。Met联合DPP4i兼顾空腹血糖和餐后血糖,安全性和耐受性良好。该方案适用于新诊断T2DM患者的起始联合治疗,尤其是老年、低血糖风险高或者高剂量Met单药治疗胃肠道不良反应明显的患者。DPP4i治疗中曾有发生严重超敏反应(如血管性水肿、剥脱性皮肤损害等),大疱类性天疱疮的临床报道,需加警惕。
DPP4i 单药治疗可使 HbA<sub>1c</sub> 降低 0.5%~0.9%[33-37]。在 Met 治疗基础上,联合 DPP4i 可使 HbA<sub>1c</sub>自基线降低 0.5%~1.1%[38]。Met 联合瑞格汀 汁 100 mg 可降低 HbA<sub>1c</sub> 1.04%,分别降低空腹血糖和餐后血糖和后血糖 1.36 和 3.42 mmol/L,不增加低血糖风险和体重[39]。Met 联合 DPP4i 双周制剂考格列汀 10 mg 可降低 HbA<sub>1c</sub> 0.96%,分别降低空腹血糖和餐后血糖 0.96 和 1.82 mmol/L,疗效非劣于 Met 联合利格列汀,安全性和耐受性良好,患者依从性更高[40]。
与Met联合SU相比,Met联合DPP4i降低HbA1c和空腹血糖的作用稍弱,降低餐后血糖的作用相似,但在低血糖风险和体重管理方面更具优势[41-42]。多项国际多中心研究表明,新诊断T2DM患者起始低剂量Met联合DPP4i治疗与高剂量Met单药治疗降糖效果相当,但可更持久地维持血糖控制水平,推迟需要强化治疗的时间[43-46]。
CVOT研究显示,在合并动脉粥样硬化性心血管疾病(ASCVD)或CVD高风险的T2DM患者中,DPP4i对MACE风险的影响为中性,证实这类药物的心血管安全性[47-50]。然而,对于有HF诱发因素,如感染、贫血、电解质紊乱、盐摄入过量、过度补液等患者,使用沙格列汀应谨慎。
7. Met 联合 GLP-1RA: GLP-1RA 通过激活GLP-1受体,以葡萄糖浓度依赖性方式促进胰岛素分泌和抑制胰高糖素分泌,增加肌肉和脂肪组织的葡萄糖摄取,抑制肝脏葡萄糖输出,还可通过延缓胃排空、抑制食欲等机制,发挥降糖和减重作用。司美格鲁肽片在司美格鲁肽的基础上添加了吸收促进剂SNAC(一种修饰的辛酸钠),SNAC不仅可克服胃酸、胃蛋白酶所致的司美格鲁肽降解破坏,还可克服大分子多肽不容易吸收的障碍,促进司美格鲁肽片在胃内吸收进入血循环,从而发挥其疗效。Met联合司美格鲁肽片不仅具有良好的降糖效果,还可减轻体重、降低血压、改善血脂谱等。司美格鲁肽片具有心血管保护作用。T2DM合并ASCVD或CKD患者采用该治疗方案获益更大。
PIONEER 系列研究表明,司美格鲁肽片单药治疗可使 HbA<sub>1c</sub> 降低0.7%~1.6%[51-53]。在 Met 治疗基础上,联合司美格鲁肽片可使 HbA<sub>1c</sub> 自基线降低1.0%~1.6%[54-55]。Met 联合司美格鲁肽片 14 mg 降低 HbA<sub>1c</sub> 幅度优于 Met 联合恩格列净 25 mg (1.3% 比 0.9%)[54] 和 Met 联合西格列汀 100 mg (1.6% 比 0.6%)[55],并且显著减轻体重。司美格鲁肽片最常
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见的胃肠道不良反应为腹泻和恶心[53]。
SOUL研究证实,在T2DM合并ASCVD和(或)CKD患者中,司美格鲁肽片可显著降低MACE风险达14%,其中使非致死性心肌梗死发生风险显著降低26%[56]。
8. Met联合SGLT2i: SGLT2i可抑制近端肾小管对葡萄糖和钠的重吸收,降低肾糖阀,从而促进尿糖和尿钠的排泄。SGLT2i兼具降糖、减重、降压、心肾保护等作用,不良反应主要为泌尿生殖系感染和血容量不足相关的不良反应,其次是血糖正常性糖尿病酮症酸中毒,短期内采用生酮饮食模式干预的T2DM患者需要特别警惕[57]。Met联合SGLT2i可进一步降低血糖、减轻体重,改善心肾结局。T2DM合并心肾疾病或CVD高风险患者采用该方案治疗获益更多。
SGLT2i 单药治疗可使 HbA<sub>1c</sub> 降低 0.4%~1.2%<sup>[58-60]</sup>。在 Met 治疗基础上,联合 SGLT2i 可使 HbA<sub>1c</sub> 自基线降低 0.5%~1.0%<sup>[61-65]</sup>。与 Met 联合 SU 相比,Met 联合 SGLT2i 的短期(40~50周) 簿糖作用相对较弱,但长期(2~4年)的降糖疗效更具优势,低血糖风险更低,且可减轻体重、降低血压<sup>[61-63]</sup>。与 Met 联合 DPP4i 相比,Met 联合 SGLT2i 在降低 HbA<sub>1c</sub> 和减轻体重方面更优,但增加泌尿生殖系感染风险,两种方案的低血糖发生风险均较低<sup>[66-69]</sup>。
SGLT2i具有心血管和肾脏保护作用[70-71],各类结局研究的具体证据如下:(1) EMPA-REG OUTCOME[72]和CANVAS[73]研究显示,恩格列净和卡格列净可使T2DM合并ASCVD或CVD高风险患者的MACE风险降低14%,但卡格列净治疗与截肢发生风险增加相关。DECLARE-TIMI 58[74]和VERTIS CV[75]研究显示,达格列净和艾托格列净对MACE风险的影响为中性。(2)DAPA-HF研究显示,达格列净可降低射血分数减低性HF患者的心血管死亡或HF恶化复合终点风险达26%[76],无论患者是否合并T2DM,其有益效应相似。EMPEROR-Reduced和EMPEROR-Preserved研究分别显示,恩格列净可降低射血分数减低性HF患者的心血管死亡或HF住院复合终点风险达25%[77],降低射血分数保留性HF患者的心血管死亡或HF住院复合终点风险达21%[78],无论患者是否合并T2DM,其有益效应相似。(3)CREDENCE研究显示,卡格列净可降低T2DM合并CKD患者的肾脏复合终点风险达30%[79]。DAPA-CKD研究显示,达格列净可降低伴或不伴T2DM的CKD患者的肾脏复合终点风险达
39%[80]。EMPA-KIDNEY研究显示,恩格列净可降低伴或不伴T2DM的CKD患者的肾脏复合终点风险达28%[81]。
值得注意的是,在估算的肾小球滤过率(eGFR)<45 ml/(min·1.73m$^{2}$)的患者中,SGLT2i的降糖效果显著减弱[82-86]。尽管如此,从器官保护的角度,对于eGFR≥20 ml/(min·1.73m$^{2}$)的患者,建议其治疗方案中仍保留SGLT2i。
9. Met联合GKA: GKA通过提高葡萄糖激酶的活性从而改善血糖稳态失调。Met联合GKA兼顾空腹和餐后血糖,安全性和耐受性较好。该联合方案适用于病程较短、胰岛β细胞功能较好的患者,可作为新诊断T2DM患者的起始联合治疗选择之一。
III期临床试验显示,GKA多格列艾汀单药治疗24周可降低HbA1c 0.57%,降低餐后血糖2.33 mmol/L,无严重低血糖事件,未见增加体重[87]。在Met治疗基础上,联合多格列艾汀可使HbA1c自基线降低1.02%[88]。病例报告显示,在1例经过其他多种OAD治疗血糖控制不佳的青少年的成人起病型糖尿病患者,使用多格列艾汀治疗6个月可降低HbA1c水平1.3%[89]。
10. 以 Met 为基础的 FDC: 主要包括 Met+SU、Met+TZD、Met+DPP4i、Met+SGLT2i 以及正在研发的 Met+DPP4i+SGLT2i 等。相较于自由联合治疗方案, FDC可减少给药频率和漏服药物概率, 简化治疗方案; 相较于 FDC, 自由联合治疗方案有助于个体化治疗, 剂量调整更灵活。FDC可用于下列情况:(1) 肉药治疗经过充分的剂量调整后血糖控制仍无法达标的 T2DM 患者;(2) HbA1c较高需要起始联合治疗的新诊断 T2DM 患者;(3) 正在服用 Met 和其他 OAD 自由联合治疗但有简化治疗方案需求的 T2DM 患者。
近年来,多个Met+DPP4i和Met+SGLT2i的FDC相继上市,并积累了丰富的循证医学证据。在新诊断T2DM患者中,起始Met联合DPP4i治疗可使HbA1c降低1.6%~2.4%,疗效显著优于Met单药治疗,且不额外增加低血糖风险[90]。真实世界研究显示,由Met和DPP4i自由联合治疗方案转换为两者的FDC后,HbA1c将进一步下降0.3%[91]。在新诊断T2DM患者中,起始Met联合SGLT2i治疗可使HbA1c降低1.77%~2.08%,疗效显著优于Met单药治疗,并且可减轻体重、降低血压[92]。
(二)其他 OAD 的二联治疗
无论以哪一种OAD起始治疗,如果单药治疗
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血糖控制不佳,均应及时联合另一种不同作用机制的OAD,以实现患者的血糖尽早安全达标。除了以Met为基础的二联治疗外,其他OAD二联治疗的某些方案也开展了疗效和安全性的随机、双盲、安慰剂对照试验。研究显示,在西格列订单药治疗血糖控制不佳的患者中,添加达格列净可降低HbA1c0.9%,减轻体重2.1kg,但增加泌尿生殖系感染风险[93];在卡格列净单药治疗血糖控制不佳的患者中,添加替格列汀可降低HbA1c0.94%,不良反应的发生率与安慰剂组差异无统计学意义[94];在SU单药治疗血糖控制不佳的患者中,添加利格列汀可降低HbA1c0.47%,安全性与安慰剂组差异无统计学意义[95];在格列美脲单药治疗血糖控制不佳的患者中,添加达格列净可降低HbA1c0.82%、减轻体重2.26kg,但增加泌尿生殖系感染风险[96];在吡格列酮单药治疗血糖控制不佳的患者中,添加达格列净可降低HbA1c0.55%,减轻体重约2kg,水肿发生率更低,但泌尿生殖系感染风险更高[97];在阿卡波糖单药治疗血糖控制不佳的患者中,添加西格列汀可降低HbA1c0.62%,总体安全性良好[98]。
总之,无论是以Met为基础的二联治疗,还是其他OAD的二联治疗,当治疗方案中包含SGLT2i或GLP-1RA时,有助于T2DM患者减轻体重、降低血压及心肾疾病风险的管理;治疗方案中包含SU或TZD时,可增加体重;治疗方案中包含SU时,可增加低血糖风险。临床医生应根据治疗需求和患者意愿选择联合治疗方案,为患者带来最大程度的获益。
五、OAD三联治疗方案
真实世界研究显示,采用二联治疗6个月能够实现个体化血糖控制达标的比例不足40%[99]。添加第三种不同作用机制的OAD可改善T2DM更多重的病理生理缺陷,增强降糖效果,提高血糖控制达标率。Met+DPP4i+SGLT2i和Met+SGLT2i+GLP-1RA方案可作用于多个靶点,分别覆盖T2DM病理生理缺陷“八重奏”中的各个方面,改善多种代谢指标,疗效和安全性良好,并具有潜在的额外获益。
研究显示,在Met联合DPP4i治疗血糖不达标的T2DM患者中,添加SGLT2i可使HbA1c降低0.7%,不增加低血糖风险,可减轻体重、降低血压,但增加泌尿生殖系感染风险[100]。在Met联合SGLT2i治疗血糖不达标的患者中,添加DPP4i可使HbA1c降低0.4%[101],不增加低血糖风险。在Met单
药治疗血糖不达标的患者中,同时添加DPP4i和SGLT2i可使HbA1e自基线降低1.2%~1.5%[69, 102-104]。另有研究显示,在Met±SU治疗基础上,同时添加DPP4i和SGLT2i的降糖效果甚至优于添加基础胰岛素(HbA1e降幅分别为1.5%和1.3%)[105]。有关高基线HbA1e(9%~12%)的新诊断T2DM患者的起始三联治疗,两项小型的临床研究分别证实了Met+DPP4i+SGLT2i和Met+DPP4i+TZD方案的疗效和安全性。其中,一项临床研究评估Met+DPP4i+SGLT2i起始三联治疗12周前后的变化,该方案可降低HbA1e 4.2%,低血糖风险小,且可改善胰岛β细胞功能[106]。另一项临床研究评估Met+DPP4i+TZD起始三联治疗12个月前后的变化,该方案可降低HbA1e 4.0%,低血糖风险小,且可改善β细胞功能和胰岛素抵抗[107]。
司美格鲁肽片是首个GLP-1RA口服制剂,由于上市时间较短,故其与Met和SGLT2联合治疗的研究证据相对较少。PIONEER 4研究显示,在Met±SGLT2i治疗血糖控制不佳的T2DM患者中,添加司美格鲁肽片可使HbA1c自基线降低1.2%,且其降糖和减重效果显著优于添加利拉鲁肽和安慰剂[108]。
另有研究显示,在Met+SU基础上,添加SGLT2i相较于添加DPP4i在降糖、减重及降压方面效果更优。在Met+SU基础上,添加DPP4i的降糖疗效与添加TZD相当,但前者对体重的影响更小[109]。在Met+DPP4i基础上,添加AGi的疗效弱于添加胰岛素促泌剂(SU或GLN),但前者在体重和低血糖风险管理方面更具优势[110]。在Met+SGLT2i基础上,添加TZD可使HbA1c自基线降低0.42%,低血糖风险小,但可增加体重[111]。
总之,OAD三联治疗方案复杂多样,多数三联治疗方案缺乏高质量的循证医学证据,其长期疗效和安全性尚需大型随机对照试验和真实世界研究加以证实。
六、OAD联合治疗的注意事项
(一)计划妊娠或妊娠期高血糖妇女
对于计划妊娠或妊娠期高血糖妇女,建议停用OAD,改为胰岛素治疗。存在严重胰岛素抵抗、通过增加胰岛素剂量难以使血糖控制达标的孕妇,可在知情同意的基础上添加Met。
(二)儿童和青少年T2DM
儿童和青少年T2DM起始的药物治疗为Met或胰岛素,或者两者联合治疗,但10岁以下儿童应避
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免使用Met。目前尚无足够的证据支持其他OAD可用于治疗儿童T2DM。
(三) 老年T2DM患者
老年患者对低血糖的感知能力和耐受性均较差,建议使用低血糖风险小的OAD,如Met、DPP4i、SGLT2i、GLP-1RA或以此为基础的联合治疗方案。老年患者具有更高的心血管危险因素聚集,常存在多种并发症/合并症,需要权衡SGLT2i和GLP-1RA治疗的潜在获益与风险。老年患者骨质疏松症和骨折的风险增加,慎用TZD类药物。老年患者需要服用多种药物,临床医生需要关注和了解药物间相互作用,力求简化治疗方案,提高治疗依从性。
(四)肝功能不全患者
肝功能损伤分为轻度、中度及重度三个级别。Child-Pugh评分5~6分为A级,其中5分为肝功能良好,6分为轻度损伤;7~9分为B级,为中度损伤;10~15分为C级,为重度损伤。OAD在肝功能不全患者中应用的基本原则[112]见表3。血清丙氨酸转氨酶(ALT)或天冬氨酸转氨酶(AST)升高提示肝功能受损,当ALT或AST大于正常值上限2.5或3倍时,大多数OAD禁用。
(五)肾功能不全患者
参考药品说明书和相关国内指南或共识[113-114], OAD在肾功能不全患者中应用的基本原则见表3。
七、总结
糖尿病的管理策略已从“控制血糖为中心”转变为“控制血糖与改善临床结局并重”。早期血糖控制达标并长期维持是T2DM治疗的基础,综合管理血糖、血压、血脂等代谢危险因素,选择具有肾保护作用证据的降糖药物,可减少糖尿病相关的并发症/合并症的发生风险,从而改善临床结局。在临床实践中,应结合患者自身的临床特征,综合考虑降糖药物的疗效、安全性、其他获益、卫生经济学等因素,选择适合的联合治疗方案,使患者获益风险比达到最大化。
执笔:洪天配;程愈
专家组成员(按姓氏拼音顺序):陈开宁(海南省人民医院内分泌科);陈莉明(天津医科大学朱宪彝纪念医院内分泌科);程愈(解放军总医院第一医学中心内分泌科);冯波(上海东方医院内分泌科);郭立新(北京医院内分泌科国家老年医学中心);洪天配(北京大学第三医院内分泌科);姬秋和(西北大学附属西安国际医学中心医院内分泌科);匡洪宇(哈尔滨医科大学第一附属医院内分泌科);李霞
(中南大学湘雅二医院代谢内分泌科);李小英(复旦大学附属中山医院内分泌科);梁瑜祯(广西医科大学第二附属医院内分泌科);刘建萍(南昌大学第二附属医院内分泌科);刘礼斌(福建医科大学附属协和医院内分泌代谢科);刘铭(天津医科大学总医院内分泌代谢科);马建华(南京医科大学附属南京医院内分泌科);母义明(解放军总医院第一医学中心内分泌科);秦贵军(郑州大学第一附属医院内分泌科);全会标(海南省人民医院内分泌科);石勇铨(海军军医大学附属长征医院内分泌科);时立新(贵黔国际总医院内分泌科);苏青(上海交通大学医学院附属新华医院内分泌科);王广(首都医科大学附属北京朝阳医院内分泌科);肖新华(中国医学科学院北京协和医学院北京协和医院内分泌科);徐向进(解放军联勤保障部队第九〇〇医院内分泌科);徐勇(西南医科大学附属医院内分泌科);薛耀明(南方医科大学南方医院内分泌科);杨雁(华中科技大学同济医学院附属同济医院内分泌科);杨国庆(解放军总医院海南医院内分泌科);余学锋(华中科技大学同济医学院附属同济医院内分泌科);袁慧娟(河南省人民医院内分泌科);赵家军(山东省立医院内分泌代谢病科);周嘉强(浙江大学医学院附属邵逸夫医院内分泌科);朱大龙(南京大学医学院附属鼓楼医院内分泌科)
声明 本文代表《成人2型糖尿病口服降糖药联合治疗专家共识(2025版)》编写组的立场。在缺乏随机对照试验证据或临床实践问题特殊说明的情况下,参加讨论的专家根据他们的临床经验进行讨论并最终达成共识。制订本共识是为临床工作提供指导和参考,而不是对所有个体患者的规定,不能代替临床医生的判断
利益冲突 所有作者声明无利益冲突
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|药物|肾功能不全分期|肾功能不全分期|肾功能不全分期|肾功能不全分期|肝功能损伤程度|肝功能损伤程度|肝功能损伤程度| |---|---|---|---|---|---|---|---| |药物|3a期 [eGFR 45~59 ml/ (min·1.73m²)]|3b期 [eGFR 30~44 ml/ (min·1.73m²)]|4期 [eGFR 15~29 ml/ (min·1.73m²)]|5期 [eGFR<15 ml/ (min·1.73m²)]|Child-Pugh A级|Child-Pugh B级|Child-Pugh C级| |Met|减量慎用|减量慎用|x|x|✓|x|x| |SU|||||||| |格列吡嗪|减量慎用|减量慎用|x|x|x|x|x| |格列齐特|✓(加强监测)|✓(加强监测)|x|x|减量慎用|x|x| |格列喹酮|✓|✓|x|x|减量慎用|x|x| |格列美脲|减量慎用|x|x|x|减量慎用|x|x| |GLN|||||||| |瑞格列奈|✓|✓|慎用|慎用|x|x|x| |那格列奈|✓|✓|✓|✓|减量慎用|减量慎用|x| |AGi|||||||| |阿卡波糖|✓|✓|eGFR<25:×|x|✓|✓|x| |伏格列波糖|✓|✓|慎用|慎用|✓|✓|x| |米格列醇|✓|✓|eGFR<25:×|x|✓|✓|✓| |TZD|||||||| |吡格列酮|✓|✓|✓|✓|✓|x|x| |罗格列酮|✓|✓|✓|✓|ALT>2.5倍正常值上限的患者不推荐||| |pan-PPARA|||||||| |西格列他钠|✓|慎用|x|x|✓|x|x| |DPP4i|||||||| |西格列汀|✓|减至1/2剂量|减至1/4剂量|减至1/4剂量|✓|✓|-| |沙格列汀|✓|减至1/2剂量|减至1/2剂量|减至1/2剂量|✓|✓|✓| |维格列汀|eGFR>50无需减量|减至1/2剂量|减至1/2剂量|减至1/2剂量|ALT或AST>3倍正常值上限的患者不推荐||| |利格列汀|✓|✓|✓|✓|✓|✓|✓| |阿格列汀|减至1/2剂量|减至1/2剂量|减至1/4剂量|减至1/4剂量|✓|✓|-| |瑞格列汀|减至1/2剂量|减至1/2剂量|慎用|x|✓|-|-| |考格列汀|✓|✓|✓|✓|✓|-|-| |GLP-1RA|||||||| |司美格鲁肽片|✓|✓|✓|x|✓|✓|慎用| |SGLT2i|||||||| |达格列净|✓|✓|eGFR<25:×|x|✓|✓|-| |恩格列净|✓|✓|eGFR<20:×|x|✓|✓|x| |卡格列净|✓|x|x|x|✓|✓|x| |艾托格列净|✓|x|x|x|✓|✓|x| |恒格列净|✓|✓|x|x|✓|减量|减量| |加格列净|||-|-|-|-|-| |GKA|||||||| |多格列艾汀|✓|✓|✓|✓|✓|x|x|
注:参考药品说明书和相关国内指南或共识[112-114]。Met为二甲双胍;SU为磺脲类;GLN为格列奈类;AGi为α-糖苷酶抑制剂;TZD为噻唑烷二酮类;pan-PPARA为过氧化物酶体增殖物激活受体泛激动剂;DPP4i为二肽基肽酶4抑制剂;GLP-1RA为胰高糖素样肽-1受体激动剂;SGLT2i为钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂;GKA为葡萄糖激酶激活剂;eGFR为估算的肾小球滤过率;ALT为丙氨酸转氨酶;AST为天冬氨酸转氨酶;√为可使用;×为不建议使用或禁用;-为不详或经验不足;ª为EGR<45 ml/(min·1.73m$^{2}$)时不建议用于改善血糖控制;ᵇ为eGFR<30 ml/(min·1.73m$^{2}$)时不建议用于改善血糖控制
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附录1 主要常用术语的英文缩略语释义
|英文缩写|英文全称|中文全称| |---|---|---| |AGi|α-glucosidase inhibitor|α-糖苷酶抑制剂| |ALT|alanine aminotransferase|丙氨酸转氨酶| |ASCVD|atherosclerotic cardiovascular disease|动脉粥样硬化性心血管疾病| |AST|aspartate aminotransferase|天冬氨酸转氨酶| |CKD|chronic kidney disease|慢性肾脏病| |CVD|cardiovascular disease|心血管疾病| |CVOT|cardiovascular outcome trial|心血管结局试验| |DPP4i|dipeptidyl-peptidase 4 inhibitor|二肽基肽酶4抑制剂| |eGFR|estimated glomerular filtration rate|估算的肾小球滤过率| |FDC|fixed-dose combination|固定剂量复方制剂| |GIP|glucose-dependent insulinotropic polypeptide|葡萄糖依赖性促胰岛素多肽| |GKA|glucokinase activator|葡萄糖激酶激活剂| |GLN|glinides|格列奈类| |GLP-1|glucagon-like peptide-1|胰高糖素样肽-1| |GLP-1RA|glucagon-like peptide-1 receptor agonist|胰高糖素样肽-1受体激动剂| |$HbA_{1c}$|glycated hemoglobin|糖化血红蛋白| |HF|heart failure|心力衰竭| |MACE|major adverse cardiovascular events|主要不良心血管事件| |Met|metformin|二甲双胍| |OAD|oral anti-diabetic drug|口服降糖药| |pan-PPARA|pan-peroxisome proliferator-activated receptor agonist|过氧化物酶体增殖物激活受体泛激动剂| |SGLT2i|sodium-glucose cotransporter 2 inhibitor|钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂| |SU|sulfonylureas|磺胺类| |T2DM|type 2 diabetes mellitus|2型糖尿病| |TZD|thiazolidinediones|噻唑烷二酮类|
附录2 口服降糖药固定剂量复方制剂的种类及其成分
规格举例
|种类|成分规格| |---|---| |格列吡嗪二甲双胍片|格列吡嗪2.5 mg/二甲双胍500 mg| |吡格列酮二甲双胍片|吡格列酮15 mg/二甲双胍500 mg| |西格列汀二甲双胍片|西格列汀50 mg/二甲双胍850 mg 西格列汀50 mg/二甲双胍500 mg| |沙格列汀二甲双胍缓释片|沙格列汀5 mg/二甲双胍1000 mg 沙格列汀5 mg/二甲双胍500 mg 沙格列汀2.5 mg/二甲双胍1000 mg| |利格列汀二甲双胍片|利格列汀2.5 mg/二甲双胍1000 mg 利格列汀2.5 mg/二甲双胍850 mg 利格列汀2.5 mg/二甲双胍500 mg| |瑞格列汀二甲双胍片|瑞格列汀50 mg/二甲双胍1000 mg 瑞格列汀50 mg/二甲双胍850 mg| |恩格列净二甲双胍片|恩格列净5 mg/二甲双胍500 mg| |达格列净二甲双胍缓释片|达格列净10 mg/二甲双胍1000 mg 达格列净5 mg/二甲双胍1000 mg 达格列净2.5 mg/二甲双胍1000 mg| |恒格列净二甲双胍缓释片|恒格列净5 mg/二甲双胍1000 mg 恒格列净5 mg/二甲双胍500 mg|
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·读者·作者·编者·
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为维护中华医学会系列杂志的声誉和广大读者的利益,现将中华医学会杂志社对一稿两投问题的处理声明如下:(1)本声明中所涉及的文稿均指原始研究的报告或尽管2篇文稿在文字的表达和讨论的叙述上可能存在某些不同之处,但这些文稿的主要数据和图表是相同的。所指文稿不包括重要会议的纪要、疾病的诊断标准和防治指南、有关组织达成的共识性文件、新闻报道类文稿以及在一种刊物发表过摘要或初步报道而将全文投向另一种期刊的文稿。上述各类文稿如作者要重复投稿,应向有关期刊编辑部作出说明。(2)如1篇文稿已以全文方式在某刊物发表,除非文种不同,否则不可再将该文投寄给他刊。(3)请作者所在单位在来稿介绍信中注明该文稿有无一稿两投问题。(4)凡来稿在接到编辑部回执后满3个月未接到退稿,则表明稿件仍在处理中,作者欲投他刊,应事先与该刊编辑部联系并申述理由。(5)编辑部认为文稿有一稿两投嫌疑时,应认真收集有关资料并仔细核对后再通知作者,在做出处理决定前请作者就此问题做出解释。期刊编辑部与作者双方意见发生分歧时,应由上级主管部门或有关权威机构进行最后仲裁。(6)一稿两投一经证实,将择期在杂志中刊出其作者单位和姓名以及撤销该论文的通告;对该作者作为第一作者所撰写的一切文稿,2年内将拒绝在中华医学会系列杂志发表;就此事件向作者所在单位和该领域内的其他科技期刊进行通报。
| 药物 | 降糖 效力 | 低血糖 风险 | 对体重的影响 | 对心肾结局的影响 | 对心肾结局的影响 | 对心肾结局的影响 |
|---|---|---|---|---|---|---|
| 药物 | 降糖 效力 | 低血糖 风险 | 对体重的影响 | ASCVD | HF | CKD |
| Met | 强 | 低 | 中性或轻度减轻 | 潜在获益 | 中性 | 中性 |
| SU | 强 | 高 | 增加 | 中性 | 中性 | 中性 |
| GLN | 强 | 较高 | 增加 | 中性 | 中性 | 中性 |
| AGi | 中等 | 低 | 中性或轻度减轻 | 中性 | 中性 | 中性 |
| TZD | 强 | 低 | 增加 | 潜在获益(吡格列酮) | 风险增加 | 中性 |
| pan-PPARA(西格 列他钠) | 强 | 低 | 增加 | - | - | - |
| DPP4i | 中等 | 低 | 中性 | 中性 | 潜在风险(沙格列汀) | 中性 |
| GLP-1RA(司美格 鲁肽片) | 强 | 低 | 显著减轻 | 获益 | 中性 | 潜在获益 |
| SGLT2i | 中等或强 | 低 | 减轻 | 获益(恩格列净、卡格 列净) | 获益(达格列净、恩 格列净) | 获益(卡格列净、达格 列净、恩格列净) |
| GKA(多格列艾汀) | 中等 | 较低 | 中性 | - | - | - |
| 序号 | 推荐内容 | 推荐类别 |
|---|---|---|
| 0AD联合治疗的原则 | 0AD联合治疗的原则 | 0AD联合治疗的原则 |
| 1 | 无论采取何种联合治疗方案,生活方式干预是T2DM综合管理的基石 | I |
| 2 | 全面评估患者的血糖和并发症/合并症情况,结合患者的具体特征,制订个体化的血糖控制目标,并根据药物的作用特点选择不同的联合治疗方案 | I |
| 3 | 联合治疗的要点:①作用机制互补;②低血糖风险和严重程度最小化;③如合并心肾疾病或CVD高风险,优先考虑具有器官保护作用的OAD;④对于超重或肥胖患者,考虑具有减重作用的OAD;⑤尽可能简化联合治疗方案 | I |
| 4 | 低血糖风险高的患者采取多种OAD联合治疗已实现血糖平稳达标至正常值时,可尝试通过减少联合用药的剂量或种类实现“降阶梯”治疗 | IIb |
| 0AD联合治疗的时机 | 0AD联合治疗的时机 | 0AD联合治疗的时机 |
| 5 | T2DM患者如果单药治疗血糖未达标,应尽早启动联合治疗,以维持血糖控制长期达标 | I |
| 6 | 新诊断T2DM患者HbA1c≥7.5%或高于目标值1.5%时,推荐以Met为基础的起始联合治疗 | IIa |
| 7 | 新诊断T2DM患者存在严重高血糖时,经过短期胰岛素强化治疗使其高血糖状态得到有效控制之后,部分患者可改为OAD联合治疗 | I |
| 8 | 对于合并心肾疾病或CVD高风险的T2DM患者,不论其HbA1c是否达标,推荐治疗方案中应包含具有心肾获益证据的降糖药物 | I |
| 9 | 不同OAD联合治疗方案的适用人群 | I |
| 10 | 在没有SGLT2i或GLP-IRA心肾保护强适应证的情况下,通常选择以Met为基础的联合治疗 | I |
| 10 | SU或GLN的疗效确切,但可增加低血糖风险和体重,故其与Met联合治疗适用于年轻、初诊HbA1c较高、胰岛β细胞功能较好、不伴超重或肥胖的T2DM患者 | IIa |
| 11 | AGi与Met联合治疗的疗效确切,可轻度减轻体重,可作为进食碳水化合物为主、餐后血糖控制差的T2DM患者的二联治疗选择之一 | IIa |
| 12 | TZD或par-PPARA西格列他钠疗效确切,低血糖风险小,但可增加体重,其与Me联合治疗适用于伴有明显胰岛素抵抗的T2DM患者 | IIa |
| 13 | DPP4i与Met联合治疗的疗效、安全性及耐受性良好,适用于新诊断T2DM患者的起始联合治疗,尤其是老年、低血糖风险高或高剂量Met单药治疗胃肠道不良反应明显的患者 | IIa |
| 14 | GLP-IRA司美格鲁肽片可改善包括高血糖在内的多重代谢危险因素,具有心血管保护作用,T2DM合并ASCVD或CKD患者的治疗方案中包含GLP-IRA可带来更多临床获益 | I |
| 15 | SGLT2i可改善包括高血糖在内的多重代谢危险因素,具有心血管和肾脏保护作用,T2DM合并ASCVD、HF或CKD患者的治疗方案中包含SGLT2i可带来更多临床获益 | I |
| 16 | GKA多格列艾汀可改善血糖稳态失调,其与Met联合治疗兼顾空腹和餐后血糖,适用于病程较短、胰岛β细胞功能较好的患者,可作为新诊断T2DM患者的起始联合治疗选择之一 | IIa |
| 17 | FDC可用于:①单药治疗经过充分的剂量调整之后血糖控制仍无法达标的T2DM患者;②HbA1c较高需要起始联合治疗的新诊断T2DM患者;③正在服用Met和其他OAD自由联合治疗但有简化治疗方案需求的T2DM患者 | IIa |
| 18 | OAD联合治疗的注意事项 | III |
| 19 | 当联合治疗方案中包含SU时,低血糖风险增加,老年、肝肾功能不全的T2DM患者慎用 | III |
| 20 | TZD和沙格列汀的使用与HF风险增加相关,有HF病史或HF诱发因素的者慎用。TZD使用与骨折风险增加相关,有严重骨质疏松或骨折病史的T2DM患者禁用 | IIa |
| 21 | 当联合治疗方案中包含SGLT2i时,泌尿生殖系感染风险增加,患者应注意个人外阴部卫生,适当增加饮水量 | IIa |
| 22 | 对于采用生酮饮食模式干预的T2DM患者,使用SGLT2i治疗可增加糖尿病酮症酸中毒风险 | III |
| 23 | 在eGFR<45 ml/(min·1.73m$^{2}$)的患者中,SGLT2i的降糖效果显著减弱。因此,不常规推荐SGLT2i用于该类患者改善血糖控制 | IIa |
| 24 | 从器官保护的角度,对于eGFR≥20 ml/(min·1.73m$^{2}$)的患者,建议其治疗方案中仍保留SGLT2i | IIa |
| 25 | GLP-IRA司美格鲁肽片禁用于具有甲状腺髓样癌、多发性内分泌腺瘤病2型既往史成家族史的患者,有胰腺炎病史的患者慎用该药 | IIa |
| 26 | 老年T2DM患者建议优选Met、DPP4i、SGLT2i、GLP-1RA或以此为基础的联合治疗方案,以减少低血糖发生风险 | IIa |
| 26 | 老年T2DM患者具有更高的心血管危险因素聚集,常存在多种并发症/合并症,需要权衡SGLT2i和GLP-1RA治疗的潜在获益与风险 | IIa |
| 药物 | 肾功能不全分期 | 肾功能不全分期 | 肾功能不全分期 | 肾功能不全分期 | 肝功能损伤程度 | 肝功能损伤程度 | 肝功能损伤程度 |
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 药物 | 3a期 [eGFR 45~59 ml/ (min·1.73m²)] | 3b期 [eGFR 30~44 ml/ (min·1.73m²)] | 4期 [eGFR 15~29 ml/ (min·1.73m²)] | 5期 [eGFR<15 ml/ (min·1.73m²)] | Child-Pugh A级 | Child-Pugh B级 | Child-Pugh C级 |
| Met | 减量慎用 | 减量慎用 | x | x | ✓ | x | x |
| SU | |||||||
| 格列吡嗪 | 减量慎用 | 减量慎用 | x | x | x | x | x |
| 格列齐特 | ✓(加强监测) | ✓(加强监测) | x | x | 减量慎用 | x | x |
| 格列喹酮 | ✓ | ✓ | x | x | 减量慎用 | x | x |
| 格列美脲 | 减量慎用 | x | x | x | 减量慎用 | x | x |
| GLN | |||||||
| 瑞格列奈 | ✓ | ✓ | 慎用 | 慎用 | x | x | x |
| 那格列奈 | ✓ | ✓ | ✓ | ✓ | 减量慎用 | 减量慎用 | x |
| AGi | |||||||
| 阿卡波糖 | ✓ | ✓ | eGFR<25:× | x | ✓ | ✓ | x |
| 伏格列波糖 | ✓ | ✓ | 慎用 | 慎用 | ✓ | ✓ | x |
| 米格列醇 | ✓ | ✓ | eGFR<25:× | x | ✓ | ✓ | ✓ |
| TZD | |||||||
| 吡格列酮 | ✓ | ✓ | ✓ | ✓ | ✓ | x | x |
| 罗格列酮 | ✓ | ✓ | ✓ | ✓ | ALT>2.5倍正常值上限的患者不推荐 | ||
| pan-PPARA | |||||||
| 西格列他钠 | ✓ | 慎用 | x | x | ✓ | x | x |
| DPP4i | |||||||
| 西格列汀 | ✓ | 减至1/2剂量 | 减至1/4剂量 | 减至1/4剂量 | ✓ | ✓ | - |
| 沙格列汀 | ✓ | 减至1/2剂量 | 减至1/2剂量 | 减至1/2剂量 | ✓ | ✓ | ✓ |
| 维格列汀 | eGFR>50无需减量 | 减至1/2剂量 | 减至1/2剂量 | 减至1/2剂量 | ALT或AST>3倍正常值上限的患者不推荐 | ||
| 利格列汀 | ✓ | ✓ | ✓ | ✓ | ✓ | ✓ | ✓ |
| 阿格列汀 | 减至1/2剂量 | 减至1/2剂量 | 减至1/4剂量 | 减至1/4剂量 | ✓ | ✓ | - |
| 瑞格列汀 | 减至1/2剂量 | 减至1/2剂量 | 慎用 | x | ✓ | - | - |
| 考格列汀 | ✓ | ✓ | ✓ | ✓ | ✓ | - | - |
| GLP-1RA | |||||||
| 司美格鲁肽片 | ✓ | ✓ | ✓ | x | ✓ | ✓ | 慎用 |
| SGLT2i | |||||||
| 达格列净 | ✓ | ✓ | eGFR<25:× | x | ✓ | ✓ | - |
| 恩格列净 | ✓ | ✓ | eGFR<20:× | x | ✓ | ✓ | x |
| 卡格列净 | ✓ | x | x | x | ✓ | ✓ | x |
| 艾托格列净 | ✓ | x | x | x | ✓ | ✓ | x |
| 恒格列净 | ✓ | ✓ | x | x | ✓ | 减量 | 减量 |
| 加格列净 | - | - | - | - | - | ||
| GKA | |||||||
| 多格列艾汀 | ✓ | ✓ | ✓ | ✓ | ✓ | x | x |
| 英文缩写 | 英文全称 | 中文全称 |
|---|---|---|
| AGi | α-glucosidase inhibitor | α-糖苷酶抑制剂 |
| ALT | alanine aminotransferase | 丙氨酸转氨酶 |
| ASCVD | atherosclerotic cardiovascular disease | 动脉粥样硬化性心血管疾病 |
| AST | aspartate aminotransferase | 天冬氨酸转氨酶 |
| CKD | chronic kidney disease | 慢性肾脏病 |
| CVD | cardiovascular disease | 心血管疾病 |
| CVOT | cardiovascular outcome trial | 心血管结局试验 |
| DPP4i | dipeptidyl-peptidase 4 inhibitor | 二肽基肽酶4抑制剂 |
| eGFR | estimated glomerular filtration rate | 估算的肾小球滤过率 |
| FDC | fixed-dose combination | 固定剂量复方制剂 |
| GIP | glucose-dependent insulinotropic polypeptide | 葡萄糖依赖性促胰岛素多肽 |
| GKA | glucokinase activator | 葡萄糖激酶激活剂 |
| GLN | glinides | 格列奈类 |
| GLP-1 | glucagon-like peptide-1 | 胰高糖素样肽-1 |
| GLP-1RA | glucagon-like peptide-1 receptor agonist | 胰高糖素样肽-1受体激动剂 |
| $HbA_{1c}$ | glycated hemoglobin | 糖化血红蛋白 |
| HF | heart failure | 心力衰竭 |
| MACE | major adverse cardiovascular events | 主要不良心血管事件 |
| Met | metformin | 二甲双胍 |
| OAD | oral anti-diabetic drug | 口服降糖药 |
| pan-PPARA | pan-peroxisome proliferator-activated receptor agonist | 过氧化物酶体增殖物激活受体泛激动剂 |
| SGLT2i | sodium-glucose cotransporter 2 inhibitor | 钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂 |
| SU | sulfonylureas | 磺胺类 |
| T2DM | type 2 diabetes mellitus | 2型糖尿病 |
| TZD | thiazolidinediones | 噻唑烷二酮类 |
| 种类 | 成分规格 |
|---|---|
| 格列吡嗪二甲双胍片 | 格列吡嗪2.5 mg/二甲双胍500 mg |
| 吡格列酮二甲双胍片 | 吡格列酮15 mg/二甲双胍500 mg |
| 西格列汀二甲双胍片 | 西格列汀50 mg/二甲双胍850 mg 西格列汀50 mg/二甲双胍500 mg |
| 沙格列汀二甲双胍缓释片 | 沙格列汀5 mg/二甲双胍1000 mg 沙格列汀5 mg/二甲双胍500 mg 沙格列汀2.5 mg/二甲双胍1000 mg |
| 利格列汀二甲双胍片 | 利格列汀2.5 mg/二甲双胍1000 mg 利格列汀2.5 mg/二甲双胍850 mg 利格列汀2.5 mg/二甲双胍500 mg |
| 瑞格列汀二甲双胍片 | 瑞格列汀50 mg/二甲双胍1000 mg 瑞格列汀50 mg/二甲双胍850 mg |
| 恩格列净二甲双胍片 | 恩格列净5 mg/二甲双胍500 mg |
| 达格列净二甲双胍缓释片 | 达格列净10 mg/二甲双胍1000 mg 达格列净5 mg/二甲双胍1000 mg 达格列净2.5 mg/二甲双胍1000 mg |
| 恒格列净二甲双胍缓释片 | 恒格列净5 mg/二甲双胍1000 mg 恒格列净5 mg/二甲双胍500 mg |
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引用 / 出处
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