骨质疏松症治疗药物合理应用专家共识（2023）

1 概述

骨质疏松症(osteoporosis, OP)是最常见的骨骼疾病,是一种以骨量低、骨组织微结构损坏所导致骨脆性增加并发生骨折为特征的全身性骨病。根据其发病原因可分为原发性和继发性两大类[1-2]。原发性OP包括绝经后OP、老年OP和青少年特发性OP;继发性OP由影响代谢的疾病或药物或其他明确病因导致的骨质疏松,包括糖皮质激素性OP、接受雄激素阻断治疗的非转移性前列腺癌男性患者骨量降低以及接受辅助芳香化酶抑制剂治疗的乳腺癌女性骨量降低等。

随着人口老龄化,OP的患病率呈上升趋势,据估计全球约有2亿OP患者。我国OP患病率已经明显增加[3]。最新的流行病学调查显示,2018年我

国65岁及以上人群OP患病率达到32%,男性为10.7%,女性为51.6%,女性明显高于男性;据估算,我国OP患病人数约为9千万,其中女性约7千万[2,4]。

OP的严重后果为骨质疏松性骨折(或称脆性骨折),指受到轻微创伤或日常活动中发生的骨折[5]。在我国50岁以上的人群中,超过1/3的女性和大约1/10的男性发生过骨质疏松性骨折,预计到2035年,我国每年主要骨质疏松性骨折(腕部、椎体和髋部)约为483万例次,到2050年约为599万例次[6]。

骨质疏松性骨折的危害巨大,是老年患者致残和致死的主要原因之一。发生髋部骨折后1年之内,约50%的患者致残,生活质量明显下降,更有

[通信作者] 张玉,E-mail:whxhzy@163.com,华中科技大学同济医学院附属协和医院,湖北省重大疾病精准用药临床医学研究中心(武汉,430022)

$\cdot$ 986 $\cdot$

中国医院药学杂志 2024年5月第44卷第9期 Chin J Hosp Pharm, May 2024, Vol 44, No. 9

20%的患者会死于各种并发症[7-8]。同时,OP及骨折的医疗和护理需要投入大量的人力、物力和财力,造成沉重的家庭和社会负担。预计到2035年,我国用于主要骨质疏松性骨折的医疗费用将高达1320亿元;而到2050年,该部分医疗支出将攀升至1630亿元[6]。因此,OP及其骨折已经成为我国所面临的重要公共健康问题。

然而,OP患者的知晓率、诊断率和治疗率均很低,50岁以上人群知晓率仅为7%[9],诊断率仅为36%,OP治疗药物使用率仅6.5%[10],亟须引起重视。目前,药物治疗仍是我国临床OP的主要治疗手段,有效的药物治疗能够增加骨密度,改善骨质量,并显著降低骨折风险。OP的治疗药物主要包括骨吸收抑制剂、骨形成促进剂、双重作用药物和其他机制类药物。尽管在药物研发领域取得了显著进展,但对于OP治疗药物的实际应用而言,制定基于患者骨折风险分层、临床情况和药物特性的个体化用药方案,并综合考虑其有效性、安全性、经济性和可及性等因素仍然是备受临床关注并具有挑战的问题。为了促进OP治疗药物的临床合理使用,提升治疗效果和患者满意度,中国药学会医院药学专业委员会基于当前OP治疗药物的临床研究和应用现状,组织药学、临床医学、循证医学领域的多学科专家,基于当前的循证医学证据,制定《骨质疏松症治疗药物合理应用专家共识》。

本共识已在国际实践指南注册与透明化平台注册(注册号:PREPARE-2023CN679),适用于各级医疗机构,目标使用人群为临床医师(包括骨科、内分泌科等)、药师和护师,目标患者群体是骨质疏松症患者。参与OP管理的其他卫生保健专业人员和决策者也可以从本共识中受益。本共识以循证方法学以及德尔学法为指导,在充分调研的基础上,起草共识框架,确定纳入共识的临床问题;围绕临床问题进行文献检索、文献质量评价、证据综合;并经过多次线下讨论/线上专家函询,形成推荐意见。本共识推荐意见的证据分级水平和推荐级别

采用牛津循证医学中心的证据分级水平与推荐级别[11](见中国知网本文增强出版附加材料),≥75%的专家意见一致定义为达成共识。

2 OP的基本诊疗

2.1 OP及骨质疏松性骨折的风险评估 对个体进行OP风险评估,能为疾病早期防治提供有益帮助。目前较为公认的疾病风险初筛工具包括国际骨质疏松基金会(International Osteoporosis Foundation, IOF)OP一分钟测试题和亚洲人骨质疏松自我筛查工具(Osteoporosis Self-assessment Tool for Asians, OSTA)。对于骨质疏松性骨折风险的评估,推荐使用骨折风险预测工具(fracture risk assessment tool, FRAX®)评估患者未来10年髋部骨折及主要骨质疏松性骨折的概率,根据评估结果可分为低、中和高风险。可通过访问以下网址获取FRAX®评估工具:http://www.sheffield.ac.uk/FRAX/tool.aspx?country=2(中国人群可以选择评测系统中亚洲、中国的选项)。当FRAX®评估阈值为高骨折风险患者时,建议给予治疗。FRAX®工具不适于已接受有效抗骨质疏松药物治疗的人群。另外,由于针对我国骨质疏松性骨折发病率及其影响因素的大样本流行病学研究较少,FRAX®预测结果可能低估了国人的骨折风险。

2.2 OP的诊断 其诊断主要基于双能X线吸收检测法(dual energy X-ray absorptiometry, DXA)检测骨密度(bone mineral density, BMD)的结果和/或脆性骨折的发生情况(图1)。

2.3 OP的治疗

2.3.1 基础措施 基础措施包括调整生活方式和服用骨健康基本补充剂[2]。调整生活方式包括加强营养,均衡膳食。骨健康基本补充剂包括钙剂和维生素D,最近发布的中国居民膳食营养素参考摄入量建议:中国居民中青年推荐每日钙摄入量为800mg(元素钙),50岁以上中老年、妊娠中晚期及哺乳期人群推荐每日摄入量为1000~1200 mg,可耐受的最高摄入量为2000 mg[12];成人每日维生素D推

![graph TD\n A1[骨密度] -->|T-值≥-1.0| A2[骨量正常]\n A1 -->|-2.5<T-值<-1.0| A3[骨量减少]\n A1 -->|T-值≤-2.5| A4[骨质疏松症]\n A5[（脆性骨折）] --> A6[髋部或椎体发生脆性骨折]\n A5 --> A7[肱骨近端、骨盆或前臂远端发生的脆性骨折+骨密度-2.5<T-值<-1.0]\n A6 --> A4\n A7 --> A4\n](1/parseimages/figure79d9e4641dbc4d2ea48a4223edbe219f_0_11.png) 图1 骨质疏松症的诊断标准

Fig 1 Diagnostic criteria for osteoporosis

注(note): T-值=(骨密度的实测值-同种族同性别正常青年人峰值骨密度)/同种族同性别正常青年人峰值骨密度的标准差(T-score=(patient BMD)-peak BMD of young healthy adult population of the same race and gender)/standard deviation of young healthy adult population)。

中国医院药学杂志 2024年5月第44卷第9期 Chin J Hosp Pharm, May 2024, Vol 44, No. 9

$\cdot$ 987 $\cdot$

荐摄入量为400 IU,维生素D用于骨质疏松防治时,每日剂量可为800~1200 IU。

2.3.2 药物治疗 有效的抗OP药物可以增加骨密度,改善骨质量,显著降低骨折的发生风险。抗OP药物治疗的适应证主要包括:(1)发生椎体脆性骨折(临床或无症状)或髋部脆性骨折者;(2)DXA骨密度(腰椎、胶骨颈、全髋部或桡骨远端1/3)T-值≤-2.5,无论是否有过骨折;(3)骨量低下者(骨密度:-2.5<T-值<-1.0),且具备以下情况之一:①发生过某些部位的脆性骨折(肱骨上段、前臂远端或骨盆);②FRAX®工具计算出未来10年髋部骨折风险≥3%或任何主要骨质疏松性骨折发生风险≥20%。

3 OP治疗的常用药物

OP治疗药物按照作用机制可分为骨吸收抑制剂、骨形成促进剂、双重作用药物和其他机制类药物。其中骨吸收抑制剂包括双膦酸盐类(阿仑膦酸钠、唑来膦酸、利塞膦酸钠、伊班膦酸钠、米诺膦酸)、核因子-κB活化体受配体(receptor activator of nuclear factor-κB ligand, RANKL)抑制剂(地舒单抗)、选择性雌激素受体调节剂(雷洛昔芬)、降钙素(鲑降钙素)等;骨形成促进剂以甲状旁腺激素类似物(特立帕肽)为主;双重作用药物主要是硬骨抑素单克隆抗体(romosozumab/罗莫佐单抗)。OP常用治疗药物的作用机制、分类、代表药物、药动学特征、用法用量、适应和禁忌证见中国知网本文增

强出版附加材料。

本共识综合考虑药物的国内上市情况、临床应用和医保目录等因素,主要围绕以上OP常用治疗药物的有效性、安全性、经济性、创新性、适宜性、可及性和依从性进行综合阐述,推荐意见见表1。

3.1 有效性 OP治疗药物降低骨折风险的疗效获益主要来自绝经后女性的研究数据,而有关男性和继发性骨质疏松患者的疗效数据相对较少[13]。OP治疗药物在不同骨折类型和不同类型患者中的临床疗效证据见中国知网本文增强出版附加材料。

3.1.1 双膦酸盐类(阿仑膦酸钠、利塞膦酸钠、唑来膦酸、伊班膦酸钠和米诺膦酸) 绝经后女性、成年男性、糖皮质激素性骨质疏松症(gulocorticosteroid-induced osteoporosis, GIOP)、接受芳香化酶抑制剂治疗的高骨折风险乳腺癌女性患者以及接受雄激素剥夺治疗的高骨折风险非转移性前列腺癌男性患者,双膦酸盐类药物治疗均呈现出显著的疗效。

对于绝经后女性OP,一项网状Meta分析表明,与安慰剂相比,阿仑膦酸钠组椎体骨折风险降低43%(RR=0.57;95%CI:0.45~0.71),非椎体骨折风险降低16%(RR=0.84;95%CI:0.74~0.94),髋部骨折风险降低39%(RR=0.61;95%CI:0.42~0.90);利塞膦酸钠组椎体骨折风险降低39%(RR=0.61;95%CI:0.48~0.78),非椎体骨折风险降低22%(RR=0.78;95%CI:0.68~0.89),髋部骨折风

3.1.3 甲状腺激素类似物(特立帕肽) 绝经后女性、成年男性和GIOP患者,特立帕肽均呈现出了显著的疗效。

对于绝经后女性OP患者,特立帕肽已被证明可以减少这类患者的椎体和非椎体骨折[38](证据级别1b)。与双腾酸盐相比,特立帕肽可以更好地降低椎体骨折风险(RR=0.57;95%CI:0.35~0.93),并显著增加6个月、12个月和18个月腰椎BMD的平均变化百分比[39](证据级别1a)。此外,特立帕肽与安慰剂相比能显著降低髋部骨折发生风险[40-41];但以髋部骨折为终点的研究例数很少,还需要更多数据来确定特立帕肽降低髋部骨折风险的效果。

特立帕肽能够促进男性OP患者的骨形成,提高骨密度,是治疗男性OP的潜在有用疗法。一项纳入了437名成年男性患者的RCT结果显示,特立帕肽20 µg·d$^{-1}$和40 µg·d$^{-1}$治疗11个月可以显著增加患者的腰椎和股骨颈BMD[42](证据级别1b)。

对于GIOP患者,与阿仑膦酸钠组相比,使用特立帕肽可显著提升椎体和髋部的骨密度以及显著降低椎体骨折率。同时有Meta分析提示,相较于双膦酸盐,特立帕肽对骨密度的提升效果更显著[42-44](证据级别1a)。

3.1.4 选择性雌激素受体调节剂(雷洛昔芬) 对于绝后女性OP患者,雷洛昔芬展示出一定疗效,然而在安全性方面存在潜在风险,可作为二线治疗选择;对于GIOP患者,该药物在疗效方面并未呈现显著优势。

对于绝经后女性OP,雷洛昔芬组相较于安慰剂组患者椎体骨折的风险降低40%(HR=0.60;95%CI:0.52~0.69),但对降低髋部或非椎体骨折的风险没有显著作用[14](证据级别1a)。多中心研究发现,相较于安慰剂组,雷洛昔芬显著增加脊柱、髋部和全身骨密度。用药24个月后,与安慰剂相比,每日口服雷洛昔芬60 mg,患者腰椎和髋部的骨

中国医院药学杂志2024年5月第44卷第9期 Chin J Hosp Pharm, May 2024, Vol 44, No. 9

· 989 ·

密度平均增加比例为2.4%,全身平均增加比例为2%[45](证据级别1b)。

雷洛昔芬治疗GIOP相较于其他药物方案并没有特别优势,且可能增加血栓、中风和心血管事件在内的潜在风险[46-47](证据级别1b),因此仅推荐用于所有其他治疗方案有禁忌的绝经后女性。

3.1.5 降钙素(鲑降钙素)对于绝经后女性、成年男性和GIOP患者以及骨折相关急性疼痛患者, 鲍降钙素均呈现出一定的疗效,然而在安全性方面存在潜在风险,可作为二线治疗选择。

对于绝经后女性OP患者,与安慰剂相比,降钙素能够显著降低椎骨骨折的风险(RR=0.65;95%CI:0.50~0.85),但对于髋部或非椎骨折的风险没有显著影响[14](证据级别1a)。给药途径的灵敏度分析结果表明,具有显著降低椎骨折风险作用的仅有鼻内给药途径。对于既往有椎骨折史的患者,与安慰剂相比,每日使用200 IU 鲍降钙素鼻喷剂还可以显著降低新发椎体骨折风险(RR=0.64;95%CI:0.43~0.96)[48](证据级别1b)。

对于男性OP患者,一项RCT结果显示,与安慰剂相比,每日使用200 IU 钢钙素鼻喷剂连续12个月,能够显著增加男性患者的椎体骨密度[49](证据级别2b)。但是,2021年的一项Meta研究结果显示,鲑钙素鼻喷剂型在改善腰椎和髋关节BMD中没有明显优势[50](证据级别1a),因此鲑钙素增加骨密度的临床疗效还需要进一步的研究确认。

在GIOP的治疗中,降钙素在12个月时可以有效改善椎体骨密度,加权平均差异为3.2%(95%CI:0.3~6.1)。然而,24个月时未观察到显著差异[51](证据级别1a)。

此外,降钙素可显著减轻与椎体压缩骨折相关的急性疼痛,使早期活动成为可能,但没有证据支持其是治疗椎体骨折相关慢性疼痛的有效方法[52-54](证据级别1a)。

3.1.6 硬骨抑素单克隆抗体(罗莫佐单抗) 对于绝经后女性成年男性OP患者,罗莫佐单抗均呈现出显著的疗效。

对于绝经后女性OP患者,罗莫佐单抗在促进新骨形成和抑制骨再吸收的同时,还能够增加骨量、骨小梁和皮层厚度,也可显著增加腰椎、全髋关节和股骨颈的骨密度,降低椎体、非椎体和临床骨折的发生率;此外,还观察到跌倒发生率降低[55-56](证据级别1a)。相较于单纯使用阿仑膦酸钠,使用罗莫佐单抗后序贯阿仑膦酸钠的骨折风险显著下降[57](证据级别1b)。

对于男性OP患者,使用罗莫佐单抗12个月后,全髋关节和股骨颈的骨密度显著增加[58](证据级别1b)。

目前罗莫佐单抗在GIOP患者中的应用尚缺乏临床证据。在clinicaltrials.gov上注册的一项关于罗莫佐单抗与地舒单抗对长期使用糖皮质激素患者的疗效及安全性临床研究(NCT04091243)正在开展,该研究2022年在美国风湿病学会年会(American College of Rheumatology, ACR)上发布了摘要,提示罗莫佐单抗可能成为GIOP高危患者的新选择[59](证据级别1b),最终研究结果目前尚未发表。

3.2 安全性 不同类型的双膦酸盐不良反应不同,口服双膦酸盐常见不良反应包括腹痛、恶心、消化不良、反酸等轻度胃肠道反应;注射用双膦酸盐最常见不良反应为一过性的“类流感样”症状,包括骨痛、发热、疲乏、寒战、关节痛和肌痛,症状明显者可予非甾体类抗炎药对症治疗[60]。进入血液的双膦酸盐主要经肾脏排泄,对于肾功能不全的患者,给药前应监测肾功能,肌酐清除率<35 mL·min$^{-1}$的患者禁用。罕见不良反应包括颌骨坏死(ostonecrosis of the jaw, ONJ)和非典型性股骨骨折(atypical femoral fracture, AFF),长期双膦酸盐治疗可能会增加ONJ和AFF的风险[61],一旦发生AFF,应立即停药。停药后AFF风险迅速下降[62]。

地舒单抗最常见的不良反应包括肌肉骨骼疼痛和肢体疼痛,偶见蜂窝织炎病例,罕见低钙血症、超敏反应、ONJ和AFF病例。不同人群,包括绝经后女性、男性、GIOP、乳腺癌使用芳香化酶抑制剂患者、前列腺癌接受雄激素剥夺治疗患者,地舒单抗均有良好的耐受性[27, 29, 32, 34, 63]。

特立帕肽总体安全性良好,常见不良反应有恶心、肢体疼痛、头痛和眩晕等,禁用于高钙血症、除骨质疏松症和成骨不全外的代谢性骨疾病、严重肾脏损害、骨骼恶性疾病、骨骼既往接受过辐射的患者以及孕妇或哺乳期的妇女。注射特立帕肽后,血钙浓度可能会有一过轻度升高,或偶见短暂性体位性低血压,通常短时间内消退,不影响继续治疗。此外不建议用于基线骨肉瘤风险增加的患者[64-66]。

雷洛昔芬常见不良反应包括潮热、小腿痛性痉挛、流感症状和外周水肿[66]。此外,雷洛昔芬可能会增加静脉血栓栓塞事件的风险,包括深静脉血栓形成和肺栓塞[67],有活动性或既往静脉血栓栓塞史的妇女禁用。

降钙素不良反应轻微,患者耐受性良好,常见

$\cdot$ 990 $\cdot$

中国医院药学杂志2024年5月第44卷第9期 Chin J Hosp Pharm, May 2024, Vol 44, No. 9

症状包括潮红和胃肠道紊乱[68, 69]。鲑钙素是一种多肽类物质,有可能发生系统性过敏反应。疑似对鲑降钙素过敏患者,用药前应使用稀释后的无菌鲑降钙素注射液做皮试[70]。

罗莫佐单抗的常见不良反应包括关节痛、头痛、肌肉痉挛、外周水肿、乏力、颈部疼痛、失眠及感觉异常。部分患者可能出现过敏反应,包括血管性水肿、多形性红斑、皮炎、皮疹、荨麻疹等[71]。需要关注的是主要不良心血管事件[72-73],在前1年发生过心肌梗死或中风患者不应使用罗莫佐单抗。若患者在治疗期间发生心肌梗死或中风,应用罗莫佐单抗[57]。

3.3 经济性 本共识评估并纳入基于中国人群的OP治疗药物的经济学研究(见中国知网本文增强出版附加材料)。本共识对于经济性评估结果的适用场景需要根据具体研究进一步明确。因为药物经济学评估是在特定的研究人群、模型设定下的模拟结果,其结果对研究时效性非常敏感。受集中带量采购和国家医保谈判的政策影响,部分OP治疗药物在过去几年价格变化显著,在引用药物经济学证据时需核对文献的价格参数是否仍然有效;同时根据政策变化进行证据的更新。

2021年,一项针对绝经后女性OP患者的经济学研究,从医疗保健支付者角度比较4种注射类OP治疗药物(特立帕肽、唑来磷酸、伊班膦酸钠及地舒单抗)的成本-效果。结果显示地舒单抗相较于其他注射剂,在不同年龄段患者中均具有成本-效果优势[74]。2021年基于中国台湾回顾性真实世界研究数据的研究结果显示,在台湾卫生体系角度下,持续使用地舒单抗治疗相比使用一次后停用的方案更具有成本-效果优势[75]。2020年,一项针对绝经后女性OP患者的药物经济学研究,从医疗保健支付者角度比较了唑来磷酸和阿仑膦酸钠的成本-效果。结果表明,与口服阿仑膦酸钠相比,注射唑来膦酸在治疗不同初始年龄段患者均具有成本-效果[76]。2019年,一项研究工作中系统度比较了5种药物(钙/维生素D、唑来膦酸、阿仑膦酸钠、特立帕肽和雷洛昔芬)的成本-效果。结果表明,5种治疗策略中唑来膦酸更具有成本-效果[77]。2016年,一项研究从医疗保健支付者角度比较雷洛昔芬与常规治疗(降钙素、阿仑膦酸钠、钙/维生素D3)方案在绝经后女性OP患者中的经济性,结果表明雷洛昔芬不具有成本-效果[78]。

3.4 其他(创新性、适宜性、可及性、依从性) 药品的创新性通常指该药在相同适应证药品中疗效

的不可替代性,反映药品的临床价值;药品的适宜性主要考察药品在临床使用中是否方便;可及性则从药品是否纳入《国家基本药物目录》《国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录》、国家药品集中带量采购或所在地/省际联盟组织的药品集中带量采购来判断患者能有效获得药品的程度;依从性反映患者遵照医嘱用药的持续性。主要抗OP治疗药物的创新性、适宜性、可及性和依从性4个维度的特点见中国知网本文增强出版附加材料。

一项最新的双膦酸盐治疗的持续性和依从性质分析显示,阿仑膦酸钠治疗的持续时间最长,而患者对依替磷酸钠(国内尚未上市)治疗的依从性最高,其次是伊班膦酸钠、阿仑膦酸钠、利塞膦酸钠[79](证据级别2a)。多项研究显示相较于口服双膦酸盐[80]、静脉双膦酸盐、甲状旁腺激素类似物[81]、选择性雌激素受体调节剂[82]以及雷奈酸锶,地舒单抗在24个月内的治疗持续性较高[83],且在随后3年保持依从性优势[84](证据级别2a)。降钙素治疗依从性较差,一项美国的研究数据显示,使用降钙素治疗的患者用药依从性差(用药天数<80%)的风险最高(3个月,85%;1年,96%;3年,98%);在多变量分析中,降钙素与每周双膦酸盐治疗相比,用药间断(治疗间隔≥90d)的风险更高(HR=2.7,95%CI:2.50~2.85;P<0.01)[85]。中国一项单盲临床研究结果显示,鲑降钙素注射剂因注射频繁、注射部位疼痛且价格较高而影响依从性;鲑降钙素鼻喷剂,用药简便,胃肠道反应小,但老年患者难以掌握喷雾装置使用方法,常造成药物浪费,且鼻喷剂价格较高,影响用药依从性[86]。罗莫佐单抗目前缺乏依从性相关的研究证据支持,建议使用真实世界证据来判断。此外,在治疗方案与患者偏好一致时,患者用药依从性更高[87]。研究显示,在中国,患者更倾向于每年进行静脉输注和每6个月进行皮下注射药物,而不是每周口服片剂[88]。总体而言,与每周和每日方案相比,每月治疗方案的依从性更好,并且随着给药间隔的增加,依从性和持久性可进一步得到改善[89]。但需注意,社会经济、文化因素和医患沟通等因素也会影响依从性,临床医务人员应考虑所有可能影响依从性的因素并提供不同程度的支持和监测,以最大限度地提高治疗效益,尤其是药物使用早期[90]。

4 OP治疗药物合理应用的相关临床问题

随着各类OP治疗药物的有效应用,OP已成为“可防可治”的疾病。目前,OP的药物选择依据骨折风险分层的治疗策略,不同机制药物的联合治疗

中国医院药学杂志 2024年5月第44卷第9期 Chin J Hosp Pharm, May 2024, Vol 44, No. 9

$\cdot$ 991 $\cdot$

及序贯治疗方案也在不断的探索中。此外,关于OP治疗药物的使用程序、特殊人群用药、药物相互作用等也是临床广泛关注的要点问题。为了进一步促进OP的合理用药以及个体化精准治疗,本共识对上述临床问题进行了梳理,推荐意见表2。

4.1 临床问题1:如何根据骨折风险分层采取个体化的药物治疗策略?

OP主要治疗目标是降低骨折发生风险,目前OP的药物治疗已逐步转为依据骨折风险分层的治疗策略。符合OP诊断的患者均属于高骨折风险

表2 OP治疗药物合理应用的相关临床问题推荐意见

Tab 2 Recommendations on clinical issues related to rational dosing of anti-osteoporosis agents

|临床问题|推荐意见|证据级别, 推荐等级| |---|---|---| |问题1:如何根据骨折风险分层采取个体化的药物治疗策略?|对于高骨折风险的OP患者,推荐阿仑膦酸钠、利塞膦酸钠、唑来膦酸、地舒单抗作为初始治疗药物。|1a,A| |问题1:如何根据骨折风险分层采取个体化的药物治疗策略?|对于极高骨折风险的OP患者,推荐地舒单抗、唑来膦酸、特立帕肽、罗莫佐单抗作为初始治疗药物。|1b,A| |问题2:OP患者如何选择联合用药方案?|对于脆性骨折围手术期,推荐地舒单抗、特立帕肽、罗莫佐单抗作为首选治疗药物。|2b,B| |问题2:OP患者如何选择联合用药方案?|抗OP药物的联合使用方案优先推荐特立帕肽联合地舒单抗,其次可考虑特立帕肽联合唑来膦酸。|1b,B| |问题3:OP患者如何选择序贯治疗方案?|骨形成促进剂与骨吸收抑制剂之间的序贯,优先推荐特立帕肽序贯地舒单抗,能更大程度地提升骨密度;其次推荐特立帕肽序贯唑来膦酸。|1b,A| |问题3:OP患者如何选择序贯治疗方案?|骨吸收抑制剂之间的序贯,优先推荐地舒单抗序贯双膦酸盐,以维持地舒单抗提升骨密度的作用;其次推荐双膦酸盐序贯地舒单抗,骨密度可进一步提升;其他可行方案还包括双膦酸盐之间的序贯。|1b,A| |问题3:OP患者如何选择序贯治疗方案?|推荐双向作用机制药物罗莫佐单抗之后序贯地舒单抗,相较于序贯唑来膦酸,骨密度提升更显著。|1b,A| |问题4:OP治疗药物的使用疗程如何确定?|从疾病角度,建议一旦确诊OP,应坚持规范治疗,至少需要治疗1年。|5,D| |问题4:OP治疗药物的使用疗程如何确定?|口服双膦酸盐推荐使用5年,若转为低风险(如全膨腺或股骨颈-值>-2.5,治疗过程中未发生骨折),可考虑进入药物假期;若骨折风险仍高建议延长治疗至10年或序贯其他抗OP药物。|1a,A| |问题4:OP治疗药物的使用疗程如何确定?|静脉双膦酸盐推荐使用3年,若转为低风险可考虑进入药物假期,若骨折风险仍高可持续治疗至6年或序贯其他抗OP药物。|1a,A| |问题4:OP治疗药物的使用疗程如何确定?|双膦酸盐药物假期的持续时间应综合考虑骨折风险、骨密度变化和药物类型等。当骨折风险增加,随访期间发现腰椎、全髋或股骨颈骨密度下降超过DXA测量的LSC,或者骨转换标志物升高等情况出现时,建议考虑暂停药物假期,重新启动双膦酸盐类药物治疗或选择其他抗OP药物。|5,D| |问题4:OP治疗药物的使用疗程如何确定?|地舒单抗推荐持续使用,目前有循证证据的治疗疗程是10年;地舒单抗没有药物假期,停药后需要序贯其他抗OP药物。|1b,A| |问题4:OP治疗药物的使用疗程如何确定?|特立帕肽的推荐使用疗程是2年,特立帕肽没有药物假期,停药后需要序贯其他抗OP药物。|1b,A| |问题4:OP治疗药物的使用疗程如何确定?|罗莫佐单抗的推荐使用疗程是1年,罗莫佐单抗没有药物假期,停药后需要序贯其他抗OP药物。|1b,A| |问题5:在OP防治中,应如何合理使用钙剂和维生素D?|建议钙和维生素D作为膳食补充剂添加到OP治疗方案中,但需关注血钙和尿钙水平。|1a,A| |问题5:在OP防治中,应如何合理使用钙剂和维生素D?|建议活性维生素D与其他类型抗OP药物联用治疗OP,但不建议多种活性维生素D同用。|1b,A| |问题6:OP治疗药物使用期间有哪些需要注意的药物相互作用?|双膦酸盐类、地舒单抗、降钙素与其他可降低钙水平的药物(如氨基糖苷类抗菌药物、利尿剂和拟钙剂等)合用时有增加低钙血症的风险,建议合用时密切监测血清钙。|5,D| |问题6:OP治疗药物使用期间有哪些需要注意的药物相互作用?|不推荐雷洛昔芬用于肝功能不全患者。|5,D| |问题7:特殊人群应如何合理使用OP治疗药物?|建议肾功能不全的OP患者选择地舒单抗、鲑钙素、罗莫佐单抗作为治疗方案。|5,D| |问题7:特殊人群应如何合理使用OP治疗药物?|不建议妊娠、哺乳期妇女使用双膦酸盐、RANKL抑制剂、甲状旁腺激素类似物、选择性雌激素受体调节剂类、降钙素、硬骨抑素单抗等抗OP药物,如确需使用,可权衡利弊后选择阿仑膦酸钠、利塞膦酸钠,并停止授乳。|5,D| |问题8:患者使用OP治疗药物时,药师干预是否有助于改善患者依从性、增加疗效、降低用药负担?|在OP管理中,推荐药师参与OP风险筛查、用药咨询、药物审核和随访监测,以提升患者的用药依从性、增强药物治疗效果、降低药物不良反应发生的风险,并减轻用药负担。|2b,B|

注(note): DXA,X线吸收检测法(dual energy X-ray absorptiometry); LSC,最小有意义变化值(least significant change);RANKL,核因子-κB活化体受体配体(receptor activator of nuclear factor-κB ligand)。

$\cdot$ 992 $\cdot$

中国医院药学杂志2024年5月第44卷第9期 Chin J Hosp Pharm, May 2024, Vol 44, No. 9

者,OP患者合并以下任意一条危险因素,均属于极高骨折风险者。危险因素包括:(1)近期发生脆性骨折;(2)接受抗OP药物治疗期间仍发生骨折;(3)多发性脆性骨折;(4)正在使用可导致骨骼损害的药物如高剂量糖皮质激素等;(5)T-值<-3.0;(6)高跌倒风险或伴有慢性疾病导致跌倒史;(7)FRAX®计算未来10年主要骨质疏松骨折风险>30%或髋部骨折风险>4.5%[91]。

阿仑膦酸钠、利塞膦酸钠、唑来膦酸和地舒单抗有“广谱”抗骨折疗效(椎体、髋关节和非椎体骨折风险降低)的证据[14,27],在没有禁忌证的情况下,考虑将其作为大多数高骨折风险OP患者的初始治疗药物(证据级别1a)。考虑到治疗的成本和获益,高骨折风险的患者首选口服药物,对于有胃肠道疾病且可能无法耐受口服药物以及口服双膦酸盐依从性差的患者,可依次考虑使用地舒单抗、唑来膦酸、特立帕肽或罗莫佐单抗等注射制剂。对于极高骨折风险的患者,注射类抗骨质疏松药物更适合作为初始治疗药物,包括地舒单抗[27]、罗莫佐单抗[55,57]、特立帕肽[38]、唑来膦酸[92],替代药物包括阿仑膦酸钠和利塞膦酸钠(证据级别1b)。重要的是,建议使用骨形成促进剂或地舒单抗的患者在治疗完成后过渡到口服双膦酸盐,以避免在停药后骨质流失[91]。

发生脆性骨折(如腰椎、髋部、桡骨远端、肱骨近端等部位骨折)的患者均属于极高骨折风险患者,注射类抗骨质疏松药物更适作为首选治疗药物。同时,围手术期需要综合考虑用药的有效性、便利性和不良反应。围手术期应用双膦酸盐可以在制动后短时间内维持骨量,为手术提供较好的骨质基础并提高内固定物稳定性[93](证据级别1b)。但考虑到口服双膦酸盐服用后30 min内不能开,需保持身体直立,对于脆性骨折围手术期需卧床的患者不推荐使用。而唑来膦酸静脉滴注后会出现一过性“流感样”症状,应用时应权衡利弊,以免延迟手术时间。地舒单抗可快速提升骨密度,在术后早期使用可以减轻局部微动,可以使供较好的早期稳定性进而改善预后[94](证据级别2b),可作为这类患者的优先选择。特立帕肽可缩短骨折的愈合时间[95](证据级别2a),综合患者经济条件酌情选择。脆性骨折患者一般疼痛明显,骨吸收增强,卧床及制动等因素可使骨量丢失加快,降钙素可以缓解骨痛,并阻止骨量丢失[54](证据级别1a),围手术期可酌情选用。

4.2 临床问题2:OP患者如何选择联合用药方案？

联合治疗的临床指征目前尚不明确,结合目前

临床研究中纳入的人群[96](证据级别5),以下情况可以考虑联合治疗:(1)单用某种药物疗效欠佳,但仍然有较高骨折风险;(2)极高骨折风险,尤其发生多部位脆性骨折患者;(3)防止快速骨丢失时,如围手术期等。通常相同作用机制的药物不推荐联合使用,对于不同作用机制的药物是否能够联合使用,取决于循证医学证据,还应充分考虑药物经济学的影响,治疗过程中应关注药物的治疗获益和潜在不良反应[97]。

目前可能的联合治疗方案包括:(1)特立帕肽联合地舒抗[98](证据级别1b);(2)特立帕肽联合唑来腾酸[99](证据级别1b);(3)特立帕肽联合阿仑膦酸钠[100](证据级别1b);(4)降钙素联合其他抗骨质疏松症药物[2](证据级别5)。

有学者对36篇特立帕肽联合抗骨吸收药物治疗相关文章进行汇总分析,发现特立帕肽联合地舒单抗对OP患者显示出最实质性和临床相关的骨骼获益[96](证据级别5)。特立帕肽和地舒单抗联合治疗2年,比单独使用任何一种药物治疗增加椎体、股骨颈和髋部的骨密度都要多,也比目前报道的任何治疗都要多[98](证据级别1b)。地舒单抗和特立帕肽联合治疗后,再单独使用地舒单抗可使髋关节和手腕骨密度在4年内增加最多[101](证据级别1b)。

特立帕肽与双膦酸盐的联合治疗,目前研究主要围绕联合唑来膦酸或阿仑膦酸钠。研究结果显示,特立帕肽联合唑来膦酸治疗相较于单独使用唑来膦酸提升骨密度更显著(P<0.05),尤其椎体骨密度[99](证据级别1b)。但联合阿仑膦酸钠治疗绝经后OP1年,相较于单用特立帕肽椎体,骨密度并未更显著提升[100](证据级别1b)。

降钙素能否与其他抗骨质疏松症药物联合应用,目前缺乏明确的临床研究证据支持其安全性,如果考虑使用降钙素以缓解疼痛,可短期与其他OP药物联合使用[2](证据级别5)。

4.3 临床问题3:OP患者如何选择序贯治疗方案？

受药物作用特性及临床研究证据限制,抗OP治疗要考虑序贯治疗。OP的严重程度、达到治疗目标以及对治疗失败的反应是决定个体患者治疗顺序的重要因素[102]。

序贯治疗的指征已基本达成共识,以下情况要考虑药物序贯治疗:(1)某些骨吸收抑制剂治疗失效、疗程过长或存在不良反应时;(2)某一类药物(如甲状旁腺激素类似物、降钙素等)的推荐疗程已到,但患者骨折风险仍高,需继续治疗者;(3)特立帕肽或地舒单抗等短效作用药物停药之后,须维持

中国医院药学杂志 2024年5月第44卷第9期 Chin J Hosp Pharm, May 2024, Vol 44, No. 9

· 993 ·

治疗效果者。

OP药物的序贯治疗方案详见表3。

表3 两种药物的序贯治疗

Tab 3 Sequential therapy of two drugs

|序贯类型|序贯方案|证据 级别| |---|---|---| |促形成→抗吸收|特立帕肽后序贯地舒单抗$^{[101, 103-104]}$|1b| |促形成→抗吸收|特立帕肽后序贯双磷酸盐$^{[105-106]}$|1b| |抗吸收→促形成|特立帕肽后序贯雷洛昔芬$^{[107]}$|1b| |抗吸收→促形成|地舒单抗后序贯特立帕肽$^{[101]}$|1b| |抗吸收→促形成|双腾酸盐后序贯特立帕肽$^{[108, 109]}$|1b| |抗吸收→促形成|雷洛昔芬后序贯特立帕肽$^{[110]}$|1b| |抗吸收→抗吸收|地舒单抗后序贯双磷酸盐$^{[111-113]}$|1b| |抗吸收→抗吸收|地舒单抗后序贯雷洛昔芬$^{[114, 115]}$|1b| |抗吸收→抗吸收|双腾酸盐后序贯另一种双腾酸盐$^{[116-118]}$|1b| |抗吸收→抗吸收|口服双腾酸盐后序贯地舒单抗$^{[118, 119]}$|1b| |其他序贯方案|静脉双腾酸盐后序贯地舒单抗$^{[120]}$|1b| |其他序贯方案|罗莫佐单抗后序贯地舒单抗$^{[121-123]}$|1b| |其他序贯方案|罗莫佐单抗后序贯双腾酸盐$^{[57, 124]}$|1b| |其他序贯方案|双腾酸盐后序贯罗莫佐单抗$^{[125]}$|1b|

4.3.1 骨形促进剂序贯骨吸收抑制剂 从机制及治疗效果来看,骨成促进剂进剂治疗后序贯骨吸收抑制剂目前被广泛认为是更优的序贯治疗方案,但如果综合考虑药物经济学,则并非最优方案[126]。

特立帕肽序贯地舒单抗,可有效提高患有严重OP的绝经后女性各部位的BMD[104](证据级别1b),其中以腰椎和髋骨部骨密度增加最为显著,分别高达18.3%和6.6%,增幅大于地舒单抗序贯特立帕肽[101](证据级别1b)。特立帕肽序贯双腾酸盐[105-106]或地舒单抗[127-128]后均实现了BMD的进一步增加(证据级别1b),序贯地舒单抗的患者腰椎、髋部、股骨颈BMD增加幅度均高于序贯口服双腾酸盐的患者(腰椎:6.2% vs. 2.6%;髋部:4.2% vs. 1.1%;股骨颈:3.5% vs. 1.4%)。另外一项研究表明,特立帕肽序贯双腾酸盐(包括阿仑磷酸钠、利塞磷酸钠、伊班麟酸钠、唑来麟酸)与序贯地舒单抗相比,后者椎体BMD增加更显著(0.1% vs. 3.7%, P=0.003)[103](证据级别1b)。因此认为,特立帕肽之后序贯地舒单抗是更优的方案。

一项为期3年的研究显示,70名绝经后OP女性被随机分为标准组(18个月的特立帕肽序贯18个月的地单抗)和循环组(6个月的特立帕肽序贯6个月的地单抗,循环3次),在36个月时,标准组的腰椎BMD较循环组显著增加(16% vs. 12%),其他部位BMD改变相似[129](证据级别2b)。

特立帕肽治疗后序贯雷洛昔芬, 2年后, 椎体

BMD得到维持,但全髋和股骨颈BMD显著提升。提示特立帕肽序贯雷洛昔芬对髋部的BMD有一定提升作用[107](证据级别1b)。

2023年,一项从中国医疗保健支付者角度的药物经济学研究表明,在65岁及以上且近期发生过骨折的绝经后女性中,特立帕肽序贯阿仑膦酸钠相较于阿仑膦酸钠单药治疗增量成本-效果比(incremental cost effectiveness ratio, ICER)均高于支付意愿阈值,不具有经济性[130]。2022年,一项从中国医疗保健支付者角度的药物经济学研究发现,与唑来磷酸单药相比,使用特立帕肽序贯唑来膦酸治疗患者的ICER值为173223美元/质量调整生命年(quality-adjusted life year, QALY)高于阈值,不具有成本效益。情景分析结果表明,当患者年龄在80岁以上,且特立帕肽价格降低50%时,该方案具有经济性[126]。

4.3.2 骨吸收抑制剂序贯骨形成促进剂 由骨吸收抑制剂序贯骨形成促进剂可能会有短暂的骨密度下降期,并不作为主要推荐的治疗方案,若因为种种原因采用了此方案,推荐序贯使用骨形成促进剂后维持相对较长时间以使骨密度回升[101, 108-110]。

多项研究表明,双膦酸盐治疗后转为特立帕肽治疗,会导致髋部骨密度显著降低,且程度不一,可能与双膦酸盐与羟基磷灰石的结合有关[109](证据级别1a)。但有研究提示曾接受过阿仑膦酸钠、利塞膦酸钠、依替膦酸钠治疗的患者,序贯特立帕肽治疗2年,腰椎及髋部BMD明显增加[108](证据级别1b),

地舒单抗治疗后序贯特立帕肽,腰椎骨密度短期(半年)下降,股骨颈和全髋部骨密度1年内持续下降,之后骨密度逐渐增加[101](证据级别1b)。

雷洛昔芬或阿仑膦酸钠治疗后序贯特立帕肽, 18个月后雷洛昔芬组的腰椎BMD增加了10.2%, 而阿仑膦酸钠组仅增加了4.1%[110](证据级别1b)。因此, 雷洛昔芬后可考虑序贯特立帕肽继续治疗。

4.3.3 骨吸收抑制剂序贯骨吸收抑制剂 骨吸收抑制剂是临床最常用的OP治疗药物,如存在患者使用某种药物后不能达到治疗目标,或发生不良反应等情况,就需要换用另一种骨吸收抑制剂。骨吸收抑制剂之间的序贯有多种方案可考虑,需综合临床研究和药物经济学证据进行选择。

地舒单抗序贯阿仑膦酸钠1年后骨密度略有提升[111](证据级别1b)。地舒单抗序贯唑来膦酸,虽然第1年骨密度有所下降,但第2年骨密度得到维持[112-113](证据级别1b)。另一项研究发现地舒单抗

$\cdot$ 994 $\cdot$

中国医院药学杂志2024年5月第44卷第9期 Chin J Hosp Pharm, May 2024, Vol 44, No. 9

序贯唑来麟酸,6个月或12个月时腰椎和股骨颈BMD均显著提升[131](证据级别1b)。地舒单抗序贯雷洛昔芬12个月,骨密度有所下降,但相较于不用药下降较少[115](证据级别1b)。此外,也有研究提示使用地舒单抗12~30个月后停药,序贯雷洛昔芬12个月,骨密度回到了基线水平[114](证据级别1b)。因此地舒单抗序贯双磷酸盐可在一定程度上延续获益,而序贯雷洛昔芬获益有限。

阿仑膦酸钠序贯地舒单抗治疗,可以进一步提高BMD并持续抑制骨转换[119](证据级别1b)。接受阿仑膦酸钠治疗约4年后序贯唑来膦酸1年,骨密度得到维持而没有进一步增加[117](证据级别1b)。口服双膦酸盐序贯地舒单抗,相较于序贯唑来膦酸,各部位BMD提升比例更高(椎体:3.2% vs. 1.0%;总髋部:1.9% vs. 0.6%;股骨颈:1.2% vs. -0.1%;1/3桡骨:0.6% vs. 0.0%)[118](证据级别1b)。唑来膦酸序贯地舒单抗治疗12个月,骨密度显著增加[120](证据级别1b)。

2023年,一项从中国医疗保健支付者角度的药物经济学研究表明,相较于阿仑磷酸钠单药治疗,地舒单抗序贯阿仑膦酸钠治疗65岁及以上近期发生过骨折的绝经后女性具有绝对优势[130];2022年,一项从医疗保健支付者角度采用地舒单抗序贯唑来膦酸与唑来膦酸单药治疗中国绝经后女性骨质疏松症的经济学研究结果显示,相对于唑来膦酸单药,地舒单抗序贯唑来膦酸在70岁的绝经后女性中的ICER值为2321美元/QALY,在70岁及以上绝经后女性中使用地舒单抗序贯唑来膦酸治疗骨质疏松症具有经济性[132]。

双膦酸盐(包括阿仑膦酸钠、利塞膦酸钠、伊班膦酸钠)序贯地舒单抗(每半年皮下注射60 mg)或伊班膦酸钠(每月口服150 mg),在第12个月,地舒单抗组的全髋、股骨颈和腰椎BMD分别增加了2.3%、1.7%和4.1%;伊班膦酸钠组分别增加了1.1%、0.7%和2.0%。这项研究结果表明,相较于序贯伊班膦酸盐钠,在双膦酸盐治疗后序贯地舒单抗,BMD增加更显著[116](证据级别1b)。

4.3.4 其他药物的序贯治疗 罗莫佐单抗之后序贯2年地舒单抗相较于序贯唯来磷酸, BMD提升更显著, 尤其是腰椎(分别提升19.9%, 17.9%)[124](证据级别1b)。罗莫佐单抗治疗12个月后序贯阿仑磷酸钠治疗12个月, 与阿仑磷酸钠单药治疗24个月相比, 椎体、非椎体和髋部骨折的风险分别降低了48%、20%和38%[57](证据级别1b)。

阿仑磷酸钠序贯罗莫佐单抗12个月后,椎体、

股骨颈及髋部BMD均有所提升(分别提升9.8%、3.2%、2.9%)[125](证据级别1b)。

绝经后OP女性,抗骨吸收剂治疗之前使用罗莫佐单抗,获得的骨密度增幅大于先抗骨吸收治疗患者[133]。骨量较低的绝经后女性,在24个月罗莫佐单抗+12个月地舒单抗治疗+12个月罗莫佐单抗的序贯方案治疗下,第3个治疗阶段全髋和腰椎骨密度进一步增加[123](证据级别1b)。

4.4 临床问题4:OP治疗药物的使用疗程如何确定？

OP是一个慢性疾病,应坚持规范治疗,至少应坚持治疗1年[2](证据级别5)。OP的治疗不应随意停止,但因为药物的特性或患者耐受性等不同,使得部分药物不能长期使用,停用某种药物后应序贯其他类型的药物继续治疗。虽然抗OP药物使用有疗程,但并非达到疗程后才能转换其他药物,需要综合评估患者用药后的耐受性、疗效以及药物的经济性,必要时可在疗程中换药。

口服双膦酸盐,如阿仑膦酸钠(10 mg·d$^{-1}$)连续治疗患者与治疗5年后停药的患者比较,仅在临床椎体骨折方面有额外的疗效,非椎体骨折方面没有显著差异[134](证据级别1b)。同样,注射类双膦酸盐,如唑来膦酸(5 mg/年)连续治疗患者与治疗3年后停药患者比较,X线确定的椎体骨折的风险降低,其他骨折风险无明显差异[135](证据级别1b)。长期使用双膦酸盐可能对骨重建造成过度抑制,特别是长期大剂量静脉使用可能有发生AFFs和ONJ等罕见不良反应的风险。口服双膦酸盐治疗5年后或静脉注射治疗3年后骨密度会达平台期,继续使用没有额外获益,反而会增加不良事件发生的风险,所以提出了“药物假期”这个概念,即达到疗程后可考虑停药一段时间。

一项关于双膦酸盐类药物治疗OP药物假期的Meta分析表明,双膦酸盐类药物治疗3~5年后,患者的骨密度改善,骨折风险性降低,可以考虑接受药物假期[136](证据级别1a)。但是,一项纳入了多项RCT和真实世界研究的综述显示,在双膦酸盐类药物停药期间,通常观察到骨转换标志物(bone turnover marber, BTM)升高和BMD降低[137](证据级别1a);关于骨折风险增加,目前的研究结果还未达成一致[138-141],相关危险因素包括高龄、髋部骨密度低、体质量过轻、药物依从性低和常见/意外骨折[91]。AFF和ONJ的风险随着双膦酸盐治疗持续时间的延长而增加,但在高或极高骨折风险的患者中,双膦酸盐降低的骨折风险远远超过此类罕见事

中国医院药学杂志2024年5月第44卷第9期 Chin J Hosp Pharm, May 2024, Vol 44, No. 9

$\cdot$ 995 $\cdot$

件。因此,长期双膦酸盐类药物治疗后,应权衡风险与获益,关注适合药物假期的患者人群。美国骨与矿物质研究学会建议,口服双膦酸盐治疗5年或静脉使用双膦酸盐治疗3年后,应考虑重新评估风险[142]。对于既往有严重骨质疏松性骨折、治疗期间新发骨折,或骨折风险增加,或骨密度较低(股骨颈T-值≤-2.5),则不能中断双膦酸盐药物治疗[136],通常应继续治疗至10年(口服)或6年(静脉注射),并定期评估风险-获益[142](证据级别5)。对于双膦酸盐治疗3~5年后骨折风险不高的患者,可以考虑进入药物假期,并定期重新评估[142](证据级别5)。

双磷酸盐假期的最佳持续时间尚未确定,应进行个性化的制订。需评估临床症状、新发骨折和骨折风险因素,以及患者特征,包括患者的年龄和跌倒史,并尊重患者选择权和知情权[142-144](证据级别5)。建议定期测量BMD和BTM[137](证据级别5);如果出现任何新发骨折,骨折风险增加,随访期间发现腰椎、全髋或股骨颈骨密度下降大于随访DXA检查中心骨密度最小有意义变化值,或者BTM升高等情况时,需考虑暂停药物假期,重新启动双磷酸盐类药物治疗或选择其他抗OP药物[91, 144-145](证据级别5)。一般来说,2~3年是一个合理的药物假期[142](证据级别5),但同时需要考虑药物种类及其在骨亲和力方面的区别。如利塞磷酸钠的骨亲和力较弱,累积效果较差,尽管治疗时间延长,但在1年药物假期期间,患者可能会经历BMD相对较快的下降和骨折风险的反弹[146-147]。因此,利塞磷酸钠治疗的患者,应该考虑较短的药物假期,或注射一剂唑来磷酸的可能性,以提高药物假期前的作用持久性[142](证据级别5)。

与双膦酸盐类药物不同,地舒单抗不会在骨基质中沉积,其抑制骨转换的作用具有可逆性,没有后遗效应,因此其使用没有药物假期的概念[91, 148](证据级别2b)。临床研究提示地舒单抗治疗10年可以持续提升骨密度并降低骨折风险[27](证据级别1b),且依附达表正常的矿化板层骨,不会出现任何异常的病理学改变(包括软软化、编织骨或骨髓纤维化)[149](证据级别1b),因此认为地舒单抗的使用疗程可达10年。同时有专家提到使用地舒单抗5-10年应评估骨折风险[150],若骨折风险较前下降可以继续使用,若骨折风险仍然很高,应考虑联合或序贯其他抗OP药物。

类似的,特立帕肽也不会在骨基质中沉积,没有后遗效应,因此无药物假期的概念[151](证据级别5)。虽然美国食品药品监督管理局已于2020年

11月取消了该药物导致骨肉瘤的黑框警示及24个月的疗程限制,但目前特立帕肽疗程在我国仍限制为18~24个月,即使在暂时停止后恢复给药的情况下,总给药时间也不得超过24个月,停药后序贯骨吸收抑制剂治疗以维持或增加骨密度,持续降低骨折发生风险[152](证据级别5)。

鉴于鼻喷剂型鲑降钙素具有潜在增加肿瘤风险的可能,鲑降钙素连续使用时间一般不超过3个月[153](证据级别5),停药后考虑序贯其他抗OP药物。

考虑主要心血管不良事件的发生风险,罗莫佐单抗使用时间限制为12个月,停用罗莫佐单抗后,骨转换标志物在12个月时恢复到基线水平,如果OP治疗仍有必要,应考虑继续使用骨吸收抑制剂治疗[71, 154](证据级别1b)。

雷洛昔芬无使用时长限制,接受雷洛昔芬治疗8年后进行髂骨活检显示骨和骨细胞正常,但长期疗效不明确[155]。

4.5 临床问题5:在OP防治中,应如何合理使用钙剂和维生素D?

钙剂和维生素D属于骨健康基本补充剂。中国居民膳食指南[12]中建议不同年龄段膳食钙摄入量见中国知网本文增强出版附加材料。尽可能通过膳食摄入充足的钙,含钙丰富的饮食有牛奶、乳制品、豆制品、蛋等。饮食中钙摄入不足时,可给予钙剂补充。每日钙摄入量包括膳食和钙补充剂中的元素钙总量。营养调查显示我国居民每日膳食约摄入元素钙400mg,故尚需补充元素钙500~600mg·d$^{-1}$[156](证据级别1a)。不同种类钙剂的含钙量见中国知网本文增强出版附加材料,其中碳酸钙的含钙量高,吸收率亦较高,且易溶于胃酸;枸杞酸钙的含钙量较低,但水溶性较好,胃肠道不良反应小,且枸酸酸可减少肾结石的发生,适用于胃酸缺乏和存在肾结石风险的患者。对于有高钙血症和高乳钙患者,应避免补充钙剂;补充钙剂需适量,超大剂量补充钙剂可能增加肾结石和心血管疾病的风险。

含钙量较低,但水溶性较好,胃肠道不良反应小,且枸橼酸可减少肾结石的发生,适用于胃酸缺乏和存在肾结石风险的患者。对于有高钙血症和高乳钙患者,应避免补充钙剂;补充钙剂需适量,超大剂量补充钙剂可能增加肾结石和心血管疾病的风险。目前尚无充分证据表明单纯补钙可以替代其他抗OP药物治疗。在OP防治中,钙剂应与其他药物联合使用。

维生素D在肝脏中通过羟基化作用转化成25-羟基维生素D(25-OH-D),然后在肾脏中转换为具有活性的1,25-二羟基维生素D[1,25-(OH)₂-D]。为维持骨健康,建议血清25-OH-D水平保持在20 ng·mL$^{-1}$ (50 nmol·L$^{-1}$)以上[91](证据级别5)。对于OP患者,尤其在OP药物治疗期间,建议血清25-

$\cdot$ 996 $\cdot$

中国医院药学杂志2024年5月第44卷第9期 Chin J Hosp Pharm, May 2024, Vol 44, No. 9

OH-D水平维持在30 ng·mL$^{-1}$以上[157](证据级别5),但要注意当25-OH-D水平超过150 ng·mL$^{-1}$时有可能出现高钙血症[158-159](证据级别5)。皮肤合成维生素D是人体最主要的维生素D来源。对于存在维生素D缺乏危险因素人群,首先建议接受充足的阳光照射,膳食补充可以选择深鱼类和动物肝脏等富含维生素D的食物。维生素D缺乏或不足者可首先尝试每日口服维生素D₃ 1 000~2 000 IU[91, 160](证据级别5),有条件时可通过监测血清25-OH-D和甲状旁腺素水平以指导维生素D补充量。对于存在肠道吸收不良或依从性较差的患者,可考虑使用维生素D肌肉注射制剂[161](证据级别1b)。开始补充维生素D后2~3个月时检测血清25-OH-D水平,如上述补充剂量仍然不能使25-OH-D水平达到30 ng·mL$^{-1}$以上,可适当增加剂量。肥胖患者通常需要较大剂量。无论是维生素D₂还是维生素D₃补充剂均能等效地提升体内25-OH-D的水平[162](证据级别1b)。不建议单次补充超大剂量普通维生素D,长期过量服用,可导致维生素D中毒,影响肾脏、中枢神经、骨骼等系统的功能。

目前国内上市治疗OP的活性维生素D及其似物有阿法骨化醇、骨化三醇及艾地骨化醇,见中国知网本文增强出版附加材料。这类药物作为临床上干预OP的基础药物,更适合肾功能减退及1α羟化酶缺乏或减少的患者,可以降低绝经后OP和老年性OP的骨折发病率,对GIOP也有着重要的临床治疗价值。但要注意使用活性维生素D或其类似物可以改善活性维生素D缺乏,但不能改善维生素D缺乏或不足。艾地骨化醇为新型活性维生素D衍生物,其在1,25-(OH)₂D₃化学结构2β位引入3-羟基丙氧基。3-羟基丙氧基化学结构的引入虽轻度削弱了艾地骨化醇与维生素D受体的结合力,但增强了艾地骨化醇与维生素D结合蛋白的亲和力,使其在体内半衰期延长,生物利用度较其他活性维生素D大大提高[163]。有Meta分析表明由于阿法骨化醇[164],并降低了所有骨质疏松性骨折和椎体骨折的风险[165-166];与单用双腾酸盐相比,艾地骨化醇联合双腾酸盐能更好地改善腰椎和髋部骨密度[167-168](证据级别1a)。活性维生素D总体安全性良好,但应在医师指导下使用,服药期间不宜同时补充较大剂量的钙剂,并建议定期监测血钙和尿钙水平;肾结石患者慎用;高钙血症者禁用。活性维生素D在治疗OP时,可与其他类型抗OP药物联用,但不建议多种活性维

生素D同用[165, 169-170](证据级别1b)。

4.6 临床问题6:OP治疗药物使用期间有哪些需要注意的药物相互作用?

多病共存在老年人群中非常常见,我国约半数老人同时患2种及以上慢性病,约1/5的老人患3种及以上慢性病[171-173],需同时服用多种药物,联合用药期间多种药物之间可能会存在相互作用。OP治疗药物与其他常用药物之间的相互作用见表4。

4.7 临床问题7:特殊人群应如何合理使用OP治疗药物?

特殊人群使用OP治疗药物前应权衡利弊,必要时需调整剂量或停用,具体调整详见表5。

4.7.1 肝功能不全患者 目前尚未对肝功能不全患者使用双磷酸盐类药物的安全性和有效性进行研究,但由于这类药物不会在胆汁中代谢或排泄,因此肝功能不全的患者无须调整剂量(证据级别5)。地舒单抗未专门在肝功能损害患者中进行研究,一般而言单克隆抗体不经肝代谢机制清除,预计肝功能损害对地舒单抗的药动学无影响[185](证据级别5)。特立帕肽经肝脏消除并可在肝外清除,缺少其在肝功能不全患者中的研究数据,应在医生指导下慎用(证据级别5)。雷洛昔芬主要在肝脏代谢,肝硬化和轻度肝功能不全(Child-Pugh A级)的患者单次使用雷洛昔芬的药动学与健康者比较,血浆雷洛昔芬的浓度比对照者约高2.5倍,并与总胆红素水平相关[186],不推荐雷洛昔芬用于肝功能不全患者(证据级别5)。使用雷洛昔芬过程中,如发现血清总胆红素、γ谷氨酰转氨酶、碱性磷酸酶、丙氨酸氨基转移酶和天门冬氨酸氨基转移酶升高,应严密监测(证据级别5)。罗莫佐单抗未有专门在肝功能损害患者中进行研究的数据,其安全性还需要进一步探究。

4.7.2 肾功能不全患者 地舒单抗不经过肾脏代谢,对于肾功能损害的患者无须调整剂量[183](证据级别1b),且肾功能不同的患者使用地舒单抗均观察到骨折风险降低[187](证据级别1b),对于接受肾移植和肾衰的骨质疏松患者,使用地舒单抗能有效提高骨密度,降低骨折发生风险[188-189](证据级别1b)。进入血液的双膦酸盐类药物约60%以原形从肾脏排泄,对于肾功能异常的患者,应慎用此类药物,给药期间密切监测肾功能。特别是静脉输注的双膦酸盐类药物,其会导致肾功能损害(血浆肌酐水平增加)或罕见情况下出现急性肾衰,此风险在已有肾功能不全或其他危险因素(例如高龄、同时使用肾毒性药物或利尿剂)的患者中更高。因此,建议在慢性肾功能损害或中度肾损伤患者中谨慎使用,

要时需调整剂量或停用,具体调整详见表5。

4.7.1 肝功能不全患者 目前尚未对肝功能不全患者使用双磷酸盐类药物的安全性和有效性进行研究,但由于这类药物不会在胆汁中代谢或排泄,因此肝功能不全的患者无须调整剂量(证据级别5)。地舒单抗未专门在肝功能损害患者中进行研究,一般而言单克隆抗体不经肝代谢机制清除,预计肝功能损害对地舒单抗的药动学无影响[185](证据级别5)。特立帕肽经肝脏消除并可在肝外清除,缺少其在肝功能不全患者中的研究数据,应在医生指导下慎用(证据级别5)。雷洛昔芬主要在肝脏代谢,肝硬化和轻度肝功能不全(Child-Pugh A级)的患者单次使用雷洛昔芬的药动学与健康者比较,血浆雷洛昔芬的浓度比对照者约高2.5倍,并与总胆红素水平相关[186],不推荐雷洛昔芬用于肝功能不全患者(证据级别5)。使用雷洛昔芬过程中,如发现血清总胆红素、γ谷氨酰转氨酶、碱性磷酸酶、丙氨酸氨基转移酶和天门冬氨酸氨基转移酶升高,应严密监测(证据级别5)。罗莫佐单抗未有专门在肝功能损害患者中进行研究的数据,其安全性还需要进一步探究。

4.7.2 肾功能不全患者 地舒单抗不经过肾脏代谢,对于肾功能损害的患者无须调整剂量[183](证据级别1b),且肾功能不同的患者使用地舒单抗均观察到骨折风险降低[187](证据级别1b),对于接受肾移植和肾衰的骨质疏松患者,使用地舒单抗能有效提高骨密度,降低骨折发生风险[188-189](证据级别1b)。进入血液的双膦酸盐类药物约60%以原形从肾脏排泄,对于肾功能异常的患者,应慎用此类药物,给药期间密切监测肾功能。特别是静脉输注的双膦酸盐类药物,其会导致肾功能损害(血浆肌酐水平增加)或罕见情况下出现急性肾衰,此风险在已有肾功能不全或其他危险因素(例如高龄、同时使用肾毒性药物或利尿剂)的患者中更高。因此,建议在慢性肾功能损害或中度肾损伤患者中谨慎使用,

中国医院药学杂志 2024年5月第44卷第9期 Chin J Hosp Pharm, May 2024, Vol 44, No. 9

$\cdot$ 997 $\cdot$

《骨质疏松症治疗药物合理应用专家共识(2023)》编写组

编写组长：

张玉(华中科技大学同济医学院附属协和医院)

编写组专家成员(按姓氏拼音排序):

守晚岚(上海交通大学医学院附属瑞金医院);陈孝(中山大学附属第一医院);郭澄(上海市第六人民医院);韩晟(北京大学医药管理国际研究中心);黄岛芳(福建医科大学附属第一医院);金鹏飞(北京医院);赖伟华(广东省人民医院);李梅(北京协和医院);刘丰(广州市第一人民医院);卢晓阳(浙江大学医学院附属第一医院);盛志峰(中南大学湘

雅二医院);史录文(北京大学药学院);司磊(澳大利亚乔治全球健康研究院);宋纯理(北京大学第三医院);吴斌(上海交通大学附属仁济医院);吴文(广东省人民医院);席晓宇(中国药科大学);熊蠡茗(华中科技大学同济医学院附属协和医院);游如旭(华中科技大学同济医学院附属协和医院);张华奎(中南大学湘雅二医院);张健(上海交通大学医学院附属新华医院);赵荣生(北京大学第三医院);左笑丛(中南大学湘雅三医院)

秘书组成员(按姓氏拼音排序):

胡慧平、李明明、汪汉香、许高、张聪、周嘉黎(华中科技大学同济医学院附属协和医院)

共执识笔:

游如旭、张聪、张玉(华中科技大学同济医学院附属协和医院)

参考文献:

[1] Golob AL, Laya MB. Osteoporosis: screening, prevention, and management [J]. Med Clin North Am, 2015, 99(3): 587-606.

[2] 中华医学会骨质疏松和骨矿盐疾病分会. 原发性骨质疏松症诊疗指南(2022)[J]. 中华骨质疏松和骨矿盐疾病杂志, 2022, 15(6): 573-611. Chinese Society of Osteoporosis. Guidelines for diagnosis and treatment of primary osteoporosis (2022)[J]. Chin J Osteoporos Bone Miner Res, 2022, 15(6): 573-611.

[3] Wang Y, Tao Y, Hyman ME, et al. Osteoporosis in China [J]. Osteoporos Int, 2009, 20(10): 1651-1662.

[4] 中国疾病预防控制中心慢性非传染性疾病预防控制中心,中华医学会骨质疏松和骨矿盐疾病分会.中国骨质疏松症流行病学调查报告-2018[M].北京:人民卫生出版社,2021.

[5] Ling X, Cummings SR, Mingwei Q, et al. Vertebral fractures in Beijing, China: the Beijing osteoporosis project [J]. J Bone Miner Res, 2000, 15(10): 2019-2025.

[6] Si L., Winzenberg TM, Jiang Q, et al. Projection of osteoporosis-related fractures and costs in China: 2010—2050[J]. Osteoporosis Int, 2015, 26(7): 1929-1937.

[7] Keene GS, Parker MJ, Pryor GA. Mortality and morbidity after hip fractures[J]. BMJ, 1993, 307(6914): 1248-1250.

[8] Osnes EK, Lofthus CM, Meyer HE, et al. Consequences of hip fracture on activities of daily life and residential needs [J]. Osteoporos Int, 2004, 15(7): 567-574.

[9] 人民网. 卫健委发布首个中国骨质疏松症流行病学调查结果. 2018[EB/OL]. http://health. people. com. cn/n1/2018/1019/c14739-30352051.html.

[10] Kung AW, Fan T, Xu L, et al. Factors influencing diagnosis and treatment of osteoporosis after a fragility fracture among postmenopausal women in Asian countries: a retrospective study[J]. BMC Womenens Health, 2013, 13: 7.

[11] Oxford Centre for Evidence-Based Medicine: Levels of Evidence (March 2009). 2009 [EB/OL]. (2009-03) [2023-07-16]. https://www.cbm.ox.ac.uk/resources/levels-of-evidence/oxford-centre-for-evidence-based-medicine-levels-of-evidence-march-2009.

[12] 中国营养学会.中国居民膳食指南-2022[M].北京:人民卫生出版社,2022.

[13] LeBoff MS, Greenspan SL, Insogna KL, et al. The clinician's guide to prevention and treatment of osteoporosis [J]. Osteoporos Int, 2022, 33(10): 2049-2102.

$\cdot$ 1000 $\cdot$

中国医院药学杂志 2024年5月第44卷第9期 Chin J Hosp Pharm, May 2024, Vol 44, No. 9

[14] Barrionuevo P, Kapoor E, Asi N, et al. Efficacy of pharmacological therapies for the prevention of fractures in postmenopausal women: a network Meta-analysis [J]. J Clin Endocrinol Metab, 2019, 104(5): 1623-1630. [15] Matsumoto T, Hagino H, Shiraki M, et al. Effect of daily oral minodronate on vertebral fractures in Japanese postmenopausal women with established osteoporosis: a randomized placebo-controlled double-blind study [J]. Osteoporos Int, 2009, 20 (8): 1429-1437. [16] Nayak S, Greenspan SL. Osteoporosis treatment efficacy for men: a systematic review and Meta-analysis [J]. J Am Geriatr Soc, 2017, 65(3): 490-495. [17] Boonen S, Reginster JY, Kaufman JM, et al. Fracture risk and zoledronic acid therapy in men with osteoporosis [J]. N Engl J Med, 2012, 367(18): 1714-1723. [18] Allen CS, Yeung JH, Vandermeer B, et al. Bisphosphonates for steroid-induced osteoporosis [J]. Cochrane Database Syst Rev, 2016, 10(10): CD001347. [19] Lomax AJ, Yee Yap S, White K, et al. Prevention of aromaase inhibitor-induced bone loss with alendronate in postmenopausal women: the BATMAN Trial [J]. Bone Oncol, 2013, 2(4): 145-153. [20] Greenspan SL, Nelson JB, Trump DL, et al. Effect of once-weekly oral alendronate on bone loss in men receiving androgen deprivation therapy for prostate cancer; a randomized trial [J]. Ann Intern Med, 2007, 146(6): 416-424. [21] Van Poznak C, Hannon RA, MacKey JR, et al. Prevention of aromatase inhibitor-induced bone loss using risedronate: the SABRE trial [J]. J Clin Oncol, 2010, 28(6): 967-975. [22] Gnant MFX, Minentitsch B, Luschin-Ebengreuth G, et al. Zoledronic acid prevents cancer treatment-induced bone loss in premenopausal women receiving adjuvant endocrine therapy for hormone-responsive breast cancer; a report from the Austrian Breast and Colorectal Cancer Study Group [J]. J Clin Oncol, 2007, 25(7): 820-828. [23] Gnant M, Miniteritsch B, Luschin-Ebengreuth G, et al. Adjuvant endocrine therapy plus zoledronic acid in premenopausal women with early-stage breast cancer; 5-year follow-up of the ABCSG-12 bone-mineral density substudy [J]. Lancet Oncol, 2008, 9(9): 840-849. [24] Israeli RS, Rosenberg SJ, Saltzstein DR, et al. The effect of zoledronic acid on bone mineral density in patients undergoing androgen deprivation therapy [J]. Clin Genitourin Cancer, 2007, 5(4): 271-277. [25] Michaelson MD, Kaufman DS, Lee H, et al. Randomized controlled trial of annual zoledronic acid to prevent gonadotropin-releasing hormone agonist-induced bone loss in men with prostate cancer [J]. J Clin Oncol, 2007, 25(9): 1038-1042. [26] Cummings SR, Martin JS, McClung MR, et al. Denosumab for prevention of fractures in postmenopausal women with osteoporosis [J]. N Engl J Med, 2009, 361(8): 756-765. [27] Bone HG, Wagman RB, Brandi ML, et al. 10 years of deno-sumab treatment in postmenopausal women with osteoporosis: results from the phase 3 randomised FREEDOM trial and open-label extension [J]. Lancet Diabetes Endocrinol, 2017, 5(7): 513-523. [28] Lai ECC, Lin TC, Lange JL, et al. Effectiveness of deno-sumab for fracture prevention in real-world postmenopausal women with osteoporosis: a retrospective cohort study [J]. Osteoporos Int, 2022, 33(5): 1155-1164.

[29] Langdahl BL, Teglbjærg CS, Ho PR, et al. A 24-month study evaluating the efficacy and safety of denosumab for the treatment of men with low bone mineral density: results from the ADAMO trial [J]. J Clin Endocrinol Metab, 2015, 100 (4): 1335-1342. [30] Nakamura T, Matsumoto T, Sugimoto T, et al. Clinical Trials Express: fracture risk reduction with denosumab in Japanese postmenopausal women with den osteoporosis: denosumab fracture intervention randomized placebo controlled trial (DIRECT)[J]. J Clin Endocrinol Metab, 2014, 99(7): 2599-2607. [31] Saag KG, Wagman RB, Geusens P, et al. Denosumab versus risedronate in glucocorticoid-induced osteoporosis: a multicentre, randomised, double-blind, active-controlled, double-dummy, non-inferiority study [J]. Lancet Diabetes Endocrinol, 2018, 6(6): 445-454. [32] Yanbeiy ZA, Hansen KE. Denosumab in the treatment of glucocorticoid-induced osteoporosis: a systematic review and meta-analysis [J]. Drug Des Level Ther, 2019, 13: 2843-2852. [33] Ellis GK, Bone HG, Chlebowski R, et al. Randomized trial of denosumab in patients receiving adjuvant aromatase inhibitors for nonmetastatic breast cancer [J]. J Clin Oncol, 2008, 26 (30): 4875-4882. [34] Gnant M, Pfeiler G, Dubsky PC, et al. Adjuvant denosumab in breast cancer (ABCSG-18): a multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled trial [J]. Lancet, 2015, 386 (9992): 433-443. [35] Hadji P, Aapro MS, Body JJ, et al. Management of Aroma-tase Inhibitor-Associated Bone Loss (AIBL) in postmeno-pausal women with hormone sensitive breast cancer: joint posi-tion statement of the IOF, CABS, ECTS, IEG, ESCEO IMS, and SIOG [J]. J Bone Oncol, 2017, 7: 1-12. [36] Smith MR, Egerdie B, Toriz NH, et al. Denosumab in men receiving androgen-deprivation therapy for prostate cancer [J]. N Engl J Med, 2009, 361(8): 745-755. [37] Yoshida T, Kinoshita H, Taniguchi H, et al. A randomized, open-label, controlled trial of monthly oral minodronate or semi-annual subcutaneous injection of denosumab for bone loss by androgen deprivation in Asian men with prostate cancer: the Prevention of Osteopenia with Minodronate And Denosumab (PROMADE) study [J]. Osteoporos Int, 2020, 31(7): 1251-1259. [38] Neer RM, Arnaud CD, Zanchetta JR, et al. Effect of parathy-roid hormone (1-34) on fractures and bone mineral density in postmenopausal women with osteoporosis [J]. N Engl J Med, 2001, 344(19): 1434-1441. [39] Yuan F, Peng W, Yang CH, et al. Teriparatide versus bisphosphonates for treatment of postmenopausal osteoporosis: a meta-analysis [J]. Int J Surg, 2019, 66: 1-11. [40] Diez-Pérez A, Marin F, Eriksen EF, et al. Effects of teriparatide on hip and upper limb fractures in patients with osteoporosis: a systematic review and Meta-analysis [J]. Bone, 2019, 120: 1-8. [41] Simpson EL, Martyn-St James M, Hamilton J, et al. Clinical effectiveness of denosumab, raloxifene, romosozumab, and teriparatide for the prevention of osteoporotic fragility fractures: a systematic review and network Meta-analysis [J]. Bone, 2020, 130: 115081. [42] Orwell ES, Scheele WH, Paul S, et al. The effect of teriparat-

中国医院药学杂志 2024年5月第44卷第9期 Chin J Hosp Pharm, May 2024, Vol 44, No. 9

$\cdot$ 1001 $\cdot$

tide [human parathyroid hormone (1-34)] therapy on bone density in men with osteoporosis [J]. J Bone Miner Res, 2003, 18 (1): 9-17. [43] Saag KG, Shane E, Boonen S, et al. Teriparatide or alendronate in glucocorticoid-induced osteoporosis [J]. N Engl J Med, 2007, 357(20): 2028-2039. [44] Saag KG, Zanchetta JR, Devogelaer JP, et al. Effects of teriparatide versus alendronate for treating glucocorticoid-induced osteoporosis; thirty-six-month results of a randomized, double-blind, controlled trial [J]. Arthritis Rheum, 2009, 60 (11): 3346-3355. [45] Agnusdei D. Clinical efficacy of aroxifone in postmenopausal women [J]. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol, 1999, 85(1): 43-46.

[46] Ettinger B, Black DM, Mitlak BH, et al. Reduction of vertebral fracture risk in postmenopausal women with osteoporosis treated with raloxifene: results from a 3-year randomized clinical trial. Multiple Outcomes of Raloxifene Evaluation (MORE) Investigators[J]. JAMA, 1999, 282(7): 637-645.

[47] Buckley L, Guyatt G, Fink HA, et al. 2017 American college of rheumatology guideline for the prevention and treatment of glucocorticoid-induced osteoporosis [J]. Arthritis Rheumatol, 2017, 69(8): 1521-1537.

[48] Chesnut CH 3rd, Silverman S, Andriano K, et al. A randomized trial of nasal spray salmon calcitonin in postmenopausal women with established osteoporosis: the prevent recurrence of osteoporotic fractures study. PROOF Study Group [J]. Am J Med, 2000, 109(4): 267-276.

[49] Trovas GP, Lyritis GP, Galanos A, et al. A randomized trial of nasal spray salmon calcitonin in men with idiopathic osteoporosis: effects on bone mineral density and bone markers [J]. J Bone Miner Res, 2002, 17(3): 521-527.

[50] Li N, Gong YC, Chen JE. A meta-analysis of the therapeutic effect of intranasal salmon calcitonin on osteoporosis[J]. Eur J Med Res, 2021, 26(1): 140.

[51] Cranney A, Welch V, Adachi JD, et al. Calcitonin for the treatment and prevention of corticosteroid-induced osteoporosis [J]. A Cochrane Database Syst Rev, 2000(2): CD001983.

[52] Boucher E, Rosgen B, Lang E. Efficacy of calcitonin for treating acute pain associated with osteoporotic vertebral compression fracture: an updated systematic review [J]. CJEM, 2020, 22(3): 359-367.

[53] Knopp JA, Diner BM, Blitz M, et al. Calcitonin for treating acute pain of osteoporotic vertebral compression fractures: a systematic review of randomized, controlled trials [J]. Osteoporos Int, 2005, 16(10): 1281-1290.

[54] Knopp-Sihota JA, Newburn-Cook CV, Homik J, et al. Calcitonin for treating acute and chronic pain of recent and remote osteoporotic vertebral compression fractures: a systematic review and Meta-analysis [J]. Osteoporos Int, 2012, 23 (1): 17-38.

[55] Cosman F, Crittenden DB, Adachi JD, et al. Romosozumab treatment in postmenopausal women with osteoporosis [J]. N Engl J Med, 2016, 375(16): 1532-1543.

[56] Singh S, Dutta S, Khasbage S, et al. A systematic review and meta-analysis of efficacy and safety of Romosozumab in post-menopausal osteoporosis [J]. Osteoporos Int, 2022, 33 (1): 1-12.

[57] Saag KG, Petersen J, Brandi ML, et al. Romosozumab or alendronate for fracture prevention in women with osteoporosis

[J. N. Engl J Med, 2017, 377(15): 1417-1427](https://www.knem.300000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000

[58] Lewiecki EM, Blicharski T, Goemaere S, et al. A phase III randomized placebo-controlled trial to evaluate efficacy and safety of romosozumab in men with osteoporosis [J]. J Clin Endocrinol Metab, 2018, 103(9): 3183-3193.

[59] Ma W, Mok C, Ho L, et al. Romosozumab versus denosumab in high-risk patients with glucocorticoid-induced osteoporosis: a Pilot randomized controlled trial [J]. Arthritis Rheumatol, 2022, 74(supl 9):1-2.

[60] Ding Y, Zeng JC, Yin F, et al. Multicenter study on observation of acute-phase responses after infusion of zoledronic acid 5 mg in Chinese women with postmenopausal osteoporosis [J]. Orthop Surg, 2017, 9(3): 284-289.

[61] Ayers C, Kansagara D, Lazur B, et al. Effectiveness and safety of treatments to prevent fractures in people with low bone mass or primary osteoporosis: a living systematic review and network meta-analysis for the American college of physicians [J]. Ann Intern Med, 2023, 176(2): 182-195.

[62] Black DM, Geiger EJ, Eastell R, et al. Atypical femur fracture risk versus fragility fracture prevention with bisphosphonates[J]. N Engl J Med, 2020, 383(8): 743-753.

[63] Takeuchi T, Tanaka Y, Soen S, et al. Effects of the anti-RANKL antibody denosumab on joint structural damage in patients with rheumatoid arthritis treated with conventional synthetic disease-modifying antirheumatic drugs (DESIRABLE study): a randomised, double-blind, placebo-controlled phase 3 trial[J]. Ann Rheum Dis, 2019, 78(7): 899-907.

[64] Andrews EB, Gilsenan AW, Midkiff K, et al. The US post-marketing surveillance study of adult osteosarcoma and teriparate: study design and findings from the first 7 years [J]. J Bone Miner Res, 2012, 27(12): 2429-2437.

[65] Vahle JL, Long GG, Sandusky G, et al. Bone neoplasms in F344 rats given teriparamide [rhPTH (1-34)] are dependent on duration of treatment and dose [J]. Toxicol Pathol, 2004, 32 (4): 426-438.

666 Vahle JL, Sato M, Long GG, et al. Skeletal changes in rats given daily subcutaneous injections of recombinant human parathyroad hormone (1-34) for 2 years and relevance to human safety[J]. Toxicol Pathol, 2002, 30(3): 312-321.

[67] Siris ES, Harris ST, Eastell R, et al. Skeletal effects of raloxifene after 8 years: results from the continuing outcomes relevant to Evista (CORE) study [J]. J Bone Miner Res, 2005, 20(9): 1514-1524.

[68] Gregson CL, Armstrong DJ, Bowden J, et al. UK clinical guideline for the prevention and treatment of osteoporosis [J]. Arch Osteoporos, 2022, 17(1): 58.

[69] 邦子恢, 高峰, 张亚同, 等. 降钙素治疗绝经后骨质疏松症的快速卫生技术评估[J]. 中国药房, 2022, 33(21): 2654-2659. Zheng ZH, Gao F, Zhang YT, et al. Rapid health technology assessment of calcitonin in the treatment of postmenopausal osteoporosis[J]. China Pharm, 2022, 33(21): 2654-2659.

[70] GmbH Future Health Pharma. 鲑降钙素鼻用喷雾剂说明书. 2019 [EB/OL]. (2019-08) [2023-05-26]. https://zy. yaozh.com/instruct/sms20220809/tr202205100949.pdf.

[71] Amgen. EVENITYTM (romosozumab-aqqg) injection. 2019 [EB/OL]. (2019-12) [2023-05-26]. https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfdaocs/label/2019/761062s002lbl.pdf.

[72] Kaveh S, Hosseinfard H, Ghadimi N, et al. Efficacy and safety of romosozumab in treatment for low bone mineral den- sity: a systematic review and meta-analysis [J]. Clin Rheuma-

中国医院药学杂志2024年5月第44卷第9期 Chin J Hosp Pharm, May 2024, Vol 44, No. 9

$\cdot$ 1002 $\cdot$

tol, 2020, 39(11): 3261-3276.

[73] British Society for Rheumatology. Amgen and UCB announce increased cardiovascular risk in patients receiving romosozumab, an anti-sclerotin antibody[J]. Rheumatology, 2017, 56 (8): e21.

[74] You RX, Mori T, Ke L, et al. Which injected antiosteoporotic medication is worth paying for? A cost-effectiveness analysis of teriparatide, zoledronate, ibandronate, and denosumab for postmenopausal osteoporotic women in China [J]. Menopause, 2021, 29(2): 210-218.

[75] Johnson B, Lai ECC, Ou HT, et al. Real-world cost-effectiveness of denosumab for the treatment of postmenopausal osteoporosis in Taiwan[J]. Arch Osteoporos, 2021, 16(1): 155.

[76] You RX, Zhang Y, Wu DDC, et al. Cost-effectiveness of zoledronic acid versus oral alendronate for postmenopausal osteoporotic women in China [J]. Front Pharmacol, 20(11, 456).

[77] Li N, Zheng B, Liu MB, et al. Cost-effectiveness of antiosteoporosis strategies for postmenopausal women with osteoporosis in China [J]. Menopause, 2019, 26(8): 906-914.

[78] Chen MS, Si L, Winzenberg TM, et al. Cost-effectiveness of raloxifene in the treatment of osteoporosis in Chinese postmenopausal women: impact of medication persistence and adherence [J]. Patient Prefer Adherence, 2016, 10: 415-423.

[79] Almohaileb FI, Rasheed Z. Comparing the efficacies of bisphosphonates' therapies for osteoporosis persistence and compliance: a systematic review [J]. Curr Mol Med, 2022, 22(3): 274-284.

[80] Freemantle N, Satram-Hoang S, Tang ET, et al. Final results of the DAPS (Denosumab Adherence Preference Satisfaction) study: a 24-month, randomized, crossover comparison with alendronate in postmenopausal women [J]. Osteoporos Int. 2012, 23(1): 317-326.

[81] 汪菲菲, 边平达, 王珏, 等. 高龄女性骨质疏松症患者对特立帕肽治疗的依从性及用药前后骨密度等指标的变化[J]. 浙江医学, 2019, 41(9): 951-953, 958.

Wang FF, Bian PD, Wang J, et al. Compliance of elderly female osteoporosis patients with teriparatide treatment and changes of bone mineral density before and after treatment [J]. Zhejiang Med J, 2019, 41(9): 951-953, 958.

[82] Zanchetta JR, Hakim C, Lombas C. Observational study of compliance and continuance rates of raloxifene in the prevention and treatment of osteoporosis [J]. Curr Ther Res Clin Exp, 2004, 65(6): 470-480.

[83] Modi A, Sajjan S, Insinga R, et al. Frequency of discontinuation of injectable osteoporosis therapies in US patients over 2 years[J]. Osteoporos Int, 2017, 28(4): 1355-1363.

[84] Morley J, Moayyeri A, Ali L, et. Persistence and compliance with osteoporosis therapies among postmenopausal women in the UK Clinical Practice Research Datalink [J]. Osteoporos Int, 2020, 31(3): 533-545.

[85] Weycker D, Macarios D, Edelsberg J, et al. Compliance with drug therapy for postmenopausal osteoporosis [J]. Osteoporos Int, 2006, 17(11): 1645-1652.

[86] 张新玉, 魏丽. 不同药物对绝经后骨质疏松疗效观察及生活质量和药物经济学评价[J]. 中国骨质疏松杂志, 2011, 17 (6): 517-522.

Zhang XY, Wei L. The efficacy of varied medicines and the evaluation of the quality of life and pharmacoeconomics for post-menopausal osteoporosis, 2011, 17 (6): 517-522.

[87] Baryakova TH, Pogostin BH, Langer R, et al. Overcoming barriers to patient adherence: the case for developing innovative drug delivery systems [J]. Nat Rev Drug Discov, 2023, 22 (5): 387-409.

[88] Si L, Tu LD, Xie Y, et al. Chinese patients' preference for pharmaceutical treatments of osteoporosis: a discrete choice experiment[J]. Arch Osteoporos, 2019, 14(1): 85.

[89] Kishimoto H, Maehara M. Compliance and persistence with daily, weekly, and monthly bisphosphonates for osteoporosis in Japan: analysis of data from the CISA [J]. Arch Osteoporos, 2015, 10: 231.

[90] Shapiro CL, Van Poznak C, Lacchetti C, et al. Management of osteoporosis in survivors of adult cancers with nonmetastatic disease; ASCO clinical practice guideline [J]. J Clin Oncol, 2019, 37(31): 2916-2946.

[91] Camacho PM, Petak SM, Binkley N, et al. American association of clinical endocrinologists/american college of endocrinology clinical practice guidelines for the diagnosis and treatment of postmenopausal osteoporosis-2020 update [J]. Endocr Pract, 2020, 26(Suppl 1): 1-46.

[92] Black DM, Delmas PD, Eastell R, et al. Once-yearly zolerdonic acid for treatment of postmenopausal osteoporosis [J]. N Engl J Med, 2007, 356(18): 1809-1822.

[93] van der Poest Clement E, Patka P, Vandormael K, et al. The effect of alendronate on bone mass after distal forearm fracture [J]. J Bone Miner Res, 2000, 15(3): 586-593.

[94] Murahasi Y, Teramoto A, Jimbo S, et al. Denosumab prevents periprosthetic bone mineral density loss in the tibial metaphysis in total knee arthroplasty [J]. Knee, 2020, 27(2): 580-586.

[95] Gorter EA, Reinders CR, Krijnen P, et al. The effect of osteoporosis and its treatment on fracture healing a systematic review of animal and clinical studies [J]. Bone Rep, 2021, 15: 101117.

[96] Zhang CG, Song CL. combination therapy of PTH and antireorptive drugs on osteoporosis: a review of treatment alternatives[J]. Front Pharmacol., 2021, 11: 607017.

[97] Li NN, Cornelissen D, Silverman S, et al. An updated systematic review of cost-effectiveness analyses of drugs for osteoporosis [J]. Pharmaco Economics, 2021, 39(2): 181-209.

[98] Leder BZ, Tsai JN, Uihlein AV, et al. Two years of deno- sumab and teriparatide administration in postmenopausal women with osteoporosis (the DATA extension study): a ran- domized controlled trial [J]. J Clin Endocrinol Metab, 2014, 99 (5): 1694-1700.

[99] Cosman F, Eriksen EF, Recknor C, et al. Effects of intravenous zoledronic acid plus subcutaneous teriparatide [rhPTH (1-34)] in postmenopausal osteoporosis [J]. J Bone Miner Res, 2011, 26(3): 503-511.

[100] Black DM, Greenspan SL, Ensrud KE, et al. The effects of parathyroid hormone and alendronate alone or in combination in postmenopausal osteoporosis [J]. N Engl J Med, 2003, 349 (13): 1207-1215.

[101] Leder BZ, Tsai JN, Uihlein AV, et al. Denosumab and teriparide transitions in postmenopausal osteoporosis (the DATA-Switch study): extension of a randomised controlled trial [J]. Lancet, 2015, 386(9999): 1147-1155.

[102] Langdahl B. Treatment of postmenopausal osteoporosis with bone-forming and antiresorptive treatments: combined and sequential approaches[J]. Bone, 2020, 139: 115516.

[103] Kocjan T, Rajic AS, Janez A, et al. Switching to denosumab

中国医院药学杂志 2024年5月第44卷第9期 Chin J Hosp Pharm, May 2024, Vol 44, No. 9

$\cdot$ 1003 $\cdot$

or bisphosphonates after completion of teriparatide treatment in women with severe postmenopausal osteoporosis [J]. Endocr Pract, 2021, 27(9): 941-947.

[104] Shane E, Shiau S, Recker RR, et al. Denosumab after teriparatide in premenopausal women with idiopathic osteoporosis [J]. J. Clin Endocrinol Metab, 2022, 107(4): e1528-e1540.

[105] Lindsay R, Scheele WH, Neer R, et al. Sustained vertebral fracture risk reduction after withdrawal of teriparatide in post-menopausal women with osteoporosis [J]. Arch Intern Med, 2004, 164(18): 2024-2030.

[106] Prince R, Sipos A, Hossain A, et al. Sustained nonvertebral fragility fracture risk reduction after discontinuation of teriparatide treatment [J]. J Bone Miner Res, 2005, 20 (9): 1507-1513.

[107] Eastell R, Nickelsen T, Marin F, et al. Sequential treatment of severe postmenopausal osteoporosis after teriparatide: final results of the randomized, controlled European Study of Forsteo (EUROFORS) [J]. J Bone Miner Res, 2009, 24 (4): 726-736.

[108] Boonen S, Marin F, Obermayer-Pietsch B, et al. Effects of previous antiresorptive therapy on the bone mineral density response to two years of teriparatide treatment in postmenopausal women with osteoporosis [J]. J Clin Endocrinol Metab, 2008, 93(3): 852-860.

[109] Cosman F, Nieves JW, Dempster DW. Treatment sequence matters: anabolic and antiresorptive therapy for osteoporosis [J]. J Bone Miner Res, 2017, 32(2): 198-202.

[110] Ettinger B, San Martin J, Crans G, et al. Differential effects of teriparatide on BMD after treatment with raloxifene or alen-dronate [J]. J Bone Miner Res, 2004, 19(5): 745-751.

[111] Kendler D, Chines A, Clark P, et al. Bone mineral density after transitioning from denosumab to alendronate [J]. J Clin Endocrinol Metab, 2020, 105(3): e255-e264.

[112] Everts-Graber J, Reichenbach S, Ziswiler HR, et al. A single infusion of zoledronate in postmenopausal women following denosumab discontinuation results in partial conservation of bone mass gains [J]. J Bone Miner Res, 2020, 35(7): 1207-1215.

[113] Solling AS, Harslof T, Langdahl B. Treatment with zoledronate subsequent to denosumab in osteoporosis: a 2-year randomized study [J]. J Bone Miner Res, 2021, 36(7): 1245-1254.

[114] Hong N, Shin S, Lee S, et al. Raloxifene use after deno sumab discontinuation partially attenuates bone loss in the lumbar spine in postmenopausal osteoporosis [J]. Calcif Tissue Int, 2022, 111(1): 47-55.

[115] Ha Jm J, Jeong C, et al. Effect of follow-up raoloxifene therapy after denosumab discontinuation in postmenopausal women [J]. Osteoporos Int, 2022, 33(7): 1591-1599.

[116] Recknor C, Czerwinski E, Bone HG, et al. Denosumab compared with ibandronate in postmenopausal women previously treated with bisphosphonate therapy; a randomized open-label trial [J]. Obstet Gynecol, 2013, 121(6): 1291-1299.

[117] McClung M, Recker R, Miller P, et al. Intravenous zolerdronic acid 5 mg in the treatment of postmenopausal women with low bone density previously treated with alendronate [J]. Bone, 2007, 41(1): 122-128.

[18] Miller PD, Pannacciuli N, Brown JP, et al. Denosumab or zoledronic acid in postmenopausal women with osteoporosis previously treated with oral bisphosphonates [J]. J Clin Endo-

crinol Metab, 2016, 101(8): 3163-3170.

[119] Kendler DL, Roux C, Benhamou CL, et al. Effects of denosumab on bone mineral density and bone turnover in postmenopausal women transitioning from alendronate therapy [J]. J Bone Miner Res, 2010, 25(1): 72-81.

[120] Anastasilakis AD, Polyzos SA, Efstathiadou ZA, et al. Denomsumab in treatment-naive and pre-treated with zoledronic acid postmenopausal women with low bone mass: effect on bone mineral density and bone turnover markers [J]. Metabolism, 2015, 64(10): 1291-1297.

[121] McClung MR, Brown J P, Diez-Perez A, et al. Effects of 24 months of treatment with romosozumab followed by 12 months of denosumab or placebo in postmenopausal women with low bone mineral density: a randomized, double-blind, phase 2, parallel group study [J]. J Bone Miner Res, 2018, 33 (8): 1397-1406.

[122] Lewiecki EM, Dinavahi RV, Lazaretti-Castro M, et al. One year of romosozumab followed by two years of denosumab maintains fracture risk reductions: results of the FRAME extension study [J]. Bone Miner Res, 2019, 34 (3): 419-428.

[123] Kendler DL, Bone HG, Massari F, et al. Bone mineral density gains with a second 12-month course of romosozumab therapy following placebo or denosumab [J]. Osteoporos Int, 2019, 30(12): 2437-2448.

[124] Oue T, Shimizu T, Asano T, et al. Comparison of the efficacy of zoledronate acid or denosumab after switching from romosozumab in Japanese postmenopausal patients [J]. Calcif Tissue Int, 2023, 112(6): 683-690.

[125] Langdahl BL, Libanati C, Crittenden DB, et al. Romoso- zumab (sclerostin monolonal antibody) versus teriparatide in postmenopausal women with osteoporosis transitioning from oral bisphosphonate therapy: a randomised, open-label, phase 3 trial [J]. Lancet, 2017, 390(10102): 1585-1594.

[126] You RX, Liu JY, Ke L, et al. Cost-effectiveness of sequen- tial teriparatide/zoledronic acid compared with zoledronic acid monotherapy for postmenopausal osteoporotic women in China [17]. Front Public Health, 2022, 10: 794861.

[127] Niimi R, Kono T, Nishihara A, et al. Efficacy of switching from teriparatide to bisphosphonate or denosumab: aprospes- tive, randomized, open-label trial [J]. JBMR Plus, 2018, 2 (5): 289-294.

[128] Ebina K, Hashimoto J, Kashii M, et al. The effects of switching daily teriparatide to oral bisphosphonates or denosumab in patients with primary osteoporosis [J]. J Bone Miner Metab, 2017, 35(1): 91-98.

[129] Cosman F, McMahon D, Dempster D, et al. Standard versus cyclic teriparatide and denosumab treatment for osteoporosis: arandomized trial [J]. J Bone Miner Res, 2020, 35 (2): 219-225.

[130] Tian L, Luo C, Li YF, et al. Economic evaluation of four treatment strategies for postmenopausal patients with osteoporosis and a recent fracture in China's mainland: a cost-effectiveness analysis [J]. Arch Osteoporos, 2023, 18 (1): 100.

[131] Kondo H, Okimoto N, Yoshioka T, et al. Zoledronic acid sequential therapy could avoid disadvantages due to the discontinuation of less than 3-year denosumab treatment [J]. J Bone Minera Metab, 2020, 38(6): 894-902.

[132] You RX, Liu JY, Ke L, et al. Cost-effectiveness of sequen-

中国医院药学杂志2024年5月第44卷第9期 Chin J Hosp Pharm, May 2024, Vol 44, No. 9

$\cdot$ 1004 $\cdot$

tial denosumab/zoledronic acid compared with zoledronic acid monotherapy for postmenopausal osteoporotic women in China [J]. Front Pharmacol, 2022, 13; 816248.

[133] Cosman F, Kendler DL, Langdahl BL, et al. Romosozumab and antiresorptive treatment; the importance of treatment sequence[J]. Osteoporos Int, 2022, 33(6): 1243-1256.

[134] Black DM, Schwartz AV, Ensend KE, et al. Effects of continuing or stopping alendronate after 5 years of treatment: the Fructure Intervention Trial Long-term Extension (FLEX): a randomized trial [J]. JAMA, 2006, 296(24): 2927-2938.

[135] Black DM, Reid IR, Boonen S, et al. The effect of 3 versus 6 years of zoledronic acid treatment of osteoporosis: a randomized extension to the HORIZON-Pivotal Fracture Trial (PFT)[J]. J Bone Miner Res, 2012, 27(2): 243-254.

[136] Nayak S, Greenspan SL. A systematic review and Meta-analysis of the effect of bisphosphonate drug holidays on bone mineral density and osteoporotic fracture risk [J]. Osteoporos Int. 2019, 30(4): 705-720.

[137] Wang M, Wu YF, Girgis CM. Bisphosphonate drug holidays: evidence from clinical trials and real-world studies [J]. JBMR Plus, 2022, 6(6): e10629.

[138] Sølling AS, Christensen DH, Darvalics B, et al. Fracture rates in patients discontinuing alendronate treatment in real life: a population-based cohort study [J]. Osteoporos Int, 2021, 32(6): 1103-1115.

[139] Mignot MA, Taisne N, Legroux I, et al. Bisphosphonate drug holdig hours in postmenopausal osteoporosis: effect on clinical fracture risk[J]. Osteoporos Int, 2017, 28(12): 3431-3438.

[140] Bindon B, Adams W, Balasubramanian N, et al. Osteoporotic fractures during bisphosphonate drug holiday [J]. Endocr Pract, 2018, 24(2): 163-169.

[141] Pfeilschifter J, Steinebach I, Trampisch HJ, et al. Bisphosphonate drug holidays: risk of fractures and mortality in a prospective cohort study [J]. Bone, 2020, 138; 115431.

[142] Adler RA, Fuleihan GEH, Bauer DC, et al. Managing osteoporosis in patients on long-term bisphosphonate treatment; report of a task force of the American society for bone and mineral research [J]. J Bone Miner Res, 2016, 31(1): 16-35.

[143] Anagnostis P, Paschou SA, Mintziori G, et al. Drug holidays from bisphosphonates and denosumab in postmenopausal osteoporosis: EMAS position statement [J]. Maturitas, 2017, 101: 23-30.

[144] Hayes KN, Winter EM, Cadarette SM, et al. Duration of bisphosphonate drug holidays in osteoporosis patients: a narrative review of the evidence and considerations for decision-making[J]. J Clin Med, 2021, 10(5): 1140.

[145] Jain S. Role of Bone Turnover markers in osteoporosis therapy [J]. Endocrinol Metab Clin North Am, 2021, 50 (2): 223-237.

[146] Watts NB, Chines A, Olysznysk W, et al. Fracture risk remains reduced one year after discontinuation of risedronate [J]. Osteoporos Int, 2008, 19(3): 365-372.

[147] Eastell R, Hannon RA, Wenderoth D, et al. Effect of stop-ping risedronate after long-term treatment on bone turnover [J]. J Clin Endocrinol Metab, 2011, 96(11): 3367-3373.

[148] Shobback D, Rosen CJ, Black DM, et al. Pharmacological management of osteoporosis in postmenopausal women: an endocrine society guideline update [J]. J Clin Endocrinol Metab, 2020, 105(3): dgaa048.

[149] Dempster DW, Brown JP, Fahrleitner-Pammer A, et al.

Effects of long-term denosumab on bone histomorphometry and mineralization in women with postmenopausal osteoporosis [J]. J Clin Endocrinol Metab, 2018, 103(7): 2498-2509.

[150] 夏维波. 地舒单抗在骨质疏松症临床合理用药的中国专家建议[J]. 中华骨质疏松和骨矿盐疾病杂志, 2020, 13(6): 499-508. Xia WB. Chinese expert recommendations on the clinical ratio-anual use of denosumab in osteoporosis [J]. Chin J Osteoporos Bone Miner Res, 2020, 13(6): 499-508.

[151] Tabacco G, Bilezikian JP. Osteoanabolic and dual action drugs [J]. Br J Clin Pharmacol, 2019, 85(6): 1084-1094.

[152] Compston JE, McChung MR, Leslie WD. Osteoporosis [J]. Lancet, 2019, 393(10169): 364-376.

[153] 朱汉民, 廛二元. 鲛鱼降钙素专家讨论会纪实[J]. 中华骨质疏松和骨矿盐疾病杂志, 2013, 6(4): 370-372.

Zhu HM, Liao EY. On-the-spot report of salmon calcitonin expert seminar[J]. Chin J Osteoporos Bone Miner Res, 2013, 6:4): 370-372.

[154] Bovijn J, Krebs K, Chen CY, et al. Evaluating the cardiovascular safety of sclerostin inhibition using evidence from meta-analysis of clinical trials and human genetics [J]. Sci Transl Med, 2020, 12(549): eaay6570.

[155] Recker RR, Milak BH, Ni X, et al. Long-term raloxifene for postmenopausal osteoporosis [J]. Curr Med Res Opin, 2011, 27(9): 1755-1761.

[156] Tang BMP, Eslick GD, Nowson C, et al. Use of calcium or calcium in combination with vitamin D supplementation to prevent fractures and bone loss in people aged 50 years and older: a Meta-analysis[J]. Lancet, 2007, 370(9588): 657-666.

[157] 中华医学会骨质疏松和骨矿盐疾病分会. 维生素D及其类似物临床应用共识[J]. 中华骨质疏松和骨矿盐疾病杂志, 2018, 11(1): 1-19.

Chinese Society of Osteoporosis And Bone Mineral Research. Consensus on the clinical application of vitamin D and its an- logs [J]. Chin J Osteoporos Bone Miner Res, 2018, 11(1): 1-19.

[158] Holick MF, Binkley NC, Bischoff-Ferrari HA, et al. Evaluation, treatment, and prevention of vitamin D deficiency: an Endocrine Society clinical practice guideline [J]. J Clin Endocrinol Metab, 2011, 96(7): 1911-1930.

[159] Goltzman D. Pathophysiology of hypercalcemia [J]. Endocrinol Metab Clin North Am, 2021, 50(4): 591-607.

[160] Sacheck JM, Van Rompay MI, Chomitz VR, et al. Impact of three doses of vitamin D₃ on serum 25(OH)D deficiency and insufficiency in at-risk schoolchildren [J]. J Clin Endocrinol Metab, 2017, 102(12): 4496-4505.

[16] Xu F, Dai DX, Sun RM, et al. Long-term bioavailability of single doses of intramuscular vitamin D₂ [J]. Endocr Pract, 2020, 26(11): 1244-1254.

[16] Holick MF, Biancuzzo RM, Chen TC, et al. Vitamin D2 is as effective as vitamin D3 in maintaining circulating concentrations of 25-hydroxyxivamin D [J]. J Clin Endocrinol Metab, 2008, 93(3): 677-681.

[63] Ritter CS, Brown AJ. Suppression of PTH by the vitamin D analog eldecalcitol is modulated by its high affinity for the serum vitamin D-binding protein and resistance to metabolism [J]. J Cell Biochem, 2011, 112(5): 1348-1352.

[164] Liu HY, Wang GQ, Wu T, et al. Efficacy and safety of elde-calcitol for osteoporosis: a Meta-analysis of randomized controlled trials [J]. Front Endocrinol, 2022, 13: 854439.

中国医院药学杂志 2024年5月第44卷第9期 Chin J Hosp Pharm, May 2024, Vol 44, No. 9

$\cdot$ 1005 $\cdot$

[165] Matsumoto T, Ito M, Hayashi Y, et al. A new active vitamin D3 analog, eldecalcitol, prevents the risk of osteoporotic fractures: a randomized, active comparator, double-blind study [J]. Bone, 2011, 49(4): 605-612. [166] Ni XL, Feng J, Jiang Y, et al. Comparative effect of eldecalcitol and alfacalcidol on bone microstructure: a preliminary report of secondary analysis of a prospective trial [J]. Osteoporos Sarcopenia, 2021, 7(2): 47-53. [167] Iba K, Sonoda T, Takada J, et al. Further significant effects of eldecalcitol on bone resorption markers and bone mineral density in postmenopausal osteoporosis patients having undergone long-term bisphosphonate treatment [J]. J Bone Miner Metab, 2017, 35(2): 171-176. [168] Zheng ZQ, Luo JY. The therapeutic effect to eldecalcitol + bisphosphonate is superior to bisphosphonate alone in the treatment of osteoporosis: a Meta-analysis of Metu-analysis [J]. J Orthop Surg Res, 2020, 15(1): 390. [169] Bischoff-Ferrari HA, Dawson-Hughes B, Staehelin HB, et al. Fall prevention with supplemental and active forms of vitamin D: a Meta-analysis of randomised controlled trials [J]. BMJ, 2009, 339: b6392. [170] Matsumoto T, Takano T, Saito H, et al. Vitamin D analogs and bone: preclinical and clinical studies with eldecalcitol [J]. Bonekey Rep, 2014, 3: 513. [171] Hu XL, Huang J, Lv YQ, et al. Status of prevalence study on multimorbidity of chronic disease in China: systematic review [J]. Geriatr Gerontol Int., 2015, 15(1): 1-10. [172] Yao SS, Cao GY, Han L, et al. Prevalence and patterns of multimorbidity in a nationally representative sample of older Chinese: results from the China health and retirement longitudinal study [J]. J Gerontol A Biol Sci Med Sci, 2020, 75(10): 1974-1980. [173] Chen YM, Shi L, Zheng X, et al. Patterns and determinants of multimorbidity in older adults; study in health-ecological perspective [J]. Int J Environ Res Public Health, 2022, 19(24): 16756. [174] Miyake K, Kusunoki M, Shinji Y, et al. Bisphosphonate increases risk of gastuodenal ulcer in rheumatoid arthritis patients on long-term nonsteroidal antiinflammatory drug therapy [J]. J Gastroenterol, 2009, 44(2): 113-120. [175] Ettinger B, Pressman A, Schein J. Clinic visits and hospital admissions for care of acid-related upper gastrointestinal disorders in women using alendronate for osteoporosis [J]. Am J Manag Care, 1998, 4(10): 1377-1382. [176] Graham DY, Malaty HM. Alendronate and naproxen are synergistic for development of gastric ulcers [J]. Arch Intern Med, 2001, 16(1): 107-110. [177] Etmanin M, Lévesque L, Fitzgerald JM, et al. Risk of upper gastrointestinal bleeding with oral bisphosphonates and non steroidal anti-inflammatory drugs: a case-control study [J]. Alment Pharmacol Ther, 2009, 29(11): 1188-1192. [178] Peng YL, Hu HY, Luo JC, et al. Alendronate, a bisphosphonate, increased upper and lower gastrointestinal bleeding: risk factor analysis from a nationwide population-based study [J]. Osteoporos Int., 2014, 25(5): 1617-1623. [179] Bauer DC. Alendronate and nonsteroidal anti-inflammatory drug interaction safety is not established: a reply [J]. Arch Intern Med, 2000, 160(17): 2686-2687. [180] Cryer B, Miller P, Petruschke RA, et al. Upper gastrointestinal tolerability of once weekly alendronate 70 Mg with concomi-

tant non-steroidal anti-inflammatory drug use [J]. Aliment Pharmacol Ther, 2005, 21(5): 599-607. [181] Bauer DC, Black D, Ensrud K, et al. Upper gastrointestinal tract safety profile of alondronate: the fracture intervention trial [J]. Arch Intern Med, 2000, 160(4): 517-525. [182] Adami S, Pavelka K, Cline GA, et al. Upper gastrointestinal tract safety of daily on risedronate in patients taking NSAIDs: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial [J]. Mayo Clin Proc, 2005, 80(10): 1278-1285. [183] Block GA, Bone HG, Fang L, et al. A single-dose study of denosumab in patients with various degrees of renal impairment [J]. J Bone Miner Res, 2012, 27(7): 1471-1479. [184] Kunizawa K, Hiramatsu R, Hoshino J, et al. Denosumab for dialysis patients with osteoporosis: a cohort study [J]. Sci Rep, 2020, 10(1): 2496. [185] Amgen. 地舒单抗注射液说明书. 2021[EB/OL]. (2021-05)[2023-05-26]. https://zy.yaozh.com/instruct/sms20220714/xy20220624033.pdf. [186] Lilly. EVISTA (raloxilene hydrochloride). 2018[EB/OL]. (2018-06)[2023-06-15]. https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda/docs/label/2018/020815s034lbl.pdf. [187] McClung MR, Boonen S, Törring O, et al. Effect of deno- sumab treatment on the risk of fractures in subgroups of women with postmenopausal osteoporosis [J]. J Bone Miner Res, 2012, 27(1): 211-218. [188] Broadwell A, Chines A, Ebeling PR, et al. Denosumab safety and efficacy among participants in the FREEDOM exten- sion study with mild to moderate chronic kidney disease [J]. J Clin Endocrinol Metab, 2021, 106(2): 397-409. [189] Brunova S, Kratochvilova S, Stepankova J. Osteoporosis therapy with denosumab in organ transplant recipients [J]. Front Endocrinol, 2018, 9: 162. [190] Serada M, Sakurai-Tanikawa A, Igarashi M, et al. The role of the liver and kidneys in the pharmacokinetics of subcutane- ously administered teriparatide acetate in rats [J]. Xenobiotica, 2012, 42(4): 398-407. [191] Hochner-Celnikier D. Pharmacokinetics of raloxifene and its clinical application [J]. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol, 1999, 85(1): 23-29. [192] Miller PD, Adachi JD, Albergaria BH, et al. Efficacy and safety of romosozumab among postmenopausal women with osteoporosis and mild-to-moderate chronic kidney disease [J]. J Bone Miner Res, 2022, 37(8): 1437-1445. [193] Hara T, Hijikata Y, Matsubara Y, et al. Pharmacological interventions versus placebo, no treatment or usual care for osteoporosis in people with chronic kidney disease 3-5D [J]. Cochrane Database Syst Rev, 2021, 7(7): CD013424. [194] Black DM, Thompson DE, Bauer DC, et al. Fracture risk reduction with alendronate in women with osteoporosis: the Fracture Intervention Trial. FIT Research Group [J]. J Clin Endocrinol Metab, 2000, 85(11): 4118-4124. [195] Lyles KW, Colón-Eneric CS, Magaziner JS, et al. Zole- dronic acid and clinical fractures and mortality after hip fracture nate on the risk of hip fracture in elderly women. Hip Interven- tion Program Study Group [J]. N Engl J Med, 2001, 344(5): 333-340. [197] Dochez V, Ducarme G. Primary hyperparathyroidism during pregnancy [J]. Arch Gynecol Obstet, 2015, 291(2): 259-263.

中国医院药学杂志2024年5月第44卷第9期 Chin J Hosp Pharm, May 2024, Vol 44, No. 9

$\cdot$ 1006 $\cdot$

[198] Krysiak R, Wilk M, Okopien B. Recurrent pancreatitis

[198] Krysiak R, Wilk M, Okopien B. Recurrent pancreatitis induced by hyperparathyroidism in pregnancy [J]. Arch Gynecol Obstet, 2011, 284(3): 531-534.

[199] Wiseman RA, Dodds-Smith IC. Cardiovascular birth defects and antenatal exposure to female sex hormones; a reevaluation of some base data[J]. Teratology, 1984, 30(3): 359-370.

[200] Conley RB, Adib G, Adler RA, et al. Secondary fracture prevention: consensus clinical recommendations from a multistakeholder coalition [J]. J Bone Miner Res, 2020, 35(1): 36-52.

[201] Jachna CM, Whittle J, Lukert B, et al. Effect of hospitalist consultation on treatment of osteoporosis in hip fracture patients [J]. Osteoporos Int, 2003, 14(8): 665-671.

[202] Laird C, Benson H, Williams KA. Pharmacist interventions in osteoporosis management: a systematic review [J]. Osteoporos Int, 2023, 34(2): 239-254.

[203] Yuksel N, Majumdar SR, Biggs C, et al. Community pharmacist-initiated screening program for osteoporosis: randomized controlled trial [J]. Osteoporos Int, 2010, 21 (3): 391-398.

[204] Heilmann RMF, Friesleben CR, Billups SJ. Impact of a pharmacist-directed intervention in postmenopausal women after fracture [J]. Am J Health Syst Pharm, 2012, 69(6): 504-509.

[205] Cha YH, Ha YC, Park KS, et al. What is the role of coordinators in the secondary fracture prevention program? [J]. J Bone Metab, 2020, 27(3): 187-199.

[206] Lai PSM, Chua SS, Chew YY, et al. Effects of pharmaceutical care on adherence and persistence to bisphosphonates in postmenopausal osteoporotic women [J]. J Clin Pharm Ther, 2011, 36(5): 557-567.

[207] Yang Q, He JH, Yuan FF. Improvement of proportion of days covered for denosumab under implementation of clinical pharmacist adherence management system: normal and COVID-19 period [J]. Osteoporos Int, 2024, 35 (2): 309-316.

[208] van den Berg P, Sluiter E, Oosterveld MH, et al. Single phar-

macy governed denosumab home administration: optimal adherence by means of a fracture liaison service (FLS) and home care collaboration [J]. Osteoporos Int, 2022, 33 (4): 881-887.

[209] Lyu HC, Yoshida K, Zhao SS, et al. Delayed denosumab injections and fracture risk among patients with osteoporosis: a population-based cohort study [J]. Ann Intern Med, 2020, 173 (7): 516-526.

[210] Tripto-Shkolnik L, Fund N, Rouach V, et al. Fracture incidence after denosumab discontinuation: real-world data from a large healthcare provider [J]. Bone, 2020, 130: 115150.

[211] Stuurman-Bieze AGG, Hiddink EG, van Boven JFM, et al. Proactive pharmaceutical care interventions decrease patients' nonadherence to osteoporosis medication [J]. Osteoporos Int, 2014, 25(6): 1807-1812.

[212] Jaleel A, Saag KG, Dunila MI. Improving drug adherence in osteoporosis: an update on more recent studies [J]. Ther Adv Musculoskelet Dis, 2018, 10(7): 141-149.

[213] 甄健存, 陆进, 梅丹, 等. 医疗机构药学服务规范[J]. 医药导报, 2019, 38(12): 1535-1556.

service in medical institutions [J]. Her Med, 2019, 38(12): 1535-1556.

[214] 程紫萍, 沈怡雯, 孙鲁宁, 等. 药源性骨质疏松研究进展[J]. 临床合理用药杂志, 2022, 15(14): 178-181.

[215] Sobh MM, Abdalbary M, Elnagar S, et al. Secondary osteoporosis and metabolic bone diseases [J]. J Clin Med, 2022, 11

[215] Sobh MM, Abdalbary M, Elnagar S, et al. Secondary osteoporosis and metabolic bone diseases [J]. J Clin Med, 2022, 11 (9): 2382.

[216] Byreddy DV, Bouchonville MF 2nd, Lewiecki EM. Drug-induced osteoporosis: from fuller Albright to aromatase inhibitors [J]. Climacteric, 2015, 18(Suppl 2): 39-46.

收稿日期/Received: 2024-01-10

修回日期/Revised:2024-03-01

相关指南

• 中国老年骨质疏松症诊疗指南（2023） · 内分泌与代谢 2023
• 男性骨质疏松症诊疗指南 · 内分泌与代谢
• 骨质疏松性椎体骨折不愈合临床诊疗指南（2025版） · 内分泌与代谢 2025
• 急性症状性骨质疏松 性胸腰椎压缩骨折椎体强化术治疗指南（2025版) · 内分泌与代谢 2025
• 中国人群骨质疏松症风险管理公众指南（2024） · 内分泌与代谢 2024
• 标准与规范 | 特立帕肽治疗骨质疏松性骨折中国专家共识（2024版） · 内分泌与代谢 2024
• 原发性骨质疏松症诊疗指南(2022) · 内分泌与代谢 2022
• 地舒单抗治疗骨质疏松临床应用指南（2026） · 综合与多学科 2026