标准与规范 | 特立帕肽治疗骨质疏松性骨折中国专家共识（2024版）

三、特立帕肽临床应用中的注意事项

（一）特立帕肽的临床应用对象

特立帕肽被中国国家药品监督管理局（NMPA）批准用于治疗骨折高风险的绝经后骨质疏松症，国外还批准用于治疗骨折高风险的男性骨质疏松症以及糖皮质激素性骨质疏松症（GIOP）。根据《原发性骨质疏松症诊疗指南（2022）》［13］，骨质疏松症患者合并以下任意一条危险因素，均属于极高骨折风险者。危险因素包括：（1）近期发生脆性骨折（特别是24个月内发生的脆性骨折）；（2）接受抗骨质疏松症药物治疗期间仍发生骨折；（3）多发性脆性骨折（包括椎体、髋部、肱骨近端或桡骨远端等）；（4）正在使用可导致骨骼损害的药物如高剂量糖皮质激素（≥75 mg/d泼尼松龙超过3个月）等；（5）双能X线吸收法（DXA）测量BMD T值<-3.0；（6）高跌倒风险或伴有慢性疾病导致跌倒史；（7）骨折风险评估工具FRAX®计算未来10年主要骨质疏松骨折风险>30%或髋部骨折风险>4.5%。

对于极高骨折风险患者，指南推荐特立帕肽可作为初始治疗药物之一［13］。而骨质疏松骨折患者均应被视作极高骨折风险患者，在无禁忌证情况下，可将特立帕肽作为初始治疗，按照“成骨先行”的治疗理念，降低患者再次骨折风险。

（二）特立帕肽对于老年患者的有效性和安全性如何？

在特立帕肽说明书中，明确了在老年患者人群中，无需根据年龄调整剂量。一项观察性研究纳入了628例接受特立帕肽20 μg/d治疗24个月的骨质疏松症患者［62］。将患者分为不同年龄亚组（老年亚组≥80 岁、较年轻亚组<80岁），以比较BMD和骨转换标志物。结果显示在各亚组之间，腰椎和股骨颈BMD增加的百分比和绝对值以及Ⅰ型前胶原N端前肽和尿Ⅰ型胶原N末端肽的变化相似。说明了特立帕肽在不同年龄患者之间疗效的相似性。

（三）特立帕肽的禁忌证

特立帕肽的禁忌证包括畸形性骨炎、骨骼疾病放射治疗史、肿瘤骨转移及合并高钙血症；严重肾功能不全；18岁以下的青少年和骨骺未闭合的青少年；对本品过敏者。

（四）特立帕肽治疗骨质疏松骨折疗程

2020年11月，美国食品药品监督管理局（FDA）取消终身累计不超过24个月的治疗限制与警告［63］。国内说明书中，特立帕肽终身累计使用时间仍不能超过24个月。

（五）哪些患者可考虑特立帕肽与其他药物联合使用？

对于极高危骨折风险患者，强调在评估治疗成本和临床获益的前提下，特立帕肽可考虑与唑来膦酸或地舒单抗联合治疗。唑来膦酸与特立帕肽联合治疗一年，较单药治疗显著增加腰椎和髋部BMD［64］；地舒单抗与特立帕肽联合治疗一年，可增加腰椎和髋部BMD，尤其是髋部BMD［65］。但两种方案均无骨折风险降低数据，可作为短期BMD提升的酌情方案。

（六）特立帕肽治疗停止后的序贯治疗

无论是否到达最大疗程，特立帕肽停药后应序贯治疗，序贯双膦酸盐类药物或地舒单抗治疗，均可有效增加BMD，且降低骨折风险［66-68］。

综上，骨质疏松性骨折是一种特殊类型的病理性骨折，治疗的难度大，专业性强，对于那些极高危骨折风险的骨质疏松性骨折患者，强调在常规骨折治疗的基础上，促成骨类药物的早期应用。特立帕肽的合理使用可迅速提高骨量，促进骨折愈合，防止内置物松动，预防再骨折发生，对骨质疏松性骨折的治疗有重要作用［69］。本专家共识在现有文献证据和专家经验的基础上制订，仅供医学专业人士参阅，不具有任何法律效力，本共识会根据后续相关研究的深入及证据的积累而不断更新。

本共识制订专家委员会名单

组长：林华（南京大学医学院附属鼓楼医院骨科）；徐又佳（苏州大学附属第二医院骨科）；刘强（山西白求恩医院骨科）

执笔专家：林华（南京大学医学院附属鼓楼医院骨科）；徐又佳（苏州大学附属第二医院骨科）；吕厚辰（解放军总医院骨科医学部）；朱秀芬（南京大学医学院附属鼓楼医院骨科）

编审专家组成员（按姓氏汉语拼音排序）：陈柏龄（中山大学附属第一医院骨科）；陈剑明（宁波市第六医院骨科）；陈允震（山东大学齐鲁医院骨科）；纪方（第二军医大学长海医院骨科）；刘宏建（郑州大学第一附属医院骨科）；吕厚辰（解放军总医院骨科）；刘强（山西白求恩医院骨科）；沈彬（四川大学华西医院骨科）；施鸿飞（南京大学医学院附属鼓楼医院骨科）；司海朋（山东大学齐鲁医院骨科）；宋纯理（北京大学第三医院骨科）；苏佳灿（上海新华医院骨科）；孙强（南京医科大学附属南京第一医院骨科）；曾玉红（西安市红会医院骨质疏松科）

编写专家组成员（按姓氏汉语拼音排序）：陈群（江苏省人民医院骨科）；陈涛（云南省中医院骨科）；陈勇（昆山市中医院骨科）；陈云丰（上海第六人民医院骨科）；邓雄伟（江阴市人民医院骨科）；丁悦（中山大学孙逸仙纪念医院骨科）；方跃（四川大学华西医院骨科）；冯卫（吉林大学白求恩第一医院骨科）；郭晓东（华中科技大学附属协和医院骨科）；郝杰（重庆医科大学附属第一医院骨科）；洪盾（浙江大学台州医院骨科）；蒋伟宇（宁波第六人民医院骨科）；李峰（湖北省中医院光谷院区骨科）；李宁（北京积水潭医院骨科）；李旭（安徽省立医院骨科）；李毅中（福建医科大学附属第二医院骨科）；梁伟（空军军医大学西京医院骨科）；吕世桥（烟台山医院骨科）；马锋（宁夏回族自治区人民医院骨科）；米明珊（青海大学附属医院骨科）；聂茂（重庆医科大学附属第二医院骨科）；钱列（上海交通大学医学院附属仁济医院骨科）；曲志伟（上海市静安区中心医院骨科）；芮云峰（南京中大医院骨科）；申才良（安徽医科大学第一附属医院骨科）；施慧鹏（上海第六人民医院骨科）；斯海波（四川大学华西医院骨科）；宋滇文（上海市第一人民医院骨科）；孙旭（南京大学医学院附属鼓楼医院骨科）；万雷（广州中医药大学附属第三医院骨科）；王鹏程（河北医科大学附属第三医院骨科）；文良元（北京医院骨科）；吴斗（山西省白求恩医院骨科）；谢垒（绍兴第二医院骨科）；徐宝山（天津医院骨科）；徐三中（浙江大学附属第一医院骨科）；徐新华（湖北民族学院附属民大医院骨科）；杨东（南昌大学医学院附属第一医院骨科）；杨茂伟（中国医科大学附属第一医院骨科）；臧晓方（中南大学湘雅第三医院骨科）；张嘉（北京协和医院骨科）；张权（复旦大学附属华山医院骨科）；周辰鹤（浙江大学医学院附属第二医院骨科）；周方（北京大学第三医院骨科）；朱仕文（北京积水潭医院骨科）

利益冲突

所有作者声明不存在利益冲突

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标题: 标准与规范 | 特立帕肽治疗骨质疏松性骨折中国专家共识（2024版）

作者: 中华医学杂志

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引用本文：中国康复技术转化与发展促进会骨质疏松性骨折加速康复专业委员会, 中华医学会骨质疏松和骨矿盐疾病委员会骨与关节学组, 中国医师协会骨科医师分会骨质疏松工作委员会. 特立帕肽治疗骨质疏松性骨折中国专家共识（2024版） [J] . 中华医学杂志, 2024, 104(17) : 1456-1465. DOI: 10.3760/cma.j.cn112137-20231101-00964.

通信作者：林华，南京大学医学院附属鼓楼医院骨科，南京 210008，Email：lh2116@126.com；徐又佳，苏州大学附属第二医院骨科，苏州 215000，Email：xuyoujia@suda.edu.cn；刘强，山西白求恩医院骨科，太原 030032，Email：sxdyy00l@163.com.

摘要

骨质疏松性骨折是骨质疏松最严重的并发症，是骨骼在骨质疏松病变的基础上发生的一种特殊类型的病理性骨折，具有愈合困难、再骨折风险高、致残致死率高、治疗难度大、治疗时间长的特点，且再骨折具有“级联效应”。各国指南建议，骨质疏松性骨折患者和极高危骨折风险患者应首先考虑促成骨治疗。特立帕肽是中国目前唯一已被批准应用于临床的促成骨类药物，在治疗骨质疏松性骨折时具有促进骨折愈合、降低再骨折风险、改善骨微结构等临床疗效。针对目前特立帕肽临床使用标准与规范的不足，由中国康复技术转化与发展促进会骨质疏松性骨折加速康复专业委员会、中华医学会骨质疏松和骨矿盐疾病委员会骨与关节学组以及中国医师协会骨科医师分会骨质疏松工作委员会联合组织相关学科专家起草制订本共识。本共识制订遵循改良Delphi法，形成8条循证医学推荐意见，旨在提出科学规范应用特立帕肽的方法和注意事项，强调特立帕肽应用对于骨质疏松性骨折患者治疗的重要性。

骨质疏松症（osteoporosis）是一种以骨量丢失和骨组织微结构损坏而导致骨脆性增加、易发生骨折为特征的全身性骨骼疾病［1］。骨质疏松性骨折（osteoporotic fracture）是骨质疏松最严重的并发症，是骨骼在骨质疏松病变的基础上，受到低能量外力或日常活动时发生的骨折，是老年人群致残和致死的主要原因之一［2］。骨质疏松性骨折具有“级联效应（cascade effect）”，即首次骨折发生后，易再次或多次发生新的骨折，对患者的危害极大［3］。骨质疏松性骨折不同于普通创伤性骨折，临床治疗难度大、预后差，主要包括：（1）病理性骨折，多为粉碎性骨折，复位及固定困难；（2）骨折修复能力差，愈合时间长；（3）手术内植物稳定性不佳，易松动或移位；（4）再骨折的“级联效应”［2］。

骨质疏松性骨折治疗有其特殊性和重要性，当骨折发生后首先选用促骨形成类药物治疗，即“成骨先行”，是近年来多国骨质疏松诊疗指南中提出的新观念。特立帕肽（teriparatide）是通过基因重组技术获得的人内源性甲状旁腺激素的活性片段［rhPTH（1-34）］，是中国目前唯一已应用于临床的促骨形成类药物［4-6］。特立帕肽可诱导成骨细胞活性，增加新骨形成［7］，在治疗骨质疏松性骨折时，具有降低再骨折风险、促进骨折愈合、减少术后并发症、缓解疼痛、改善骨微结构等作用。尤其适用于抗破骨细胞类药物治疗无效或出现不良反应的患者。

合理应用特立帕肽对于骨质疏松性骨折患者的治疗有重要的促进作用。为进一步规范骨质疏松性骨折后特立帕肽的临床应用，中国康复技术转化与发展促进会骨质疏松性骨折加速康复专业委员会，联合中华医学会骨质疏松和骨矿盐疾病委员会骨与关节学组、中国医师协会骨科医师分会骨质疏松工作委员会，针对特立帕肽在骨质疏松性骨折治疗中的作用，结合国内外最新临床研究进展，遵循科学性和实用性的原则，共同讨论制订本共识。本共识仅针对已发生骨质疏松性骨折的患者。

一、方法学

本共识由中国康复技术转化与发展促进会骨质疏松性骨折加速康复专业委员会，中华医学会骨质疏松和骨矿盐疾病委员会骨与关节学组，中国医师协会骨科医师分会骨质疏松工作委员会组织国内各位专家共同制订。

本共识的制订遵循改良Delphi法，共识形成过程主要包括：拟定咨询条目及提纲、确定专家组成员、多次函询及条目修订。本共识工作组通过临床问题的第一轮开放性调查共收集专家组共计14个临床问题，形成共识初稿，专家团队围绕共识初稿进行面对面第一轮讨论，提出修改意见，工作组根据意见修改形成第二稿，得到10个临床问题。接下来针对此10个问题进行第二轮讨论，即对问题相对于临床的重要性进行评估，形成第三稿。编审专家再围绕重要临床问题及推荐意见删减和综合，最终确定了纳入本共识的8个临床问题推荐。本共识已在国际实践指南注册与透明化平台（www.guidelines-registry.cn，PREPARE-2024CN266）注册。

证据检索则由共识起草小组针对纳入的临床问题，收集、评估相关的循证医学证据。英文检索平台为 PubMed、Web of Science以及Cochrane Library；中文检索数据库包括：中国知网、万方数据库、中国科技期刊数据库。中英文数据库均检索自建库到2023年6月30日发表的文献。主要检索词包括“osteoporosis”“osteoporotic fracture”“osteoblast”“anabolic”“bone healing”“teriparatide”“parathyroid hormone”以及“特立帕肽”“骨质疏松”“骨质疏松性骨折”“再骨折”“骨折愈合”等。纳入的参考文献类型包括临床实践指南、专家共识、综述、荟萃分析、临床研究以及病例报道。最终纳入文献68篇，对文献进行精读，依据循证医学PICOS原则（P为研究对象，I为干预措施，C为对照措施，O为结局，S为研究类型）提取信息。共识证据等级及推荐等级如表1。

二、推荐意见

推荐意见1：对于新近（24个月内）发生脆性骨折、骨质疏松多发性骨折、抗骨质疏松治疗期间仍发生骨折、骨密度（BMD）极低的骨质疏松性骨折（T值<-3.0）等极高骨折风险患者；老年低骨转换型骨质疏松性骨折患者，初始治疗推荐应用特立帕肽治疗。（强推荐，证据等级Ⅰ级）

证据概述：2017年，Imminent Risk of Fracture after Fracture临床研究发布［8］，揭示了首次脆性骨折后2年内存在“迫在眉睫的骨折风险（imminent risk）”，并强调此时期是抗骨质疏松治疗的关键时期。2019年欧洲骨质疏松骨折风险管理共识提出“按照骨折风险分层选择抗骨质疏松治疗药物”治疗理念受到临床的广泛认可［9］。2020年夏维波教授也将相关观念引入国内，并建议：在治疗极高骨折风险患者时，与抗骨吸收治疗相比，应优先选用骨形成促进药物，因为其降低骨折的风险作用更强，起效更快［10］。

2020年美国《AACE/ACE绝经后骨质疏松症诊断和治疗指南-2020更新》［11］、2022年中华医学会骨科学分会《骨质疏松性骨折诊疗指南》［12］、2022年中华医学会骨质疏松和骨矿盐疾病分会《原发性骨质疏松症诊疗指南（2022）》［13］、2023年美国医师学会（ACP）《原发性骨质疏松症与低骨量人群药物治疗临床指南》［14］等骨质疏松领域各大权威指南均推荐特立帕肽为极高骨折风险患者的一线治疗药物。

2018年《骨质疏松性椎体压缩性骨折患者抗骨质疏松规范治疗专家共识》指出特立帕肽临床主要用于低骨转换型及绝经后严重骨质疏松症的治疗［15］。

特立帕肽的关键性研究（FPT研究）纳入了1 637例绝经后女性（平均年龄69.5岁）［16］，90%的患者在基线时有一处或多处椎体骨折，平均椎体BMD的T值为-2.6。所有患者每天补充钙剂1 000 mg，补充维生素D 400 IU。结果显示特立帕肽每天20 μg治疗18个月可显著降低椎体和非椎体骨折风险（该研究使用特立帕肽最长24个月，中位期19个月）。与安慰剂组相比，特立帕肽有效降低新发椎体骨折风险65%，降低中重度椎体骨折风险90%，降低非椎体骨折风险53%。经过19个月（中位期）的治疗，腰椎和全髋处BMD与安慰组相比分别升高9%和4%（P<0.001）。

一项荟萃分析纳入了69项试验（超过8万例绝经后患者），该研究结果显示：对于临床骨折而言，与安慰剂相比，主流药物均有保护作用；但与特立帕肽相比，双膦酸盐减少临床骨折的效果较差；与特立帕肽和罗莫佐单抗相比，地舒单抗减少临床骨折的效果较差［17］。

ACP的一项荟萃分析［18］，纳入34项RCT研究和36项观察性研究，分析结果显示：对于极高骨折风险的绝经后女性，特立帕肽降低脆性骨折风险的疗效也优于双膦酸盐。一项多中心、随机、双盲研究（FPT研究）结果显示，特立帕肽每天20 μg治疗18个月可显著降低椎体和非椎体骨折风险，增加腰椎和全髋BMD［19］。一项多中心、随机、双盲研究（VERO研究）［20］对比了特立帕肽与利塞膦酸降低极高骨折风险患者脆性骨折的疗效，结果显示：在12和24个月时，特立帕肽组对比利塞膦酸组能显著降低新发椎体骨折。

在髋部骨折中，早期特立帕肽治疗的研究数据相对不足。主要原因在于髋部骨折相对其他部位骨折发生率相对较低，而早年特立帕肽使用有24个月时长限制，故在2年的前瞻性研究中难以观察到显著差异；考虑这个因素，FPT试验并未设置以髋部骨折为终点的研究目标，而代之以非椎体骨折分组。但随着特立帕肽应用时间增加，2021年的一篇文献综述发现，特立帕肽不仅增加了股骨近端BMD，而且降低了髋部骨折的风险［21］。

推荐意见2：骨质疏松性骨折患者在围手术期可考虑尽早应用特立帕肽治疗。（强推荐，证据等级Ⅰ级）

证据概述：骨质疏松性骨折的特点之一即为骨重建异常、骨折愈合过程缓慢、恢复时间长、易发生骨折延迟愈合甚至不愈合。这表明骨质疏松症患者本身的骨折愈合速度就可能低于非骨质疏松症患者［12］，对骨质疏松性骨折患者尽早进行抗骨质疏松治疗是缩短其恢复时间的重要手段［22］。

推荐意见与 GRADE 证据分级

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