指南与共识|成人肝移植受者两性霉素B不同剂型临床合理应用指南（2025版）

如何引用

中华医学会器官移植学分会围手术期管理学组.成人肝移植受者两性霉素B不同剂型临床合理应用指南（2025版)[J].中华消化外科杂志,2025,24(5):549-558. DOI:10.3760/cma.j.cn115610-2025 0408-00139. ● 本文发表在《中华消化外科杂志》2025年第24卷第5期，欢迎阅读、引用 郭文治教授 钟林教授 杨家印教授

作者单位

中华医学会器官移植学分会围手术期管理学组

通信作者

郭文治，郑州大学第一附属医院肝移植中心，郑州 钟林，深圳市第三人民医院肝脏外科，深圳 杨家印，四川大学华西医院肝移植中心，成都 关键词 肝移植受者围手术期感染发生率高，加强肝移植受者围手术期抗感染管理是保证手术成功、降低病死率和改善受者预后的关键因素之一。两性霉素B是临床治疗侵袭性真菌病广谱强效的多烯类抗真菌药物，主要有两性霉素B脱氧胆酸盐、两性霉素B脂质体、两性霉素B胶状分散体和两性霉素B脂质复合物，后3种为两性霉素B脂质剂型。目前，肝移植受者在围手术期合理应用两性霉素B不同剂型尚缺乏统一标准。因此，中华医学会器官移植学分会围手术期管理学组组织相关专家，遵照循证医学原则，结合相关文献、专家经验和各移植中心的研究结果，制订《成人肝移植受者两性霉素B不同剂型临床合理应用指南（2025版）》。本指南旨在对成人肝移植受者两性霉素B的临床合理应用提出建议，明确两性霉素B不同剂型在肝移植受者侵袭性真菌病治疗的剂型与剂量选择，为该类药物的临床决策与合理应用提供指导意见，提高肝移植受者术后生存率。 肝移植；感染；侵袭性真菌病；两性霉素B；指南 肝移植是终末期肝病的有效治疗方法。肝移植受者面临的感染性并发症复杂多样。侵袭性真菌病（invasive fungal disease，IFD）是指真菌侵入人体，在组织、器官或血液中生长、繁殖，并导致炎症反应及组织损伤的疾病［1-2］。肝移植受者作为免疫功能抑制人群，IFD复杂多样，临床诊治面临更多新挑战，罹患重症感染患者存在极大的移植物切除和死亡风险。两性霉素B（Amphotericin B，AmB）是广谱、强效的抗真菌药物，在针对免疫功能低下人群的IFD、耐药真菌及少见真菌感染的治疗中有不可替代的地位［3］。为提高移植成功率，使肝移植受者生存获益，临床需要高度重视受者IFD的感染问题。 中华医学会器官移植学分会围手术期管理学组结合近期国内外临床研究证据，以及国内外相关诊疗指南与共识，制订《成人肝移植受者两性霉素B不同剂型临床合理应用指南（2025版）》（以下简称本指南），以期为肝移植受者AmB不同剂型的临床合理应用提供帮助，改善患者预后，提高生命质量。 本指南按照推荐分级的评估、制定与评价（牛津标准2009）系统对临床问题的证据等级和推荐强度进行分级（表1）。 一、AmB的抗菌活性 AmB是由结节链霉菌产生，具有广谱强效特点的多烯类抗真菌药物。AmB通过结合真菌细胞膜麦角固醇形成孔隙和通道，以及对细胞膜的脂质过氧化损伤双重机制导致真菌细胞死亡，发挥杀真菌作用［3-4］。因AmB与人体细胞膜中胆固醇也具有结合能力，从而导致多种不良反应发生，在临床中使用受到限制［2］。虽然棘白菌素类和三唑类抗真菌药物已成为IFD的治疗药物，但AmB使用时间超过半个世纪，其耐药菌株仍少见，仍是目前治疗IFD最基本和有效的抗真菌药物。2024年发布的《热病：桑福德抗微生物治疗指南：新译第54版》［4］展示了各种不同抗真菌药物的抗菌谱。AmB对大部分念珠菌、曲霉菌、毛霉菌和隐球菌都具有很强的抗菌活性，也是许多暗色真菌及双相真菌如马尔尼菲篮状菌、芽生菌、组织胞浆菌及球孢子菌等的一线治疗药物［4-5］，但葡萄牙念珠菌、土曲霉、尖端赛多孢子菌及多育节荚孢霉通常对AmB耐药。 二、AmB不同制剂的药动学特性 AmB不同制剂的活性成分虽然相同，但其微观结构不同，不同制剂在体内的药动学过程及抗真菌作用特点具有较大差异［6］。1959年获批上市的两性霉素B脱氧胆酸盐（amphotericin B deoxycholate，AmB‑D）治疗IFD疗效确切，但由于其易出现电解质紊乱、肾毒性、输液相关不良反应等，临床应用受到限制。后续国内外又相继研发了3种AmB脂质剂型，包括两性霉素B脂质体（liposomal amphotericin B，L‑AmB）、两性霉素B胶状分散体（amphotericin B colloidal dispersion，ABCD）和两性霉素B脂质复合物（amphotericin B lipid complex，ABLC），其安全性高于AmB‑D，目前原研ABCD因不良反应发生率较高，于2011年在国外退市［3］，ABLC未进入中国市场［3，5-6］。 AmB‑D具有明显的肾毒性，80%患者使用AmB‑D会对肾组织产生影响，包括低钾血症、肾小管酸中毒及血Cr升高等［7‑8］。对于健康人群，约21%的AmB被肾脏过滤并在尿液中排泄［9］，从而导致肾毒性。AmB脂质剂型与AmB‑D相比，肾毒性发生率可降低约50%［10］。其中L‑AmB是目前最新上市的AmB脂质剂型，研究结果显示：L‑AmB给药后非脂质体形式AmB的浓度比AmB‑D组更低［11］，L‑AmB对比普通AmB制剂在尿液中以AmB排泄的量显著减少，L‑AmB输注1周后，尿液中AmB的排泄量5mg·kg-1·d-1时输注时间为2h，整体输注时间短于其他AmB制剂。 AmB‑D的不良反应较严重，针对某些感染部位，当单纯静脉用药难以达到理想的治疗浓度，可联合局部用药提高疗效，例如经气道局部给药、颅内给药、胸腔内注射、眼部用药、经鼻腔用药、漱口、经阴道给药、膀胱冲洗等［30］。国内指南有推荐对于特定高风险患者如恶性肿瘤放疗、粒细胞缺乏、造血干细胞移植等患者，可使用AmB‑D雾化吸入初级预防［30］。欧洲白血病感染会议成人血液病抗真菌初级预防指南对急性髓性白血病或骨髓增生异常综合征初次诱导化疗患者推荐L‑AmB雾化吸入联合氟康唑治疗［31］。但AmB脂质剂型没有局部应用适应证，不推荐常规使用。 推荐意见3：不同AmB制剂的给药方法需权衡疗效、安全性和便捷性，并密切监测其不良反应。静脉治疗时L-AmB更便捷，可更快达到目标剂量；当单纯静脉用药难以达到理想的治疗浓度时，可考虑AmB-D局部给药提高疗效（推荐强度A，证据等级1a）。 四、IFD的微生物学检查技术 肝移植受者作为免疫抑制人群，一旦罹患感染，病情进展迅速，需要短时间内迅速启动精准化抗感染治疗。而精准化抗感染治疗，依赖快速、明确的病原学诊断。对于肝移植受者，快速、准确、灵敏的病原学诊断至关重要。 （一）实验室检查 实验室检查是诊断IFD的主要方法，主要包括微生物学检查和组织病理学检查。其中微生物学检查又分为真菌直接镜检、真菌培养、血清学检查。真菌直接镜检因操作简便，适用多种临床样本（支气管肺泡灌洗液、痰液、尿液、粪便、分泌物、脑脊液、引流液等），可快速报告结果，有重要临床价值。真菌直接镜检存在假阴性、灵敏度不高等问题，多次取材、荧光染色可以提高真菌直接镜检的检出率。患者标本行组织病理学检查时，应同时进行真菌培养检查，一旦组织病理学检查发现致病菌，真菌培养检查可同时确定菌种，从而快速确诊［32］。 血清学检查方法主要包括：隐球菌抗原检测、曲霉GM试验（半乳甘露聚糖抗原检测）、3‑β‑D葡聚糖检测（G试验）以及抗体检测。其中抗体检测适用于无明显免疫抑制人群。脑脊液和血液抗原阳性是隐球菌病确诊证据之一。GM试验可特异性诊断侵袭性曲霉感染，对高危患者的诊断价值大。作为临床诊断微生物证据之一，GM试验等同于真菌镜检、真菌培养。在GM试验中应关注GM数值，并进行动态监测。怀疑真菌感染患者支气管肺泡灌洗液及无菌体液（除血液外）标本，应做真菌直接镜检，同时做真菌培养及血清学检查。 （二）分子生物学检查 随着分子生物学发展，更快速、更可靠的微生物诊断和鉴定技术不断涌现，对于经典病原学诊断方法阴性、经验性治疗失败、不明原因的重症感染、疑似新发或特殊病原体感染、多重耐药菌和混合性感染的病原体诊断，除应用镜检，抗原抗体检测（G试验、GM试验、隐球菌荚膜多糖抗原等），细菌培养及病理学检查等传统检测方法外，可采用宏基因组二代测序（metagenomic next‑generation sequencing，mNGS）、PCR技术、微生物质谱、即时检验技术、色谱与分子生物学技术结合分析法等新型分子生物学检测技术，以及三代测序技术即纳米孔测序技术，以早期、快速、准确地进行病原体诊断［33-34］。 mNGS是目前应用最广泛的快速检测方法。针对血液、痰液、支气管肺泡灌洗液、脓液、组织分泌物等临床检测标本，mNGS不仅能直接检测细菌、真菌的菌种和属，还可直接鉴定菌株。纳米孔测序技术以其实时检测和高通量的特点在临床诊断中独具优势，实时性和高通量特性可为临床决策提供便利，尤其在移植后抢救性治疗和复杂病例诊断中具有重要意义［35］。多联实时荧光定量PCR技术也是快速诊断手段之一，对临床移植术中常见病原体的检测灵敏度高、定量准确、用时短、成本低；该方法结合mNGS、培养法有助于临床快速判断患者肝移植后病原体感染状况。 肝移植受者感染后，病原体检测以及药物敏感性试验是关键步骤。病毒、细菌、真菌等病原体均可发生变异，从而对传统抗感染药物产生耐药。以上检测方法对耐药病原体检测的阳性率低时，还可以结合微生物质谱、即时检验技术、色谱与分子生物学技术结合分析法等新型检测技术，对血液（全血、血浆或WBC），体液（尿液、脑脊液、肺泡灌洗液、房水）或组织标本（肺组织、肠黏膜）等多种临床标本中扩增的病原体序列进行病原体耐药性突变分析。 推荐意见4：肝移植受者发生IFD后，快速、精准的病原学诊断是启动有效抗感染治疗的关键；高危患者应采用分子生物学技术联合经典病原学诊断方法，动态监测以实现早期精准诊治（推荐强度B，证据等级3a）。 五、肝移植受者AmB的临床合理应用 肝移植后由于免疫抑制剂的应用，以及大量广谱抗菌药物的预防性应用，常继发真菌感染。肝移植受者真菌感染发病率为5%~42%，且发病较早，90%的真菌感染发生在肝移植后2个月内［36‑40］。国外流行病学调查结果显示［41］：实体器官移植受者术后IFD病原菌以念珠菌最多见（占53.0%~59.0%），其次为曲霉（占19.0%~24.8%）和隐球菌（占7.0%~8.0%）；实体器官移植受者IFD 12周的病死率为29.6%［41‑42］。我国流行病学调查结果显示：肝移植受者中真菌感染发生率为18.8%，其中白念珠菌占55.2%，非白念珠菌占26.4%，曲霉占18.4%［43］。 肝移植受者真菌感染常见有念珠菌、曲霉菌、隐球菌、毛霉菌等。近年来念珠菌的发病率下降，难治性曲霉病和毛霉病的发病率上升。与细菌和病毒感染比较，肝移植受者真菌感染病死率明显偏高，为40%~80%，且具有“两高、两低、一快”的特点：较高的感染率和病死率、低临床诊断率和低实验室诊断率、病情恶化快［44‑45］。肺部是最常见的深部真菌感染部位，临床病情复杂且严重，是肝移植受者继发感染致死的主要原因之一。 IFD的治疗主要包括：预防、拟诊治疗（经验治疗）、临床诊断治疗（抢先/诊断驱动治疗）、确诊治疗（目标治疗）4级。肝移植受者的预防策略为一般预防与靶向抗真菌预防结合。一般预防指优化手术和免疫抑制治疗方案，减少不必要的侵入性操作，严格控制院内外环境，围手术期定期常规检测。肝移植后需靶向预防IFD的高危因素有：供者来源感染、再次行移植手术、暴发性肝衰竭、终末期肝病模型评分≥30分、肾衰竭需要替代治疗、输注血制品≥40U（包括RBC和PLT）、Roux‑en‑Y胆总管空肠吻合术、围手术期念珠菌多点定植或感染等［8，25］。《器官移植受者侵袭性真菌病临床诊疗技术规范（2019版）》强调实体器官移植受者预防药物的选择应根据移植器官的特性，选用与免疫抑制剂相互作用小、安全、高效、低毒的药物［32］。具有上述高危因素的肝移植受者可静脉给予L‑AmB或米卡芬净、卡泊芬净预防，疗程为移植后2~4周或者直至高危因素去除［46‑48］。 （一）肝移植受者术后侵袭性念珠菌病 侵袭性念珠菌病（invasive candidiasis，IC）是肝移植后最常见的IFD，好发于肝移植后1个月内，肝移植受者感染率约为41.1%［41］。念珠菌主要常见菌群包括白念珠菌、光滑念珠菌、近平滑念珠菌、热带念珠菌、克柔念珠菌等。如不能及时发现和治疗，发生热带念珠菌感染的病死率较高。其危险因素主要包括手术时间延长或重复操作、再次移植、念珠菌定植、胆总管空肠吻合术、术中大量输血等。念珠菌感染可以发生在浅表皮肤黏膜，也可以发展成致命的侵袭性感染，临床表现可以从仅有WBC升高的无症状感染到发热、寒颤、低血压和MODS的感染性休克［46］。怀疑或证实肝移植受者发生IC时，应立即启动抗真菌治疗。 AmB‑D和AmB脂质剂型是治疗播散性念珠菌病、中枢神经系统念珠菌病等多种危重IC的首选治疗药物；也是三唑类或棘白菌素耐药菌株导致的IC以及难治性IC挽救治疗的重要药物。多数已确诊的IC患者，美国感染病学会《念珠菌管理临床实践指南》［49］推荐棘白菌素类药物治疗；但对于累及中枢神经系统患者，不建议首选棘白菌素类药物，选用L‑AmB 5mg·kg-1·d-1作为一线治疗方案，可联合5‑氟胞嘧啶25mg/kg（4次/d）使用［49］。 推荐意见5：中性粒细胞减少或粒细胞缺乏的肝移植受者，一旦发生念珠菌菌血症，需使用棘白菌素类药物或L-AmB进行治疗［50］（推荐强度B，证据等级2c）。 推荐意见6：非中性粒细胞减少或粒细胞缺乏患者，使用棘白菌素类药物进行初始治疗（卡泊芬净：肝功能Child-Pugh A级患者负荷剂量70mg/d，随后50mg/d；Child‑Pugh B或C级患者负荷剂量70mg/d，随后35mg/d；米卡芬净：100mg/d），对于可疑三唑类和棘白菌素类药物耐药的假丝酵母菌感染患者，可使用L‑AmB 3~5mg·kg-1·d-1，但需综合考虑药物的肾毒性［51］（推荐强度B，证据等级3a）。 推荐意见7：中枢神经系统念珠菌病患者初始治疗首选L‑AmB［46］（3~5mg·kg-1·d-1）或AmB-D（0.5~0.7mg·kg-1·d-1），L‑AmB（3~5mg·kg-1·d-1）优先推荐。联合氟胞嘧啶用药时可增强疗效，推荐剂量为25mg/kg，4次/d，并注意监测血药浓度（推荐强度B，证据等级3a）。 推荐意见8：念珠菌菌血症患者，推荐规律复查血培养，每周≥2次（即使体温正常也需进行），直到连续2次（间隔≥24h）血培养结果阴性［32］（推荐强度C，证据等级4）。 推荐意见9：单纯性念珠菌菌血症，治疗疗程需为患者感染相关症状、体征消失后，继续治疗至血培养转阴后2周，对于病情复杂患者，可适当延长治疗时间［52］（推荐强度C，证据等级4）。 推荐意见10：由于抗真菌药物与钙调磷酸酶抑制剂（calcineurin inhibitor，CNI）类药物存在相互作用［53］，需严密监控CNI类药物（他克莫司、环孢素等）的浓度，必要时调整CNI类药物的剂量，减少CNI类药物浓度过高导致的不良反应［54-55］（推荐强度B，证据等级2a）。 （二）肝移植受者术后侵袭性曲霉病 曲霉感染常发生在移植后1年内，虽然侵袭性曲霉感染在实体器官移植受者中不多见（6g、移植后肾衰竭、移植后血液透析、WBC降低（ 扫描二维码或 点击文末“阅读原文” 中华消化外科杂志\n中华消化外科杂志\nCHINESE JOURNAL OF DIGESTIVE SURGERY\n中华消化外科杂志\n中国新科技期刊 2020中国教育技术协会\n中国教育技术协会\n中国教育技术协会\n中国教育技术协会\n\n《中华消化外科杂志》是由中国科学技术协会主管、中华医学会主办的国内涵盖消化外科各领域发展动向的高水平专业学术期刊。《中华消化外科杂志》入选“中国科技期刊卓越行动计划”中文领军期刊项目、中国高质量科技期刊分级目录(消化病学)(外科学综合)双T1级、《中国学术期刊影响因子年报(自然科学与工程技术)》Q1区、《科技期刊世界影响力指数(WJCI)报告(2023)》;为全国百强报刊、2016-2023年百种中国杰出学术期刊、2014-2023年中国精品科技期刊、中国精品期刊顶尖学术论文(F5000)项目来源期刊、中国科技论文统计源期刊、中国自然科学类核心期刊、中华医学会优秀期刊;已按《中文核心期刊要目总览》(2023年版)、中国科学引文数据(CSCD)、RCCSE中国核心学术期刊(A+)、Scopus数据库等19个国内外著名检索系统收录。根据2023年版《中国科技期刊引证报告(核心版)》,《中华消化外科杂志》核心影响因子3.588,综合评分92.8分,在普通科学、胸外科学、心血管科学类核心期刊中均排名第1;在2165种自然科学与工程技术领域中国科技类核心期刊中排名第7。\n [办利宗旨]\n传播国内消化外科领域新理念、新技术和新经验独立成为联系国内外消化外科同道的纽带\n推动我国消化外科学的发展\n [办刊方针]\n着重提高\n[订阅方式]\n [订阅方式]\n网站:https://zhxhwkzz.yiigle.com/\n [远程投稿]\n [远程投稿]\n\n扫描二维码进入投稿专区\n\n\n官方网站\nhttps://zhxhwkzz.yigle.com/\n本文片、视频全部来源于《中华消炎科学》侵权政策要求\n

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