卵巢癌类器官规范化建立及临床转化初步应用专家共识（2025年版）

## 1 卵巢癌类器官的构建

卵巢类器官的成功构建涉及多个步骤和复杂的条件。许多来自卵巢癌的类器官已经成功构建，成功率现已经达到90%［16］。 1.1    类器官构建的法律法规    随着类器官技术的快速发展和应用，伦理问题逐渐成为实践中不可忽视的议题。类器官所面对的法律问题，获取和使用的知情同意、数据和样本的隐私保护、商业化过程中的利益分配，以及临床应用中的伦理审查等问题，都需要我们深入探讨和审慎应对［17-19］。 类器官作为人源性模型，能够高度模拟原位组织的生理结构和功能，但其建立和运行须严格遵守国家相关法律法规，保证样本工作的合法性和合规性。为了有效保护和合理利用我国人类遗传资源，维护国民的健康、社会公共利益和国家安全，在建立类器官模型时必须遵守《中华人民共和国生物安全法》和《中华人民共和国人类遗传资源管理条例》等相关法律法规，将有合法来源的人类遗传资源保存在适宜环境条件下，保证其质量和安全，并在获得人类遗传资源保藏行政许可后，才能将这些资源用于临床应用和科学研究。 在收集、保存、建立、使用患者的卵巢癌类器官之前，研究人员必须与患者本人及家属进行充分的沟通，并在患者及家属知情同意的基础上开展科研项目，应尊重和保障患者的个人隐私、遗传信息等合法权益，以诊断优先、信息保密为基本原则，知情同意书应包括“知情告知”和“自主同意”两部分内容，签署的知情同意书应随捐赠者的病历一同归档保存，必要时知情同意书需一式2份，分别由患者和研究者保存。 建立类器官样本库应在取得人类遗传资源保藏行政许可后再运行，在进行相关活动之前还需申请《中国人类遗传资源采集审批决定书》。组织样本采集与处理必须通过本单位伦理委员会审查并获得批件。研究项目所需类器官样本申请入库前，所用的样本采集方案、知情同意书等研究技术材料在审批通过后方可使用。同时，我们需要注意伦理审查批件的有效期，并在到期前及时申请复核，以防出现伦理漏洞。 为确保类器官研究的健康、有序发展，有必要建立一套完善的伦理规范体系。这不仅需要科研人员自觉遵守伦理规范，更需要政府、法律、社会等多方共同参与，形成合力。通过制定明确的指导原则、加强伦理审查、保障信息透明和公众参与，以及推动国际合作等措施，我们可以最大限度地降低类器官技术可能带来的伦理风险，同时促进其在医疗健康领域的积极应用。 推荐意见1：卵巢癌类器官，作为具有重要科研与临床应用价值的人类遗传资源，其涉及的体外培养、构建及后续应用等全过程，必须严格遵循我国现行的法律法规体系与相关政策规定。所有涉及卵巢癌类器官的研究与转化应用活动，均须事先征得患者本人及其家属的明确、自愿的知情同意，且需获得伦理审查委员会的严格审查与批准。针对个性化药物筛查的临床服务项目，为患者提供客观、准确、全面的检测报告，以支持临床决策与患者治疗方案的优化。在卵巢癌类器官库的建立与持续优化过程中，积极构建并不断完善符合国家法律法规与政策导向的规章制度及管理体系，确保资源的安全存储、高效利用与合理监管，推动卵巢癌研究与治疗领域的健康发展。 1.2    类器官的构建流程    卵巢癌类器官的构建涉及多个步骤，旨在从患者的卵巢癌组织中建立一个能够在体外稳定生长和传代的3D细胞结构［20］。这些类器官不仅能够再现患者体内肿瘤的特异性，包括表型特性和基因突变，还能够用于药物敏感性检测，为个性化治疗提供重要信息［16，21］。 1.2.1    卵巢癌类器官样本采集    卵巢癌样本的采集多为手术样本采集，除此之外还包括腹水、胸腔积液等引流液采集以及活检样本，采集样本医务人员应经过专业的相关培训，能够熟练掌握采集流程及规范，组织样本采集建议由手术医生在场指导下进行，需在不影响病理诊断、临床诊断和治疗决策的前提下进行样本采集。根据肿物来源及大小确定样本组织的大小，手术标本为新鲜的肿瘤组织，至少1粒黄豆粒大小（约0.3g），尽量保留较多的肿瘤组织，除外坏死组织、血管、脂肪及结缔组织以提高培养的成功率，晚期卵巢癌患者可以通过穿刺取得样本，穿刺样本为2条长约1cm富含肿瘤细胞的肿瘤组织。手术或者穿刺取样时可以多部位多病灶取样，病理类型结合术后病理结果判断（不限于卵巢癌上皮性肿瘤）。此外，还应注意的是，在样本采集过程应要严格遵循无菌操作原则，避免组织污染。组织离体10min内采集并立即放入离体组织保存液当中，保证样本组织在运送过程中完全浸没在组织保存液中，卵巢癌晚期患者常合并有腹水、胸腔积液，对于腹水、胸腔积液的采集同样需要无菌操作，引流出的腹水、胸腔积液应留置在专业的腹水胸腔积液瓶中，约200~500mL。 在类器官样本采集完成之后应进行样本质控，对采集后的肿瘤组织样本和积液细胞进行病理鉴定，肿瘤细胞含量应≥10%。 1.2.2    卵巢癌类器官样本的保存与运输    通常情况下，样本获取后需要立刻转运至实验室进行分离和培养，但是对于依靠第三方实验室构建类器官的医疗机构来说，样本离体后无法短内得到处理，可将样本置于组织保存液中，4℃冰箱内暂时保存，且在24h内运送至实验室进行类器官培养，运输过程中应全程维持2℃~8℃，以便维持组织活性。样本运送过程需有专人记录。对于建库的卵巢癌类器官，需要长期保存，其步骤与传代过程相同，仅在最后一步需要将解离后的单个细胞或者小细胞团放在专用的冻存液中，经过程序性降温后可低温保存（短期在-80℃，长期需要在液氮中）。 1.2.3    卵巢癌类器官的培养    剪切肿瘤组织，并使用消化液进行处理，释放细胞。通过筛网过滤收集细胞悬液，低速离心获得细胞沉淀。将细胞与液态基质胶混合，待其凝固后，在培养皿中添加肿瘤类器官培养基，定期更换培养液，记录类器官生长情况，直至形成足够数量的肿瘤类器官，以便长期培养或冻存。 所有类器官的制备、培养、冻存和复苏宜在生物安全柜中保证无菌操作。所用试剂、洗液和器材等应无菌。 1.2.4    卵巢癌类器官构建成功标准    （1）卵巢癌类器官在相差显微镜下应呈现为边缘清晰、细胞透亮，由多个细胞聚集成类似实体肿瘤结构的细胞团，呈现致密型、囊泡型、混合型等。（2）建模成功的卵巢癌类器官，活率不低于50%。（3）培养成功的卵巢癌类器官，短串联重复序列（short tandem repat，STR）检测及分型鉴定与原肿瘤组织的STR一致；类器官HE染色后，符合肿瘤细胞特征：核深染、异常和分裂象、核浆比失调等；类器官组织病理标志物与原肿瘤组织表达一致；类器官基因组学检测结果与原肿瘤组织的基因变异结果一致。（4）真菌、细菌、支原体、乙型肝炎病毒（HBV）、丙型肝炎病毒（HCV）、人类免疫缺陷病毒（HIV）、外源病毒因子等应为阴性。（5）类器官传代后，应能进行体外重建成新的类器官，并且传代前后类器官的形态和特征应保持一致。 推荐意见2：卵巢癌类器官成功构建的前提是精准取样，运输过程中保证样本的活性，避免污染，在最短的时间送达实验室，分离培养。在这些过程中，需要实验人员对卵巢癌的大体和病理标本有充分的认识。样本需要保存在特定的、可以维持高活性的组织保存液中，运输过程保持恒定的低温环境2℃~8℃，保证细胞处于低代谢条件，防止细胞裂解造成组织损伤，导致卵巢癌类器官构建失败。 1.3    卵巢癌类器官样本库的构建及应用 1.3.1    卵巢癌类器官样本库的建立 1.3.1.1    传代    将构建成功的卵巢癌类器官，通过消化制备为单细胞或细胞簇，重新进行胶滴3D培养，使其形成与上一代类器官有着相同形态功能的新一代类器官。 1.3.1.2    冻存    将构建成功的卵巢癌类器官，通过消化收集类器官，并重悬于冻存液中，经过程序降温的方法，使其温度降低至-80℃，或进一步转移至液氮，使其暂停生长，但不影响其活性及状态，可长期保存。 1.3.1.3    复苏    将-80℃或液氮冻存的类器官取出，37℃快速解冻后，收集类器官，进行胶滴3D培养，使其能够继续生长。 对细胞活性良好，且活细胞数不低于1×106个的卵巢癌类器官进行传代扩增、冻存，每管冻存细胞量在1×106个~2×106个（以细胞计数情况为准），建立卵巢癌类器官样本库。每次传代均需记录类器官的培养情况，包括传代次数、传代周期、培养天数、细胞存活率等，并且对类器官样本的原代细胞及后续每一个子代细胞进行冻存留样。 样本库汇总样本相关信息包括病理信息、测序信息、临床信息等；延伸包括项目材料收集，人类遗传资源使用批件、伦理学审核批件等方面。 不同的医学中心对于样本库的建立和管理应遵循统一标准，根据需求资源共享。 1.3.2    卵巢癌类器官样本库的应用 1.3.2.1    卵巢癌类器官构建及药物敏感性检测标准化    通过建立卵巢癌类器官样本库，筛选出在病理组织学特征、分子特征、遗传稳定性及药物敏感性等方面保持高度一致的标准类器官株，对这些标准株进行形态学、免疫组织化学、基因组学以及药物敏感性研究，并建立统一的评价指标和标准，为基于肿瘤类器官的药物敏感性检测提供可靠的质量评价工具。 卵巢癌类器官质检项目总结见表1。 1.3.2.2    肿瘤进化和异质性研究    肿瘤类器官可以更好地反映肿瘤的异质性，并能够更完整地保留原始肿瘤的基因组稳定性和组织特征。肿瘤类器官样本库的建立对于解决肿瘤的异质性问题具有重要的临床应用价值，可为开发更加精准和有效的肿瘤治疗药物提供理论基础和实验依据。 1.3.2.3    药物研发    通过构建规模宏大的卵巢癌类器官样本库，研究人员得以在极短的时间内对海量的现有药物候选物及新兴药物分子进行高效、精准的高通量筛选。既能为体外测试提供一个更加接近真实生物的环境，也为药物筛选、毒性评估的早期阶段提供准确、高效的模型。 1.3.2.4    个性化治疗    通过建立来自不同患者的肿瘤类器官模型，评估患者对不同药物的敏感性和耐药性，可以为患者提供更加精准、有效和安全的治疗方案。 推荐意见3：类器官构建方法和流程较复杂，需要实验室建立一套标准的构建体系，在每个步骤中摸索最佳的实验条件和配套的试剂，以保障构建的卵巢癌类器官与原始组织保持最高的一致性，且可以长期传代培养。在建立标准方法过程中，需要结合多种鉴定方法验证类器官与原始组织的一致性，通过大量样本测试，摸索一套标准的卵巢癌类器官制备流程和方法，获得可靠性和可重复性。这对于临床药物筛选和构建类器官库尤为重要。 1.4    卵巢癌微环境类器官芯片    在卵巢癌个性化精准治疗中，复制肿瘤微环境展现出显著的应用潜力［22］，实验室成功开发出的多种类器官可以涵盖众多生理病理特征［23］，具有遗传稳定性、可作为动物实验和传统体外模型的有力替代，但由于缺少与肿瘤微环境相关的关键因素，一些体外系统在生物学转化方面存在限制，导致类器官未能完全体现天然肿瘤的复杂生物学特征［24］。开发器官芯片作为类器官研究的新手段，为细胞-细胞、细胞-基质和细胞-培养基的相互作用提供微环境［25］，有望更准确地反映细胞异质性，并提高对各种化合物的检测精度［26］。目前，关于卵巢癌免疫微环境类器官芯片的探索，主要目标是模拟更接近体内的真实环境，从而构建一个精准的肿瘤微环境。这将为类器官在临床前药物测试、个体化治疗和再生医学中的应用提供更加有效的模型［27］。 卵巢癌微环境类器官芯片构造的主要流程包括：（1）构建卵巢癌类器官。（2）培养肿瘤相关成纤维细胞（CAF）、血管内皮、免疫细胞等卵巢癌微环境细胞组分。（3）将肿瘤及其微环境中的多种细胞混匀重悬，形成球聚体。（4）将球聚体转移至三孔微流控芯片中进行摇摆灌注培养。在构建过程中，需要关注以下几个关键点：（1）卵巢癌类器官作为临床样本，其使用前必须经过伦理审查委员会的审查，并获得家属的知情同意。构建过程与前文类似，这里不再赘述。（2）应使用来源于患者手术组织的卵巢癌类器官及免疫细胞，以保持原代肿瘤的异质性。（3）CAF、血管内皮等个体化差异较小的细胞类型，可采用标准化细胞系或原代细胞，但须为人源细胞以避免种间差异。（4）需要通过多种细胞形成卵巢癌球聚体，以更真实地模拟3D肿瘤结构，贴近真实肿瘤的形态和性质，并提高实验的重复性。（5）采用动态灌注培养方式，以更好地再现人体的生理环境。 推荐意见4：卵巢癌微环境类器官芯片能够更精准地模拟体内环境，这对卵巢癌类器官在临床前药物测试、个体化治疗和再生医学等领域的应用具有重要意义和社会价值。在探索卵巢癌类器官微环境及开发器官芯片的过程中，必须制定标准化规范，严格按照流程操作，选用适当的组织衍生类器官和细胞组分，并采用合适的培养方式，以真实还原人体的生理环境。此外，微环境类器官芯片的开发需要大量的人力和物力投入，这些资源应当被充分利用，以实现其科学和社会价值。在确保患者合法权益的前提下，医疗机构和企业应携手合作，将微环境类器官芯片合理地转化为市场产品，以实现更大的社会和经济效益。

## 2 卵巢癌类器官临床转化应用探索

卵巢癌临床治疗目前面临的困境是其高复发率，随着复发次数的增加，患者对于铂类药物的敏感性会逐渐降低，几乎最后都会进展为铂耐药复发。在标准治疗耐药后，选择后线治疗缺乏个体化手段指导，治疗效果难以预料，且患者普遍预后不佳，中位总生存期为9~12个月［28］，如何选择有效的治疗方式是临床医生面临的一大难题。因此，对于铂耐药复发或铂难治患者，开发一种准确可靠的体外药物敏感性检测模型去探索个体化治疗方案是十分重要的。类器官模型已经在多种实体瘤中进行了药物敏感性探索，如前列腺癌、胰腺癌、肝癌、乳腺癌、肺癌、结直肠癌、子宫颈癌等［29-37］。已有多项研究表明，类器官模型不仅可以很大程度上模拟原始肿瘤组织特性，而且可以预测患者对于多种治疗药物的敏感性，其准确率可达80%以上［7，35-36，38-39］。因此，基于类器官模型的临床药物敏感性检测对于患者选择治疗方案是十分有帮助的。目前，全球有超过135项注册临床试验正在进行（数据来源：https：//clinicaltrials.gov/，数据截止至2024年9月），这些试验结果都将有助于综合评估类器官临床转化应用的可行性及潜力。 2.1    临床精准治疗方案敏感性评估    肿瘤类器官个体化药敏检测，是从患者体内获取肿瘤组织，在体外构建类器官，进行抗肿瘤药物敏感性检测，所培养出的类器官能真实地反映整个肿瘤细胞群体的特性及供体间的个体差异。使用类器官高通量抗肿瘤药物敏感性检测能够为不同的患者准确筛选出敏感的药物。 目前，卵巢癌药物治疗包括化疗药物（顺铂、卡铂、紫杉醇、依托泊苷、吉西他滨等）、靶向药物（奥拉帕利等）、免疫检查点抑制剂（抗PD-1/PD-L1药物等）及抗血管生成药物（贝伐珠单抗等）。单药治疗的疗效有限，探索各种药物联合治疗已成为未来研究的新方向［40-45］，而如何选择合适的联合治疗方案需要参考很多临床前及临床研究数据，类器官作为一种可靠的体外模型，是研究的一个有力工具［46-48］。类器官既可以对单一药物进行检测，也可以对不同联合方案及剂量进行检测，从而为临床治疗方案的选择提供参考［49-51］。药物敏感性的评估方法主要是检测给药前后细胞的活力，敏感性检测结果以半数抑制浓度（IC50）、剂量-反应曲线、曲线下面积（AUC）的形式呈现。其他体外实验相关数据，如：用药前后类器官形态、数量、大小等也可作为体外药物敏感性的参考特征。 基于卵巢癌类器官药物敏感性检测与相应的临床药物疗效相关性的临床队列研究，我们建议卵巢癌类器官药物敏感性检测可提供循证医学证据，探索性应用于临床个体化诊疗，适用于以下人群：（1）无法耐受一线治疗方案的初治卵巢癌患者对化疗及靶向药物单药和联合用药敏感性进行评估。（2）罕见病理类型（如小细胞神经内分泌型及透明细胞癌）卵巢癌患者的个体化治疗方案进行评估。（3）复发患者尤其是铂耐药铂难治卵巢癌患者的个体化治疗方案进行评估，可尝试筛选指南外新的治疗方案。通过类器官体外药物敏感性试验进一步预测其疗效，个体化诊疗方案的确定由临床医生结合临床治疗指南、患者的病情和治疗情况，综合多方因素选择最佳的个体化用药方案。 推荐意见5：基于卵巢癌类器官的个体化治疗应用探索推荐用于铂耐药复发、铂难治及少见病理类型的卵巢癌患者。体外培养的类器官模型可以对大多数化疗药物（单药和联合）及针对卵巢癌相关靶点药物的敏感性进行评估，但仍需要大样本的实验数据提高其预测的可靠性和稳定性，并建立标准化的评估方案；对于免疫治疗敏感性进行评估，推荐构建类器官免疫化平台。治疗方案的选择由医生根据患者具体病情及治疗效果进行个体化评估，类器官的体外预测效果与患者疗效仍需通过前瞻性和回顾性研究进行综合评价。 2.2    新药开发及老药新用的临床前研究    与传统的2D细胞培养相比，类器官在结构和功能上模拟了来源组织，能够在体外重现肿瘤的原始特征，包括组织病理学特征、遗传特征、突变景观，甚至对治疗的反应［52］。类器官可以用于高通量药物筛选，快速评估药物的疗效和潜在毒性，加速新药以及老药新用从实验室到临床的转化［53-54］。类器官的使用有望减少药物研发过程中对动物模型的依赖，这不仅有助于提高研发效率，也符合伦理和可持续发展的要求。目前肿瘤类器官已在结直肠癌、乳腺癌等癌种中用于高通量药物的筛选，但其体外实验药物敏感性与体内试验结果之间的一致性仍需大量的研究去进一步验证。2019年，Yao等［55］通过直肠癌类器官预测新辅助放化疗的临床疗效，获得83%的准确率。2021年，Wang等［56］对结直肠癌手术组织来源的类器官进行药敏检测并通过至少12个月的观察随访，显示类器官对结直肠癌术后辅助化疗的准确率约为80%。 推荐意见6：卵巢癌类器官可以作为药物开发和药物筛选的工具，用于探索新型靶点。对于多次治疗失败或无标准治疗方案的患者，可以考虑在符合伦理和知情同意的条件下，建议使用类器官平台进行新药开发及老药新用的高通量筛选，为患者提供最新的可能的治疗方案。

## 3 结语

卵巢癌类器官的建立对于卵巢癌的发病机制及耐药机制研究、治疗方案的选择、药物靶点的开发、指导临床精准化治疗都具有非常重要的意义和价值。类器官作为一种可靠的临床前模型，已在肿瘤药物敏感性预测方面取得了初步成功，其未来的发展前景也十分令人期待［39，47，57］。但是目前卵巢癌类器官的构建还存在一些局限性，需要更多的临床医生和科研人员开展相关项目，推动卵巢癌类器官规范化建立和临床转化应用探索，为卵巢癌的诊疗方案的选择提供更多、更可靠的信息和依据。 本共识为国内首个卵巢癌类器官规范化建立和临床转化探索的专家共识，尚处于初级共识阶段，未来将根据国内外的研究进展不断积累循证医学证据，逐步增补修订，以建立更加完善的、具有指导性意义的标准和指南。目前大多数肿瘤类器官体外分离培养主要是以上皮细胞为主，缺少血管、间质细胞以及免疫细胞等肿瘤微环境必要成分，在耐药机制研究、临床治疗和药物开发过程中存在一定的缺陷。随着科学技术的不断进步，利用类器官芯片、3D打印等技术有望构建血管化的类器官，并实现对药物代谢和毒性测试等方面的研究，这个过程需要联合其他模型（如多器官芯片、动物模型等）进行综合评估，如免疫细胞与卵巢癌类器官的共培养，构建更接近人体复杂的卵巢癌生存微环境，使卵巢癌类器官模型更能反映原始组织的特点和对药物的反应。 利益冲突声明：本共识由本领域专家成员内部讨论整理，所有参与者不存在任何利益冲突，共识专家组成员与企业之间无任何利益关联。 参考文献 （在框内滑动手指即可浏览） ［1］    Momenimovahed Z，Tiznobaik A，Taheri S，et al. Ovarian cancer in the world:Epidemiology and risk factors［J］. Int J Womens Health，2019，11：287-299. DOI:10. 2147/IJWH. S197604. ［2］    Gaona-Luviano P, Medina-Gaona LA, Magaña-Pérez K. Epidemiology of ovarian cancer［J］. Chin Clin Oncol，2020，9（4）：47.DOI: 10.21037/cco-20-34. ［3］    Huang L，Xu AM. 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