钙增敏剂在心力衰竭中的临床应用专家建议

$\bullet$ 引言

心力衰竭是心血管疾病的严重和终末阶段,致残率和致死率高,已成为全球的重要公共卫生问题[1]。急性心力衰竭更以其高病死率成为临床危急重症。利尿剂、扩血管药物及正性肌力药物是急性心力衰竭治疗的3大主要药物。正性肌力药物通过增加心排血量、改善重要脏器的灌注及改善急性期症状发挥作用。虽未有证据显示其可改善心力衰竭长期预后,但这与正性肌力药物的不良反应及临床使用不合理密切相关[2]。因此,规范正性肌力药物适应证、使用时机及使用方法至关重要。

目前用于心力衰竭的静脉正性肌力药物包括以下4类：(1) β受体激动剂，包括多巴胺、多巴酚丁胺及儿茶酚胺类药物肾上腺素和去甲肾上腺素；(2) 磷酸二酯酶Ⅲ抑制剂，包括氨力农、米力农及奥普力农等；(3) 钙增敏剂，代表药物左西孟旦；(4) 洋地黄类，包括西地兰等。这4类药物有不同的作用机制和药理学特性[2-3]，详见表1。

近年来,钙增敏剂在心力衰竭治疗方面积累了较为丰富的循证医学证据,为进一步规范和指导钙增敏剂在心力衰竭治疗中的合理应用,中国医师协会心血管内科医师分会心力衰竭学组与苏州工业园区心血管健康研究院共同发起,结合国内外循证医学证据以及国内临床实践经验,共同制订“钙增敏剂在心力衰竭中的临床应用专家建议”(以下简称专家建议)。

通信作者: 杨杰孚, Email:yangjiefu2011@126.com; 周京敏, Email:zhou.jingmin@zs-hospital.sh.cn

基金项目:无

引用格式: 中国医师协会心血管内科医师分会心力衰竭学组, 苏州工业园区心血管健康研究院. 钙增敏剂在心力衰竭中的临床应用专家建议[J/OL]. 中华心血管病杂志(网络版), 2021, 4:e1000077(2021-05-27). http://www.cvj.org.cn/index.php/Column/columncon/article_id/245. DOI:10.3760/cma.j.cn116031.2021.1000077.

本文编辑: 史红

收稿日期: 2021-05-18

录用日期: 2021-05-25

DOI: 10.3760/jcam.jcn116031.2021.1000077

左西孟旦作用机制及药代动力学特征

一、左西孟旦作用机制

左西孟旦作用机制主要包括：(1) 正性肌力作用：增加心肌肌钙蛋白 C (cardiac troponin C, cTnC) 与 Ca$^{2+}$ 的结合，从而诱导环磷酸腺苷 (cyclic adenosine monophosphate, cAMP) 依赖的正性肌力作用 [4-6]; (2) 血管扩张作用：促进血管平滑肌细胞中三磷酸腺苷敏

要点1:左西孟旦作用特点

$\bullet$ 选择性收缩期 $Ca^{2+}$ 增敏作用，不增加细胞内 $Ca^{2+}$ 浓度；

$\bullet$ 不增快心率,不显著增加心肌耗氧;

$\bullet$ 扩张体循环、肺循环、冠状动脉及肾入球小动脉;

$\bullet$ 活性代谢产物半衰期长，疗效可持续1周

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表1 临床用于治疗心力衰竭的静脉正性肌力药物

|药物分类|代表药物|作用机制|正性肌力作用|舒张动脉作用|收缩血管作用|舒张肺血管作用|清除半衰期| |---|---|---|---|---|---|---|---| |β受体激动剂|多巴胺|D>β; 高剂量, α|↑↑|↑↑ (低剂量, 肾动脉)|↑↑ (高剂量)|0|2 min| ||多巴酚丁胺|β1>β2>α|↑↑|↑|↑ (高剂量)|↑或0|2.4 min| ||去甲肾上腺素|α>β1>β2|↑|0|↑↑|↓或0 (高PVR时)|3 min| ||肾上腺素|β1=β2>α|↑↑|↑|↑ (高剂量)|↓或0 (高PVR时)|2 min| |PDE III 抑制剂|米力农|抑制 PDE III|↑|↑↑↑|0|↑↑|2.5 h| |钙增敏剂|左西孟旦|钙增敏; 高剂量, 抑↑|↑↑|↑↑|0|↑↑|1.3 h (活性代谢产物 80 h)| |洋地黄类|去乙酰毛花甙|抑制心肌细胞膜 $Na^{+}$ - ↑ $K^{+}-ATP$ 酶, 增加心肌 细胞内 $Ca^{2+}$ 浓度|0|0|0|0|33~36 h|

注：PDE，磷酸二酯酶；D，多巴胺能受体；PVR，肺血管阻力

|作用机制|细胞靶点|亚细胞靶点|分子靶点|分子学机制| |---|---|---|---|---| |正性肌力作用|心肌细胞|肌丝|钙饱和形式肌钙蛋白 C|钙增敏作用| |血管舒张作用|血管平滑肌细胞|肌纤维膜|$K_{ATP}$ 通道|超极化| |心肌保护作用|心肌细胞|线粒体|$K_{ATP}$ 通道|缺血再灌注期间的线粒体保护|

注：$K_{ATP}$ 通道，三磷酸腺苷敏感性钾通道

感性钾通道(KATP通道)开放,从而诱导血管舒张[7];(3)心肌保护作用:激活心肌线粒体中的KATP通道,可减轻细胞缺血再灌注损伤[6-8]。详见表2。

二、左西孟旦药代动力学特性

左西孟旦通过外周或中央静脉输注给药,在体内通过肝肾双通道代谢,原药半衰期约为1.3 h,其中54%自尿中排泄,44%自粪便排泄,95%的药物在1周内可以被排泄。活性代谢物 OR-1896在停止输注左西孟旦后48 h达到峰浓度,半衰期长达75~80 h,药物效应可持续1周[9-11],在严重肾功能不全人群中,其半衰期延长至1.5倍[12]。

三、左西孟旦在心力衰竭治疗中的特点

心肌耗氧主要与心率和外周血管阻力有关。左西孟旦不显著增加心率,且对血管有一定的扩张作用,可降低外周阻力,因而心排血量增加而心肌耗氧不显著增加,这是区别于其他传统正性肌力药物的特点,在缺血性心力衰竭治疗中有优势。左西孟旦具有选择性收缩期Ca$^{2+}$ 增敏作用,因此在增加心肌收缩力的同时,可改善舒张功能[13-15]。

左西孟旦不增加胞内 Ca$^{2+}$ 浓度,不易诱发恶性心律失常[16]。此外,左西孟旦可扩张血管,包括体循环、肺循环、肾入球小动脉和冠状动脉[17],可减轻心脏前后负荷,增加肾血流量,改善肾功能[10,18]。

$\bullet$ 左西孟旦在心力衰竭治疗中的循证证据

左西孟旦作为一种新型正性肌力药物,在过去20多年中,在急性心力衰竭及晚期心力衰竭治疗方面积累了较为丰富的循证医学证据。

一、左西孟旦在急性心力衰竭中的应用

急性心力衰竭治疗以迅速稳定血流动力学状态、纠正低氧、改善症状、维护重要脏器灌注和功能为主要治疗目标,临床措施主要为改善淤血和低灌注[19]。左西孟旦增加急性心力衰竭患者的每搏输出量与左心室射血分数(left ventricular ejection fraction, LVEF),改善临床症状,降低B型利钠肽(B-type natriuretic peptide, BNP)水平,且安全性良好[20]。LIDO研究[21]表明,左西孟旦可改善急性期血流动力学和180d生存率。

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国内多中心、随机、平行、阳性药物(多巴酚丁胺)对照的临床研究表明,左西孟旦可明显改善呼吸困难等症状,改善心功能指标,改善血液动力学指标,且不良反应发生率较低,患者耐受性更好[22]。一项左西孟旦与米力农疗效比较研究,在常规治疗基础上分别联用左西孟旦和米力农治疗失代偿心力衰竭,结果显示左西孟旦组BNP下降更为显著,3个月联合终点事件发生率显著降低[23]。

在缺血性心力衰竭的处理中,为避免心肌缺血的加重,应谨慎使用正性肌力药物,左西孟旦因不明显增加心肌氧耗,具有一定优势。RUSSLAN研究[24]纳入540例急性心肌梗死5d内出现左心室功能不全的患者,结果显示,左西孟旦较安慰剂可显著降低患者的14d(P=0.031)和180d(P=0.053)死亡率,且左西孟旦常规剂量组不增加低血压或心肌缺血事件的发生率。国内一项针对老年缺血性心脏病患者的左西孟旦与安慰剂随机对照研究结果显示,两组患者治疗前后比较,全心舒张末期容积指数(global end-diastolic volume index, GEDI)、心脏指数(cardiac index, CI)、全身血管阻力指数(systemic vascular resistance index, SVRI)、LVEF、BNP值的改变差异均有统计学意义,左西孟旦改善急性心肌梗死伴心力衰竭患者近期血流动力学[25];降低6个月死亡、心肌缺血或心力衰竭恶化的风险[26]。急性ST段抬高型心肌梗死患者经皮冠状动脉介入治疗(percutaneous coronary intervention, PCI)术后伴急性心力衰竭时,使用左西孟旦能够改善心肌收缩,患者耐受良好且不增加心律失常风险;而对于急性心肌梗死伴心源性休克患者,左西孟旦能够改善心功能和血流动力学参数,但在生存预后方面的获益尚不明确[27]。

对于肾功能受损的心力衰竭患者,一项随机双盲研究中,慢性心力衰竭(LVEF<40%)伴肾功能受损[30 ml·(min·1.73 m$^{2}$)⁻$^{1}$<肾小球滤过率<80 ml·(min·1.73 m$^{2}$)⁻$^{1}$]的患者分别接受左西孟旦或多巴酚丁胺治疗[28]。结果显示,左西孟旦组和多巴酚丁胺组的肾血流量增加相似(分别为22%和26%),组间差异无统计学意义。但左西孟旦组肾小球滤过率增加22%(P = 0.012),而多巴酚丁胺组则保持不变。

二、左西孟旦在慢性晚期心力衰竭中的应用

晚期心力衰竭患者常对药物治疗反应差, 心功能差, 运动能力受限, 生活质量显著下降, 多器官功能进行性恶化, 并需要反复住院。通常会随着时间的推移而病情恶化, 并且可能需要持续机械循环支持或心脏移植。间断重复应用正性肌力药物可以作为晚期心力衰竭患者的治疗选择, 作为心脏移植和左心室辅助装置置入的过渡治疗, 或作为不能进行心脏移植和左心室辅助装置置入患者的临终治疗以维持患者的生活质量[29], 稳定血流动力学状态, 改善患者症状, 减少反复住院。

在晚期心力衰竭患者治疗中,左西孟旦比其他正性肌力药物更具优势。由于左西孟旦的活性代谢产物的持久作用,输注24h后,疗效可持续1周[3]。国外一项研究显示,间断重复应用左西孟旦较单次应用左西孟旦可显著改善患者心功能,间断重复应用左西孟旦6个月后,患者BNP指标较单次应用组显著改善[30]。在LevoRep研究[31]中,晚期心力衰竭患者重复多次输注左西孟旦未能显著改善患者6min步行距离和生活质量,但全因死亡、心脏移植和急性心力衰竭事件的复合终点明显降低。LION-HEART 研究[32]结果显示,间断使用左西孟旦可显著降低N末端B型利钠肽前体(N-terminal pro-B-type natriuretic peptide,NT-proBNP)水平,并减少全因死亡或心力衰竭再住院风险。

$\bullet$ 左西孟旦的合理使用

一、左西孟旦使用的适用人群

急性心力衰竭涵盖范围广泛,从轻度充血到急性肺水肿再到低灌注状态甚至心源性休克,其预后亦相差甚远,院内死亡率为2%~40%。全面正确的评估是合理治疗的前提,根据《中国心力衰竭诊断和治疗指南2018》[19],需要对急性心力衰竭患者根据淤血和外周组织灌注情况进行分型,在此基础上合理选择药物。正性肌力药物仅适用于心排血量低导致的持续低血压和(或)组织低灌注者,且已排除低血容量情况,即指南所定义的“湿冷型”患者。组织低灌注的正确评估具有一定难度,其标准包括持续性低血压、四肢湿冷、

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皮肤斑驳、精神状态改变、少尿、心脏指数低、血清乳酸水平升高、血清转氨酶升高及静脉血氧饱和度降低,临床需要结合症状、体征及实验室检查来综合评估。

需要强调的是,对于有明确可干预病因的急性心力衰竭患者,针对病因的干预是首位的,如急性冠状动脉综合征患者及早进行血运重建等。此类人群中正性肌力药物的使用只是辅助或桥接作用。此外,还应考虑其他替代方案,例如使用临时心室辅助装置的机械循环支持或体外膜肺氧合(extracorporeal membrane oxygenation, ECMO)治疗,尤其是在对正性肌力药物治疗反应不佳的患者中。

在明确有正性肌力药物使用适应证的心力衰竭患者中,左西孟旦在以下情况应作为首选:

1. 长期使用β受体阻滞剂的患者[33]：因其发挥作用与β肾上腺素受体无关，对左西孟旦反应更好。

2. 缺血性心肌病或急性冠状动脉综合征的患者: 左西孟旦具有扩张冠状动脉作用, 不显著增加心肌氧耗, 相较其他正性肌力药物可减少心肌缺血事件的发生, 有改善患者预后趋势, 尤其在急性冠状动脉综合征患者中优势明显[34]。

3. 合并右心衰竭和(或)肺动脉高压的患者:左西孟旦具有扩张肺血管作用,可作为首选[2]。

4. 合并心肾综合征的患者:左西孟旦具有扩张肾动脉、提高肾小球滤过率作用,有助于保护肾功能[28]。

5.脓毒性心肌病患者:左西孟旦有助于增加心排血量、改善血流动力学,必要时联合使用缩血管药物以维持血压和组织脏器灌注。合并感染性休克者,需要及时进行液体复苏,并动态监测容量[35-36]。

6. 心脏外科术后患者：心脏外科术后患者出现低心排血量，使用左西孟旦有助于增加心排血量，同时具有潜在的改善呼吸功能，帮助患者术后尽早撤除呼吸循环机械治疗[37-38]。

7. 心源性休克患者:在去甲肾上腺素升压基础上,联合使用左西孟旦可进一步增强心肌收缩力,改善组织灌注[39]。如药物治疗效果不佳,仍需考虑机械循环支持治疗。

8. 晚期心力衰竭患者间断使用：左西孟旦的活性代谢产物 OR-1896 具有持久作用[40]。间断使用有助于改善生活质量，减少再住院。

急性心力衰竭患者评估干预流程及不同情况下左西孟旦的使用建议见图1。

二、左西孟旦的给药时机和给药方法

明确存在心排血量低并且低灌注时应尽早使用,选择最小有效剂量,低灌注得到改善则尽早停用,应用期间一旦出现恶性心律失常应立即停药[41]。

通常采用负荷剂量后维持给药或持续维持给药的方法。收缩压 >100 mmHg (1 mmHg=0.133 kPa)建议采用负荷剂量[42-43]，以便快速起效。在血容量不足或起始血压较低的情况下，左西孟旦推注可能导致低血压或心律失常。此时，在使用左西孟旦前，务必纠正低血容量，血压较低时不建议负荷剂量应用。在应用左西孟旦过程中，应密切监测患者血压和血钾水平，避免发生低血压和低血钾相关的不良反应(表3)，同时监测心率、尿量、氧饱和度、症状及体征的变化等。

在心源性休克或持续低血压情况下,左西孟旦可与血管收缩药物联合使用。不建议左西孟旦联合使用其他静脉正性肌力药物,以减少不良反应的发生。

对于收缩压≤100 mmHg、合并严重心律失常或首次使用左西孟旦的患者,建议使用时进行心电血压监护。晚期心力衰竭患者间断使用,可根据病情及既往使用情况酌情考虑心电血压监护。

三、左西孟旦不良反应及其处理

左西孟旦耐受性良好,常见的不良反应为 头痛、低血压和室性心动过速[2,46]。大部分不良 反应(如头痛及低血压)是由于剂量过大或血管

要点2:左西孟旦优选人群

$\bullet$ 长期使用β受体阻滞剂的患者；

$\bullet$ 缺血性心肌病患者,尤其急性冠状动脉综合征患者;

$\bullet$ 合并右心衰竭和(或)肺动脉高压的患者；

$\bullet$ 合并心肾综合征的患者；

$\bullet$ 胀毒性心肌病患者；

$\bullet$ 心脏外科术后患者；

$\bullet$ 心源性休克患者;

$\bullet$ 晚期心力衰竭患者间断使用

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|患者类型|使用方法和剂量|注意事项| |---|---|---| |急性心力衰竭患者|负荷剂量 6~12 µg/kg静脉注射 (>10 min), 继以 0.05~0.20 µg·kg$^{-1}$·min$^{-1}$ 静脉点滴维持 24 h|低血压 (收缩压≤ 100 mmHg) 时不推荐予以负荷剂量$^{[42-43]}$| |晚期心力衰竭患者$^{[10]}$|以 0.05~0.20 µg·kg$^{-1}$·min$^{-1}$静脉点滴维持 6~24 h, 不给予负荷剂量, 以减少低血压风险, 建议 1~4 周重复应用|避免低血容量, 必要时减少利尿剂使用; 维持血钾≥ 4.0 mmol/L| |合并肺高压和(或)右心衰竭患者|负荷剂量 6~12 µg/kg静脉注射 (>10 min), 继以 0.05~0.20 µg·kg$^{-1}$·min$^{-1}$ 静脉点滴维持 24 h|低血压 (收缩压≤ 100 mmHg) 时不推荐予以负荷剂量| |心源性休克患者|计算 24 h 内通过静脉途径给予的左西孟旦总剂量, 然后分为 4 等份, 通过吸入途径每 6 小时给药 1 次, 持续 24 h$^{[44]}$|严密监测患者容量、血压变化。药物治疗效果不佳时, 及时选择机械循环支持| |心肾综合征患者|去甲肾上腺素维持血压基础上, 以 0.05~0.20 µg·kg$^{-1}$·min$^{-1}$ 静脉点滴维持 24 h|严密监测患者容量、血压变化。药物治疗效果不佳时, 及时选择机械循环支持| |心源性休克患者|以 0.05~0.10 µg·kg$^{-1}$·min$^{-1}$ 静脉点滴维持 24 h, 保持患者容量状态和血钾平稳|严密监测血压和电解质。eGFR<30 ml·(min·1.73 m$^{2}$)$^{-1}$ 者避免使用|

注：eGFR，估算肾小球滤过率；1 mmHg=0.133 kPa

 注：PCI，经皮冠状动脉介入治疗；CABG，冠状动脉旁路移植术

图1 急性心力衰竭评估干预流程及左西孟旦使用建议

扩张所致。为了避免血压过度降低带来的风险, 在应用时尽量避免使用具有血管扩张作用的药物[47], 对于血压偏低者不予以负荷剂量。如使用过程中出现低血压, 首先下调维持剂量, 必要时可联合使用去甲肾上腺素升压治疗, 严重者停用药物。为减少室性心动过速的发生, 使用期间应

维持血钾 ≥ 4.0 mmol/L。使用过程中出现持续性室性心动过速应停用左西孟旦。其他心律失常包括室性早搏及心房颤动,与其他正性肌力药物相比,该药物的致心律失常作用不明显[48]。如使用过程中出现心律失常,应给予密切监测。针对心律失常的处理,一般无需停用左西孟旦。

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要点3:左西孟旦使用注意事项

$\bullet$ 收缩压≤100 mmHg、合并严重心律失常或首次使用左西孟旦,建议使用时进行心电血压监护;

$\bullet$ 收缩压≤100 mmHg、晚期心力衰竭、心源性休克患者避免使用负荷剂量以减少低血压发生；

$\bullet$ 避免联合使用血管扩张药物；

$\bullet$ 维持血钾≥ 4.0 mmol/L,以减少恶性心律失常发生;

$\bullet$ 最低维持剂量下仍不能纠正的低血压、出现持续性室性心动过速, 需停用左西孟旦;

$\bullet$ 严重的肝、肾(肌酐清除率<30·ml·min·1.73 m$^{2}$)$^{-1}$) 功能损伤的患者避免使用

小结

正性肌力药物是急性心力衰竭治疗的重要手段,可以有效稳定血流动力学状态,快速缓解心力衰竭症状。左西孟旦作为钙增敏剂的代表,作用机制和药代动力学特性均不同于传统正性肌力药物。在改善心力衰竭症状,稳定血流动力学指标,改善低灌注等方面优于传统正性肌力药物,并有改善预后趋势。

共识专家委员会成员: 杨杰孚(北京医院), 李为民(哈尔滨医科大学第一附属医院), 董吁钢(中山大学附属第一医院), 周京敏(复旦大学附属中山医院), 李新立(南京医科大学第一附属医院)

共识专家组成员(按姓氏汉语拼音排序): 陈牧雷(首都医科大学附属北京市朝阳医院), 陈树涛(天津市胸科医院), 郭延松(福建省立医院), 金玮(上海交通大学医学院附属瑞金医院), 并海云(郑州大学附属郑州中心医院), 黎励文(广东省人民医院), 刘莹(大连医科大学附属第一医院), 李萍(南昌大学第二附属医院), 徐亚妹(复旦大学附属中山医院), 杨萍(吉林大学中日联谊医院), 张庆(四川大学华西医院), 张志辉(中南大学湘雅三医院)

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