肥胖领域近十年研究回顾

其他内分泌与代谢· 肥胖与代谢综合征

一、肥胖症的流行病学

肥胖是一种由于多种因素导致的体内脂肪堆积过多或分布异常，通常伴有体重增加的慢性代谢性疾病。随着生活方式和饮食习惯的变化，肥胖问题日益突出。世界肥胖联盟发布的《2024年世界肥胖地图》显示，2020年全球已有42%的成人存在超重/肥胖问题，预计到2035年这一数值将高达54% ［ 1 ］。《柳叶刀》发表的一项研究分析了来自190多个国家超过2.2亿人的体重和身高数据，结果显示1990至2022年全球成人肥胖患病率增加了3.5倍；全球儿童和青少年的肥胖率增长了4倍多（女童肥胖率从1.7%增长到6.9%；男童肥胖率从2.1%增长到9.3%）［ 2 ］。

与全球趋势一致，中国肥胖的患病率也呈迅速上升趋势。一项来自中国1 580万成年人的横断面真实世界研究显示，按照我国超重和肥胖的体重指数（BMI）分类标准（BMI≥24 kg/m 2且<28 kg/m 2定义为超重，BMI≥28 kg/m 2定义为肥胖），至2019年我国成人超重的患病率为34.8%，成人肥胖的患病率为14.1%；而超重和肥胖在男性中比女性更普遍，超重男性占比41.1%，女性占比27.7%；肥胖男性占比18.2%，女性占比9.4% ［ 3 ］。超重和肥胖比例在不同年龄段的男性和女性之间存在差异，男性“肥胖高峰年龄”通常比女性小，男性超重患病率在50~54岁达到峰值（48.2%），女性则在65~69岁达到峰值（42%）；男性的肥胖患病率在35~39岁达到峰值（21.3%），而女性则在70~74岁达到峰值（19.5%）［ 3 ］。我国超重肥胖患病率也逐步呈现低龄化趋势，中国居民营养调查显示，2019年我国6岁以下儿童超重和肥胖的患病率分别为6.8%和3.6%，6~17岁儿童和青少年中为11.1%和7.9%，而1992年我国6岁以下儿童超重和肥胖的患病率仅分别为2.3%和3.9%，6~17岁儿童和青少年中为1.6%和1.8% ［ 4 ］。

二、肥胖的发病机制

肥胖的发生发展包含复杂的生物学、环境及社会因素，个体因素（如基因背景或肠道-大脑-激素轴）可影响肥胖的易感性，在一个容易致肥的环境下（如受饮食文化、运输和电脑化影响的环境）更容易促进肥胖的发生，而其发生的根本原因是由于食物摄入过多、低能量消耗缺乏身体活动等因素导致的机体的能量摄入大于机体的能量消耗［ 5 ］。

（一）能量消耗

机体的能量消耗（EE）主要由静息代谢率（RMR）、活动相关能量消耗（AEE）和饮食诱导的产热（DIT）三部分组成［ 6 ］。能量消耗减少对肥胖发展的贡献一直存在争议。既往认为肥胖与较低的RMR、AEE和/或DIT相关［ 7 ］，然而近十年研究显示肥胖患者的绝对能量消耗高于对照组正常体重受试者［ 8 , 9 , 10 ］，且人体的RMR与体重呈正相关［ 8 , 9 , 10 ］。此外，肥胖与较高的AEE绝对值有关［ 8 ， 10 ］，但在调整脂肪质量后，肥胖患者与对照组正常体重受试者之间的这一差异减小［ 8 ， 10 ］，提示肥胖对机体的AEE影响不大［ 11 ］。DIT与肥胖之间的关系至今尚无确切定论，有研究显示肥胖患者DIT较低［ 12 ］，亦有研究显示正常体重受试者和肥胖患者的DIT没有差异［ 13 ］。因此，目前的研究结果尚不支持肥胖患者的RMR以及DIT降低，但久坐的生活方式导致的AEE降低有助于体重的增加。棕色脂肪是能量消耗组织，FTO基因rs1421085 T>C 变异能够促进棕色脂肪产热［ 14 ］。

（二）能量摄入

在中枢神经系统中，摄食行为呈现出稳态和快乐调节机制之间的微妙平衡，该平衡由许多肠肽、神经元冲动、内分泌信号和无数的其他影响（包括肠道菌群产生的信号）共同协调，即摄食行为中的脑-肠-微生物组（BGM）相互作用模型［ 15 ］：（1）在外周，由肠道产生及迷走神经传递的促食欲和促厌食信号与下丘脑摄食稳态调节中的特定核团相互作用；食物相关因子与肠道微生物相互作用，肠道微生物代谢产物可调节远端小肠肠内分泌细胞促食欲（食欲素、胃饥饿素）和厌食肽［YY肽（PYY）、胰高糖素样肽-1（GLP-1）］的释放，使下丘脑厌食和促食欲信号之间的平衡发生偏移；肠道微生物可以通过炎症介质（如脂多糖）和神经活性代谢产物（如色氨酸代谢产物）向大脑发出信号。（2）在中枢，几个大脑网络之间的相互作用，包括前额叶皮质、多巴胺能奖赏系统和感觉运动系统是摄食快乐调节的基础；食物广告和食物线索等参与到扩展的奖赏系统中，可超越稳态控制机制；视觉、感官暗示以及心理社会应激，在摄食行为中具有重要作用。

食物成瘾作为特殊类型的饮食行为在肥胖的病理生理学中起着重要作用［ 16 , 17 ］。食物成瘾是指即使满足了能量需求，即使清楚由于不受控制的食物摄入而对身体和心理的负面后果，仍然继续食用高热量的食物［ 18 ］。这反映了BGM相互作用的改变以及这种平衡向享乐机制的转变。脑肠轴的每个部分都与食物成瘾的发展有关，脑-肠和肠-脑的信号在此过程中都发挥了重要作用［ 15 ］。早期生活习惯可能导致婴儿肠道菌群改变，影响大脑食物成瘾，可能会因抗生素的使用和饮食因素进一步加强［ 15 ， 19 ］。高度可口和高热量的食物亦可以通过中枢（多巴胺能信号中断）和肠道（迷走神经传入功能、代谢性内毒素血症、全身免疫激活、肠道微生物组和代谢组的变化）机制进一步将这种平衡转向享乐饮食［ 20 ］。阿姆斯特丹大学医学中心一项随机对照试验，向30名健康体重个体（BMI≤25 kg/m 2）或30名肥胖个体（BMI≥30 kg/m 2）的胃部直接注射特定营养素（脂类或碳水化合物），同时通过功能性磁共振和单光子发射计算机断层扫描（SPECT）测量脑活动，结果显示：健康体重个体在注射营养物质后表现出特定的脑活动模式和多巴胺释放（与积极感受有关），但这些应答在肥胖个体中会减弱；此外，肥胖个体在进行12周节食后体重减轻10%的情况下，并不能恢复这些应答［ 21 ］。这提示肥胖背景下的大脑会出现长期适应，这种适应在成功减重后仍然不变。

（三）脂肪组织的改变

脂肪组织可由3种不同类型的脂肪细胞（白色、米色和棕色脂肪细胞），与血管、免疫、神经和细胞外基质细胞整合。不同的脂肪细胞具有不同的生理功能，白色脂肪细胞的主要功能是以甘油三酯的形式储存能量以及快速动员储存的甘油三酯以供应其他组织的能量需求，而棕色和米色脂肪细胞则可用于通过将脂质氧化与能量产生解耦来产生热量，这3种类型脂肪细胞的协同作用可确保啮齿动物的最佳代谢状态［ 22 ］。

为了适应与肥胖相关的营养过剩，白色脂肪组织需要释放急性促炎介质来支持健康脂肪库的重塑，如增大脂肪细胞的体积及增加脂肪细胞的数量，容纳更多的甘油三酯并防止异位脂质沉积［ 23 , 24 ］。当机体能量持续过剩，超出白色脂肪组织的扩张能力，发生脂质溢出的同时还会出现脂肪组织的免疫特征转向促炎状态，其特征体现在中性粒细胞、炎性巨噬细胞、B细胞、CD8⁺T细胞和T辅助1型细胞（Th1细胞）的增殖和募集，以及嗜酸性粒细胞、Treg细胞、2型固有淋巴细胞（ILC2细胞）和Ⅰ型自然杀伤细胞的数量减少，进而引起脂肪组织局部免疫损伤、全身炎症反应以及后续一系列的相关代谢健康问题［ 25 , 26 ］。

与白色脂肪组织相比，棕色脂肪组织显示出较低的免疫细胞富集和巨噬细胞浸润，可能具有一定抗肥胖诱导的炎症作用［ 27 ］。然而，持续的能量过剩也会引起棕色脂肪组织炎症因子（如肿瘤坏死因子α）的高表达，促炎信号不仅会损伤棕色脂肪的胰岛素敏感性，进而影响葡萄糖摄取，也会下调解偶联蛋白1（UCP1）的表达导致棕色脂肪的产热下降［ 25 ， 28 , 29 ］。因此，优化白色脂肪组织的扩张能力以及促进棕色/米色介导的产热活性可以对抗肥胖及其相关的代谢异常。

三、减重药物的研究

减重药物是抗肥胖治疗不可或缺的手段之一，减肥药物的历史可以追溯到19世纪末，然而许多曾经广泛应用的减肥药物因安全性问题被撤市。尽管如此，人们对于减重药物研发从未停止，近年来基于肠促胰素的治疗药物给抗肥胖治疗带来了新的希望。

（一）GLP-1受体激动剂

1.利拉鲁肽（注射制剂）：一种GLP-1受体激动剂的日制剂，于2014年获美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于超重或肥胖患者的慢性体重管理，推荐使用剂量为每日3 mg或最大耐受剂量。利拉鲁肽在超重/肥胖患者中的Ⅲ期临床研究SCALE系列研究显示：不合并2型糖尿病的超重/肥胖患者经56周3 mg利拉鲁肽治疗后体重的平均下降幅度为8%（安慰剂组下降2.6%）［ 30 ］；合并2型糖尿病的超重/肥胖患者经56周1.8、3.0 mg利拉鲁肽治疗后体重的平均降幅分别为4.7%、6.0%（安慰组下降2.0%）［ 31 ］；在联合强化生活方式干预的基础之上，超重/肥胖患者（伴或不伴2型糖尿病）经56周3 mg利拉鲁肽治疗后体重的平均下降幅度为7.5%（安慰剂组下降4.0%）［ 32 ］。

2.司美格鲁肽（注射制剂）：一种GLP-1受体激动剂的周制剂，分别于2021年获美国FDA和2024年获我国国家药品监督管理局批准用于超重或肥胖患者的慢性体重管理，推荐使用剂量为每周2.4 mg或最大耐受剂量。司美格鲁肽在超重/肥胖患者中的Ⅲ期临床研究——STEP系列研究显示：不合并2型糖尿病的超重/肥胖患者经68周2.4 mg司美格鲁肽治疗后体重的平均下降幅度为14.9%（安慰剂组下降2.4%）［ 33 ］；合并2型糖尿病的超重/肥胖患者经68周1.0、2.4 mg司美格鲁肽治疗后体重的平均降幅分别为7%、9.6%（安慰组下降3.4%）［ 34 ］；在联合强化生活方式干预的基础之上，超重/肥胖患者（伴或不伴2型糖尿病）经68周2.4 mg司美格鲁肽治疗后体重的平均下降幅度为16%（安慰剂组下降5.7%）［ 35 ］。司美格鲁肽在中国超重/肥胖患者中的Ⅲ期临床研究——STEP 7研究显示：不合并2型糖尿病的中国超重/肥胖患者经44周2.4 mg司美格鲁肽治疗后体重的平均下降幅度为12.1%（安慰剂组下降3.6%）［ 36 ］。司美格鲁肽在超重/肥胖患者中心血管结局Ⅲ期临床研究——SELECT研究显示：合并心血管疾病的超重/肥胖患者经34.2个月2.4 mg司美格鲁肽治疗可使心血管死亡、非致死性心肌梗死或非致死性卒中复合结局的风险较安慰剂对照组下降20% ［ 37 ］。

3.司美格鲁肽（口服制剂）：一种口服肽类GLP-1受体激动剂日制剂，暂未获批慢性体重管理适应证。口服司美格鲁肽在超重/肥胖患者中的Ⅲ期临床研究——OASIS研究显示：不伴有2型糖尿病的超重/肥胖患者经68周50 mg口服司美格鲁肽治疗后体重的平均下降幅度为15.1%（安慰剂组下降2.4%）［ 38 ］。

4.orforglipron（口服制剂）：一种口服非肽 GLP-1 受体激动剂日制剂，目前正在开发用于体重管理和治疗2型糖尿病。一项关于orforglipron用于超重/肥胖患者的Ⅱ期临床研究显示：不伴有2型糖尿病的超重/肥胖患者经36周12、24、36、45 mg orforglipron治疗后体重的平均下降幅度为9.4%、12.5%、13.5%、14.7%（安慰剂组下降2.0%）［ 39 ］。orforglipron在超重/肥胖患者中的Ⅲ期临床研究正在进行中。

（二）葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（GIP）/GLP-1双受体激动剂

替尔泊肽（注射制剂）：一种GIP/GLP-1受体激动剂周制剂，于2023年获美国FDA批准和2024年获我国国家药品监督管理局批准用于超重或肥胖患者的慢性体重管理，推荐使用剂量为每周5、10、15 mg。替尔泊肽在超重/肥胖患者中的Ⅲ期临床研究——SURMOUNT系列研究显示：不合并2型糖尿病的超重/肥胖患者经72周5、10、15 mg替尔泊肽治疗后体重的平均下降幅度分别为15.0%、19.5%、20.9%（安慰剂组下降3.1%）［ 40 ］；合并2型糖尿病的超重/肥胖患者经72周10、15 mg替尔泊肽治疗后体重的平均降幅分别为12.8%、14.7%（安慰组下降3.2%）［ 41 ］；在强化生活方式干预后，超重/肥胖患者（伴或不伴2型糖尿病）经72周最大耐受剂量（10 mg或15 mg）替尔泊肽治疗后体重的平均下降幅度为18.4%（安慰剂组下降2.5%）［ 42 ］。替尔泊肽在中国超重/肥胖患者中的Ⅲ期临床研究——SURMOUNT-CN研究显示：不合并2型糖尿病的中国超重/肥胖患者经52周10、15 mg替尔泊肽治疗后体重的平均下降幅度分别为13.6%、17.5%（安慰剂组下降2.3%）［ 43 ］。替尔泊肽在超重/肥胖患者中心血管结局Ⅲ期临床研究正在进行中。

（三）GLP-1/胰高糖素（GCG）双受体激动剂

1.玛仕度肽（注射制剂）：一种GLP-1/GCG双受体激动剂周制剂，目前正在开发用于体重管理和治疗2型糖尿病。一项关于玛仕度肽用于中国超重/肥胖患者的Ⅱ期临床研究显示：不伴有2型糖尿病的超重/肥胖患者经24周3.0、4.5、6.0 mg玛仕度肽治疗后体重的平均下降幅度为6.7%、10.4%、11.3%（安慰剂组下降1.0%）［ 44 ］。玛仕度肽在超重/肥胖患者中的Ⅲ期临床研究正在进行中。

2.survodutide（注射制剂）：一种GLP-1/GCG双受体激动剂周制剂，目前正在开发用于体重管理和治疗2型糖尿病。一项关于survodutide用于超重/肥胖患者的Ⅱ期临床研究显示：不伴有2型糖尿病的超重/肥胖患者经46周0.6、2.4、3.6、4.8 mg survodutide治疗后体重的平均下降幅度为6.2%、12.5%、13.2%、14.9%（安慰剂组下降2.8%）［ 45 ］。survodutide在超重/肥胖患者中的Ⅲ期临床研究正在进行中。

（四）GIP/GLP-1/GCG三受体激动剂

retatrutide（注射制剂）：一种GIP/GLP-1/GCG三受体激动剂周制剂，目前正在开发用于体重管理和治疗2型糖尿病。一项关于retatrutide用于超重/肥胖患者的Ⅱ期临床研究显示：不伴有2型糖尿病的超重/肥胖患者经48周1、4、8、12 mg retatrutide治疗后体重的平均下降幅度为8.7%、17.1%、22.8%、24.2%（安慰剂组下降2.1%）［ 46 ］。retatrutide在超重/肥胖患者中的Ⅲ期临床研究正在进行中。

四、体重反弹

体重反弹是超重和肥胖管理中的一项重大挑战。尽管可以通过生活方式干预、减重药物、减重手术等治疗方式实现有效的减重，但无论何种减重方式都会出现不同程度的体重反弹，使得长期维持减重效果十分困难。

（一）不同减重方式的体重反弹

1.强化生活方式干预：糖尿病预防计划（DPP）是一项随机对照试验，在超重、肥胖的糖尿病前期人群中比较强化生活方式干预、二甲双胍、安慰剂预防糖尿病的作用，其后续的结局研究（DPPOS）评估以上3种干预措施对糖尿病进一步发展和微血管并发症的影响，其中生活方式干预组受试者在研究的第1年体重下降幅度最大，体重平均减轻7 kg，此后体重逐渐恢复，至研究的第10年体重仅较基线减轻2 kg ［ 47 ］。糖尿病缓解临床试验（DiRECT）旨在探讨通过生活方式干预，特别是体重管理，能否实现2型糖尿病的缓解，随后的DiRECT-扩展研究评估了长达5年的低强度饮食干预是否可以帮助患者维持体重减轻和2型糖尿病缓解状态，其中延长干预组（2年高强度饮食干预结束后转为低强度饮食干预）受试者的平均体重在第1年下降了12.1 kg，此后体重逐渐上升，但在第5年体重保持稳定，仅较基线下降 6.1 kg ［ 48 ］。Look AHEAD研究是一项多中心随机对照试验，比较了12年强化生活方式干预与糖尿病支持教育（DSE）对心血管疾病和其他长期健康状况的影响，其中强化生活方式干预组在第1年体重减轻幅度最大，较基线平均下降8.6%，随着时间推移，体重较前有所增加，第10年的平均体重仅较基线下降6.0% ［ 49 ］。多项研究结果证明，即便长期维持生活方式干预，仍会出现体重反弹的现象。限时饮食结合热卡限制能够显著减重［ 50 ］，其反弹现象较少报道。

2.减重药物：STEP 4研究是一项为期68周的随机、双盲、安慰剂对照Ⅲ期临床研究，旨在评估对于超重和肥胖的非糖尿病成人患者，长期使用司美格鲁肽进行治疗时，其体重减轻的效果和持久性，研究显示经20周司美格鲁肽治疗后，受试者体重较基线下降10.6%，继续48周司美格鲁肽治疗体重可继续下降7.9%。如改用安慰剂的患者体重反弹，体重增加6.9% ［ 51 ］。SURMOUNT-4研究是一项为期88周随机、双盲、安慰剂对照Ⅲ期临床研究，旨在评估在初始36周开放标签替尔泊肽最大耐受剂量导入治疗期后，继续使用替尔泊肽在超重和肥胖的非糖尿病成人患者的体重减轻维持效果，研究结果显示经36周替尔泊肽治疗后，受试者体重较基线下降20.9%，继续52周司美格鲁肽治疗体重可继续下降5.5%，如改用安慰剂的患者体重反弹，体重增加14% ［ 52 ］。多项减重药物的撤药试验研究提示，停用减重药物会导致体重减轻的大幅恢复，而持续治疗可维持初始的减重效果。

3.减重手术：瑞典肥胖受试者（SOS）研究是一项前瞻性、非随机干预试验，旨在评估减重手术在降低肥胖相关并发症风险、改善生活质量和减少死亡率方面的长期疗效，研究显示胃旁路术组、胃袖切术及胃束带术组患者1年随访时体重平均减轻分别为38%、26%、21%，10年随访时体重平均减轻分别为25%、16.5%、13.2% ［ 53 ］。2型糖尿病药物与代谢手术随机试验联盟（ARMMS-T2D）研究为一项前瞻性观察性研究，共纳入STAMPEDE研究、TRIABETES研究、SLIMM-T2D研究和CROSSROADS研究，旨在评估代谢手术与药物/生活方式干预治疗在2型糖尿病管理中的长期疗效和安全性，其长期随访研究结果显示，手术治疗3、7、12年平均体重下降幅度为22.7%、19.9%、19.3% ［ 54 , 55 ］。减重手术的长期随访研究也提示随着时间的推移，各种减重术式都会发生体重反弹。

（二）体重反弹的机制

1.能量补偿机制：当机体由于活动增加而消耗的额外热量被机体通过减少其他能量支出部分抵消时，就会发生能量补偿。一项关于人体能量消耗的研究显示，在现代化的生活模式下，即没有繁重的体力劳动和长期的食物短缺，参与者每天的总能耗和基础代谢呈正比，日常活动消耗与基础代谢呈反比，这也提示机体的总能量消耗基础代谢之间存在能量补偿。此外，不同身体成分的人的能量补偿程度差异很大，而能量补偿越多的人可能更容易体内脂肪积聚。随着BMI增加，能量补偿也会增多，从而使得肥胖患者的减重变得更为困难［ 56 ］。

2.激素变化：肠道激素分泌在维持机体能量平衡中发挥着重要作用。当体重减轻时，胃肠道中食欲激素（ghrelin）的分泌趋于增加，而厌食激素（GLP-1、PYY、胆囊收缩素等）的分泌减少。这些外周信号共同作用于下丘脑控制能量平衡的相关神经元，导致饥饿感的增加和能量消耗的减少，最终引起体重反弹［ 57 ］。

3.代谢适应：体重减轻会导致基础代谢率的降低，而基础代谢率的降低往往超出了身体成分变化的预期，这种现象被称为代谢适应。明尼苏达饥饿试验通过对半饥饿进食（约1 500 kcal/日）（1 kcal=4.184 kJ）和常规进食（约3 500 kcal/日）的成年正常体重男性的食物摄入量和身体成分数据进行分析，发现半饥饿受试者在重新进食阶段的饥饿感增加，反弹的脂肪含量大于瘦体重，部分原因是由于代谢适应的存在导致产热被抑制。故而研究者认为机体存在两种不同的适应性产热控制系统：一是对能量不足的快速反应系统；二是对脂肪储存消耗的慢反应系统，也被称为“脂肪特异性”产热控制，其有助于在体重反弹期间加速脂肪储存的补充［ 58 ］。

4.免疫细胞：免疫细胞对能量代谢的调控存在一定的作用，骨髓是免疫细胞的发源地，肥胖可引起骨髓微环境变化。一项关于骨髓免疫细胞对体重反弹的调控的实验研究显示，饮食转换诱导的减重促进骨髓CD7 +单核细胞生成，该细胞群在再次营养过剩刺激时迁移到皮下脂肪组织，通过分泌纤维连接素2（FGL2）促进白色脂肪米色化，对抗体重反弹发生。然而研究者发现随着减重时间的延长，CD7 +单核细胞群逐渐进入静息状态，伴随着抗肥胖能力下降［ 59 ］。

（三）体重反弹预防措施

（1）坚持运动：在一项为期1年的随机、头对头的安慰剂对照试验，旨在评估相较于安慰组，中等强度至剧烈强度的运动计划加安慰剂（运动组）、利拉鲁肽（3.0 mg/d）加常规治疗（利拉鲁肽组）、运动方案加利拉鲁肽治疗（联合组）对于不伴有糖尿病的肥胖患者的减重效果，研究显示：在低热量饮食后，运动组、利拉鲁肽组、联合组、安慰剂组受试者的体重变化分别为+2.0、-0.7、-3.4、+6.1 kg，提示运动有助于体重减轻后的体重维持［ 60 ］。

（2）长期维持使用减重药物：司美格鲁肽在超重/肥胖患者的心血管结局Ⅲ期临床研究——SELECT研究显示：长达3年的随访事件中，2.4 mg司美格鲁肽治疗组的受试者体重平均下降9.4%，并未出现明显体重反弹趋势，提示长期使用减重药物可以有效地维持减重疗效［ 37 ］。

五、展望

肥胖正在全球流行，中国肥胖患病率同样日益增长，尤其需要注意儿童、青少年的肥胖问题。肥胖的根本原因是机体的能量摄入大于消耗，其病理生理机制极为复杂，受遗传、代谢、行为和环境等多种因素相互作用的影响，为肥胖的防治带来极大的挑战。目前关于抗肥胖药物的研发众多，更多不同机制的新药研发不断涌现，但如何预防肥胖的发生，减少肥胖相关疾病的发生风险，以及预防体重反弹仍然是肥胖管理的巨大挑战。未来希望通过加强基础研究、跨学科合作、新技术应用以及社会各方共同努力使肥胖防治工作取得更多的突破和成果。

参考文献（略）

引用 / 出处

肥胖领域近十年研究回顾. .