指南·标准·共识│可乐定透皮贴片治疗儿童抽动障碍专家共识

专家共识 儿科 · 2025 · 中国实用儿科杂志

## 1　共识制定过程

1.1　组建共识专家组　本共识专家组由中国中西医结合学会儿科专业委员会、中国抽动障碍协作组、上海市中西医结合学会儿科专业委员会发起，复旦大学附属儿科医院、上海交通大学附属新华医院提供技术支持与方法学指导。共识专家组主要邀请国内儿童神经内科、精神心理科、中医科、发育行为儿科、康复医学科、临床药学和药品监管部门等多学科共34名专家，负责提出临床问题，提出推荐意见和共识，以及共识文件的审定。 1.2　文献综述　组建工作组，由来自全国诊治儿童TD的专家提出可乐定透皮贴片使用中亟须规范的临床问题，基于临床问题，遵照对象-干预-对照-预后（population，intervention，comparator，outcomes，PICO）原则，检索了PubMed、Embase、Web of science、万方数据库、中国知网、维普数据库、中国生物医学文献服务系统，检索式由“抽动”“可乐定透皮贴”“Tic disorders”“Tourette syndrome”“Clonidine Transdermal Patch”等中、英文相关词汇以逻辑符号组合而成，参考了至2024年6月所有发表的可乐定透皮贴片相关指南、系统评价、专家共识及原始研究作为证据，总结循证证据并形成建议，凝练了22条需要达成共识的临床问题。 1.3　德尔菲法调查　分别于2024年6月及2024年8月，进行2轮德尔菲法调查。首轮德尔菲法调查通过邮件进行，将德尔菲法调查问卷和前期文献检索的证据综述通过邮件以及问卷星的形式发送给专家组各位成员，专家组成员结合文献证据及自身经验填写专家函询调查问卷。采用改良的德尔菲法调查，每个调查问题的结果分5级：1为强烈反对，2为反对，3为中立，4为同意，5为强烈同意；每个问题后专家均可填写补充意见。若专家填写强烈同意及同意的共识度比例>75.0%，则认为该条目达成共识，予以推荐。共识工作组总结首轮德尔菲法调查结果，共收回问卷34份。22条推荐意见中共21条达成共识，1条未通过。共识工作组根据专家反馈意见对未达成共识的条目进行修改，对首轮未通过的条目进行优化，形成第2轮调查，针对1个问题。第2轮德尔菲法调查继续采用邮件方式开展，专家组对共识中存在的问题充分讨论，对未达成共识的推荐再次打分。共有24位专家组成员参与第2轮德尔菲法调查，1个问题达成共识。最终将达成的22条共识优化归纳，共形成13条推荐意见。

## 2　可乐定概述

2.1　药物作用机制和用途　可乐定化学名称是［2-（2，6-二氯苯基）亚氨基］咪唑烷，分子式C9H9Cl2N3，可乐定为α2受体激动剂，主要激活中枢α2受体，抑制去甲肾上腺素释放，从而调节多巴胺能神经元活性。可乐定治疗TD的作用机制尚不清楚，可能是由于通过激活蓝斑核中的突触前α2受体，减少去甲肾上腺素的释放或通过刺激GABA释放而使抽动症状减轻［7］，或直接激动下丘脑及延脑的中枢突触后膜α2受体，使抑制性神经元激动，减少中枢交感神经冲动传出，从而抑制外周交感神经活动。α受体激动剂可激动α2A-肾上腺素能受体（α2A-adrenoceptor，alpha2A-AR），抑制环磷酸腺苷（cyclic adenosine monophosphate，cAMP）、关闭超极化激活的环核苷酸门控通道、加强前额叶皮质网络的功能连接来增强空间工作记忆［8］。 2.2　可乐定透皮贴片药物代谢动力学　可乐定透皮贴片为膜控型药物透皮给药系统（transdermal drug delivery system，TDDS），由背衬层、药物储库层、控释膜、黏胶层和保护层组成。药物储库层中可乐定分子经过控释膜、黏胶层连续7 d向体内恒速释放，黏胶层为丙烯酸酯压敏胶，与可乐定分子相容性好，保证药物经皮渗透性，并使药片牢固粘贴体表，刺激性和致敏性较小。 可乐定透皮贴片在给药2～3 d后达到稳态血药浓度，7 d内恒速释放，可保持可乐定血浆浓度稳定在治疗浓度。因局部皮肤内贮存的药物在取下贴片后仍能维持血药浓度24 h，然后逐渐降低，故取下贴片后，血浆可乐定治疗浓度仍可维持24 h，然后在数天内逐渐降低。 24名给予可乐定透皮贴片的健康成年志愿者研究中，贴用本品（2片×2.5 mg）后实测血药峰浓度Cmax为（0.494±0.060）μg/L；实测平均达峰时间Tmax为（135.00±44.80）h；消除半衰期t1/2为（17.79±2.52）h。血药浓度-时间曲线下面积AUC0-tn平均值为（74.245±8.791）μg·h/L，AUC0-∞平均值为（75.151±8.862）μg·h/L［9］。 2.3　政策准入　可乐定透皮贴片共3个规格：1.0 mg/片（1.25 cm2）、1.5 mg/片（1.88 cm2）、2.0 mg/片（2.5 cm2），于2008年经原国家食品药品监督管理总局批准上市，为国家一类新药，批准文号为国药准字H20083997、H20083998、H20083999，2008年主导制定国家标准“可乐定透皮贴片”（YBH09532008）。

## 3　可乐定透皮贴片在儿童TD治疗中的推荐意见及依据

3.1　推荐意见1：可乐定透皮贴片的适用年龄　推荐可乐定透皮贴片应用于6～18 岁儿童TD患者，也可应用于50分为重度。 对于轻度TD患儿，主要予以心理疏导、行为治疗等方式，并密切观察，对于抽动症状已对患儿学习、日常生活或社交活动造成损害的中重度TD 患儿，或对于单纯心理行为治疗疗效欠佳时，建议进行药物干预［12］。在开始药物治疗时，患儿及其父母需了解药物治疗的结果很难完全消除抽动发作，而是改善控制并减少抽动严重程度。当治疗获益大于风险时，医生可开具 α2受体激动剂可乐定透皮贴片用于治疗TD。 3.4　推荐意见4：可乐定透皮贴片可用于TD共患ADHD患儿　ADHD是临床最常见的TD共患病之一。2007 年一项来自 27 个国家纳入6805例TD患儿的国际流行病学横断面调查发现，约有61%的 TD儿童共患 ADHD［13］。一项TD 发病危险因素Meta 分析指出，ADHD是TD发病危险因素之一（OR=5.32，95% CI 3.77～7.51，P40～60 kg起始剂量为1.5 mg/周，体重>60 kg起始剂量为2 mg/周，最大剂量不超过6 mg/周。可乐定透皮贴片起始剂量与体重相关，2024年一项临床研究将体重在20～40 kg的127例TD共患ADHD患儿随机分为1.0 mg/周、1.5 mg/周、2.0 mg/周和安慰剂组4个不同剂量组，治疗8周［19］。在第4周时，1.0 mg/周组显示出效果最慢，2.0 mg/周组和1.5 mg/周组的得分与安慰剂组差异已经有统计学意义。在第6周和第8周时，3个试验组得分均显著优于安慰剂组［19］。剂量高的组别，改善更明显［19］。 3.6　推荐意见6：可乐定透皮贴片使用方法　应贴于背部肩胛骨下、上胸部、耳后乳突、上臂外侧及无毛完好皮肤处。可乐定透皮贴片为储库型贴剂，是将药物和促渗剂包裹在由药物不可渗透材料和速率控制聚合物膜构成的腔室中，通过速率控制膜调控药物的透皮速率。速率控制膜损坏或体温升高可能会造成大量药物的突然释放，引起毒副反应，因此，需保证贴片完整性，不宜剪开使用［20］。贴敷部位需排除肤色差异明显、毛发过多、瘢痕组织、胎记、纹身、开放性溃疡、外伤、晒伤或身体穿孔等影响药物吸收的部位［21］。 3.7　推荐意见7：可乐定透皮贴片的剂量及疗程　在治疗TD时，使用当前剂量超过4周控制不佳时，可以加量使用。若患儿是从1.0 mg/周起始，考虑贴片不宜剪开使用，加量时可选择1.5 mg/片、2.0 mg/片的规格，或灵活叠加使用，但最大剂量不超过6 mg/周。一项可乐定透皮贴片治疗TD的随机、双盲、安慰剂对照、多中心临床试验证实，经过4周治疗，试验组YGTSS评分得到明显改善，有效率为68.31%，较安慰剂组差异有统计学意义［22］。经专家组讨论共识推荐，当前剂量使用超过4周症状控制不佳可考虑加量。 3.8　推荐意见8：可乐定透皮贴片停药　应遵循以下规则：（1）当使用可乐定透皮贴片出现严重不良反应时，如严重皮肤过敏、严重心律不齐、严重低血压时（监测心电图）需立即停药。（2）由于α2受体激动剂可产生低血压、心动过缓和镇静作用，突然停药可能导致反跳性高血压，停药时必须逐渐减量；当可乐定透皮贴片与其他治疗TD药物联用时，停药应遵循先停副反应明显的药物。（3）TD症状和功能损害缓解3～6个月以上，可在慎重评估症状、共患病和功能损害各方面表现后谨慎尝试减药至停药，若维持剂量为该患儿体重对应的起始剂量时，可直接停药；若维持剂量大于起始剂量时，可逐渐减至起始剂量再维持4周后停药。停药期间定期随访监测病情变化，如症状复发或加重，则返回前一步或重新开始恢复治疗。 3.9　推荐意见9：与多巴胺受体阻滞剂联用　当足量使用可乐定透皮贴片疗效不佳时，可考虑与其他治疗TD的多巴胺受体阻滞剂联用（如硫必利、阿立哌唑、氟哌啶醇等）。《儿童抽动障碍诊断与治疗专家共识（2017实用版）》［23］指出，当足量使用一种药物仅能使部分症状改善时，可联合用药；难治性TD亦需联合用药。治疗药物应以最低有效剂量单药治疗开始，并根据需要逐步增加，避免过早或突然更换药物或停止用药。2021年一项队列研究比较了硫必利、可乐定透皮贴片、硫必利联合可乐定透皮贴片等3种用药方案用于儿童TD的疗效和安全性，治疗12周后结果显示，硫必利联合可乐定透皮贴片组患儿的YGTSS评分显著低于硫必利组和可乐定透皮贴片组（P<0.0167）［24］。临床研究对比氟哌定醇联用可乐定透皮贴片与单用氟哌啶醇治疗儿童TD的疗效，治疗12周后，联用药物组治疗有效率（90.60%）高于单纯用氟哌啶醇组（68.81%），差异有统计学意义（P<0.05）［25］。 3.10　推荐意见10：与其他治疗TD的中药及中成药联用　可乐定透皮贴片可与其他治疗TD的中药及中成药联用。根据中医的辨证论治可将TD患儿划分为肝亢风动证、外风引动证、痰火扰神证、气郁化火证、脾虚痰聚证、阴虚风动证。在中国，中医可以单独用于治疗TD。2012年，中国制定了首个TD的中医药诊断和治疗临床指南，并于2019年进行更新［26］。研究报道，菖麻熄风片联合可乐定透皮贴片治疗儿童抽动症有利于临床症状改善［27］，Meta分析支持中药单独和中药加西药治疗TD患儿的有效性和安全性［28］。 3.11　推荐意见11：与其他治疗联用　可乐定透皮贴片可与行为治疗、心理治疗、针刺治疗及其他物理治疗联用。心理行为治疗是改善抽动症状、干预共患病、改善社会功能的重要手段，应在整个治疗过程中提供医学教育和心理支持，当单独的心理教育无效时，行为疗法可作为TD儿童及成人的一线干预措施，包括暴露和反应预防、习惯逆转疗法或抽动综合行为干预。针刺治疗TD临床疗效的Meta分析结果提示，头针、体针等针刺手法可有效治疗TD，降低YGTSS评分［29］。 3.12　推荐意见12：对治疗后随访评估　TD随访疗效评价方法主要为YGTSS，共患ADHD患儿需进行斯诺佩评估量表（SNAP）-Ⅳ评估。对治疗后抽动症状进行评估，可参考治疗前后YGTSS评分的减分率评估疗效，治愈：患儿YGTSS评分减分率≥90%；显效：患儿YGTSS评分减分率60%～<90%；有效：患儿YGTSS 评分减分率30%～<60%；无效：患儿 YGTSS评分减分率<30%。对于共患ADHD可用SNAP-Ⅳ进行全面评估［30］，量表内容涉及注意力缺陷、多动-冲动、对立违抗障碍、品行障碍、焦虑或抑郁以及学习问题共6方面，用于ADHD症状、共患病及功能损害评定，分值越低，症状越轻。治愈：患儿SNAP-Ⅳ评分减少达80%及以上；显效：SNAP-Ⅳ评分减少50%～<80%；有效：SNAP-Ⅳ评分减少：30%～<50%；无效：SNAP-Ⅳ评分改善率<30%。 3.13　推荐意见13：用药安全及禁忌证　可乐定透皮贴片的不良反应比较轻微，多表现为贴敷部位皮肤发红或瘙痒，其他不良反应可见口干、嗜睡、头晕、血压下降、肝功能异常、心电图异常等。当贴敷部位皮肤出现严重红肿或水泡时，应及时摘除，必要时皮肤科就诊；当出现恶心、口干、低血压、头昏、头晕和嗜睡时，应密切观察，及时就医。对贴片中可乐定或非活性成分严重过敏者禁用。治疗前需告知家长可乐定可能的不良反应，对患儿常规进行血常规、肝肾功能、心电图检查及血压、心率等测量，并询问有无心血管疾病既往史和家族遗传史。心电图异常者慎用可乐定透皮贴片。用药后密切观察，门诊随访期间由接诊医生根据《不良反应表》询问患儿或家长并记录，并且监测血压、心率、心电图等。437例受试者参加的多中心临床试验［31］总结报道中，试验组326例受试者使用本品的不良反应发生率为3.08%，包括：贴剂处皮肤皮疹0.92%，丙氨酸氨基转移酶升高0.62%，心电图异常0.62%，嗜睡0.31%，头晕0.31%，失眠0.31%，白细胞减少0.31%，血小板减少0.31%。可见可乐定透皮贴片的不良反应比较轻微，并随用药过程而减轻。一项Meta分析提示，可乐定透皮贴片不良事件主要包括皮肤瘙痒、发红、口干、头晕、血压下降、心电图异常，且显著低于硫必利组（OR=0.42，95%CI 0.22～0.82，P=0.01）及氟哌啶醇组（OR=0.17，95% CI 0.09～0.32，P<0.001）［32］。

## 4　结语

有效性和安全性是合理用药的核心，本共识详解了可乐定透皮贴片在TD治疗中使用的要点，包括用药指征、用药剂量、停药时机、联合用药、不良反应等方面。对可乐定透皮贴片安全合理使用尚有许多问题有待探究，如剂量最有效的血药浓度、如何警觉及规避不良反应等方面，但从目前证据检索结果显示，可乐定透皮贴片在TD以及共患病的治疗上，文献数量较少，总体证据质量不高，今后需要针对可乐定透皮贴片的临床用药及基础机制研究提出值得探讨或进一步研究的方向，产生更高级别的循证医学证据，以期达到安全、有效、合理使用的目标。 利益冲突    所有作者声明无利益冲突 参考文献 (略) （2024-11-29收稿）

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引用 / 出处

中国实用儿科杂志. 指南·标准·共识│可乐定透皮贴片治疗儿童抽动障碍专家共识[S/OL]. 2025.