非小细胞肺癌分子残留病灶专家共识

共识 肿瘤内科· 肺癌 · 2021 · 中国抗癌协会

共识一：非小细胞肺癌 MRD 概念

•肺癌分子残留病变，指经过治疗后，传统影像学（包括PET/CT）或实验室方法不能发现，但通过液体活检发现的癌来源分子异常，代表着肺癌的持续存在和临床进展可能；

•肺癌分子异常，指在外周血可稳定检测出丰度 ${\geqslant}0.02\%$ 的ctDNA，包括肺癌驱动基因或其他的Ⅰ/Ⅱ类基因变异

共识级别：2A。

MRD 概念最初来自血液系统恶性肿瘤，如多发性骨髓瘤、急性淋巴细胞白血病、急性髓系白血病等。在患者经过治疗后，通过高灵敏度的检测手段，如流式细胞术、定量聚合酶链式反应、二代测序（next⁃generation sequencing，NGS）等，从骨髓或外周血样本中检测出极微量的克隆肿瘤细胞或其来源的分子物质，以评估患者治疗后体内肿瘤残留状态［1⁃3］。MRD 状态的评估已成为相关血液肿瘤疾病疗效评价标准之一，与患者疾病复发、预后分层明显相关［1，］。而在实体肿瘤中，MRD 与患者术后生存复发之间相关性证据也在不断累积

中，如乳腺癌、结肠癌、肺癌等［5⁃10］。在一项前瞻性多中心研究中，共入组101 例带有体细胞突变的早期乳腺癌患者，通过数字聚合酶链式反应（digitalpolymerase chain reaction，dPCR）动态追踪术后血浆ctNDA，结果提示ctDNA 阳性与患者疾病复发明确相关［风险比（hazard ratio，HR） $=\!25.2$ $95\%$ 可信区间（confidence interval，CI）6.7\~95.6，P<0.001］，且ctDNA 较影像学可提前预示疾病复发，中位10.7 个月（ $95\%\mathrm{CI}~8.1{\sim}19.1$ 个月）5］。另一项入组130 例Ⅰ\~Ⅲ期结肠癌的多中心队列研究中，通过多重PCR 捕获的NGS 监测患者根治性切除术后ctDNA状态，结果提示术后30 天ctDNA 阳性患者复发风险远高于阴性患者（ $\mathrm{HR}{=}7.2$ ， $95\%$ CI 2.7\~19.0， $P<$ 0.001）；若辅助化疗后ctDNA 仍为阳性，其复发风险更是增加17 倍之多（ $\mathrm{HR}{=}17.5\,,95\%\mathrm{CI}\ 5.4{\sim}56.5$ ， ${\cal P}{<}0.001$ ）11］。因此，在结肠癌美国综合肿瘤网络（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）指南中新增了关于ctDNA 检测用于评估Ⅰ\~Ⅲ期患者术后MRD 评估的讨论［12］。

对肺癌这一癌种进行MRD 检测有其特殊性，与其他癌种有所区别。首先，肺癌驱动基因图谱复杂，其所对应的靶向治疗药物更为多样。近 $70\%$ 的肺腺癌存在至少一个可靶向的驱动基因突变（例如EGFR，ALK，ROS1 等）13⁃15］，而其中点突变、插入缺失、融合等不同的突变类型临床意义更是千差万别，这些复杂的肿瘤突变背景显然对高灵敏度的MRD 检测要求更高；第二，不同癌种之间ctDNA 检出率差别。在一项泛癌种的ctDNA 研究中［16］，检出率最高的是小细胞肺癌（ $91.1\%$ ）和前列腺癌（ $(87.9\%$ ），而NSCLC 的ctDNA检出率整体位于中等水平，变异等位基因频率（variant allelic fractions，VAF）在0.1\~0.01 之间，这也提示着不同癌种之间对于ctDNA 检测技术要求、MRD 阳性阈值必然有所不同；第三，NSCLC 不同基因表型对于ctDNA 检出的影响，如TP53，EGFR 突变可显著提高ctDNA 检出率［17］，这提示着不同驱动基因、不同的伴随基因突变对于MRD检出同样会带来一定影响。

以上几点均提示肺癌MRD 评估与其他癌种之间的区别，尤其是对于驱动基因阳性与阴性患者之间的差异。基于ADJUVANT、EVIDENCE、ADUAURA 等大型Ⅲ期随机对照临床研究，国内外指南均推荐对EGFR 敏感突变NSCLC 患者术后进行辅助靶向治疗［18⁃20］。而未来基于MRD 指导临床

治疗决策中，对于EGFR 突变NSCLC 的MRD 定义是否仍以任一ctDNA 检出作为阳性标准是值得进一步推敲的。另一个需要考虑的则是克隆性造血的干扰，研究提示超过 $50\%$ 的循环游离DNA（circulating free DNA，cfDNA）突变与克隆性造血相关，而并非来源于肿瘤细胞突变［21］。因此，当通过ctDNA 检测进行肺癌MRD 评估时，其评估标准不能简单的一刀切，需要综合考虑驱动分子事件、临床治疗因素以及分析筛选策略。

共识二：非小细胞肺癌MRD 检测的基本技术要求

•MRD 检测的基本技术，包括肿瘤先验分析（tumor⁃informed assays，个体化定制或NGS panel）和肿瘤未知分析（tumor⁃agnostic assays，NGS panel和多组学技术），目前均处在探索阶段，需要前瞻性研究确定其敏感性、特异性和预测价值；

•基于NGS 的突变检测技术，所选用的多基因panel 中必须覆盖患者Ⅰ/Ⅱ类基因变异，基本技术标准是可稳定检测出丰度 ${\geqslant}0.02\%$ 的ctDNA；

• 驱动基因阳性的非小细胞肺癌，MRD 的分子检测panel 应包括其驱动基因；

•MRD 评估报告中必须包括cfDNA 浓度、ctDNA 浓度及所检测基因VAF 值；

•需要建立针对免疫治疗的MRD 标准

共识级别：2B。

目前对于肺癌MRD 检测分析平台技术中主要有癌症个体化深度测序技术（cancer personalizedprofiling by deep sequencing，CAPP ⁃ Seq）以及在TRACERx 研究中使用的Signatera 或ArcherDx 技术，另外还包括TEC⁃Seq［22］，CancerSEEK［23］及MRDetect［24］技术。而这些技术平台的研发策略主要分为两部分，一是肿瘤先验方法（tumor⁃informed assays），即事先通过肿瘤组织标本测序获取其基因突变信息，并依此制定个体化方案；二是肿瘤未知方法（tumor⁃agnostic assays）即无需事先获得肿瘤基因变异信息，通过固定的检测方案及分析策略进行MRD 检测。目前，国内外尚无获批针对肺癌的MRD 产品；而随着MRD 临床应用价值逐步受到关注，出现越来越多商业化MRD检测平台，这可能会引起肺癌MRD 研究的进一步混乱。以ctDNA 为基础的MRD 检测与常规ctDNA检测相比，在检测技术及分析策略有着本质上的区别，因此必须对其基本技术要求有所规范。

2016 年，美国分子病理协会（Association forMolecular Pathology，AMP）公布了关于肿瘤序列变异检测标准及报告共识［25］；在此共识中，根据诊断、预后及临床治疗的相关性，对体细胞突变划分为四个级别：Ⅰ类（有明确临床意义的，如获批的或诊疗指南推荐的治疗靶点，写入专家共识的疗效预测、耐药等位点），Ⅱ类（有潜在的临床意义的，如研发中或小样本量研究提示的治疗靶点，小样本量或存在争议的疗效预测、耐药等位点），Ⅲ类（临床意义不明的）及Ⅳ类（良性或考虑良性的）；2017 年，中国也公布了《临床分子病理实验室二代基因测序检测专家共识》，里面对于基因变异同样有详细的分级描述［26］。因此，无论是tumor⁃informed 或tumor⁃agnostic 的分析策略，其检测对象应至少覆盖患者本身或NSCLC 目前的所有Ⅰ/Ⅱ类体细胞突变，并且报告中必须详细描述其检测样本中cfDNA 浓度、ctDNA 浓度以及阳性基因的VAF 值。

根据既往研究结果提示，早期NSCLC 患者血浆中位cfDNA 浓度为 $7.69~\mathrm{ng/mL}^{[27]}$ ，换算在 $10~\mathrm{mL}$ 血浆中含有则大概含有20 000 个单倍体基因组（ $(3.3\ \mathrm{pg})$ ）；考虑到cfDNA 建库时的损耗以及至少存在2 条相同的变异基因序列 $10~\mathrm{mL}$ 血浆中ctDNA检测到的极限分子信号即为 $0.02\%$ 的水平。另外，从TRACERx 研究数据推算，在 $1~\mathrm{cm}^{3}$ 体积的肿瘤情况下 $10~\mathrm{mL}$ 血浆中大概含有2 条肿瘤来源DNA 分子［28］。因此，在NSCLC 中进行MRD 检测时，该检测方法必须可稳定检测出丰度 ${\geqslant}0.02\%$ 的ctDNA。

近年来，免疫检查点抑制剂的应用改写了NSCLC 的治疗格局。对正在进行免疫治疗的NSCLC 患者进行MRD 评估时需要考虑以下两点：第一，免疫治疗期间影像学病灶的肿瘤残留问题，尤其在假性进展上。既往报道提示NSCLC 免疫治疗假性进展的发生率在 $5\%$ 左右［29⁃30］。在黑色素瘤患者中动态ctDNA 检测已证实可协助鉴别免疫治疗假性进展与真进展［31⁃32］，而NSCLC 中同样有类似的个案数据报道［33⁃34］。因此针对NSCLC 免疫治疗患者，在体内残留可见病灶进行MRD 检测时需考虑此情况；第二，从免疫细胞抗肿瘤生理机制上出发，针对肿瘤新抗原进行MRD 评估的意义值得进一步探索。Jia 等一项研究中，入组10 例接受免疫检查点抑制剂治疗NSCLC 患者，通过全外显子测序分析并制定个体化新抗原检测，结果显示相对于市面上商业化的ctDNA 检测产品，这一针对肿

瘤新抗原定制化的检测思路能更有效地预测患者免疫治疗疗效变化［35］。因此，对于免疫治疗患者进行MRD 评估时，其检测思路及标准或与其他治疗方式有所区别，有待进一步探索验证。

共识三：可手术早期非小细胞肺癌MRD的应用

•早期非小细胞肺癌患者根治性切除术后，MRD 阳性提示复发风险高，需进行密切随访管理，建议每3\~6 个月进行一次MRD 检测；

•建议基于MRD 开展可手术非小细胞肺癌的围术期临床试验，尽可能提供围术期精准治疗方案；

•建议分别探索MRD 在驱动基因阳性和驱动基因阴性两种类型患者中的作用

共识级别：2A。

共识四：局部晚期非小细胞肺癌MRD 的应用

•局部晚期非小细胞肺癌根治性化放疗后完全缓解患者，建议检测MRD，有助于判断预后和制定进一步的治疗策略；

•建议开展基于MRD 的化放疗后巩固治疗的临床试验，尽可能提供精准的巩固治疗方案

共识级别：2A。

2017 年，TRACERx 研究公布了其中24 例NSCLC 患者术后进行动态ctDNA 追踪研究结果，通过Signatera 技术追踪外周血中个体化单核苷酸变异（single nucleotide variant，SNV，中位数18 个，范围10\~22 个）28］；结果显示在14 例判断为ctDNA阳性（至少2 个SNV）的患者中13 例患者出现临床疾病复发，且ctDNA 中位超前预判时间为70 天（范围10\~346 天）。在2020 年美国癌症研究协会年会（American Association for Cancer Research，AACR）上，TRACERx 研究进一步公布了其后续78 例病例结果，通过ArcherDx 检测技术（中位196 个SNV，范围72\~482 个）动态检测ctDNA，结果显示其中45 例疾病复发患者中37 例可检测出ctDNA 阳性，其中位超前预判时间为151 天；而另外23 例无复发患者中，共199 例血浆样本中仅检测出1 例ctDNA 阳性［36］。另一项研究中，Chaudhuri 等通过CAPP⁃Seq技术动态追踪40 例Ⅰ\~Ⅲ期根治性治疗后NSCLC患者，结果提示其中20 例任一时间节点的ctDNA阳性患者全部经历疾病复发，其中位超前预判时

间为5.2 个月［37］。因此，从目前研究数据看，基于ctDNA 的MRD 检测在预测早期NSCLC 患者术后疾病复发已初露锋芒。

而目前对于MRD 在疗效预测上仅有小样本量研究数据。在TRACERx 研究中，有3 例术后ctDNA 阳性患者接受辅助化疗后检测到的SNV 数进行性升高，而这3 例患者全部在术后1 年内复发；相反，有1 例术后ctDNA 阳性患者在经过辅助化疗后达到ctDNA 清零，而此患者在术后688 天仍保持无复发状态［28］。在另一项CAPP⁃Seq 研究中，共入组65 例接受根治性放化疗的局部晚期NSCLC 患者，其中28 例患者进一步接受了免疫检查点抑制剂巩固治疗［38］；在这项研究中，根治性放化疗后ctDNA 阴性的患者，无论是否接受免疫巩固治疗，两组患者的无进展生存期无统计学差异（ $\scriptstyle{P=0.23}.$ ），相反在根治性放化疗后ctDNA 阳性患者则可明显从免疫巩固治疗中获益（ $P{=}0.04\,.$ ）；而且，在免疫巩固治疗前期，若ctDNA 进行性升高，患者同样无法从免疫检查点治疗中获益（P=0.47）38］。

另一个值得关注的问题则是在NSCLC 根治性治疗（如手术，根治性放疗）后MRD 监测起始的时间窗。手术创伤或放疗必将会引起机体系统性炎症反应及周围组织损伤，对外周血循环背景存在一定的干扰。Chen 等发起DYNAMIC 研究，通过术前、术后5 分钟、30 分钟、 小时、 天、 天、 个月等多个时间点连续采样，最终入组可分析的26 例早期接受根治性切除NSCLC 患者，分析得出ctDNA 的半衰期大约在35 分钟左右且患者术后3天的ctDNA 状态即可提示其复发风险［39］。而两项CAPP⁃Seq 研究中，首次MRD 检测时间窗都设定在根治性治疗后4 个月内［37 ⁃ 38］；而如果局部晚期NSCLC 接受根治性放化疗后准备接受免疫检查抑制剂巩固治疗的，MRD 检测的时间窗则定为根治性放化疗后至少1 周［38］。因此，目前我们推荐MRD 首次检测的时间窗在NSCLC 根治性治疗后1周到1 个月之内。

共识五：晚期非小细胞肺癌MRD 的应用

•晚期非小细胞肺癌目前缺乏针对MRD 的相关研究；

•晚期非小细胞肺癌系统治疗后完全缓解患者，建议检测MRD，有助于判断预后和制定进一步的治疗策略；

•建议在完全缓解患者中开展基于MRD 的治疗策略研究，尽可能延长完全缓解持续时间，使患者能最大获益

共识级别：2A。

目前仍缺乏针对晚期NSCLC 患者的MRD 相关研究。而随着治疗手段越来越丰富，晚期NSCLC 患者生存期逐步得到延长。在KEYNOTE⁃010研究中程序性死亡配体（programmed death ligand 1，PD⁃L1）表达 ${\geqslant}50\%$ 的患者接受帕博利珠单抗的5 年总生存率为 $25\%$ ，而对应的多西他赛组仅 $8.2\%$ ；完成35 个周期或2 年免疫治疗的79 例患者中，61 例患者（ $(77.2\%$ ）仍然存活，3 年的总生存率为 $83\%^{\lceil40\rceil}$ ］。而CheckMate017/057 中，二线治疗使用纳武利尤单抗的5 年总生存率为 $13.4\%^{[41]}$ ］。另外，在KEYNOTE⁃024 研究中PD⁃L1 表达 ${\geqslant}50\%$ 患者中一线使用帕博利珠单抗，其5 年总生存率为 $31.9\%$ ，中位总生存期为26.3 个月［42］。而在靶向治疗上，除了逐年涌现的新靶点外，其总生存率也随着药物的研发更新而进一步提升。ALEX 研究中阿来替尼一线治疗ALK 融合NSCLC 患者，其5 年总生存率为 $62.5\%^{\lceil43\rceil}$ ］；FLAURA 研究中奥希替尼一线治疗EGFR 突变人群， 年的总生存率为 $53.7\%$ ，且 $28\%$ 的人群仍接受治疗中［44］。看来MRD 研究对这一部分长期生存的患者群体似乎来得意义更大。2020年，Hellmann 等［45］进行了一项队列研究，入组了31例在免疫检查点抑制剂长期获益的NSCLC 患者，其定义长期获益为无进展生存期超过1 年；通过CAPP⁃Seq 技术检测外周血ctDNA 发现，其中4 例ctDNA 阳性患者全部复发，而27 例ctDNA 阴性患者中25 例仍未复发，其自ctDNA 检测起无事件生存期为16.9 个月（范围4.8\~24.2 个月），总体上阳性预测值为 $100\%$ ，阴性预测值为 $93\%$ 。因此，以上的数据提示，在部分NSCLC 患者群体逐步实现了长期生存的目标前提下，尤其体现在免疫治疗中“长、平”的拖尾生存曲线上，这部分长期生存的肺癌患者中MRD 检测评估意义更为重大，而这有待进一步临床试验探索。

［参 考 文 献］

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［收稿日期］ 2021-06-19

《循证医学》文章推荐：引领肺癌治疗新时代的标志物——微小残留病灶

近年来，从评估肿瘤负荷角度出发，循环肿瘤DNA（circulating tumor DNA，ctDNA）作为评估微小/分子残留病灶（minimal/molecular residual disease，MRD）的研究对象在肺癌中的证据不断积累，其价值及应用前景被逐步开发。MRD 可能超前预判早期肺癌复发轨迹，还能预测巩固免疫治疗疗效，并且当寡转移患者经过局部治疗手段降低全身肿瘤负荷时，可以通过MRD 指导系统治疗。

为此，2021 年第1 期《循证医学》的述评栏目刊发了《引领肺癌治疗新时代的标志物——微小残留病灶》一文，该文由吴一龙教授团队撰写，为肺癌MRD 的定义、ctDNA 检测标准的确定等提供一定的背景介绍和证据，文章还列举了MRD 干预性临床试验进展，也展望了未来MRD 可能会改写治疗新格局，该文是本期《非小细胞肺癌分子残留病灶专家共识》的补充。

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引用 / 出处

中国抗癌协会. 非小细胞肺癌分子残留病灶专家共识[S/OL]. 2021.