中国缺血性卒中和短暂性脑缺血发作二级预防指南2022（一）

病因诊断评估

一、病因分类

缺血性卒中的病因诊断评估对于指导科学合理的二级预防至关重要。目前应用最为广泛的缺血性卒中分型是急性卒中治疗Org10172试验（Trial of Org10172 in Acute Stroke Treatment，TOAST）分型，将缺血性卒中的病因分为：大动脉粥样硬化性、心源性栓塞、小动脉闭塞（腔隙性梗死）、其他已知病因及不明原因［134］。之后，陆续提出了多种衍生的病因分类，如SSS-TOAST分型［135］与CCS-TOAST分型［136］等。但上述分型均忽视了穿支动脉粥样硬化疾病，也均未将大动脉粥样硬化所致缺血性卒中的病理生理机制进一步分类。中国缺血性卒中亚型（Chinese ischemic stroke subclassification，CISS）分型［137］针对上述问题进行了进一步改良。CISS分型不仅有病因诊断，还有发病机制诊断。在病因诊断中将主动脉弓粥样硬化归类到大动脉粥样硬化，使其更加符合真正的病理改变。在病因诊断中提出了穿支动脉疾病，将动脉粥样硬化病变正式引入到穿支动脉的病因诊断中。将大动脉粥样硬化性发病机制区分为能够用现代影像技术识别的载体动脉（斑块或血栓）堵塞穿支、动脉到动脉栓塞、低灌注/栓子清除下降及混合型。上述改良不仅使卒中分型更加符合临床实践，也能通过分型加深对卒中病理生理机制的理解和二级预防的指导。

推荐意见：对于缺血性卒中或TIA患者，推荐完善病因分型，指导制订卒中二级预防的最佳策略（Ⅰ级推荐，B级证据）。

二、病因评估相关检查

对于缺血性卒中或TIA患者，推荐CT或MRI检查明确是否有梗死灶及其部位、大小与分布等特征，以协助评估病因。DWI有助于早期发现梗死病灶，以及进一步鉴别TIA 和轻度缺血性卒中。在症状持续时间小于24 h的临床诊断为TIA的患者中，约三分之一发现有DWI阳性病变［138］。

颅内外血管的评估，尤其是对与梗死相关的载体动脉或近端动脉的评估，对明确缺血性卒中或TIA的病因和干预措施非常重要，检查手段包括MRA、CTA、TCD和颈部血管超声等。同DSA相比，MRA和CTA也均能可靠地识别颅内外动脉粥样硬化性狭窄，也有助于评估夹层、烟雾病、颈动脉蹼及其他血管病变。高分辨MRI可以进一步协助判定斑块内出血、夹层及血管炎等血管的管壁病变情况。严重颈动脉狭窄或不稳定斑块是造成大动脉粥样硬化性缺血性卒中或TIA的重要的可干预的危险因素，因此进行颈动脉狭窄及斑块的筛查是合理的。颈动脉狭窄及斑块的初筛首选无创性检查，如超声检查或CTA、MRA，而非DSA。颈动脉超声识别>70%动脉狭窄的敏感度为38.8%，特异度为91.6%，准确性为87.1%［139］。荟萃分析发现，与DSA相比，MRA检测70%~99%颈内动脉狭窄的总体敏感度为91.2%，特异度为88.3%，而增强MRA的敏感度为94.6%，特异度为91.9%［140］。采用70%作为颈动脉重度狭窄临界值时，CTA和DSA对识别重度狭窄具有较好的一致性［141］。对于需要进行非药物干预的颈动脉狭窄患者，CTA是最具成本效益的检查策略。

心脏的节律与结构检查是评估心源性卒中病因的主要手段，也是进一步寻找隐源性卒中潜在病因的重要手段。

心电图筛查是诊断心律失常的常用方法。荟萃分析发现，急诊室心电图检查发现卒中合并心房颤动的患者比例为7.7%［142］。对隐源性卒中患者，若有条件行更长时间的心脏节律监测有助于检出心房颤动等心律失常。1项对隐源性卒中患者进行植入型心电监测仪对比常规随访的RCT发现，植入型心电监测仪组6个月内有8.9%的患者检测到心房颤动，而对照组仅为1.4%（P<0.001）［143］。1项针对 55 岁以上且在6个月内发生过隐源性卒中或 TIA 患者的研究发现：应用事件触发记录器进行监测，30 d内可发现16.1% 的患者有大于30 s的心房颤动事件出现；而应用常规检测（包括24 h动态心电监测），仅发现3.2%的患者有此类事件［144］。在近期发生过卒中事件的60岁以上老年患者，反复多次及延长动态心电监测（例如：在基线、3个月及半年时均进行持续10 d的心电监测）可以较常规24 h动态心电监测显著增加心房颤动事件的检出率（分别为14%、5%，P=0.002）［145］。

通过超声心动图、心脏CT与MRI检查评价心脏结构，有助于发现卵圆孔未闭（patent foramen ovale，PFO）、乳头状弹性纤维瘤、黏液瘤、心内膜炎和心脏附壁血栓等心脏疾病。经胸超声心动图（transthoracic echocardiography，TTE）检测左心室血栓优于经食道超声心动图（transesophageal echocardiography，TEE），但TEE在检测左心房血栓、主动脉粥样硬化、人工瓣膜异常、自体瓣膜异常、房间隔异常和心脏肿瘤方面则优于TTE。有研究结果显示，在筛查隐源性卒中的栓子来源时，以TEE检查结果为“金标准”，心脏CT检查具有中等敏感度（72%）和高特异度（95%）［146］。而1项针对隐源性卒中连续行TEE和心脏MRI检查的单中心研究发现，心脏MRI降低了1%的隐源性卒中诊断比例［147］。MRI可比常规TTE更敏感地发现左心室血栓，在1项包括210例急性ST段抬高型心肌梗死患者的研究中，MRI发现12.3%的患者存在左心室血栓，而TTE只发现6.2%的患者存在左心室血栓［148］。

TCD在检测右向左分流心脏结构异常方面不差于TEE。与TEE（“金标准”）相比，TCD发现PFO的敏感度为96.1%，特异度为92.4%［149］。对2项关于50岁以上患者TCD发泡试验的研究结果汇总分析发现，右向左分流与隐源性TIA或非致残性卒中相关（OR=2.35，95%CI 1.42~3.90）［150］。

隐源性卒中患者还可进一步行其他卒中病因评估相关检查（如高凝状态、感染性心内膜炎与基因异常等）。这些特殊检查的阳性率也与患者的人口学特征、既往病史、体格检查、其他检查结果、疾病状态与治疗等相关，应根据以上信息尽可能选择有针对性的检查。例如，1项研究发现，对1 531例缺血性卒中患者做超声心动图，发现有感染性心内膜炎的比例仅为1.7%，而对于其中发病初期C反应蛋白大于10 mg/L的患者，做超声心动图发现感染性心内膜炎的比例显著增加［151］；在发病前24 h内使用可卡因会使年轻人群卒中的风险增加6倍以上［152］，故可卡因和其他药物的毒物检测应在就诊时就进行；1项基于人群的研究结果显示，有7%的受试者检测到卒中相关的单基因异常［153］。

血液检测有助于对卒中患者进行危险分层，帮助识别高复发风险的患者。已证实控制血脂与血糖可降低缺血性卒中的复发风险，故评估患者的血脂及血糖的相关指标有助于优化治疗。通过HbA1c测定，有11.5%的急性缺血性卒中患者新诊断2型糖尿病，有36.2%的患者新诊断糖尿病前期［154］。在腔隙性梗死患者中，合并慢性肾脏疾病增加50%的卒中复发风险［155］。检测凝血酶原时间（prothrombin time，PT）和活化部分凝血活酶时间（activated partial thromboplastin time，APTT），以及蛋白C与蛋白S等易栓症相关指标，可协助筛查与急性卒中患者相关的各种凝血和出血障碍，但需要注意检测的时机和患者合并用药的情况。

推荐意见：（1）对于缺血性卒中和TIA患者，推荐血液学检查，包括全血细胞计数、PT、APTT、血糖、HbA1c、肌酐与血脂等，以评估危险因素和相应治疗目标的信息（Ⅰ级推荐，B级证据）。（2）对于缺血性卒中患者，推荐CT或MRI结构影像学检查明确梗死的部位、大小与分布等特征，以协助病因评估（Ⅰ级推荐，B级证据）。（3）对缺血性卒中和TIA患者，建议完善颅内外血管评价以协助病因评估，可选择TCD、颈部血管超声、头MRA及CTA等检查。进行颈动脉斑块、狭窄、夹层及颈动脉蹼的筛查是合理的，首选无创的颈动脉影像检查，包括颈动脉超声、CTA和MRA（Ⅰ级推荐，B级证据）。（4）对于缺血性卒中和TIA患者，推荐心电图检查，以筛查心房颤动等心律失常（Ⅰ级推荐，B级证据）。（5）对于隐源性卒中患者，推荐进行长程心电监测，包括便携式远程监测仪与植入型心电监测仪等方式，以确定有无阵发性心房颤动等心律失常（Ⅱ级推荐，B证据）。（6）对于怀疑心源性栓塞或隐源性卒中患者，推荐进行有或无造影剂的心脏超声检查，以评价可能的结构性心脏病（Ⅱ级推荐，B级证据）。（7）对于考虑病因可能为PFO的缺血性卒中或TIA患者，推荐进行TCD发泡试验以筛查右向左分流（Ⅱ级推荐，C级证据）。（8）对于隐源性卒中患者，推荐行凝血、感染、炎症、血管炎、肿瘤、药物滥用和遗传学等检查，以协助进一步明确病因和危险因素，注意应结合患者的临床特征及其他检查结果等尽可能选择有针对性的检查（Ⅱ级推荐，C级证据）。

参考文献略

标题: 【指南】中国缺血性卒中和短暂性脑缺血发作二级预防指南2022（一）

作者: 中华神经科杂志

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文章来源：中华神经科杂志, 2022,55(10) : 1071-1110

作者：中华医学会神经病学分会  中华医学会神经病学分会脑血管病学组

摘要

缺血性卒中和短暂性脑缺血发作（TIA）是最常见的脑血管病类型，占比超80%。循证而有效的二级预防策略是减少患者复发、致残和死亡的重要手段。中华医学会神经病学分会及其脑血管病学组组织相关专家在《中国缺血性脑卒中和短暂性脑缺血发作二级预防指南2014》基础上，结合近8年来我国的临床实践和国内外相关的循证医学证据，制订了《中国缺血性卒中和短暂性脑缺血发作二级预防指南2022》。本指南对缺血性卒中和TIA二级预防的危险因素控制、病因诊断评估、针对病因的药物和非药物治疗以及医疗服务质量等进行了系统更新，旨在为我国缺血性卒中和TIA二级预防的临床实践提供循证的规范性指导。

缺血性卒中和短暂性脑缺血发作（transient ischemic attack，TIA）是最常见的脑血管病类型。在我国脑血管病住院患者中，约83%为缺血性卒中［1］，年复发率约为9.6%~17.7%［2, 3］。有效的二级预防策略是减少患者复发、致残和死亡的重要手段。自2015年中华医学会神经病学分会、中华医学会神经病学分会脑血管病学组发布《中国缺血性脑卒中和短暂性脑缺血发作二级预防指南2014》［4］以来，国内外缺血性卒中和TIA二级预防领域增添了丰富的循证医学证据，世界各国也先后发布或更新了指南和共识。为了规范我国缺血性脑血管病二级预防临床实践，中华医学会神经病学分会、中华医学会神经病学分会脑血管病学组组织专家对二级预防指南进行了更新修订。撰写组通过检索截至2022年5月25日发表的相关重要临床研究文献，结合我国国情和临床实践，征求各方意见并充分讨论达成共识，集体制定了《中国缺血性卒中和短暂性脑缺血发作二级预防指南2022》，以期为神经科医生提供针对缺血性卒中和TIA合理、循证的二级预防治疗策略，从而减少我国缺血性卒中和TIA患者的复发、致残和死亡，降低疾病负担。

1. 基于循证医学原则，参照中华医学会指南制定方法［5］，根据2015年发表的《中国缺血性脑卒中和短暂性脑缺血发作二级预防指南2014》［4］使用经验和临床研究新证据，结合临床实践与可操作性进行科学修订。推荐强度和证据等级标准参照了学会指南和常用标准［6］（表1）。

2. 对每条治疗措施或临床问题，先对目前临床研究进行查询（文献检索至2022年5月25日）、分析与归纳评价，然后根据证据等级结合专家共识给出推荐建议。

3. 推荐建议尽可能依据最可靠的临床研究的证据（如A级证据），缺乏高级别证据时参考当前可得到的最好证据，并充分讨论达成共识。注意兼顾疗效、风险、价格和易用性等多维因素。

危险因素控制

一、高血压

高血压是卒中和TIA发生和复发最重要的危险因素之一，控制血压能够降低卒中复发。我国18岁及以上人群高血压的粗患病率为27.9%，加权患病率为23.2%。而在发生缺血性卒中的患者中，高血压的诊断率约为70%［7, 8, 9］。然而，高血压的患病知晓率、治疗率和控制率仍然较低，分别为46.9%、40.7%和15.3%［9］。

卒中后降压治疗研究（Post-Stroke Antihypertensive Treatment Study，PATS）是由我国开展的国际上第一个证实二级预防降压治疗有效性的随机对照研究（randomized controlled trial，RCT），结果表明，吲达帕胺（2.5 mg/d）治疗组与安慰剂组相比，血压降低了5/2 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），卒中复发相对风险降低了29%［10］。培哚普利预防卒中复发研究（Perindopril Protection Against Recurrent Stroke Study，PROGRESS）是一项包括中国受试者在内的国际多中心卒中二级预防试验，证实降压治疗可以显著降低卒中复发风险，并与收缩压下降幅度相关［11］。一项荟萃分析纳入8项试验，共有35 000例既往发生过卒中或TIA的患者，结果提示降压药物治疗能够降低卒中复发率（8.7% 比10.1%）和心血管疾病病死率（4.0%比4.7%）［12］。

目前缺血性卒中急性期降压时机尚无定论，中国急性缺血性卒中降压试验（China Antihypertensive Trial in Acute Ischemic Stroke，CATIS）的受试者在卒中发病48 h内接受随机化，干预组在随机化后24 h内启动降压，和对照组（住院期间无任何抗高血压治疗）相比，两组14 d或出院时死亡和残疾［改良Rankin量表（modified Rankin Scale，mRS）评分≥3分］的主要复合终点没有差异［13］。一项纳入13项RCT（包括CATIS在内）的荟萃分析结果显示，缺血性卒中早期降压未能降低3个月死亡或残疾的风险［14］。CATIS亚组分析结果提示，在急性缺血性卒中患者症状出现24~48 h给予降压治疗能降低主要复合终点事件（包括死亡或严重残疾、卒中复发和血管事件）的风险［15］。CATIS-2是一项正在进行的临床研究，旨在探讨急性缺血性卒中发病后24~48 h启动早期降压治疗相比延迟降压治疗能否降低3个月死亡和严重残疾的复合终点事件风险［16］。此外，对CATIS的预设亚组分析结果提示，合并高血压史的缺血性卒中患者，相比无高血压史的患者，早期降压能够降低3个月卒中复发和血管事件风险，但并不能降低14 d或出院时死亡或严重残疾风险。总之，在缺血性卒中患者中启动或恢复降压的时机需要个体化评估。高血压与TIA发作和卒中发生关系密切，但有关TIA患者的血压管理研究尚不充足。对于TIA患者，在没有其他禁忌证的情况下，多建议尽快启动或恢复降压［17］。

对缺血性卒中或TIA患者降压目标管理仍存争议。皮质下小卒中的二级预防研究（Secondary Prevention of Small Subcortical Strokes，SPS3）［18］入组了3 020例腔隙性梗死患者，比较收缩压目标<130 mmHg与130~149 mmHg两组对卒中复发和认知的影响，结果提示尽管卒中复发风险差异无统计学意义，但收缩压目标<130 mmHg组明显减少了脑出血的发生，且两组治疗相关的严重不良事件发生率相似，提示对小血管病导致的皮质下小梗死，收缩压目标<130 mmHg可能更为合适。对于症状性颅内动脉狭窄患者适宜血压目标值证据主要来自RCT的事后分析。华法林-阿司匹林治疗有症状颅内动脉疾病（Warfarin-Aspirin Symptomatic Intracranial Disease，WASID）和支架与积极药物管理预防颅内动脉狭窄患者卒中复发（Stenting versus Aggressive Medical Therapy for Intracranial Arterial Stenosis，SAMMPRIS）试验证实，在大多数症状性颅内动脉狭窄患者中，将收缩压控制在140 mmHg以内是安全的，并且和较低的卒中复发风险相关［19, 20, 21］。但是更低的目标值是否有进一步的获益，并没有在上述研究中进行分析，目前有限的证据提示对更低的目标值需要保持谨慎。预防复发性卒中临床结局研究（Recurrent Stroke Prevention Clinical Outcome Study，RESPECT）［22］、卒中或TIA不同收缩压目标研究（Prevention After Stroke-Blood Pressure，PAST-BP）［23］、SPS3研究［18］以及预防卒中后认知下降试验（Prevention of Decline in Cognition after Stroke Trial，PODCAST）［24］都在有脑血管病史患者中比较了强化降压（收缩压目标范围：<120~130 mmHg）和标准降压（收缩压目标范围：<140~150 mmHg）预防卒中复发的效果，分别显示出强化降压组在脑血管病患者中有降低卒中复发的趋势。纳入这4项试验的荟萃分析结果提示强化降压能够显著降低卒中复发风险［22］。但是上述4项RCT纳入的人群存在很大的异质性，PAST-BP、RESPECT与PODCAST试验皆纳入了脑出血患者，单个试验样本量较小，且卒中复发不是所有试验的主要研究终点。老年高血压患者血压干预策略试验（Strategy of Blood Pressure Intervention in the Elderly Hypertensive Patients，STEP）结果提示，在老年高血压患者中（其中6.3%有心血管疾病史），相较标准降压（收缩压目标：130~<150 mmHg），强化降压（收缩压目标：110~<130 mmHg）能够相对降低26%的复合心血管事件风险和33%的卒中风险［25］。

卒中复发风险下降获益来自血压水平的降低而非某种特定药物种类，缺血性卒中或TIA患者降压药物种类的选择与其他高血压患者相似。1篇纳入PROGRESS、卒中二级预防有效性试验（Prevention Regimen for Effectively Avoiding Second Strokes，PRoFESS）和PATS 3项大型试验的荟萃分析，评估了血管紧张素转化酶抑制剂（angiotensin converting enzyme inhibitors，ACEI）、血管紧张素受体抑制剂（angiotensin receptor blocker，ARB）和利尿剂在中国缺血性卒中人群中预防卒中复发的作用，结果表明药物种类不影响复发风险［26］。钙离子通道阻滞剂（calcium channel blocker，CCB）用于缺血性卒中预防的数据比较有限，但对伴有需要使用CCB合并疾病（如心绞痛等）的患者，可以同时采用CCB进行降压治疗。一些临床试验证据表明，与ACEI、CCB及安慰剂相比，β受体阻滞剂可能不会降低卒中风险［27, 28, 29］。因此，除非有强适应证，否则不应使用β受体阻滞剂单药预防卒中复发。沙库巴曲缬沙坦钠是一种新型降压药，作用于体内利钠肽系统和肾素-血管紧张素-醛固酮系统发挥降压作用，可用于合并心力衰竭、左心室肥厚、慢性肾脏病（1~3期）等的患者［30, 31］，对卒中二级预防疗效需要进一步开展临床研究。多数卒中患者降压治疗需要联合使用降压药物，应结合药物机制、患者耐受性、经济状况及意愿恰当组合或选择新型的单片复方制剂。

推荐意见：（1）既往未接受降压治疗的缺血性卒中或TIA 患者，发病数天且病情稳定后如果收缩压≥140 mmHg 或舒张压≥90 mmHg，如无绝对禁忌，可启动降压治疗（Ⅰ级推荐，A级证据）。（2）既往有高血压病史且长期服药的缺血性卒中或TIA 患者，如无绝对禁忌，发病数天且病情稳定后可以重新启动降压治疗（Ⅰ级推荐，A级证据）；对于血压<140/90 mmHg 的患者，启动降压治疗的获益并不明确（Ⅱ级推荐，B级证据）。（3）对于降压目标，如患者能耐受，推荐收缩压降至130 mmHg以下，舒张压降至80 mmHg以下（Ⅰ级推荐，B级证据）；对于由颅内大动脉狭窄（70%~99%）导致的缺血性卒中或TIA 患者，如患者能耐受，推荐收缩压降至140 mmHg以下，舒张压降至90 mmHg以下（Ⅱ级推荐，B级证据）；对于低血流动力学原因导致的卒中或TIA 患者，应权衡降压速度与幅度对患者耐受性及血液动力学的影响（Ⅳ级推荐，D级证据）。（4）降压药物的种类和剂量以及降压目标值应个体化，应全面考虑药物、卒中特点和患者个体情况三方面的因素（Ⅱ级推荐，B级证据）。

二、高胆固醇血症

高胆固醇水平是导致缺血性卒中或TIA复发的重要危险因素，降低胆固醇水平可减少缺血性卒中或TIA复发和患者死亡。强化降低胆固醇预防卒中研究（Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels，SPARCL）是全球第一个针对非心源性缺血性卒中和TIA人群降脂治疗预防血管事件（包括卒中）的高质量、里程碑式的RCT［32］。SPARCL研究发现，阿托伐他汀钙每日80 mg对近6个月缺血性卒中或TIA患者在中位随访的4.9年内，卒中复发相对风险下降16%。卒中患者血脂达标试验（Treat Stroke to Target，TST）是第一个针对动脉粥样硬化性缺血性卒中或TIA患者明确低密度脂蛋白胆固醇（low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C）靶目标水平对卒中复发影响的研究［33］，该研究将近3个月的缺血性卒中患者和15 d内的TIA患者随机分为低靶目标组（LDL-C<1.8 mmol/L，即70 mg/dl）和高靶目标组（LDL-C 2.3~2.8 mmol/L，即90~110 mg/dl），中位随访时间3.5年，终点事件包括缺血性卒中、心肌梗死、需要紧急行冠状动脉或颈动脉血运重建及心血管源性死亡。结果显示：低靶目标组的主要复合终点事件风险低于高靶目标组（8.5% 比10.9%，校正后HR=0.78，95%CI 0.61~0.98）。

依折麦布属于首创性的选择性肠胆固醇吸收抑制剂，作用靶点与他汀类药物不同，主要通过特异结合肠黏膜上尼曼匹克C1样蛋白1（Niemann-Pick C1 like 1，NPC1L1），选择性抑制外源性胆固醇的吸收，同时促进胆固醇排泄，从而降低血胆固醇水平。进一步降低终点事件-依折麦布联合辛伐他汀疗效国际试验（The Improved Reduction of Outcomes：Vytorin Efficacy International Trial，IMPROVE-IT）是1项在急性冠状动脉综合征（acute coronary syndrome，ACS）高危患者中，比较辛伐他汀+依折麦布相比辛伐他汀单药治疗的国际多中心RCT，中位随访期6年。该研究对有卒中史的ACS患者进行亚组分析发现，联合用药组相比单药组能显著降低其任何卒中发生风险（HR=0.60，95%CI 0.38~0.95，P=0.03）及缺血性卒中风险（HR=0.52，95%CI 0.31~0.86，P=0.011）［34］。TST研究中将联用依折麦布作为二线治疗，使两组患者的LDL-C水平控制在对应范围内（低靶目标组依折麦布使用率为41%，高靶目标组依折麦布使用率为7%）。上述研究进一步证实对于合并冠心病的缺血性卒中患者和LDL-C未达标的缺血性卒中或TIA患者，在他汀类药物治疗基础上加用依折麦布可降低卒中复发风险。

推荐意见与 GRADE 证据分级

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