原发性醛固酮增多症诊断治疗的专家共识(2024版)

指南 内分泌与代谢· 肾上腺与垂体疾病 · 2024 · 中华医学会内分泌学分会

原醛症概况

一、 定义

原醛症指肾上腺皮质自主分泌醛固酮，导致体内潴钠排钾，血容量增多，肾素-血管紧张素系统活性受抑制，临床主要表现为高血压和低血钾。研究发现，醛固酮过多是导致心肌肥厚、心力衰竭和肾功能受损的重要危险因素，与原发性高血压患者相比，原醛症患者心脏、肾脏等高血压靶器官损害更为严重，因此早期诊断及治疗显得至关重要。

二、 患病率

过去几十年，原醛症一直被认为是少见病，在高血压人群中不到 1%。随着血醛固酮与肾素活性比值 (AldosteRone to Renin RAtio， ARR)被用作原醛症筛查指标后，相当一部分血钾正常的原醛症患者得以发现并确诊。国外报道，在 1、２、３ 级高血压患者中，原醛症患病率分别为 1.99%、8.02%和 13.2% [２] ，难治性高血压患者中患病率更高，约为17%~23% [３] 。在亚洲普通高血压人群中，其患病率约为5% [4] 。2010 年由中华医学会内分泌学分会牵头，在全国11个省19个中心对1656例难治性高血压患者进行原醛症筛查，报道其患病率为7.1% [５] 。新近文献报道，原醛症在新诊断高血压中发生率超过4.0% [6] 。由此可见，对高血压特别是难治性高血压及新诊断高血压人群进行原醛症的筛查对临床工作有着现实的指导意义。

三、病因分类

原醛症根据病因的不同可分为 6 型(表 1)，即醛固酮瘤(AldosteRone-pRoducing AdenomA， APA)、 特发性醛固酮增多症( idiopAtHic HypeRAldosteRonism，IHA，简称“特醛症”)、原发性肾上腺皮质增生(又称单侧肾上腺增生；pRimARy oR unilAteRAl AdRenAl HypeRplAsiA，PAH / UAH)、家族性醛固酮增多症(ｆAmiliAl HypeRAldosteRonism，FH)、分泌醛固酮的肾上腺皮质癌 ( AldosteRone- pRoducing AdRenocoRticAl cARcinomA) 及异位醛固酮分泌瘤(ectopic AldosteRone-pRoducing AdenomA)] [７] 。

原醛症筛查

一、 筛查对象

高血压、低血钾曾被认为是原醛症典型的临床表现，但有研究表明，只有9％ ~ 37％的原醛症患者存在低钾血症，是否对所有高血压患者进行原醛症筛查，目前尚无定论。

推荐：对以下人群进行原醛症筛查(1｜●●●○)。

1. 持续性高血压 ( >150/100 mmHg，1 mmHg＝0.133 kPa)者；使用 3 种常规降压药(包括利尿剂)无法控制血压(>140/90 mmHg)的患者；使用≥4种降压药才能控制血压( <140/90 mmHg)的患者及新诊断的高血压患者。

2. 高血压合并自发性或利尿剂所致的低钾血症的患者。

3. 高血压合并肾上腺意外瘤的患者。

4. 早发性高血压家族史或早发(<40 岁) 脑血管意外家族史的高血压患者。

5. 原醛症患者中存在高血压的一级亲属。

６. 高血压合并阻塞性呼吸睡眠暂停的患者[8] 。

二、 筛查方法

1981年 Hiramatsu 等[9] 首次采用 ARR 作为原醛症筛查指标，有研究利用 ARR 对包括血钾水平正常的高血压人群进行筛查，结果发现原醛症检出率增加了 10 倍，且可在血醛固酮水平处于正常范围时即对原醛症作出早期诊断。

推荐：将 ARR 作为原醛症首选筛查指标(1｜ ●● ●○)。

1. 筛查前准备：(1)尽量将血钾纠正至正常范围。(2)维持正常钠盐摄入。(3)停用对 ARR 影响较大药物至少 4 周，包括醛固酮受体拮抗剂(mineralcorticoid receptor antagonist，MRA， 安体舒通、依普利酮)、保钾利尿剂(阿米洛利、氨苯喋啶)、排钾利尿剂(氢氯噻嗪、呋塞米)及甘草提炼物。(4)需注意血管紧张素转换酶抑制剂 ( angiotensin conｖerting enzyme inHibitor，ACEI)、血管紧张素受体拮抗剂( angiotensin recePtorblocker，ARB )、钙离子拮抗剂(calcium cHannelblockers，CCB)等药物可升高肾素活性，降低醛固酮，导致 ARR 假阴性，因此，需停用上述药至少2周再次进行检测；但如服药时肾素活性<1 ng•mL－1•H －1或低于正常检测下限同时合并 ARR 升高，考虑原醛症可能大，可维持原有药物治疗。(5)如血压控制不佳，建议使用 α 受体阻滞剂和(或) 非二氢吡啶类 CCB(表 2)。(６)如患者因冠状动脉粥样硬化性心脏病(冠心病)或心律失常等原因长期服用 β 受体阻滞剂，建议临床医师根据患者情况决定是否停药。(7)口服避孕药及人工激素替代治疗可能会降低直接肾素浓度 (direct rennin concentration， DRC)，一般无需停服避孕药物，除非有更好更安全的避孕措施。

2. 不停降压药物筛查的建议流程(图 1) [10] ：(1) 应用 ACEI/ ARB ± CCB，当 ARR 阳性，应进行确诊试验。如果 ARR 非常低和(或) 醛固酮绝对值低下，可排除原醛症。当 ARR 阴性但接近临界值，应停用 ACEI/ ARB，更换为 α 受体阻断剂2~3周后复查 ARR；(2) 应用CCB 和(或) α 受体阻断剂，可以根据 ARR 进行诊断流程；(3) 应用 β 受体阻断剂±二氢吡啶类 CCB(diHydroPyridine-CCB， DHP-CCB)， 如 ARR阴性可排除原醛症；如ARR 阳性，必要时应停用 β 受体阻断剂，替换为非二氢吡啶类 CCB(非 DHP-CCB)；停 DHP-CCB，替换为 α 受体阻断剂2~3周复查 ARR；(4) 应用噻嗪类/袢利尿剂或 MRA±ACEI/ARB±CCB，如ARR 阳性，原醛症可能性高，应继续进行确诊试验。如 ARR 阴性需停用利尿剂 4 周(MRA 需停用 8 周，尤其是在高剂量或长时间的情况下)并复查 ARR；(5)应用 β 受体阻滞剂和利尿剂，在 ARR 阳性情况下停用 β 受体阻断剂替换为非 DHP-CCB 2~3 周后复查 ARR；在 ARR 阴性情况下停用利尿剂替换为 DHP-CCB 4 周后复查 ARR。

图1  服用降压药物患者接受原醛症筛查的建议流程[10]

3. 采血条件：(1) 清晨起床后保持非卧位状态(可以坐位、站立或者行走)至少2 h，静坐 5~15 min 后采血。(2) 采血时尽量避免溶血。(3) 待测血浆肾素活性(PlAsmA Renin ACtivity，PRA)的标本在送检过程中需保持冰浴；而待测 DRC 的标本在送检过程需保持室温 (不要将采血管置于冰上，这样会使无活性肾素转换为活性肾素)，离心后即刻将血浆冷冻保存。

4. ARR 影响因素(表 3)：(1) 年龄，年龄>65岁， 肾素较醛固酮降低明显，以致 ARR 升高。(2) 性别， 女性经前期及排卵期 ARR 较同年龄男性高，特别对于黄体期的女性患者，如检测的是 DRC 可能导致 ARR 假阳性。(3) 最近饮食情况，低钠或高钠饮食会导致 ARR 假阴性或假阳性，因此在测定 ARR 时，应维持正常钠盐摄入，可通过测定尿钠浓度来反映。(4) 采血时间、体位因素。(5) 药物因素。(6) 采血方法。(7) 血钾水平。(8) 血肌酐水平(肾功能不全会导致 ARR假阳性)。

5. 检测技术及评价标准：ARR 作为原醛症最常用筛查指标，已广泛应用于临床。ARR 测定包括醛固酮与 PRA 的比值及醛固酮与肾素浓度的比值，目前采用放射免疫法测定 PRA，通过单位时间单位体积内血管紧张素原转变为血管紧张素Ⅰ的数量，间接反映血浆中的活性肾素水平。PRA 测定会受血管紧张素原浓度、样品预处理、培养时间、pH 值或其他因素的影响。DRC使用化学发光免疫分析法测定，不受血管紧张素原浓度的影响，样品处理简单，检测快速，稳定性和重复性好，易于标准化。究竟DRC 能否取代 PRA成为一线的检测方法，还需进行大规模的临床试验或人群研究。醛固酮可以通过放射免疫测定、免疫测定技术或超高效液相色谱和串联质谱(liquid chromatography-tandem mass spectrometry，LC-MS / MS)来测量，使用LC-MS / MS测定的醛固酮范围通常比用放射免疫测定法测定的醛固酮范围低约30％ [11]。国内研究报道采用化学发光法测定醛固酮和DRC，结果显示立位醛固酮/ DRC比值筛查原醛症受试者工作特征曲线下面积为0.980；立位醛固酮(ng/DL) / DRC(mU/L) 切点为4.3，灵敏度及特异度均大于90％，提示立位醛固酮/DRC 作为原醛症筛查指标具有较好价值[12]。由于PRA、DRC 及醛固酮检测单位各不相同，因此在统计数据时，必须在不同单位间进行换算。醛固酮常用单位为ng/dL ( 1ng/dL ＝ 27.7pmol/L，1 ng/dL＝10pg/mL)，PRA常用单位为ng•mL－1•h－1( 1 ng•mL－1•h－1＝12.8 pmol•L－1•min－1 )，而DRC 常用单位为 mU/L，PRA( ng•mL－1•h－1 ) 与 DRC(mU/L) 之间的转换系数为 8.2。

ARR存在一定局限性，如患者肾素水平低(如PRA 为 0.1ng•mL－1•h－1)，醛固酮水平也低(如5ng / DL)，虽然ARR 结果明显升高，但不符合原醛症诊断。因此筛查标准中加入醛固酮>15 ng / DL这一要求[13]。根据美国内分泌学会2016 年《原发性醛固酮增多症的临床诊疗指南》[14] ，当检测的肾素活性和醛固酮浓度单位分别是ng•mL－1•H－1和 ng/ DL 时，最常用的 ARR切点为30；当检测的肾素浓度和醛固酮浓度单位分别是 mU/L 和 ng/dL 时，最常用的 ARR切点为3.7(表 4)，欧洲高血压学会推荐的 ARR 切点约为2[12] 。ARR采用的切点越高，诊断原醛症特异度越高，对ARR 切点应考虑分层推荐，建议实验室可根据情况制定相关特异度切点，在没有条件获得上述切点时，可采用常用切点即指南或共识推荐的切点。

原醛症确诊

对于 ARR 阳性患者，推荐进行≥1种确诊试验以明确诊断，不建议在明确诊断前直接进行疾病亚型分类(1∣●●○○)。对于合并自发性低钾血症、血浆肾素水平低于可检测水平且醛固酮>20 ng/dL 的患者，建议直接诊断原醛症而无需进行额外的确诊试验 (2 ∣●○○○)。

国内有研究提出，醛固酮>20 ng/dL、DRC<2.5mU/ L 且伴低钾血症的高血压患者无需进行确诊试验即可确诊为原醛症[15] 。目前主要有4种确诊试验，包括口服高钠饮食、氟氢可的松试验、生理盐水试验及卡托普利试验(表 5)。这4项试验各有其优缺点，临床医生可根据患者实际情况进行选择。口服高钠饮食及氟氢可的松试验由于操作繁琐，准备时间较长，国内无药等原因，目前临床很少开展；生理盐水试验的灵敏度和特异度较高，但由于血容量急剧增加，会诱发高血压危象及心功能衰竭，对于那些血压难以控制、心功能不全及有严重低钾血症的患者不应进行此项检查；卡托普利试验是一项操作简单、安全性较高的确诊试验，但此试验存在一定的假阴性，部分特醛症存在假阴性。有研究提出，中国人群生理盐水抑制试验切点为11.45ng/dL，灵敏度、特异度分别为88.2％和95.4％，高于国外指南推荐切点[16] 。国外学者则提出，坐位生理盐水试验较卧位生理盐水试验诊断原醛症灵敏度更高[17-18] 。关于卡托普利抑制试验结果的判断，有学者认为卡托普利试验后 ARR 诊断效率明显优于醛固酮抑制率，并提出卡托普利试验后 ARR 最佳切点为46.2，特异度及灵敏度均达80％以上[19] 。也有研究提出，采用卡托普利试验后2 h 血醛固酮浓度11 ng/dL 作为切点，其诊断灵敏度和特异度均为90％，优于美国指南推荐的卡托普利试验后血醛固酮浓度抑制率30％作为切点[20] 。

原醛症分型

原醛症分为6型，即醛固酮瘤、特醛症、PAH、FH、 分泌醛固酮的肾上腺皮质癌及异位醛固酮分泌瘤。原醛症的分型诊断一直是临床上的难点，在很大程度上影响了治疗方案的选择，临床医生不能仅依靠影像学来判定病变的类型，而要结合生化指标、影像学表现及双侧肾上腺静脉采血( AdrenAl venous sAmpling,AVS)结果进行综合分析。

一、 肾上腺计算机断层扫描(CT)

推荐:所有确诊原醛症患者必须行肾上腺CT 扫描以排除肾上腺巨大肿瘤(1｜●●●○)。

1. 醛固酮瘤：CT 上表现为单侧肾上腺腺瘤(直径<2 cm)，呈圆形或椭圆形，边界清楚，周边环状强化，而中央往往仍为低密度，腺瘤同侧及对侧肾上腺无萎缩性改变。

2.特醛症：CT 上可有不同表现。(1) 双侧肾上腺形态和大小表现正常，或仅仅是密度稍致密；(2)双侧或单侧肾上腺增大，边缘饱满，肢体较粗，密度不均，或呈颗粒状；(3)单侧肾上腺孤立性结节，密度类似正常肾上腺或稍低；(4)双侧肾上腺多个小结节。

3.分泌醛固酮的肾上腺皮质癌：直径常大于4cm。肾上腺 CT 在诊断上存在一定局限性，小部分 CT 表现为双侧结节的醛固酮瘤可被误诊为特醛症；而 CT 表现为肾上腺微腺瘤的特醛症也可被误认为醛固酮瘤而行单侧肾上腺切除；此外，单侧肾上腺无功能腺瘤并不少见，尤其在40岁以上患者中。若影像学检查未能发现明显占位，或病灶较小不能区分肾上腺腺瘤和增生，可选择双侧AVS进行原醛症的分型诊断，进一步明确病变的侧别、数目和性质。磁共振成像(MRI)在原醛症分型诊断上并不优于肾上腺 CT，MRI价格稍贵，空间分辨率低于肾上腺 CT。

二、 双侧 AVS

推荐:如患者愿意手术治疗且手术可行，肾上腺 CT 提示有单侧或双侧肾上腺形态异常(包括增生或腺瘤)，需进一步行双侧 AVS 以明确有无优势分泌(1｜ ● ●●○)。美国内分泌学会 2016 年《原发性醛固酮增多症的临床诊疗指南》[14]提出对于年轻(<35 岁)患者合并自发性低钾血症、醛固酮大量分泌且 CT 扫描符合单侧腺瘤，可无需进行 AVS 检查，直接接受单侧肾上腺切除手术(2∣●○○○)。

1. AVS 的价值：原醛症区分有无优势分泌对治疗方案的选择至关重要，几乎所有醛固酮瘤或 PAH 行单侧肾上腺切除后血钾水平均能恢复正常，血压下降或完全恢复正常比例也可达到30％~60％。而对特醛症及糖皮质激素可抑制性醛固酮增多症( glucocorticoid-remediable aldosteronism,GRA)患者而言，单侧或双侧肾上腺全切并不能降低患者血压，药物治疗才是首选方法。AVS 则是区分单侧或双侧分泌最可靠、最准确的方法。

AVS 的灵敏度和特异度均可达到 90％以上，明显优于肾上腺 CT (78％和75％)，因此，AVS 被公认为原醛症分型诊断的“金标准”。由于 AVS 属有创检查而且价格昂贵，建议在确诊原醛症且有手术意愿的患者中进行。2014 年《双侧肾上腺静脉采血专家共识》[21]建议以下人群可不行 AVS 检查:(1)年龄小于40岁，肾上腺 CT 显示单侧腺瘤且对侧肾上腺正常的患者；(2)肾上腺手术高风险患者；(3)怀疑肾上腺皮质癌的患者；(4)已经证实患者为FH-Ⅰ或FH-Ⅲ。

2. 操作过程：整个过程在数字减影血管造影 (digital signal acquisition,DSA)引导下进行，患者保持卧位 1 H，将导管自股静脉插入，推注非离子型造影剂以确定导管位置，左侧导管应置于左侧膈下静脉与左侧肾上腺静脉交汇处，而右侧肾上腺静脉较短，呈锐角汇入下腔静脉，以致插管较困难。将导管插入左右侧肾上腺静脉后，推注少量造影剂证实，先弃导管内残余液体，然后采样送检，检测血皮质醇及醛固酮。为避免交叉感染，外周采血常取肘静脉或髂静脉。肾上腺静脉皮质醇与外周静脉皮质醇比值 2 倍是评价插管成功的标志。

3.采血方法及评价标准：常用的 AVS 方法主要有 3 种，即非同步或同步双侧AVS、负荷剂量促肾上腺皮质激素( adrenocorticotropic hormone,ACTH)1-24注入后非同步或同步双侧 AVS、ACTH1-24持续静脉输注下非同步双侧 AVS。同步双侧 AVS 操作较困难，大多数中心采用非同步双侧 AVS。由于左侧肾上腺静脉有左侧膈下静脉汇入，往往造成醛固酮、皮质醇浓度被稀释，而右侧肾上腺静脉较短，直接汇入下腔静脉，所以常用两侧各自醛固酮与皮质醇比值来校正误差。有文献报道 AVS 过程有无 ACTH 兴奋对诊断及预后无明显获益，并不推荐在AVS 过程中使用 ACTH 兴奋[22] 。不同采血方法见表 6。

三、 插管失败或无条件行插管检查

1. 对于插管失败患者，可重复行双侧AVS。

2. 选用 MRA治疗。

3. 根据肾上腺 CT 等检查进行手术治疗。

4. 进行其他相关检查[ 体位试验、18-羟皮质酮 (18-hydroxycorticosterone,18-OHB)测定、地塞米松联合 ACTH 兴奋试验、分子影像学检查、Küpers 预测评分等] 。

四、其他分型诊断方法

1. 体位试验：对于 CT 示单侧肾上腺占位且无法成功进行 AVS 检查的患者，如果体位试验结果为无反应，则符合血管紧张素Ⅱ无反应型醛固酮瘤，在这种情况下体位试验有辅助诊断的作用。

2. 18-OHB：18-OHB 由皮质酮在 C18 上发生羟基化形成。醛固酮瘤患者晨8:00卧位血浆18-OHB 水平通常>100 ng/dL，而特醛症患者通常< 100 ng/dL。一项研究显示,醛固酮瘤患者的18-羟皮质醇 ( 18-hydroxycortisol,18-OHF)、18-氧皮质醇 ( 18-oxocortisol,18-oxoF)和18-OHB水平均高于特醛症或原发性高血压患者[23] 。

3. 分子影像学：(1) 11C-美托咪酯-PET/CT(MTO): 11C 标记美托咪酯是一个有效的11β 羟化酶及醛固酮合成酶抑制剂，是一种良好的 PET/CT 的示踪剂。研究显示,11C-美托咪酯诊断醛固酮瘤的特异度为 87％,灵敏度为76％[24] 。也有文献报道 MTO 预测肾上腺切除术后生化和临床缓解的准确率和 AVS 相当[25] 。( 2 ) [ 68Ga ] Ga-Pentixafor ( CXCR4 ) PET/CT: 68Ga-Pentixafor PET/CT 是一种新兴的核医学显像技术，其原理是利用68GA 标记的 PenTixAFor 与 APA 或增生肾上腺皮质细胞膜上 CXCR4 受体特异性结合，显示肾上腺形态和功能，可为原醛症分型诊断及临床决策提供简便、直观和有效参考依据。68GA-Pentixafor PET / CT 在原醛症分型诊断中灵敏度和特异度均高于肾上腺 CT，与 AVS 结果一致[26-27]，当高的一侧标准化摄取最大值 (SUVmax)与低的一侧 SUVmax之比切点为1.5，诊断特异度为91％；当切点为1.65，诊断特异度高达96％，建议可在原醛症、临床高度怀疑原醛症及术后复发患者中进行此项检查。

4.地塞米松联合 ACTH 兴奋试验：利用 1 mg 地塞米松抑制后 ACTH 兴奋试验区分单侧及双侧原醛症，ACTH 120 min 醛固酮为77.9 ng/dL，其诊断单侧原醛症灵敏度和特异度分别为76.8％及87.2％，阳性预测值为89.6％ [28] 。ACTH 兴奋试验操作简便，无创，价格便宜，更适合广泛应用并推广。

5. Küpers 评分体系及相关模型：Küpers 等[29]发现典型腺瘤影像学表现、血钾<3.5 mmol/L 和(或)估算的肾小球滤过率 ( estimated glomerular filtration rate，eGFR)>100 mL•min－1•(1.73 m2)－1为预测单侧原醛症的影响因素并建立评分体系，当评分≥5分，诊断单侧原醛症特异度高达100％。国内研究发现，Küpers评分体系对于中国人群原醛症分型诊断灵敏度和特异度较低(62％及53％)，校正模型后尿醛固酮、低血钾病史以及典型单侧腺瘤直径大于 1 cm 诊断特异度高达90.5％ [30] 。也有研究通过列线图模型提出体重指数、血钾及肾上腺CT 联合预测双侧原醛症可能性高达90％[31] 。

基因分型在原醛症中的应用

推荐对早发(年龄<20 岁)醛固酮增多症患者进行基因检测；建议对基因确诊的 FH 患者的一级亲属进行检测；推荐在 FH-Ⅰ使用地塞米松治疗，FH-Ⅱ至 FH-Ⅳ和与 PA 相关的癫痫发作和神经异常(PASNA) 综合征患者使用 MRA 作为一线治疗；FH-Ⅲ药物治疗失败可考虑手术[32] 。家族性醛固酮增多症Ⅰ~ Ⅳ型和 PASNA 综合征的基因型/ 表型相关性见表 7。

一、 FH

1. FH-Ⅰ/GRA：FH-Ⅰ又称为GRA，是常染色体显性遗传病，占原醛症比例不到 1％。主要特征为高血压、ACTH 依赖的醛固酮分泌、低肾素以及高18-OHF和18-oxoF。尽管存在高醛固酮状态，但低钾血症并不常见。大多数患者年轻时即出现严重高血压，少部分患者血压为轻度升高或正常范围，临床表型较轻。

导致 FH-Ⅰ/ GRA 发生的遗传病因是在细胞色素P450家族成员 ( cytochrome P450 11B1,CYP ) 11B1 (11β 羟化酶)和 CYP11B2(醛固酮合成酶)之间不等的遗传重组，形成 CYP11B 嵌合基因，由于 CYP11B1 的表达受 ACTH 调控，嵌合基因表达的酶同时具有醛固酮合成的活性且为肾上腺皮质 ACTH 所依赖的表达。因此，在 FH-Ⅰ/GRA 患者中，醛固酮能被糖皮质激素抑制。

基因检测对 GRA 而言是一种敏感和特异的检查方法，而尿 18-OHF 和 18-oxoF 及地塞米松抑制试验均可能出现误诊，年龄在20岁以下的原醛症患者，或有原醛症伴有早发脑卒中家族史的患者，应做基因检测以确诊或排除 GRA。

2. FH-Ⅱ：FH-Ⅱ是一种非糖皮质激素可抑制家族性原醛症。FH-Ⅱ患者具有肾上腺腺瘤或增生所致的原醛症家族史，其临床、生化和病理上都无法与散发性原醛症相鉴别。在大多数家系中，垂直传播提示为常染色体显性遗传。FH-Ⅱ的诊断依赖于在一个家系中出现至少2例以上原醛症患者。既往对于 FH-Ⅱ的基因背景尚不清楚，因此诊断主要根据 ARR 持续升高,确诊试验阳性，且没有导致 FH-Ⅰ/ GRA 的嵌合基因。澳大利亚的一项大型家系研究发现，FH-Ⅱ和 7p22 染色体位点的基因存在联系。2018 年的一项研究证实,电压门控型氯离子通道(CLCN2)突变与FH-Ⅱ相关[33] 。

3. FH-Ⅲ：FH-Ⅲ与既往描述的种类不同，具有明显的临床和生化特点。表现为儿童时期严重高血压,伴有醛固酮显著升高、低钾血症和显著靶器官损害，且对积极降压治疗无效，包括安体舒通、阿米洛利，需行双侧肾上腺切除。国外研究报道其致病基因为向内整流型钾离子通道亚家族 J 成员(KCNJ5)突变(T158A),因此，对于发病年龄很轻的原醛症患者，建议行 KCNJ5 基因检测排除 FH-Ⅲ。

4. FH-Ⅳ：FH-Ⅳ 由 T 型电压依赖钙离子通道 α1H 亚基(CACNA1H)基因(位于 16p13号染色体上) 突变导致，CACNA1H 基因编码 L 型电压门控钙通道的 α 亚单位。目前，在儿童原醛症及家族性原醛症中被报道[34-35] 。因此，应考虑在醛固酮增多症儿童及有1例以上家庭成员为原醛症患者中进行CACNA1H 突变筛查。

5. PASNA 综合征：PASNA 的复杂综合征中发现了L 型电压依赖钙离子通道 α1D 亚基(CACNA1D)基因的致病变异，该综合征在 2013 年被首次报道。与 CACNA1H 一样，CACNA1D 致病变异导致功能增强,直接增加钙离子内流和醛固酮产生。

二、散发型醛固酮瘤基因检测

自2011年起，陆续有研究报告在醛固酮瘤中发现肾上腺球状带细胞关键蛋白的致病性体细胞基因突变，这些关键蛋白会影响钾离子通道、钙离子通道和离子泵的功能。一些突变还与某些独特表型和生化学特征相关。

1. KCNJ5 基因突变：CHoi 等[36]利用外显子测序在醛固酮瘤组织发现2个钾离子通道突变 ( G151R，L168R)，均为体细胞突变。钾通道基因(KCNJ5)突变可导致肾上腺细胞钠离子内流增加，细胞去极化引起电压门控钙通道开放，胞内钙离子浓度升高增加醛固酮合成酶表达，促使醛固酮瘤发生，但在不同研究中，KCNJ5在醛固酮瘤中突变率为10％ ~68％不等。

2.ATP1A1 及 ATP2B3基因突变：Beuschlein等[37]在9例醛固酮瘤患者组织中发现3例携带 ATP1A1 突变，2例携带ATP2B3 突变。进一步扩大样本后，在308例醛固酮瘤患者中，16例(5.2％)携带ATP1A1 突变，5例(1.6％)携带ATP2B3突变。突变患者主要为男性，较无突变者，醛固酮水平更高，血钾水平更低。

3.电压门控钙离子通道(CACNA1D)基因突变：CACNA1D 是电压门控钙离子通道，Scholl等[38]在43例非 KCNJ5 突变醛固酮瘤患者中发现5 例体细胞 CACNA1D突变(11.6％)，突变使肾上腺皮质细胞膜上钙离子通道持续开放，细胞内钙离子聚集，醛固酮大量合成，引起醛固酮瘤发生。

4.CTNNB1 基因突变：在3％散发性醛固酮瘤患者中发现存在 CTNNB1基因突变，与KCNＪ5 突变的醛固酮瘤相似，CTNNB1突变的醛固酮瘤与女性患者和较大腺瘤有关[39-40]。

单侧原醛症组织病理学分型

CYP11B2 和 CYP11B1 特异性单克隆抗体的产生和获得代表了原醛症病理生理学的重大进步。2021年《临床内分泌与代谢杂志》发表了单侧原醛症国际病理学共识，实现肾上腺组织病理学特征命名(表 8) [41] 。

原醛症中皮质醇和醛固酮共分泌

推荐合并肾上腺肿瘤的原醛症患者进行 1 mg 地塞米松抑制试验以评估皮质醇共分泌[42] 。原醛症患者伴醛固酮和皮质醇共同分泌患病率为26.8％ [43] 。APA 肾上腺切除术后病理提示与皮质醇产生相关的酶可表达，醛固酮和皮质醇共分泌腺瘤具有多种临床特征，与产生醛固酮的腺瘤相比,其体积更大( >20 mm) 且糖耐量异常、骨质疏松、蛋白尿和心血管事件发生率更高，评估 APA 中是否存在皮质醇共分泌具有重要临床意义。APA 自主皮质醇共分泌的情况下，并不总是同侧负责共分泌，应仔细评估 AVS 结果。推荐对合并肾上腺肿瘤的原醛症患者进行 1 mg 地塞米松抑制试验，地塞米松抑制后血皮质醇切点≥1.8 μg / dL 提示自主皮质醇共分泌。

原醛症治疗

治疗原则:治疗方案取决于原醛症的病因和患者对药物的反应。原醛症的治疗有手术和药物两种方法。醛固酮瘤及 UAH 首选手术治疗，如患者不愿手术或不能手术，可予以药物治疗。而特醛症及 GRA 首选药物治疗[44] 。分泌醛固酮的肾上腺皮质癌发展迅速,转移较早，应尽早切除原发肿瘤。如已有局部转移，应尽可能切除原发病灶和转移灶，术后加用米托坦治疗。醛固酮瘤或 PAH 行单侧肾上腺切除；术后早期，由于对侧肾上腺抑制作用尚未解除，建议高钠饮食。如有明显低醛固酮血症表现(高钾血症及 eGFR 上升)，需暂时服用氟氢可的松行替代治疗。对于药物治疗患者，需定期复查肾功能、电解质，并监测血压，根据血钾、血压等指标调整药物剂量(表 9)。

一、手术治疗

推荐:确诊醛固酮瘤或 PAH 患者行腹腔镜下单侧肾上腺切除术，如果患者存在手术禁忌证或不愿手术,推荐使用 MRA 治疗(1｜●●●○)。

1.腹腔镜下单侧肾上腺切除：目前腹腔镜手术已广泛用于原醛症治疗，与传统开放手术相比，其具有手术时间短、创伤小、术后恢复时间快，手术并发症少等特点。确诊为醛固酮瘤或 PAH的患者，选择单侧肾上腺全切术或是行保留部分肾上腺组织的肾上腺切除术尚存在争议，肾上腺切除术包括肾上腺肿瘤切除术、肾上腺肿瘤切除＋肾上腺部分切除术。在手术过程中高度怀疑多发性醛固酮瘤或伴有结节样增生可能，应尽量行患侧肾上腺全切除术。

2.术前准备：纠正高血压、低血钾。如患者低血钾严重，在服用安体舒通的同时，可口服或静脉补钾。一般术前准备时间为2~4周，对于血压控制不理想者,可联合其他降压药物。

3.术后管理：术后第1天即可停用安体舒通，同时减少其他降压药剂量。静脉补液无需加入氯化钾，除非患者血钾<3.0 mmol / L。术后早期，由于对侧肾上腺抑制作用尚未解除，应提高钠盐摄入，如有明显低醛固酮血症表现，需暂时服用氟氢可的松行替代治疗。醛固酮瘤患者手术后甲状旁腺素( parathyroid hormone，PTH)明显下降，血钙明显上升，表明在醛固酮瘤患者中，继发性甲状旁腺功能亢进能够经手术治疗纠正，PTH可以作为判断手术治疗效果的一个重要指标[45-46] 。肾上腺术后推荐密切监测血钾和肾功能；推荐单侧原醛症同时合并皮质醇分泌患者术后进行糖皮质激素替代治疗，并根据自主皮质醇分泌的严重程度优化糖皮质激素替代治疗的剂量和持续时间[42] 。

4.临床转归评估：原发性醛固酮增多症手术结果 (primary aldosteronism surgical outcome,PASO)研究是一项国际多中心项目，旨在为单侧原醛症肾上腺切除术的结果和随访制定一致标准[47] 。根据血压、抗高血压药物使用情况、血钾、醛固酮以及 PRA 或血浆肾素浓度，对6 种结果(临床完全缓解、部分缓解和无缓解，生化完全缓解、部分缓解和无缓解)的标准达成共识。建议术后早期(1~3个月)，术后6~12个月评估病情。评价标准见表10。

二、药物治疗

推荐:特醛症首选药物治疗(1｜●●●○)。建议安体舒通作为一线用药，依普利酮为二线药物(2｜●○○○)。推荐GRA 选用小剂量糖皮质激素作为首选治疗方案(1｜●●●○)。

1. MRA：(1) 安体舒通:安体舒通是一种 MRA，起始治疗剂量为20 mg/d，如病情需要，可逐渐增加至最大剂量100 mg/d。开始服药后每周需监测血钾，根据血钾水平调整安体舒通剂量。注意事项:安体舒通导致的男性乳房发育呈明显剂量相关性，必要时可同时加用氨苯蝶啶、阿米洛利等减少安体舒通剂量，以减轻其不良反应；为避免高钾血症的发生，肾功能不全慢性肾脏病(chronic kidney disease，CKD)3期[肾小球滤过率(GFR)<60 mL•min－1•(1.73 m2)－1 ]患者慎用，肾功能不全 4 期及 4 期以上禁止服用[GFR< 30 mL•min－1•(1.73 m2)－1 ]。国内研究提出，小剂量安体舒通联合其他降压药物治疗特醛症方案可避免肾功能不全及男性乳腺发育等，改善患者生活质量[48]。(2) 依普利酮:依普利酮是一种选择性MRA，不拮抗雄激素和孕激素受体，不导致严重的内分泌紊乱。研究报道,特醛症患者长期使用依普利酮可在有效控制血压的同时，尽可能避免诸如男性乳房发育等不良反应。依普利酮起始剂量为25 mg / d，由于其半衰期短，建议1日给药2次。注意事项:肾功能不全 CKD3 期[GFR<60 mL•min－1•(1.73 m2 )－1 ]患者慎用，肾功能不全4期及4期以上禁止服用[GFR< 30 mL•min－1 •( 1.73m2 )－1]。一项小样本前瞻性研究发现，依普利酮治疗组与安体舒通治疗组血压达标率无显著差别(82.4％对76.5％)，安体舒通组2 例患者出现男性乳房发育,依普利酮组无乳房发育；因此，特醛症患者长期使用依普利酮可在有效控制血压的同时，尽可能避免诸如男性乳房发育等不良反应[49]。(3) 非奈利酮:非奈利通是一种非甾体类MRA，可改善 2 型糖尿病伴 CKD患者的肾脏和心血管结局，非奈利酮10~20 mg 每日 1 次可减少肾脏和心脏炎症反应和纤维化。目前，在考虑原醛症治疗时，非奈利酮仅适用于2 型糖尿病伴 CKD的患者。未来研究将进一步探讨非奈利酮在原醛症中的治疗潜力，并为患者提供更好的治疗选择。(4) 评估 MRA 疗效:对接受 MRA 治疗大型队列研究显示,与原发性高血压相比，PRA持续受到抑制( < 1 ng• mL－1•h－1 )的患者有不良心血管、肾脏和代谢结局，且死亡率增加[50] 。因此，在治疗期间需测定肾素水平。2019年提出原醛症优化药物治疗方案[51] ，MRA以低起始剂量给药，如果应用 MRA 后肾素抑制情况仍持续，在没有禁忌证(如抗雄激素不良反应、血钾水平升高或低血压)，应考虑增加MRA 剂量(图 2)。另一种选择或辅助治疗方法是膳食钠限制，研究报道原醛症患者每天钠盐摄入50 mmol 可以有效降低患者血压、 提高血钾水平[52]。对于接受MRA 治疗的患者需长期随访，除观察血压、血钾以外，肾素活性>1 ng•mL－1•h－1也为临床观察 MRA 是否治疗充分提供参考，目前无大样本研究探讨肾素浓度切点。

图2 原醛症药物治疗[51]

2.醛固酮合成酶抑制剂：BAxdrostat 是 CYP11B2 的选择性和强效抑制剂，一项Ⅱ期临床研究对至少 3 种抗高血压药物(其中 1 种为利尿剂)受试者中进行安全性和有效性评估，Baxdrostat与安慰剂相比血压下降更明显，血醛固酮水平降低和 PRA 代偿性升高。尽管此研究未直接评估原醛症患者，但考虑药物作用机制，有望成为原醛症新的治疗靶点[53]。

3.糖皮质激素：糖皮质激素主要通过抑制垂体 ACTH 分泌以减少醛固酮作用，建议服用长效或中效糖皮质激素，地塞米松起始剂量为0.125~0.25 mg/d；泼尼松起始剂量为 2.5~5 mg/d，两种药物均在睡前服用。注意事项:过量糖皮质激素治疗会导致医源性库欣综合征，影响儿童生长发育，建议使用最小剂量糖皮质激素使患者血压或血钾维持在正常范围，如血压控制不佳，可联合使用MRA。

4.其他降压药物：醛固酮主要通过上调肾小管远曲小管上皮钠通道活性从而促进钠钾交换，对上皮细胞钠通道有阻断作用的药物，如阿米洛利、氨苯喋啶等对原醛症都有一定治疗效果，作为保钾利尿剂，能缓解原醛症患者的高血压、低血钾症状，而不存在安体舒通所致的激素相关性不良反应，但由于其作用相对较弱,且无上皮保护作用，并不作为一线用药。

ACEI、ARB 可能对部分血管紧张素Ⅱ敏感的特醛症有一定治疗效果，而CCB 主要用于降低血压，对醛固酮分泌并无明显抑制作用。如患者单用安体舒通治疗血压控制不佳时，可联合使用多种不同作用机制的降压药。

三、 其他治疗肾上腺消融术:CT 引导下肾上腺病灶消融术(如射频消融、冷冻消融、无水乙醇化学消融等)近年来也逐步应用，但临床依据不足，需更多高质量、前瞻性研究观察临床疗效、安全性、影像学、激素水平等长期随诊结果。

原醛症诊断流程见附图。

附图 原醛症诊断流程图

参加共识讨论的专家名单(按照姓氏笔画排序) 　 王卫庆(上海交通大学医学院附属瑞金医院)、王书畅(河北医科大学第三医院)、宁光(上海交通大学医学院附属瑞金医院)、刘礼斌(福建医科大学附属协和医院)、刘建民(上海交通大学医学院附属瑞金医院)、刘海霞(大连医科大学附属第二医院)、严励(中山大学孙逸仙纪念医院)、李平(南京大学医学院附属鼓楼医院)、李启富(重庆医科大学附属第一医院)、吴志远(上海交通大学医学院附属瑞金医院)、张波(中日友好医院)、张翠 (上海交通大学医学院附属瑞金医院)、张少玲(中山大学孙逸仙纪念医院)、徐小红(浙江大学医学院附属第二医院)、黄珊(上海交通大学医学院附属同仁医院)、麻静(上海交通大学医学院附属仁济医院)、蒋怡然(上海交通大学医学院附属瑞金医院)、傅松波(兰州大学第一医院)

学术秘书　 蒋怡然(上海交通大学医学院附属瑞金医院)，张翠(上海交通大学医学院附属瑞金医院)

参考文献 （略）

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引用 / 出处

中华医学会内分泌学分会. 原发性醛固酮增多症诊断治疗的专家共识(2024版)[S/OL]. 2024.