乳腺癌CDK4／6抑制剂药物相互作用管理专家共识（2024版）

乳腺癌CDK4/6抑制剂药物相互作用管理专家共识(2024版)

中国药学会医院药学专业委员会,《乳腺癌CDK4/6抑制剂药物相互作用管理专家共识》工作组

[摘要] 细胞周期蛋白依赖性激酶4/6(cyclin-dependent kinase 4/6,CDK4/6)抑制剂联合传统内分泌治疗可显著改善激素受体(hormone receptor,HR)阳性、人表皮生长因子受体2(human epidermal growth factor receptor 2,HER-2)阴性乳腺癌患者无进展生存期和总生存期,应用广泛。CDK4/6抑制剂均经过细胞色素P450酶代谢及部分药物转运体的转运,易与其他药物之间存在药物代谢酶及药物转运体所介导的药物-药物相互作用。为了保障CDK4/6抑制剂在临床使用的有效性及安全性,本共识系统总结中国上市用于治疗乳腺癌的CDK4/6抑制剂的药物相互作用资料,形成相关共识意见,为临床医务人员在CDK4/6抑制剂相互作用管理工作方面提供参考。

[关键词] 乳腺癌;细胞周期蛋白依赖性激酶4/6抑制剂;药物相互作用;专家共识

[中图分类号] R969.3 [文献标识码] A [文章编号] 1001-5213(2025)22-2545-12 DOI:10.13286/j.1001-5213.2025.22.01

Expert consensus on the management of drug-drug interactions with CDK4/6 inhibitors in breast cancer (2024 edition)

Hospital Pharmacy Professional Committee of Chinese Pharmaceutical Association, Writing Group of Expert Consensus on the Management of Drug-Drug Interactions with CDK4/6 Inhibitors in Breast Cancer

ABSTRACT: Cyclin-dependent kinase 4/6 (CDK4/6) inhibitors in combination with conventional endocrine therapy significantly enhance progression-free survival and overall survival in hormone receptor (HR)-positive, human epidermal growth factor receptor 2 (HER-2)-negative breast cancer patients, showing a wide range of applications. CDK4/6 inhibitors are metabolized by cytochrome P450 enzymes and transported by some drug transporters. They are susceptible to drug-drug interactions (DDIs) mediated by drug-metabolizing enzymes and drug transporters with other drugs. To ensure the efficacy and safety of CDK4/6 inhibitors in clinical use, this consensus systematically summarized the data on drug-drug interaction of CDK4/6 inhibitors that have been marketed in China for the treatment of breast cancer, and formed relevant consensus opinions to provide references for clinical medical professionals in managing the drug-drug interactions of CDK4/6 inhibitors.

KEY WORDS: breast cancer; cyclin-dependent kinase 4/6 inhibitors; drug-drug interaction; expert consensus

细胞周期蛋白依赖性激酶 4/6 (cyclin-dependent kinase 4/6, CDK4/6)抑制剂为激素受体(hormone receptor, HR)阳性、人表皮生长因子受体2(human epidermal growth factor receptor 2, HER-2)阴性乳腺癌患者的临床治疗模式带来变革性的突破。对于HR阳性、HER-2阴性局部晚期和转移性乳腺癌,CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗已经成为标准方案,能够延长患者的生存期。早期乳腺癌辅助治疗阶段,已有CDK4/6抑制剂取得阳性结果并获批适应证[1]。2015—2021年,美国真实世界临床实践中接受CDK4/6抑制剂联合内分泌一线治疗的患者比例已从20%增至53%,低于60岁的乳腺癌患者使用比例达到80%以上[2]。2006年,国际卫生组织将恶性肿瘤列入慢性疾病管理。2015年,中

国在《“健康中国2030”规划纲要》中,也将恶性肿瘤列入慢性疾病管理范畴。近年来,随着对乳腺癌筛查的重视与规范化诊疗技术的提升,中国乳腺癌患者治愈率显著提高,生存时间显著延长,是肿瘤慢病管理的典范[3]。乳腺癌患者可能合用其他肿瘤辅助治疗相关药物如镇痛药、止吐药、抑酸药等,且随着年龄增长及抗肿瘤治疗所带来的其他健康问题,治疗中易出现如心血管系统疾病用药、内分泌系统疾病用药、抗抑郁药、镇静催眠药等联合用药的情况[4-7]。CDK4/6抑制剂(哌柏西利、阿贝西利、达尔西利和瑞波西利)均经肝药酶代谢,且对部分药物转运体存在一定的抑制作用或被其转运[8-11],与其他药物之间存在广泛的由药物代谢酶及药物转运体所介导的药物-药物相互作用(drug-drug interac-

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中国医院药学杂志2025年11月第45卷第22期 Chin J Hosp Pharm, Nov 2025, Vol 45, No. 22

tion, DDI),在临床使用过程中易被忽视,从而造成不良反应增加或疗效下降,应引起高度重视[12-13]。为了保障CDK4/6抑制剂在临床使用的有效性及安全性,本共识系统总结中国用于治疗乳腺癌的CDK4/6抑制剂的上市药物相互作用资料,形成相关共识意见,为临床医务人员在CDK4/6抑制剂相互作用管理工作方面提供参考。

1 共识制定说明

1.1 专家组成员的组成 考虑到乳腺癌患者群体的特殊性和重要性,以及国内医疗资源存在地域性和专业人员的背景等差异,为保证共识在实践中的指导意义,委员会邀请国内23位药学专家、3位临床专家以及1名方法学领域专家组成共识制定小组。

1.2 共识适用人群 本共识适用于各级医疗机构的医务人员,主要包括肿瘤相关科室的临床医师、临床药师等专业技术人员。共识针对人群为使用CDK4/6抑制剂的乳腺癌患者。

1.3 临床问题的遴选和确定 秘书组通过临床调研以及文献复习,初步确定乳腺癌CDK4/6抑制剂与常用的药物种类(内分泌治疗药物、止吐药、镇痛药、镇静催眠药、抗抑郁药、抗凝药物、抗菌药、抑酸药、降糖药、降脂药、降压药、食物和中药)及之间是否存在DDI,并以临床所需为向导,形成初始临床问题清单。问卷基于遴选出的临床问题并使用Likert 5级量表[14],4~5分表示同意共识采纳此问题,1~2分表示不同意。经专家反馈后,结合赞同者专家意见,将问题按照优先级进行排序,并由指导委员会审核、确定最终临床问题清单。

1.4 证据的检索、评价与分级 本共识证据资料来源于药品说明书、文献资料、DDI数据库。DDI数据库包括 Drugbank (https://go drugbank.com/drug-interaction-checker)、Drugs (https://www.drugs.com/drug-interactions.html)、Medscape (https://reference. medscape.com/drug-interactionchecker)、DDinter (https://ddinter.scbdd.com/inter-checker/)。数据检索截止时间为2024年12月31日。当说明书、文献、数据库均无相互作用资料时,根据药品说明书及数据库中药药物动学/药效学特点及药物对代谢酶、转运体等的影响,通过机制分析,推测是否存在相互作用。

该领域的文献数据多为非常规临床研究类,无法按照主流的证据质量评价体系来评估,因此专家组成 员通过讨论将证据划分为高、中、低3个水平(表1)。

1.5 推荐意见形成 参与共识投票的专家同意该条推荐意见的比例≥80%,则达成共识;对于未达

|证据级别|证据水平|证据来源| |---|---|---| |I级|高|药品说明书纳入的相互作用| |II级|中|数据库或文献纳入的相互作用| |III级|低|仅从机制推测存在的相互作用|

成共识,但赞同率在50%~80%的推荐意见,根据专家意见修改后进行下一轮专家共识讨论;若赞同率<50%,则删除该推荐意见。最终经过1~3轮德尔菲问卷调查,根据共识条目的理论依据、科学性及可行性进行综合评分(0~9分),并确定各条目的推荐强度,0~3分为不推荐,4~6分为弱推荐,7~9分为推荐。该共识共形成13条共识意见,均为推荐。

在临床应用中患者经常会同时使用多种药物,这些药物可能会产生DDI,导致严重不良反应或改变治疗效果。因此,有必要对DDI发生的可能性、严重性及其影响程度进行科学评估。DDI按照发生机制可分为理化性质、代谢酶、转运体、靶点或疾病介导的相互作用,按照作用影响指标可分为药动学和药效学相互作用[15]。CDK4/6抑制剂DDI机制主要包括:(1)合用药物/食物影响CDK4/6抑制剂代谢酶/转运体,导致CDK4/6抑制剂体内血药浓度改变;(2)CDK4/6抑制剂影响其他药物代谢酶/转运体,引起合用药物体内血药浓度改变;(3)不良反应的叠加。根据国家药品监督管理局(National Medical Products Administration,NMPA)及美国食品药品监督管理局(Food and Drug Administration,FDA)药品说明书,CDK4/6抑制剂的基本信息及药学特性见表2。

3 CDK4/6抑制剂药物相互作用管理共识意见

共识意见1:尽量避免将哌柏西利、阿贝西利、瑞波西利与强效细胞色素P450 3A4酶(cytochrome P450 3A4, CYP3A4)抑制剂合用,如必须合用,则哌柏西利、阿贝西利、瑞波西利应适当减量(I级);应避免哌柏西利、阿贝西利、瑞波西利与强效CYP3A4诱导剂合用(I级);应避免将达尔西利与强效CYP3A4抑制剂合用,如必须使用强效CYP3A4抑制剂,应考虑暂停达尔西利(I级);应避免达尔西利与强或中等CYP3A4诱导剂合用(I级);尽量避免将瑞波西利与已知可延长校正的QT间期 cor-rected QT interval, QTc)的药品合用,如必须合用应定期进行心电图评估,根据治疗期间观察到的QT间期延长,可能需要中断给药、减量或停用本品(I级)。

同时给予强效CYP3A4抑制剂伊曲康唑多剂

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5 CDK4/6抑制剂DDI的管理

对于正在服用其他疾病治疗药物、现需要服用CDK4/6抑制剂的患者,初次选择CDK4/6抑制剂药物时,可尽量避免选用与正在服用其他疾病治疗药物存在严重DD1的CDK4/6抑制剂;或可行多学科会诊,考虑是否可根据选用的CDK4/6抑制剂,适当调整正在服用的其他疾病治疗药物。而对于先行服用CDK4/6抑制剂、现需加用其他疾病治疗药物的患者,应尽量避免选用与CDK4/6抑制剂存在严重DD1的药物;如无法避免,可在专科医生以及临床药师的指导下考虑将CDK4/6抑制剂减量或停药。应提醒未使用其他疾病治疗药物的患者在使用CDK4/6抑制剂治疗期间,如需服用其他药物,应咨询专科医生或临床药师,及时了解是否存在潜在的DDI。绝大多数中草药、中成药以及营养品和保健品与CDK4/6抑制剂的DDI研究数据尚缺乏,因此服用CDK4/6抑制剂期间,应避免同时服用。具体的管理流程见图1。

6 结语

CDK4/6抑制剂均经CYP450酶代谢及部分药物转运体的转运,易与其他药物之间存在药物代谢酶及药物转运体所介导的DDI,在临床用药过程中应引起重视。可依据药品说明书,充分利用相互作用数据库、依据本共识意见以及该共识同步上线的CDK4/6抑制剂DDI检索网址(www.cdk46i-ddi.com,二维码见文末),避免严重的DDI,必要时调整治疗药物种类或剂量,加强药品不良反应监护或疗效评价,保障CDK4/6抑制剂在临床应用中的有效性及安全性,提高医疗质量,改善患者预后。

![graph TD\n A1[正在服用或即将要服用的CDK4/6抑制剂] --> A2[查询DDI工具]\n A2 --> A5[无相关数据]\n A2 --> A6[无DDI风险]\n A2 --> A7[存在轻度DDI]\n A2 --> A8[存在严重DDI]\n A3[正在服用的药物或即将要服用的药物] --> A2\n A4[正在服用或即将要服用的CDK4/6抑制剂] --> A2\n A5 --> A9[根据需要定期监测药物血药浓度升高/降低所引起的相关不良反应增加/疗效降低]\n A6 --> A9\n A7 --> A10[1.加强不良反应/疗效监测 2.或调整合并用药/CDK4/6抑制剂剂量]\n A7 --> A11[1.更换合并用药 2.更换/减量/暂停CDK4/6抑制剂]\n A8 --> A11\n A10 --> A9\n A11 --> A9\n](1/parseimages/figure4f2efe71fdad4aaeae1bad75ae49dbcd_0_12.png) 中国医院药学杂志2025年11月第45卷第22期 Chin J Hosp Pharm, Nov 2025, Vol 45, No. 22

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 (CDK4/6抑制剂药物相互作用检索网址)

《乳腺癌CDK4/6抑制剂药物相互作用管理专家共识》

工作组

组长:董得时(大连医科大学附属第一医院);夏云龙(大连医科大学,大连医科大学附属第一医院)

副组长:肇丽梅(中国医科大学附属盛京医院);史琛(华中科技大学附属协和医院)

工作组成员(按姓氏汉语拼音字母排序):

卞皖岚(上海交通大学医学院附属瑞金医院);蔡爽(中国医科大学附属第一医院);陈艳伟(大连医科大学附属第一医院);董得时(大连医科大学附属第一医院);董梅(哈尔滨医科大学附属肿瘤医院);方凤寺(大连医科大学附属第一医院);方罗(浙江省肿瘤医院);封卫毅(西安交通大学第一附属医院);李国辉(中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院);李晓宇(复旦大学附属中山医院);刘基巍(大连医科大学附属第一医院);刘韬(中山大学肿瘤防治中心);刘莹(大连医科大学附属第一医院);邱峰(重庆医科大学附属第一医院);史琛(清华大学附属协和医院);宋燕青(吉林大学第一医院乐群院区);王永庆(江苏省人民医院);吴玉波(哈尔滨医科大学附属第四医院);肖洪涛(四川省肿瘤医院);徐彦贵(天津市第一中心医院);杨世磊(大连医科大学附属第一医院);张伶俐(四川大学华西第二医院);赵振宇(天津医科大学朱宪纪会医院);赵志刚(北京天坛医院);肇丽梅(中国医科大学附属盛京医院);周颖(北京大学第一医院);朱艳娜(大连医科大学附属第一医院)

执笔组成员:

朱艳娜、陈艳伟、杨世磊、董得时(大连医科大学附属第一医院)

资料整理组成员(按姓氏汉语拼音字母排序):

陈旭阳、陈艳伟、何晓梦、李璐、李帅、栗云明、柳杰、吕林、陶旭锋、王丽岩、翟晓涵、朱艳娜(大连医科大学附属第一医院)

致谢: 郑小卫(浙江省人民医院教学部)

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收稿日期/Received: 2025-01-16

修回日期/Revised: 2025-04-20

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收稿日期/Received: 2025-06-10

修回日期/Revised: 2025-08-15

附表 乳腺癌内分泌治疗药与CDK4/6抑制剂的药物-药物相互作用及证据级别

Appendix Drug-drug interactions and evidence levels between endocrine therapies for breast cancer and CDK4/6 inhibitors

|药物种类|药品名称和性质|哌柏西利|哌柏西利|阿贝西利|阿贝西利|达尔西利|达尔西利|瑞波西利|瑞波西利| |---|---|---|---|---|---|---|---|---|---| |药物种类|药品名称和性质|相互作用|证据级别|相互作用|证据级别|相互作用|证据级别|相互作用|证据级别| |SERM|他莫昔芬(CYP3A, 2C9 和 2D6 底物, P-gp 抑制剂)|-a|I级|-a|I级|+e|III级|+++bd|I级| |SERM|托瑞米芬(P-gp 底物)|+b|II级|+++e|II级|+e|III级|+++bd|I级| |SERD|氟维司群|-a|I级|-a|I级|-|I级|-a|I级| |AI|来曲唑|-a|I级|-a|I级|-|I级|-a|I级| |AI|阿那曲唑(CYP3A4 抑制剂)|-a|I级|-a|I级|-|I级|-a|I级| |AI|依西美坦|-a|I级|-a|I级|-|I级|-a|I级| |LHRH 类似物|亮丙瑞林|-|-|-|-|-|-|+++d|I级| |LHRH 类似物|戈舍瑞林|-a|I级|-|-|-|-|+++d|I级|

注: SERM: 选择性雌激素受体调节剂 (selective estrogen receptor modulator); SERD: 选择性雌激素受体下调剂 (selective estrogen receptor down-regulator); AI: 芳香化酶抑制剂 (aromatase inhibitor); LHRH: 促黄体生成素释放激素 (luteinizing hormone releasing hormone); +++: 存在严重相互作用, 应避免合用; +: 存在轻中度相互作用, 合用时需加强对疗效和 (或) 不良反应的关注; -: 无已知相互作用或相互作用对药代动力学影响很小。ªCDK4/6 抑制剂说明书提及可以合用; b 合用药物不良反应增加; °CDK4/6 抑制剂不良反应增加; d 可导致 QT 间期延长风险增加, 如必须合用, 在开始本品治疗前应评估 ECG。治疗开始后, 在第1个周期的大约第14天、第2个周期开始时重复进行 ECG 评估, 之后则根据临床指征检查 ECG。如果在治疗期间出现了 QTcF 间期延长, 建议增加 ECG 监测频率。ECG QTcF > 480 ms, 中断本品给药, 如果 QTcF 间期延长缓解至 < 481 ms, 则以下一个较低剂量水平重新开始治疗, 如果再次出现 QTcF 间期≥481 ms, 则中断本品给药, 直至 QTcF 间期缓解至 < 481 ms, 然后再以下一个较低剂量水平重新开始本品给药。ECG QTcF > 500 ms, 则中断本品给药直至 QTcF 间期 < 481 ms, 然后再以下一个较低剂量水平重新开始给药, 如果 QTcF 间期延长 > 500 ms 或相比基线的变化 > 60 ms 并伴有尖端扭转型室性心动过速或多形性室性心动过速或严重心律失常的体征/症状, 则永久停用本品; e 可能发生竞争性相互作用, 影响未知。

附表 常用降脂药物与 CDK4/6 抑制剂的药物-药物相互作用及证据级别

Appendix Drug-drug interactions and evidence levels between commonly used lipid-lowering drugs and CDK4/6 inhibitors

|药物种类|药品名称和性质|哌柏西利|哌柏西利|阿贝西利|阿贝西利|达尔西利|达尔西利|瑞波西利|瑞波西利| |---|---|---|---|---|---|---|---|---|---| |药物种类|药品名称和性质|相互作用|证据级别|相互作用|证据级别|相互作用|相互作用|相互作用|证据级别| |HMG CoA 还原酶抑制药|阿托伐他汀(CYP3A4底物, OATP1B1/1B3、P-gp、BCRP的底物)|+a|II级|+a|III级|+a|III级|+a|II级| |HMG CoA 还原酶抑制药|瑞舒伐他汀(CYP3A4底物, OATP1B1和BCRP的底物)|+ab|I级|+b|II级|+a|I级|+++a|II级| |HMG CoA 还原酶抑制药|氟伐他汀(CYP2C9抑制剂, CYP2C9、CYP2C8和CYP3A4底物)|-|-|-|-|-|III级|+++a|II级| |HMG CoA 还原酶抑制药|洛伐他汀(CYP3A4底物)|+a|II级|+e|III级|+e|III级|+++a|II级| |HMG CoA 还原酶抑制药|匹伐他汀(P-gp底物, OATP1B1/1B3底物)|-|-|-|-|-|III级|-|III级| |HMG CoA 还原酶抑制药|普伐他汀(BCRP、BSEP及OATP1B1/1B3底物)|+ab|I级|+b|II级|+a|I级|+e|III级| |HMG CoA 还原酶抑制药|辛伐他汀(CYP3A4底物, OATP1B1底物, P-gp抑制剂及底物)|+a|II级|+b|II级|+a|III级|+++a|II级| |HMG CoA 还原酶抑制药|依折麦布(CYP3A4及CYP2C8抑制剂,BSEP及BCRP底物)|+a|II级|+a|II级|+a|III级|+e|III级| |HMG CoA 还原酶抑制药|海博麦布|-|-|-|-|-|-|-|-| |PCSK9 蛋白阻断药|目前国内上市4种|-|-|-|-|-|-|-|-| |贝特类|非诺贝特(CYP3A4底物)|+b|II级|+b|II级|+e|III级|+++a|II级| |贝特类|苯扎贝特(CYP3A4底物)|+e|III级|+e|III级|+e|III级|+++a|II级| |贝特类|吉非罗齐(OATP1B1/3、2C8、2C19、2C9、1A2抑制剂,3A4底物)|-|-|-|-|+e|III级|+++a|II级| |烟酸及其同类物|阿昔莫司|-|-|-|-|-|-|-|-|

|胆酸螯合剂|考来烯胺|+cf|III级|+cf|III级|+cf|III级|+cf|III级| |---|---|---|---|---|---|---|---|---|---| |ω-3 脂肪酸|IPE (二十碳五烯酸乙酯)|+c|II级|-|-|-|-|-|-| |ω-3 脂肪酸|EPA (二十碳五烯酸) +DHA (二十二碳六烯酸)|-|-|-|-|-|-|-|-| |其他|普罗布考|-|-|-|-|-|-|+++d|II级|

注：HMG CoA：3-羟基-3-甲基戊二酸单酰辅酶 A（3-hydroxy-3-methyl glutaryl coenzyme A）；PCSK9：前蛋白转化酶枯草溶菌素（Proprotein Convertase Subtilisin/Kexin Type 9），包含目前国内上市4种，依洛尤单抗，阿利西尤单抗，托莱西单抗及英克司兰；IPE：二十碳五烯酸乙酯；EPA：二十碳五烯酸；DHA：二十二碳六烯酸；+++：存在严重相互作用，应避免合用；+：存在轻中度相互作用，合用时需加强对疗效和（或）不良反应的关注；-：无已知相互作用或相互作用对药代动力学影响很小；$^{a}$合用药物不良反应增加；$^{b}$CDK4/6抑制剂不良反应增加；$^{c}$出血的风险或严重程度可能会增加；$^{d}$可导致QT间期延长风险增加，如必须合用，在开始本品治疗前应评估ECG。治疗开始后，在第1个周期的大约第14天、第2个周期开始时重复进行ECG评估，之后则根据临床指征检查ECG。如果在治疗期间出现了QTcF间期延长，建议增加ECG监测频率。ECG QTcF>480 ms，中断本品给药，如果QTcF间期延长缓解至<481 ms，则以下一个较低剂量水平重新开始治疗，如果再次出现QTcF间期≥481 ms，则中断本品给药，直至QTcF间期缓解至<481 ms，然后再以下一个较低剂量水平重新开始本品给药。ECG QTcF>500 ms，则中断本品给药直至QTcF间期<481 ms，然后再以下一个较低剂量水平重新开始给药，如果QTcF间期延长>500 ms或相比基线的变化>60 ms并伴有尖端扭转型室性心动过速或多形性室性心动过速或严重心律失常的体征/症状，则永久停用本品；$^{e}$可能发生竞争性相互作用，影响未知；$^{f}$可考虑在胆汁酸螯合剂服用前1h或服用后4-6h再服用CDK4/6抑制剂

附表 常用镇静催眠药与CDK4/6抑制剂的药物-药物相互作用及证据级别

Appendix Drug-drug interactions and evidence levels between commonly used Sedative-Hypnotic drugs and CDK4/6 inhibitors

|药物种类|药品名称和性质|哌柏西利|哌柏西利|阿贝西利|阿贝西利|达尔西利|达尔西利|瑞波西利|瑞波西利| |---|---|---|---|---|---|---|---|---|---| |药物种类|药品名称和性质|相 互 用|证 级 别|相 互 作|证 据 级 别|相 互 作|证 据 级 别|相 互 作用|证 据 级 别| |药物种类|药品名称和性质|用|别|用|别|用|别|用|别| |苯二氮卓 类|地西泮(经CYP3A/2C19代谢)|+b|III 级|+b|III 级|+b|III 级|+++a|II级| |苯二氮卓 类|地西泮(经CYP3A/2C19代谢)|氟西泮|-|-|-|-|-|+++a|II级| |苯二氮卓 类|地西泮(经CYP3A/2C19代谢)|氯硝西泮|-|-|-|-|-|+++a|II级| |苯二氮卓 类|地西泮(经CYP3A/2C19代谢)|劳拉西泮|-|-|-|-|-|-|-| |苯二氮卓 类|阿普唑仑(经CYP3A4代谢)|+a|II级|+b|III 级|+b|III 级|+a|II级| |苯二氮卓 类|阿普唑仑(经CYP3A4代谢)|艾司唑仑(经CYP3A代谢)|+b|III 级|+b|III 级|+b|+++a|II级| |苯二氮卓 类|阿普唑仑(经CYP3A4代谢)|三唑仑(CYP3A底物)|+a|II级|+b|III 级|+b|III 级|+++a| |苯二氮卓 类|阿普唑仑(经CYP3A4代谢)|咪达唑仑(CYP3A4 底物)|+a|I级|+c|II级|+b|III 级|+a| |苯二氮卓 类|阿普唑仑(经CYP3A4代谢)|唑吡坦(经CYP3A4/1A2代谢)|+a|II级|+b|III 级|+b|III 级|+a| |苯二氮卓 类|阿普唑仑(经CYP3A4代谢)|(右)佐匹克隆(经CYP3A4代谢)|+a|II级|+b|III 级|+b|III 级|+++a| |苯二氮卓 类|阿普唑仑(经CYP3A4代谢)|扎来普隆(经CYP3A4/1A2代谢)|+b|III 级|+b|III 级|+b|III 级|+++a|

注: +++: 存在严重相互作用,应避免合用; +: 存在轻中度相互作用,合用时需加强对疗效和(或)不良反应的关注; -: 无已知相互作用或相互作用对药代动力学影响很小; a 合用药物不良反应增加; b 可能发生竞争性相互作用,影响未知; c CDK4/6 抑制剂不良反应增加

附表 常用抗抑郁药与CDK4/6抑制剂的药物-药物相互作用及证据级别

Appendix Drug-drug interactions and evidence levels between commonly used antidepressants and CDK4/6 inhibitors

|药物种类|药品名称和性质|哌柏西利|哌柏西利|阿贝西利|阿贝西利|达尔西利|达尔西利|瑞波西利|瑞波西利| |---|---|---|---|---|---|---|---|---|---| |药物种类|药品名称和性质|相互作用|证据级别|相互作用|证据级别|相互作用|证据级别|相互作用|证据级别| |选择性5-羟色胺再摄取抑制剂|氟西汀(弱CYP3A 抑制剂)|+++a|II级|+++a|II级|-|-|+++c|I级| |选择性5-羟色胺再摄取抑制剂|帕罗西汀(部分经CYP2D6代谢)|-|-|-|-|-|-|+++b|II级| |选择性5-羟色胺再摄取抑制剂|舍曲林(CYP2D6弱抑制剂)|+a|II级|-|-|-|-|+++c|I级| |选择性5-羟色胺再摄取抑制剂|西酞普兰(经CYP2C19/3A4/2D6代谢)|+++a|II级|+++a|II级|+d|III级|+++c|I级| |选择性5-羟色胺再摄取抑制剂|艾司西酞普兰(主要经CYP2C19代谢)|+a|II级|-|-|-|-|+++c|I级| |选择性5-羟色胺再摄取抑制剂|氟伏沙明(CYP2C9、2D6和CYP3A4中效抑制剂)|+a|I级|+a|I级|+a|I级|+++ab|II级| |选择性5-羟色胺去甲肾上腺素再摄取抑制剂|文拉法辛(CYP2D6代谢,BCRP诱导剂)|+b,c|II级|+c|II级|-|-|+++c|I级| |选择性5-羟色胺去甲肾上腺素再摄取抑制剂|度洛西汀(CYP1A2/2D6代谢)|-|-|-|-|-|-|-|-| |去甲肾上腺素能和特异性5-羟色胺能抗抑郁药|米氮平(CYP2D6/1A2/3A4代谢)|+++ab|II级|+++a|II级|+d|III级|+++bc|I级| |5-羟色胺受体拮抗剂及5-羟色胺再摄取抑制剂|曲唑酮(CYP3A4代谢,P-gp诱导剂)|+d|III级|+++c|II级|+d|III级|+++c|I级| |去甲肾上腺素和多巴胺再摄取抑制剂|安非他酮(CYP2B6代谢/2D6抑制剂)|-|-|-|-|-|-|-|-| |褪黑素受体激动剂|阿戈美拉汀(经CYP1A2/2C9/2C19代谢)|-|-|-|-|-|-|-|-| |三环类抗抑郁药|阿米替林(CYP2D6代谢)|-|-|-|-|-|-|+++bc|II级|

||氯米帕明 (CYP2D6 代谢)|+++b|II级|-|-|-|-|+++c|I级| |---|---|---|---|---|---|---|---|---|---| ||多塞平|-|-|-|-|-|+++be|II级|| |中成药|圣·约翰草提取物 (强效 CYP3A 诱导剂)|+++c|I级|+++c|I级|+++c|I级|III级||

注: +++: 存在严重相互作用,应避免合用; +: 存在轻中度相互作用,合用时需加强对疗效和(或)不良反应的关注; -: 无已知相互作用或相互作用对药代动力学影响很小; ^CDK4/6 抑制剂不良反应增加; ^B 合用药物不良反应增加; ^C 可能导致 CDK4/6 抑制剂疗效降低; ^B 可能发生竞争性相互作用,影响未知; ^QT 间期延长风险增加,如必须合用,在开始本品治疗前应评估 ECG。治疗开始后,在第 1 个周期的大约第 14 天、第 2 个周期开始时重复进行 ECG 评估,之后则根据临床指征检查 ECG。如果在治疗期间出现了 QTcF 间期延长,建议增加 ECG 监测频率。ECG QTcF>480 ms,中断本品给药,如果 QTcF 间期延长缓解至<481 ms,则以下一个较低剂量水平重新开始治疗,如果再次出现 QTcF 间期≥481 ms,则中断本品给药,直至 QTcF 间期缓解至<481 ms,然后再以下一个较低剂量水平重新开始本品给药。ECG QTcF>500 ms,则中断本品给药直至 QTcF 间期<481 ms,然后再以下一个较低剂量水平重新开始给药,如果 QTcF 间期延长>500 ms或相比基线的变化>60 ms并伴有尖端扭转型室性心动过速或多形性室性心动过速或严重心律失常的体征/症状,则永久停用本品

附表 常用抗凝药与CDK4/6抑制剂的药物-药物相互作用及证据级别

Appendix Drug-drug interactions and levels of evidence between commonly used anticoagulants and CDK4/6 inhibitors

|药物种类|药品名称和性质|哌柏西利|哌柏西利|阿贝西利|阿贝西利|达尔西利|达尔西利|瑞波西利|瑞波西利| |---|---|---|---|---|---|---|---|---|---| |药物种类|药品名称和性质|相互作用|证据级别|相互作用|证据级别|相互作用|证据作用|相互作用|证据级别| |间接凝血酶抑制剂|肝素|+a|II级|+a|III级|+a|III级|+a|III级| |间接凝血酶抑制剂|低分子肝素|+a|III级|+a|III级|+a|III级|+a|III级| |维生素K拮抗剂|华法林(CYP2C9, 3A4 底物, CYP3A4 弱酶诱导剂)|+ab|II级|+++c|II级|+a|III级|+++ab|II级| |Xa 因子抑制剂|利伐沙班(CYP3A4底物, P-gp及BCRP 底物)|+ab|II级|+ab|II级|+ab|III级|+++ab|II级| |Xa 因子抑制剂|阿哌沙班(CYP3A4底物, P-gp及BCRP 底物)|+ab|II级|+ab|II级|+ab|III级|+++ab|II级| |Xa 因子抑制剂|艾多沙班(CYP3A4底物, P-gp底物)|+ab|II级|+ad|II级|+ab|III级|+ab|III级| |直接凝血酶抑制剂|达比加群(P-gp底物)|+ab|I级|+ab|I级|+ab|III级|+a|III级| |直接凝血酶抑制剂|血小板凝聚抑制剂|替格瑞洛(CYP3A4底物及弱抑制剂, P-gp底物及弱抑制剂)|+++ad|II级|+++ad|II级|+a|+++ab|II级|

注：间接凝血酶抑制剂：indirect thrombin inhibitors；维生素K拮抗剂：vitamin K antagonists；Xa因子抑制剂：factor Xa inhibitors；直接凝血酶抑制剂：direct thrombin inhibitors；+++：存在严重相互作用，应避免合用；+：存在轻中度相互作用，合用时需加强对疗效和（或）不良反应的关注；-：无已知相互作用或相互作用对药代动力学影响很小；$^{a}$出血风险增加；$^{b}$合用药物不良反应增加；$^{c}$CDK4/6抑制剂药效降低；$^{d}$CDK4/6抑制剂不良反应增加

附表 常用降糖药与CDK4/6抑制剂的药物-药物相互作用及证据级别

Appendix Drug-drug interactions and levels of evidence between commonly used antidiabetic drugs and CDK4/6 inhibitors

|药物种类|药品名称和性质|哌柏西利|哌柏西利|阿贝西利|阿贝西利|达尔西利|达尔西利|瑞波西利|瑞波西利| |---|---|---|---|---|---|---|---|---|---| |药物种类|药品名称和性质|相互作用|证据级别|相互作用|证据级别|相互作用|证据级别|相互作用|证据级别| |双胍类药物|二甲双胍(OCT1/2、MATE1/2底物)|+a|I级|-d|I级|+a|I级|+a|II级| |胰岛素增敏药物|吡格列酮(CYP2C8、CYP3A4底物及诱导剂)|+b|III级|+b|III级|+b|III级|+++ac|II级| |α-糖苷酶抑制剂|罗格列酮(CYP2C、CYP2C9底物)|-|-|-|-|-|-|+++a|II级| |α-糖苷酶抑制剂|伏格列波糖|-|-|-|-|-|-|-|-| ||米格列醇|-|-|-|-|-|-|-|-| ||阿卡波糖|-|-|-|-|-|-|-|-| |磺胺类药物|格列本脲(CYP3A4酶抑制剂, OATP1B1/OATP1B3底物)|+++c|II级|+++c|II级|+a|I级|+++a|II级| ||格列美脲(CYP2C9底物)|-|-|-|-|-|-|-|-| ||格列齐特|-|-|-|-|-|-|-|-| ||格列吡嗪|-|-|-|-|-|-|-|-| ||格列喹酮|-|-|-|-|-|-|-|-| |格列奈类|瑞格列奈(CYP3A4、CYP2C9底物, OATP1B1/OATP1B3底物)|+b|III级|+b|III级|+a|I级|+++a|II级| ||那格列奈(CYP2C9、CYP3A4底物)|+b|III级|+b|III级|+b|III级|+++a|II级| ||米格列奈|-|-|-|-|-|-|-|-| |SGLT-2抑制剂|卡格列净(CYP3A4底物,P-gp和MRP2底物, P-gp弱抑制剂)|+a|II级|+++c|II级|+b|III级|+++a|II级|

||达格列净|-|-|-|-|-|-|-|-| |---|---|---|---|---|---|---|---|---|---| ||恩格列净(P-gp和BCRP底物, OATP1B1/OATP1B3和OAT3底物)|-|-|-|-|-|-|+|II级| ||艾托格列净(P-gp和BCRP底物)|+a|III级|+a|III级|+a|III级|+|III级| ||恒格列净(P-gp和BCRP底物)|+a|III级|+a|III级|+a|III级|+|III级| |DPP-4 抑制剂|利格列汀(CYP3A4中等抑制剂,P-gp抑制剂)|+c|I级|+c|I级|+c|I级|+++a|II级| ||沙格列汀(CYP3A4底物)|+a|II级|+b|III级|+b|III级|+a|II级| ||西格列汀(CYP3A4底物,P-gp底物)|+a|II级|+c|II级|+a|III级|+++a|II级| ||阿格列汀(CYP3A4底物)|-|-|-|-|-|-|+++a|II级| ||曲格列汀|-|-|-|-|-|-|-|-| ||瑞格列汀(P-gp底物)|+a|III级|+a|III级|+a|III级|-|-| ||普格列汀(CYP3A4底物,P-gp底物)|+a|III级|+b|III级|+b|III级|+++f|I级| ||维格列汀|-|-|-|-|-|-|-|-|

注:SGLT-2:钠-葡萄糖协同转运蛋白2(sodium-dependent glucose transporters 2);DPP-4:二肽基肽酶4:+++:存在严重相互作用,应避免合用:+;存在轻中度相互作用,合用时需加强对疗效和(或)不良反应的关注:-:无已知相互作用或相互作用对药代动力学影响很小;$^{a}$合用药物不良反应增加;$^{b}$可能发生竞争性相互作用,影响未知;$^{c}$CDK4/6抑制剂不良反应增加;$^{d}$阿贝西利说明书提及二甲双胍的血浆暴露发生小幅但不具有临床意义的升高(37%);$^{e}$CDK4/6抑制剂药效降低;$^{f}$QT间期延长风险增加,如必须合用,在开始本品治疗前应评估ECG。治疗开始后,在第1个周期的大约第14天、第2个周期开始时重复进行ECG评估,之后则根据临床指征检查ECG。如果在治疗期间出现了QTcF间期延长,建议增加ECG监测频率。ECG QTcF>480ms,中断本品给药,如果QTcF间期延长缓解至<481ms,则以下一个较低剂量水平重新开始治疗,如果再次出现QTcF间期≥481ms,则中断本品给药,直至QTcF间期缓解至<481ms,然后再以下一个较低剂量水平重新开始本品给药。ECG QTcF>500ms,则中断本品给药直至QTcF间期<481ms,然后再以下一个较低剂量水平重新开始给药,如果QTcF间期延长500ms或相比基线的变化>60ms并伴有尖端扭转型室性心动过速或多形性室性心动过速或严重心律失常的体征/症状,则永久停用本品

附表 常用镇痛药物与CDK4/6抑制剂的药物-药物相互作用及证据级别

Appendix Drug-drug interactions and levels of evidence between commonly used analgesic agents and CDK4/6 inhibitors

|药物种类|药品名称和性质|哌柏西利|哌柏西利|阿贝西利|阿贝西利|达尔西利|达尔西利|瑞波西利|瑞波西利| |---|---|---|---|---|---|---|---|---|---| |药物种类|药品名称和性质|相互作用|证据级别|相互作用|证据级别|相互作用|证据级别|相互作用|证据级别| |阿片类|吗啡(CYP3A4 底物、P-gp 底物)|+++a|II级|+b|II级|+a|III级|+++a|II级| |阿片类|羟考酮(CYP3A4、CYP2D6 底物)|+a|II级|+d|III级|+d|III级|+++a|II级| |阿片类|芬太尼(CYP3A4 底物、P-gp 抑制剂)|+a|I级|+d|III级|+d|III级|+++a|I级| |阿片类|美沙酮(CYP3A4 底物及抑制剂、P-gp 抑制剂)|+++ab|II级|+++b|II级|+b|III级|+++af|I级| |弱阿片类|曲马多(CYP2D6、CYP3A4、CYP2B6 底物)|+a|II级|+d|III级|+d|III级|+++af|II级| |弱阿片类|塞来昔布(P-gp及BCRP 底、CYP3A 底物)|+ac|II级|+ac|II级|+cd|III级|+++ac|II级| |弱阿片类|艾瑞昔布(CYP2C9 底物)|+c|III级|+c|III级|+cd|III级|+c|III级| |弱阿片类|依托考昔(CYP3A4 底物及抑制剂)|+++bc|II级|+++bc|II级|+cd|III级|+++ac|II级| |弱阿片类|尼美舒利(CYP3A 底物)|+c|II级|+c|III级|+cd|III级|+++ac|II级|

注: +++: 存在严重相互作用,应避免合用; +: 存在轻中度相互作用,合用时需加强对疗效和(或)不良反应的关注; -: 无已知相互作用或相互作用对药代动力学影响很小; a 用药不良反应增加; b CDK4/6 抑制剂不良反应增加; e 出血风险增加; d 可能发生竞争相互作用,影响未知; e QT 间期延长风险增加, 如必须合用,在开始本品治疗前应评估 ECG。治疗开始后,在第 1 个周期的大约第 14 天、第 2 个周期开始时重复进行 ECG 评估, 之后则根据临床指征检查 ECG。如果在治疗期间出现了 QTcF 间期延长, 建议增加 ECG 监测频率。 ECG QTcF>480 ms, 中断本品给药,如果 QTcF 间期延长缓解至<481 ms, 则以下一个较低剂量水平重新开始治疗,如果再次出现 QTcF 间期≥481 ms, 则中断本品给药,直至 QTcF 间期缓解至<481 ms, 然后再以下一个较低剂量水平重新开始本品给药。ECG QTcF>500 ms, 则中断本品给药是 QTcF 间期<481 ms, 然后再以下一个较低剂量水平重新开始给药,如果 QTcF 间期延长>500 ms 或相比基线的变化>60 ms 并伴有尖端扭转型室性心动过速或多形性室性心动过速或严重心律失常的体征/症状,则永久停用本品; f 心律不齐风险增加

附表 常用抗菌药物与CDK4/6 抑制剂的药物-药物相互作用及证据级别

Appendix Drug-drug interactions and levels of evidence between commonly used antimicrobial agents and CDK4/6 inhibitors

|药物种类|药品名称和性质|哌柏西利|哌柏西利|阿贝西利|阿贝西利|达尔西利|达尔西利|瑞波西利|瑞波西利| |---|---|---|---|---|---|---|---|---|---| |药物种类|药品名称和性质|相互作用|证据级别|相互作用|证据级别|相互作用|证据级别|相互作用|证据级别| |β-内酰胺类|阿莫西林|-|-|-|-|-|-|-|-| |β-内酰胺类|哌拉西林他唑巴坦|-|-|-|-|-|-|-|-| |β-内酰胺类|头孢呋辛|-|-|-|-|-|-|-|-| |β-内酰胺类|头孢哌酮舒巴坦|-|-|-|-|-|-|-|-| |β-内酰胺类|头孢曲松|-|-|-|-|-|-|-|-| |β-内酰胺类|头孢他啶|-|-|-|-|-|-|-|-| |β-内酰胺类|头孢噻肟|-|-|-|-|-|-|-|-| |碳青霉烯类|法罗培南|-|-|-|-|-|-|-|-| |碳青霉烯类|亚胺培南/西司他丁|-|-|-|-|-|-|-|-| |碳青霉烯类|美罗培南|-|-|-|-|-|-|-|-| |碳青霉烯类|厄他培南|-|-|-|-|-|-|-|-| |喹诺酮类|左氧氟沙星(P-gp底物及抑制剂)|-|-|-|-|-|-|-|++$^{f}$| |喹诺酮类|环丙沙星(CYP3A4中效抑制剂,P-gp底物)|-|-|-|-|-|-|-|-| |喹诺酮类|莫西沙星|-|-|-|-|-|-|-|-| |大环内酯类|红霉素(CYP3A4中效抑制剂,P-gp抑制剂)|+|I级|+|I级|+|I级|+++$^{f}$|I级| |大环内酯类|克拉霉素(CYP3A4强抑制剂,P-gp抑制剂)|+++$^{c}$|I级|+++$^{d}$|I级|+++$^{h}$|I级|+++$^{fg}$|I级| |大环内酯类|阿奇霉素(CYP3A4底物,P-gp底物、抑制剂)|+|B|II级|+|B|III级|+++$^{f}$|I级| |氨基糖苷类|庆大霉素|-|-|-|-|-|-|-|-|

||阿米卡星|-|-|-|-|-|-|-|-| |---|---|---|---|---|---|---|---|---|---| ||依替米星|-|-|-|-|-|-|-|-| ||奈替米星|-|-|-|-|-|-|-|-| |抗厌氧菌类|甲硝唑 (CYP3A4 抑制剂)|+b|I级|+b|I级|+b|III级|+f|II级| ||奥硝唑|-|-|-|-|-|-|-|-| |糖肽类|万古霉素|-|-|-|-|-|-|-|-| |恶唑烷酮类|利奈唑胺|-|-|-|-|-|-|-|-| |抗真菌药|氟康唑 (CYP3A4 中效抑制剂)|+b|I级|+b|I级|+b|I级|+++f|I级| ||伏立康唑 (CYP3A4 强抑制剂)|+++c|I级|+++d|I级|+++h|I级|+++abfg|I级| ||泊沙康唑 (CYP3A4 强抑制剂)|+++c|I级|+++d|I级|+++h|I级|+++abfg|I级| ||伊曲康唑 (CYP3A4 强抑制剂, P-gp 强抑制剂)|+++c|I级|+++d|I级|+++h|I级|+++abfg|I级| ||卡泊芬净 (CYP3A4 抑制剂, P-gp 抑制剂)|+b|III级|+b|III级|+b|III级|+b|III级| ||米卡芬净 (CYP3A 底物及弱抑制剂)|+c|III级|+b|III级|+c|III级|+c|III级|

|注:+++:存在严重相互作用,应避免合用:+:存在轻中度相互作用,合用时需加强对疗效和(或)不良反应的关注:-:无已知相互作用或相互作用对药代动力影响很小; a合用药物不良反应增加; bCDK4/6抑制剂不良反应增加; c如不能避免与强效CYP3A抑制剂同时使用,应将哌柏西利的剂量降至75mg每天一次。停止使用强效抑制剂时,应将哌柏西利的剂量(抑制剂的3-5个半衰期后)增加至开始使用强效CYP3A抑制剂前的剂量; d如果需要同时使用强效CYP3A4抑制剂,则应降低阿贝西利的剂量,如阿贝西利的剂量应降低至100mg每日2次。在本品已降至100mg每日2次。在本品已降至100mg每日2次,且不能避免合并使用强效CYP3A4抑制剂的患者中,应进一步降低阿贝西利剂量至50mg每日2次。在本品已降至100mg每日2次。且不能避免合并使用强效CYP3A4抑制剂的患者中,可以考虑继续进行阿贝西利给药,并密切监测毒性体征。亦可考虑阿贝西利剂量降低至50mg每日1次或终止阿贝西利治疗。如果终止CYP3A4抑制剂治疗,阿贝西利剂量应升高至开始CYP3A4抑制剂治疗前所使用的剂量(在该CYP3A4抑制剂的3-5个半衰期后); e可能发生竞争性相互作用,影响未知: 'QTc 延长的风险或严重程度增加。如必须合用,在开始本品治疗前应评估ECG。治疗开始后,在第1个周期的大约第14天、第2个周期开始时重复进行ECG评估,之后则根据临床指征检查ECG。如果在治疗期间出现了QTcF间期延长,建议增加ECG监测频率。ECG QTcF>480ms,中断本品给药,如果QTcF间期延长缓解至<481ms,则以下一个较低剂量水平重新开始治疗,如果再次出现QTcF间期≥481ms,则中断本品给药,直至QTcF间期缓解至<481ms,然后再以下一个较低剂量水平重新开始本品给药。ECG QTcF>500ms,则中断本品给药直至QTcF间期<481ms,然后再以下一个较低剂量水平重新开始给药,如果QTcF间期延长>500ms或相比基线的变化>60 ms并伴有尖端扭转型室性心动过速或多形性室性心动过速或严重心律失常的体征/症状,则永久停用本品; e如果患者需要必须联用强效CYP3A抑制剂,则应将瑞波西利剂量降至400mg每日一次。在本品剂量降至400mg每日一次,且无法避免开始联用强效CYP3A4抑制剂联合给药的患者中,应将剂量进一步降至200mg。在本品剂量降至200mg每日一次。| |---|

次且无法避免开始联用强效 CYP3A4 抑制剂联合给药的患者中，应中断本品治疗。由于患者间存在差异，因此推荐的剂量调整方案可能不会适用于所有患者，因此建议密切监测毒性体征。如果停用强效抑制剂，则应在至少 5 个强效 CYP3A 抑制剂的消除半衰期后将本品剂量改为联用强效 CYP3A 抑制剂前所使用的剂量；$^{h}$ 应避免将达尔西利与 CYP3A 强效抑制剂合用，如必须使用 CYP3A 强效抑制剂，应考虑暂停达尔西利

附表 常用止吐药物与CDK4/6抑制剂的药物-药物相互作用及证据级别

Appendix Drug-drug interactions and levels of evidence between commonly used antiemetic agents and CDK4/6 inhibitors

|药物种类|药品名称和性质|哌柏西利|哌柏西利|阿贝西利|阿贝西利|达尔西利|达尔西利|瑞波西利|瑞波西利| |---|---|---|---|---|---|---|---|---|---| |药物种类|药品名称和性质|相互作用|证据级别|相互作用|证据级别|相互作用|证据级别|相互作用|证据级别| |NK-1拮抗剂|阿瑞匹坦(CYP3A4中效抑制剂、底物和诱导剂,CYP2C9诱导剂)|+a|I级|+a|I级|+a|I级|+++ac|II级| |NK-1拮抗剂|福沙匹坦(CYP3A4弱抑制剂)|+a|I级|+a|I级|+a|III级|+++ac|II级| |5-HT3受体拮抗剂|帕洛诺司琼|-|-|-|-|-|-|+++d|II级| |5-HT3受体拮抗剂|昂丹司琼(经CYP3A4/2D6/1A2代谢)|+c|III级|+c|III级|+c|III级|+++cd|II级| |5-HT3受体拮抗剂|格拉司琼(经CYP3A代谢)|+c|III级|+c|III级|+c|III级|+++cd|II级| |糖皮质激素止吐药|地塞米松(CYP3A4底物及中度诱导剂)|+b|I级|+++b|II级|+++b|I级|+++bc|II级| |其他止吐药|奥氮平(CYP1A2及CYP2D6底物)|-|-|-|-|-|-|+++d|II级| |其他止吐药|沙利度胺(CYP3A底物及诱导剂)|+++b|II级|+++b|II级|+b|III级|+++bcd|II级|

注: NK-1: 神经激肽-1; 5-HT₃: 5-羟色胺 3; +++: 存在严重相互作用,应避免合用; +: 存在轻中度相互作用,合用时需加强对疗效和(或)不良反应的关注; -: 无已知相互作用或相互作用对药代动力学影响很小; a CDK4/6 抑制剂不良反应增加; b CDK4/6 抑制剂疗效降低; c 合用药物不良反应增加; d 可导致 QT间期延长风险增加,如必须合用,在开始本品治疗前应评估 ECG。治疗开始后,在第 1 个周期的大约第 14天、第 2 个周期开始时重复进行 ECG 评估,之后则根据临床指征检查 ECG。如果在治疗期间出现了 QTcF 间期延长,建议增加 ECG 监测频率。ECG QTcF>480 ms,中断本品给药,如果 QTcF 间期延长缓解至< 481 ms,则以下一个较低剂量水平重新开始治疗,如果再次出现 QTcF 间期≥481 ms,则中断本品给药,直至 QTcF 间期缓解至<481 ms,然后再以下一个较低剂量水平重新开始本品给药。ECG QTcF>500 ms,则中断本品给药直至 QTcF 间期<481 ms,然后再以下一个较低剂量水平重新开始给药,如果 QTcF 间期延长 >500 ms 或相比基线的变化>60 ms 并伴有尖端扭转型室性心动过速或多形性室性心动过速或严重心律失常的体征/症状,则永久停用本品; c 可能发生竞争相互作用,影响未知

附表 常用降压药与CDK4/6 抑制剂的药物-药物相互作用及证据级别

Appendix Drug-drug interactions and levels of evidence between commonly used antihypertensive agents and CDK4/6 inhibitors

|药物种类|药品名称和性质|哌柏西利|哌柏西利|阿贝西利|阿贝西利|达尔西利|达尔西利|瑞波西利|瑞波西利| |---|---|---|---|---|---|---|---|---|---| |药物种类|药品名称和性质|相互作用|证据级别|相互作用|证据级别|相互作用|证据级别|相互作用|证据级别| |CCB 降压药|维拉帕米(CYP3A4底物、中效抑制剂和P-gp抑制剂)|+a|I级|+a|I级|+a|I级|+++ab|II级| |CCB 降压药|硝苯地平(CYP3A4底物)|+a|II级|+c|III级|+c|III级|+abc|II级| |CCB 降压药|氨氯地平(CYP3A4底物及弱抑制剂)|+a|I级|+a|I级|+a|III级|+b|II级| |CCB 降压药|非洛地平(CYP3A4底物)|+c|III级|+c|III级|+c|III级|+bc|II级| |利尿剂类降压药|氢氯噻嗪|+d|II级|+d|III级|+d|III级|+dc|II级| |β受体阻滞剂|比索洛尔(P-gp底物)|+b|II级|+a|II级|+b|III级|+b|II级| |β受体阻滞剂|美托洛尔(CYP2D6底物)|-|-|-|-|-|-|-|-| |ACEI 类|卡托普利|-|-|-|-|-|-|-|-| |ACEI 类|贝那普利|-|-|-|-|-|-|-|-| |ACEI 类|雷米普利|-|-|-|-|-|-|-|-| |ARB 类|缬沙坦|-|-|-|-|-|-|-|-| |ARB 类|厄贝沙坦(CYP2C9底物,CYP3A4抑制剂)|+|II级|+++a|II级|+a|III级|+++a|II级| |ARB 类|替米沙坦|+a|II级|+a|II级|-|-|-|-|

注:CCB:钙通道阻滞剂(Calcium channel blockers); ACEI:血管紧张素转化酶抑制剂(angiotensin-converting enzyme inhibitor); ARB:血管紧张素II受体拮抗剂(angiotensin II receptor blockers); +++:存在严重相互作用,应避免合用;+:存在轻中度相互作用,合用时需加强对疗效和(或)不良反应的关注; -:无已知相互作用或相互作用对药代动力学影响很小; aCDK4/6抑制剂不良反应增加; b合用药物不良反应增加; c可能发生竞争性相互作用,影响未知; d骨髓抑制的发生率和/或严重程度增加; c可导致QT间期延长风险增加,如必须合用,在开始本品治疗前应评估ECG。治疗开始后,在第1个周期的大约第14天、第2个周期开始时重复进行ECG评估,之后则根据临床指征检查ECG。如果在治疗期间出现了QTcF间期延长,建议增加ECG监测频率。ECG QTcF>480 ms,中断本品给药,如果QTcF间期延长缓解至<481 ms,则以下一个较低剂量水平重新开始治疗,如果再次出现QTcF间期≥481 ms,则中断本品给药,直至QTcF间期缓解至<481 ms,然后再以下一个较低剂量水平重新开始本品给药。ECG QTcF>500 ms,则中断本品给药直至QTcF间期<481 ms,然后再以下一个较低剂量水平重新开始给药,如果QTcF间期延长>500 ms或相

比基线的变化>60 ms 并伴有尖端扭转型室性心动过速或多形性室性心动过速或严重心律失常的体征/症状，则永久停用本品

附表 常用抑酸药与CDK4/6抑制剂的药物-药物相互作用及证据级别

Appendix Drug-drug interactions and levels of evidence between commonly used acid-suppressive agents and CDK4/6 inhibitors

|药物种类|药品名称和性质|哌柏西利|哌柏西利|阿贝西利|阿贝西利|达尔西利|达尔西利|瑞波西利|瑞波西利| |---|---|---|---|---|---|---|---|---|---| |药物种类|药品名称和性质|相互作用|证据级别|相互作用|证据级别|相互作用|证据级别|相互作用|证据级别| |PPI|奥美拉唑|~a|I级|-|-|~f|I级|+d|II级| |PPI|泮托拉唑(CYP2C19底物,CYP3A4抑制剂,BCRP抑制剂)|~a|I级|+b|II级|+b|III级|+++d|II级| |PPI|雷贝拉唑(CYP2C19及CYP3A4底物,CBPR抑制剂)|~a|I级|+b|II级|+c|III级|+d|II级| |PPI|兰索拉唑(CYP2C19及CYP3A4底物,CYP3A4抑制剂,BCRP抑制剂)|~a|I级|+b|II级|+c|III级|+++d|II级| |PPI|艾司奥美拉唑(主要经CYP2C19,CYP3A4次要代谢)|~a|I级|-|III级|-|III级|+++d|II级| |PPI|艾普拉唑(CYP3A4弱抑制剂)|~a|I级|+b|III级|+b|III级|+c|III级| |H2受体拮抗剂|西咪替丁(CYP3A4抑制剂)|~a|I级|+++b|II级|+b|III级|+++b|II级| |H2受体拮抗剂|雷尼替丁|~a|I级|-|-|-|-|-|-| |H2受体拮抗剂|法莫替丁(MATE1抑制剂)|~a|I级|+++b|II级|-|-|+c|II级|

注: PPI: 质子泵抑制剂; P-CAB: 钾离子竞争性酸阻滞剂; +++: 存在严重相互作用, 应避免合用; +: 存在轻中度相互作用, 合用时需加强对疗效和(或)不良反应的关注; -: 无已知相互作用或相互作用对药代动力学影响很小; a 品柏西利随餐服用, 无相关影响; b CDK4/6 抑制剂不良反应增加; c 可能发生竞争性相互作用, 影响未知; d 合用药物不良反应增加; e 可导致 QT 间期延长风险增加, 如必须合用, 在开始本品治疗前应评估 ECG。治疗开始后, 在第1个周期的大约第14天、第2个周期开始时重复进行 ECG评估, 之后则根据临床指征检查 ECG。如果在治疗期间出现了 QTcF 间期延长, 建议增加 ECG 监测频率。ECG QTcF>480 ms, 中断本品给药, 如果 QTcF 间期延长缓解至<481 ms, 则以下一个较低剂量水平重新开始治疗, 如果再次出现 QTcF 间期≥481 ms, 则中断本品给药, 直至 QTcF 间期缓解至<481 ms, 然后再以下一个较低剂量水平重新开始给药, 如果 QTcF 间期延长>500 ms 或相比基线的变化>60 ms 并伴有尖端扭转型室性心动过速或多形性室性心动过速或严重心律失常的体征/症状, 则永久停用本品; f 可以合用

附表 食物和常见中药与CDK4/6抑制剂的药物-药物相互作用及证据级别

Appendix Drug-drug interactions and levels of evidence between commonly used food, common Traditional Chinese Medicines and CDK4/6 inhibitors

|药物 种类|药品名称和性质|哌柏西利|哌柏西利|阿贝西利|阿贝西利|达尔西利|达尔西利|瑞波西利|瑞波西利| |---|---|---|---|---|---|---|---|---|---| |药物 种类|药品名称和性质|相互 作用|证据 级别|相互 作用|证据 级别|相互 作用|证据 级别|相互 作用|证据 级别| |食物|食物|$-^{a}$|I级|-|I级|+++$^{c}$|I级|-|I级| |食物|葡萄柚或葡萄柚汁 (CYP3A 强效抑制剂)|+++$^{b}$|I级|+++$^{d}$|I级|+++|I级|+++$^{f}$|I级| |食物|石榴或石榴汁(CYP3A 抑制剂)|$+^{c}$|III级|$+^{c}$|III级|$+^{c}$|III级|$+^{c}$|II级| |中药|莪术(CYP3A4 强效抑制剂)|+++$^{b}$|III级|+++$^{d}$|III级|+++|III级|+++$^{f}$|III级| |中药|草茇(CYP3A4 强效抑制剂)|+++$^{b}$|III级|+++$^{d}$|III级|+++|III级|+++$^{f}$|III级| |中药|降香(CYP3A4 强效抑制剂)|+++$^{b}$|III级|+++$^{d}$|III级|+++|III级|+++$^{f}$|III级| |中药|制天南星(CYP3A4 强效抑制剂)|+++$^{b}$|III级|+++$^{d}$|III级|+++|III级|+++$^{f}$|III级| |中药|相思子(CYP3A4 抑制剂)|+|III级|+++$^{d}$|III级|+++|III级|+++$^{f}$|III级| |中药|穿心莲(CYP3A4 抑制剂)|$+^{c}$|III级|$+^{c}$|III级|$+^{c}$|III级|$+^{c}$|III级| |中药|独活草(CYP3A4 抑制剂)|$+^{c}$|III级|$+^{c}$|III级|$+^{c}$|III级|$+^{c}$|III级| |中药|紫草(CYP3A4 抑制剂)|$+^{c}$|III级|$+^{c}$|III级|$+^{c}$|III级|$+^{c}$|III级| |中药|白术(CYP3A4 诱导剂)|$+^{g}$|III级|$+^{g}$|III级|$+^{g}$|III级|$+^{g}$|III级| |中药|当归(CYP3A4 诱导剂)|$+^{g}$|III级|$+^{g}$|III级|$+^{g}$|III级|$+^{g}$|III级| |中药|川芎(CYP3A4 诱导剂)|$+^{g}$|III级|$+^{g}$|III级|$+^{g}$|III级|$+^{g}$|III级| |中药|地骨皮(CYP3A4 诱导剂)|$+^{g}$|III级|$+^{g}$|III级|$+^{g}$|III级|$+^{g}$|III级|

注: +++: 存在严重相互作用,应避免合; +: 存在轻中度相互作用,合用时需加强对疗效和(或)不良反应的关注; -: 无已知相互作用或相互作用对药代动力学影响很小。$^{a}$ 品柏西利最好随餐服药; $^{b}$ 如不能避免与强效 CYP3A 抑制剂同时使用,应将哌柏西利的剂量降至 75 mg 每天一次。停止使用强效抑制剂时,应将哌柏西利的剂量(抑制剂的 3-5 个半衰期后)增加至开始使用强效 CYP3A 抑制剂前的剂量; $^{c}$ CDK4/6 抑制剂不良反应增加; $^{d}$ 如果需要同时使用强效 CYP3A 抑制剂,则应降低阿贝西利的剂量,如阿贝西利的剂量应降低至 100 mg 每日 2 次。在本品已降至 100 mg 每日 2 次,且不能避免合并使用强效 CYP3A 抑制剂的患者中,应进一步降低阿贝西利剂量至 50 mg 每日 2 次。在本品已降至 50 mg 每日 2 次,且不能避免合并使用强效 CYP3A 抑制剂的患者中,可以考虑继续进行阿贝西利给药,并密切监测毒性体征。亦可考虑阿贝西利剂量降低至 50 mg 每日 1 次或终止阿贝西利治疗。如果终止 CYP3A 抑制剂治疗,阿贝西利剂量应升高至开始 CYP3A4 抑制剂治疗前所使用的剂量(在该 CYP3A4 抑制剂的 3-5 个半衰期后); $^{c}$ 建议空腹给药; $^{f}$ 如果患者需要必须联用强效 CYP3A 抑制剂,则应将瑞波西利剂量降至 400 mg 每日一次。在本品剂量降至 400 mg 每日一次且无法避免开始联用强效 CYP3A4 抑制剂联合给药的患者中,应将剂量进一

步降至200mg。在本品剂量降至200mg每日一次且无法避免开始联用强效CYP3A4抑制剂联合给药的患者中，应中断本品治疗。由于患者间存在差异，因此推荐的剂量调整方案可能不会适用于所有患者，因此建议密切监测毒性体征。如果停用强效抑制剂，则应在至少5个强效CYP3A抑制剂的消除半衰期后将本品剂量改为联用强效CYP3A抑制剂前所使用的剂量；gCDK4/6抑制剂疗效降低

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