急性缺血性卒中再灌注治疗基础上脑保护治疗中国专家共识

1 低温脑保护

低温能够保存组织活性已经得到了广泛的认识,例如临床中通过低温保存离体器官,来延长移植时间窗;一些动物可以通过冬眠的形式来度过缺少食物的冬天。低温已经广泛应用于新生儿或心脏骤停后缺血缺氧性脑病的临床治疗,写入多国临床指南[9-11]。缺血性卒中本质上也是一种局部脑组织的缺血缺氧疾病,因此低温有望成为缺血性卒中的一种有效脑保护疗法。

目前已经有大量临床前研究表明低温能够减少缺血性卒中后梗死体积、改善神经功能预后,其机制包括降低脑代谢速率[12]、降低炎症反应[13]、减少神经元凋亡[14],以及维持血脑脊液屏障完整性[15]等。相比于传统基于单靶点开发的脑保护药物,低温能够通过多个通路作用于卒中后的病理生理进程,减少脑细胞损伤。基于这些临床前研究结果,目前已经有多项临床研究[16]评价了全身低温用于卒中的有效性和安全性,结果显示全身低温没有显著改善患者临床预后,且增加了感染、心律失常等不良反应的发生率。前期的临床研究[17-18]均采用冰帽、冰毯或血管内全身低温,这些临床前研究和临床研究结果提示,低温需要在一定的条件下才能发挥最佳的脑保护效果。

①低温治疗的持续时间,临床前研究[19]表明低温持续时间越长,其覆盖的病理生理过程就越多,脑保护效果越好,但是临床中长时间低温治疗可能会增加感染等不良反应的风险。②低温的深度,33 ℃~34 ℃的亚低温就可以产生脑保护作用[20],深度低温会增加寒颤、心律失常等不良反应。③低温的诱导开始时间和诱导速率,根据低温发挥作用的原理,低温需要尽快地进行诱导,以确保其在卒中超急性期就可以发挥作用。同时,卒中后是否进行再灌注治疗也是影响低温脑保护效果的重要因素[21]。一项恒河猴卒中模型的研究[22]表明,低温的脑保护效果在完全再灌注的恒河猴卒中模型中最显著。

近年来,采用动脉内局部低温液体灌注的靶向低温成为卒中低温治疗的新趋势。靶向低温通过微导管向缺血脑组织局部灌注低温液体,在维持核心体温稳定的同时快速降低脑温[23]。理论上,能够更快速地发挥脑保护效果且减少全身低温的不良反应。此外,靶向低温可以与急诊血管内治疗相结合,通过介入手术入路进行靶向低温灌注,无需额外创口。一项纳入28例患者的初步研究[24]表明,机械取栓术基础上的局部低温0.9%(质量分数)氯化钠注射液灌注安全可行。另一项纳入113例患者的单中心前瞻性队列研究[25]也表明该疗法安全可行,且能够降低患者脑梗死体积。

尽管靶向低温治疗在缺血性卒中、心脏骤停后脑保护方面显示出较大的临床治疗价值,但亚低温治疗(targeted temperature management, TTM)的精准实施仍存在极大的挑战。多模态脑功能监测[如脑电波(electroencephalogram, EEG)、颅内压、脑氧饱和度、近红外光谱等]通过实时动态评估脑代谢、血流及脑电活动,可客观动态指导亚低温的启动时机、实施深度及持续的时间,减少非治疗性温度管理带来的并发症风险[26-28]。Rohaut 等[29]探讨了多模态脑监测手段在改善临床无反应的重症脑损伤患者的神经功能预后方面的优势,增加评估方式的数量(尤其是整合超过6种监测手段)可明显降低不确定性预后(OR=0.35,95%CI:0.21~0.59, P<0.001),同时提高预测准确性(OR=2.72,95%CI:1.18~6.47, P=0.011)。Ong 等[30]和 Cho 等[31]发现,在体外膜肺氧合(extra-corporeal membrane oxygenation, ECMO)运行期间,通过标准化的神经监测[神经查体、经颅多普勒超声(transcranial doppler, TCD)、EEG、躯体感觉诱发电位

队列研究[25]也表明该疗法安全可行,且能够降低患者脑梗死体积。

尽管靶向低温治疗在缺血性卒中、心脏骤停后脑保护方面显示出较大的临床治疗价值,但亚低温治疗(targeted temperature management, TTM)的精准实施仍存在极大的挑战。多模态脑功能监测[如脑电波(electroencephalogram, EEG)、颅内压、脑氧饱和度、近红外光谱等]通过实时动态评估脑代谢、血流及脑电活动,可客观动态指导亚低温的启动时机、实施深度及持续的时间,减少非治疗性温度管理带来的并发症风险[26-28]。Rohaut 等[29]探讨了多模态脑监测手段在改善临床无反应的重症脑损伤患者的神经功能预后方面的优势,增加评估方式的数量(尤其是整合超过6种监测手段)可明显降低不确定性预后(OR=0.35,95%CI:0.21~0.59, P<0.001),同时提高预测准确性(OR=2.72,95%CI:1.18~6.47, P=0.011)。Ong 等[30]和 Cho 等[31]发现,在体外膜肺氧合(extra-corporeal membrane oxygenation, ECMO)运行期间,通过标准化的神经监测[神经查体、经颅多普勒超声(transcranial doppler, TCD)、EEG、躯体感觉诱发电位

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(somatosensory evoked pofential, SSEP、计算机断层扫描等)能够增加急性脑损伤的诊断率,虽然标准化神经监测不能预防急性脑损伤的发生,但通过及时干预可能防止病情恶化,改善患者神经预后。Xia 等[32]分析了9例心跳骤停患者利用TCD、SSEP和EEG结果制定个体化目标温度,所有患者在低温治疗期间颅内充血或缺血状态改善,颅内压降低,EEG反应良好的患者脑灰质比例增加,神经功能预后显著改善。

虽然靶向低温在一些小样本研究中显示出其安全性、可行性以及潜在的有效性,TTM的精准导向实施在靶向低温治疗设定最佳参数方面可能具有较好的临床应用价值,但仍需大型多中心随机对照临床试验来验证其有效性和安全性。靶向低温治疗的最佳参数也仍需进一步研究,使其有效性和安全性中达到最佳平衡。值得注意的是,靶向低温可以与其他脑保护药物进行联合,将脑保护药物加入灌注液体靶向给药,或与其他脑保护疗法形成序贯疗法,针对卒中不同的阶段以及临床场景,发挥最佳的脑保护效果。

专家意见:

(1)全身低温用于卒中后脑保护的临床疗效尚不明确。

(2) 靶向低温用于卒中后脑保护的安全性和可行性已得到初步证实,但其有效性尚需随机、对照临床研究进一步明确。

(3)靶向低温起效迅速、可与急诊血管内治疗和其他脑保护疗法相结合,有望减少全身不良反应、增加保护效果,是低温脑保护的发展方向。

(4)多模态脑功能监测可优化靶向低温治疗的精准性与安全性,但其改善神经功能预后方面的有效性尚需更多高质量随机对照研究验证。

2 远隔缺血适应治疗

缺血适应是生物体在进化过程中形成的一种内源性保护机制,指机体通过预先或适时施加缺血性刺激,从而增强组织对后续严重缺血损伤的耐受能力。作为人体代谢最活跃的器官,脑组织对缺血缺氧极为敏感,完全缺血数分钟即可导致神经元不可逆损伤。然而大脑也具备独特的缺血适应能力,成为脑缺血性疾病防治研究的重要靶点。

远隔缺血适应是一种临床可行的无创性、非药物干预措施,因具有安全无创、简便易行、易于推广等特点,目前已在心脑血管病、心力衰竭、肾功能不全等多

种疾病中被广泛研究和应用,显示出良好的应用前景[33]。Hoda 等[34]发现,对于大脑中动脉闭塞的急性脑梗死大鼠模型,静脉溶栓前应用远隔缺血适应治疗能够显著减小脑梗死体积;首都医科大学宣武医院研究团队[35-36]也证实,对于大脑中动脉闭塞/再通小鼠模型再灌注后或再灌注前联合后再灌注后应用远隔缺血适应治疗均能显著减小最终梗死体积。

在临床前研究的基础上,多项临床研究评估了远隔缺血适应在急性缺血性卒中患者中的应用疗效。一项研究[37]针对发病4.5 h内拟行静脉溶栓的急性缺血性卒中患者,在院前转运期间实施单次远隔缺血适应干预,研究共纳入171例患者(远隔缺血适应组91例,对照组80例),结果显示远隔缺血适应治疗虽未显著改善24 h梗死体积、梗死体积扩大及3个月神经功能预后,但值得注意的是,远隔缺血适应组患者缺血半暗带进展为梗死的风险显著降低(似然比检验P=0.0003),提示远隔缺血适应可能具有选择性保护缺血半暗带的潜在作用。另一项国际多中心研究 RESCUE-BRAIN 则针对接受血管再通治疗(静脉溶栓或机械取栓)的急性缺血性卒中患者,采用下肢远隔缺血适应方案[4个循环,收缩压+110 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)压力],与前述研究类似,该研究也未观察到远隔缺血适应对24 h梗死体积进展和临床预后的显著改善。RESIST 研究[38]作为一项国际多中心随机对照试验,在丹麦4个卒中中心纳入了1500例发病4h内的疑似卒中患者,系统评估了院前启动并持续7d(2次/d)的远隔缺血适应治疗方案对卒中预后的影响。该研究采用严谨的试验设计,最终完成率达96%(1433例),其中确诊卒中患者902例(急性缺血性卒中737例,脑出血165例),包括接受静脉溶栓治疗462例和机械取栓134例。主要结局分析显示,远隔缺血适应组与对照组在90d改良Rankin 量表(modified rankin scale, mRS)评分的中位数分别为2分(IQR 1-3)与1分(IQR 1-3),组间差异无统计学意义(OR=0.95,95%CI: 0.75~1.20, P=0.67)。这些研究结果的差异可能源于远隔缺血适应干预人群选择、干预时机、作用部位(上肢 vs 下肢)及压力参数等关键参数的不同设置[39]。

远隔缺血适应在急性缺血性卒中血管内治疗中的研究[40]显示,针对发病6h内前循环大血管闭塞患者,在机械取栓围手术期(术前1次、术后1次)及后续7d(1次/d)实施远隔缺血适应治疗具有良好的

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安全性和可行性(n=20)。该研究证实远隔缺血适应治疗对患者血流动力学参数(心率、血压)、颅内压、脑灌注压及大脑中动脉血流速度均无显著影响,且耐受性良好。REMOTE-CAT 研究[41]是一项多中心、随机、双盲、假对照试验,旨在评估院前远隔缺血适应治疗对急性缺血性卒中患者的治疗效果,研究纳入122例发病8h内的成年患者,随机分为远隔缺血适应组和对照组,结果显示经年龄、基线功能及卒中严重度校正后,远隔缺血适应治疗能够改善患者90d mRS为0~3患者的比例,差异有统计学意义(aOR=2.94,95%CI: 1.21~7.16,P=0.017)。此外,我国的一项多中心随机对照试验SERIC-EVT[42],在全国25家医院共纳入498例前循环大血管闭塞性卒中的受试者,结果表明,机械取栓术后行7d远隔缺血适应治疗可以显著提高患者90d良好预后的比例(61.1% vs 48.9%, RR=1.25, 95% CI: 1.06~1.47,P=0.009),2组间脑出血转化发生率差异无统计学意义(37.7% vs 35.2%)。

此外,多项关于远隔缺血适应在急性缺血性卒中领域应用的临床研究正在全球范围内开展。其中,首都医科大学宣武医院牵头的多中心临床研究——RECAST-MT(clinicaltrials.gov NCT06559241;拟纳入2000例急性缺血性卒中取检患者),在取栓术前即启动远隔缺血适应干预,并在术后持续治疗14d或30d(2次/d),旨在评估这一策略对患者神经功能预后的改善作用。与此同时,英国开展的RECAST-3研究(ISRCTN63231313,纳入发病6h内的急性缺血性卒中患者)虽非专门针对大血管闭塞人群设计,但其研究队列中包含取栓治疗亚组,将为远隔缺血适应在该领域的应用提供重要补充证据。这些高质量临床研究的持续推进,有望为远隔缺血适应在急性缺血性卒中(尤其是血管内治疗领域)的提供更多循证证据。

此外,缺血后适应因干预时序位于再灌注启动后,更适配临床诊疗途径,受到广泛关注。原位缺血后将血管内取栓技术和缺血后适应基础理论相融合,对急性缺血性卒中患者在血管再通后使用颅内球囊导管在闭塞动脉原位进行间断、周期性的血流阻断。首都医科大学宣武医院和天津市环湖医院在国际上首次于人体上实现了缺血-再灌注大脑的后适应治疗[43]。上海交通大学第六人民医院也对卒中患者人群进行了后适应的探索性研究[44]。在这些探索性研

研究中后适应均显示了良好的耐受性和安全性。目前相关的多中心前瞻性随机对照临床研究正在进行中(NCT05789823)。

专家意见:

(1)对于发病24h内的前循环大血管闭塞性卒中患者,可考虑机械取栓后行连续7d、2次/d远隔缺血适应治疗。

(2)远隔缺血适应在急性缺血性卒中机械取栓患者中具有良好的安全性和耐受性,院前启动(如救护车转运期)及围手术期应用均具可行性。推荐优先在发病时间窗内(≤24 h)的前循环大血管闭塞患者中开展大样本临床试验,进一步证实其临床疗效。

(3)现有远隔缺血适应方案参数(肢体选择、压力设定、循环周期及干预时长)存在显著异质性,最佳方案需根据应用人群而制定。基于循证证据建议:院前阶段采用上肢方案(袖带压200 mmHg,4~5个循环×5 min 缺血/再灌注);对于取栓治疗患者,可探索长周期远隔缺血适应(每日1~2次,持续7d甚至更长时间)的脑保护效果及其在防治复发中的作用。

(4)建议继续开展多中心、前瞻性、随机对照临床研究,以验证缺血后适应治疗对改善神经功能预后的治疗效果,并优化其实施方案,为进一步推广临床应用提供高质量证据支持。

3 抗炎/免疫调节治疗

炎症在脑缺血病理过程中发挥关键作用[45]。与脑缺血再灌注损伤的原发性损伤相比,其继发性炎症损伤具有更长的治疗时间窗。炎症涉及炎症细胞和分子间的复杂相互作用,这些作用可能产生神经毒性效应[46]。在脑缺血再灌注损伤发生后的24 h内,血管白细胞和内源性小胶质细胞会触发炎症反应。信号趋化因子通过调节不同炎症细胞与受损组织间的交互作用,导致细胞趋化和占位效应,这一现象在缺血半暗带周围尤为明显。同时,细胞黏附分子在脑组织和外周血白细胞募集过程中被上调。一旦炎症细胞被激活,会释放大量细胞毒性物质,进而直接或间接导致细胞凋亡、脑脊液屏障破坏、脑水肿和出血转化[47]。因此,抗炎治疗成为急性缺血性卒中最具潜力的治疗策略之一。

过去数十年中,众多针对缺血级联反应不同环节的药物在卒中动物模型中显示出良好的临床转化潜力。然而在临床试验中均未能对主要终点产生明确、

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可重复的疗效。20多年来,学界深入探讨了转化失败的原因,包括临床前模型构建和临床试验设计的诸多缺陷[48]。大多数脑保护药物的临床试验仅比较单一药物与安慰剂的效果,且入组患者多未接受溶栓治疗,在给药前后也较少进行再灌注[49]。考虑到再灌注可能是脑保护发挥临床效益的必要条件,应重新评估脑保护药物的开发策略。将此类药物作为血管内治疗的辅助治疗,可能显著提高治疗成功率。因此,具有抗炎作用的脑保护药物与再灌注治疗的联合应用前景广阔。

近期多项研究[50]为这一领域带来新的希望:免疫调节剂芬戈莫德联合阿替普酶治疗具有良好耐受性,可减轻再灌注损伤,改善急性缺血性卒中患者预后。一项针对 Toll 样受体4单链DNA适配体(aptamer targeting Toll-like receptor 4, ApTOLL)的1b/2a期临床试验[51]表明,对急性缺血性卒中患者在发病6h内注射0.2 mg/kg ApTOLL并联合血管内治疗安全可行,且可能显著降低90d病死率和残疾率。MARVEL 研究[52]纳入1680例接受血管内治疗的前循环大血管闭性塞卒中患者,结果表明低剂量甲泼尼龙琥珀酸钠虽未显著改善患者整体残疾程度,但显著降低了症状性颅内出血发生率和病死率。ACTION研究[53]纳入161例发病9h内的急性缺血性卒中患者,结果显示那他珠单抗未能减少梗死体积增长。随后开展的ACTION2研究[54]扩大样本量至507例(纳入发病24h内的急性缺血性卒中患者),结果表明,在90d良好功能预后(定义为mRS评分≤1且Bar-thel指数≥95)方面,那他珠单抗治疗组相比安慰剂组未显示明显优势。2025年欧洲卒中大会公布的一项临床研究[55]显示,托珠单抗(一种白细胞介素-6受体抑制剂)联合血管内治疗可显著降低前循环大血管闭塞性卒中患者72h的梗死体积,且安全性良好。

尽管这些抗炎药物的初步研究结果令人鼓舞,但仍需通过更大规模、更严谨的临床试验进一步验证其确切治疗效果。未来研究重点应关注多靶点神经抗炎策略的临床效果验证,以及抗炎药物最佳给药时机的确定。

专家意见:

(1)对于急诊血管内治疗的急性缺血性卒中患者,以抗炎/免疫调节治疗为干预靶点的脑保护药物(如托珠单抗、ApTOLL等)展现出良好的临床转化

前景。

(2)建议开展以抗炎/免疫调节等为干预靶点的多中心、前瞻性、随机对照临床研究,以探讨其最佳适宜人群、最佳用药时间、安全性和有效性。

4 其他

其他一些脑保护药物也在急性缺血性卒中再灌注治疗的基础上展现出潜在的临床应用价值。例如镁是电压门控和配体门控钙通道以及谷氨酸N-甲基-D-门冬氨酸受体的内源性拮抗剂,能减少钙超载引发的兴奋毒性,降低脑细胞死亡风险,对卒中、脑损伤及神经退行性疾病等有保护意义[56-57]。动物实验[58]表明,硫酸镁能够有效地减少脑梗死体积,改善神经功能缺损,有望成为未来的脑保护治疗新方向。先前研究[59-60]显示,卒中7.4h内使用硫酸镁并不能获益,但是亚组分析显示硫酸镁对发病3h内的卒中有效。为了进一步证实硫酸镁对卒中早期的作用,Jeffrey 等[61]进行的FAST-MAG研究结果显示,院前给予硫酸镁不能改善卒中的预后,但是也没有增加不良事件。古训教授团队开展的多中心 OPENS-2 试验,旨在验证常压高氧联合血管内治疗对前循环大血管闭塞性管闭塞性卒中患者的有效性和安全性。研究[62]结果表明,对于接受血管内治疗的前循环大血管闭塞性卒中患者,常压高氧治疗可显著改善90d的功能预后,同时未增加安全性风险。此外,多项临床前研究[63-64]证实,白蛋白在急性缺血性卒中的应用中能够有效减少脑梗死体积、减轻脑水肿,并改善神经功能预后,展现出显著的脑保护作用。2025年一项2期临床研究显示,白蛋白联合血管内治疗可显著降低大血管闭塞性卒中患者5d的梗死体积,并且未发生安全性问题,提示其作为一种安全有效的治疗手段,可能有助于改善患者预后(https://cslide. ctimeet-ingtech. com/wsc25/attendee/confcal/show/session/1023)。未来需要在大规模Ⅲ期临床试验中进一步验证这一结果。

专家意见:建议进一步开展常压高氧和白蛋白治疗的多中心Ⅲ期临床试验,以进一步证实其在急性缺血性卒中的安全性和治疗效果,为进一步临床推广应用提供高质量证据支持。

5 小结

急性缺血性卒中的再灌注治疗为脑保护药物提

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供了新的机遇和挑战。部分既往在临床转化中失败的脑保护药物及治疗手段,如靶向低温、远隔缺血适应、常压高氧、白蛋白治疗以及以抗炎/免疫调节为靶点的药物,在再灌注治疗时代展现出了良好的治疗效果或临床应用前景。然而,这些方法的治疗效果仍需通过多中心、随机对照临床试验进一步验证,为其在急性缺血性卒中的推广应用提供高质量证据支持。

专家委员会成员(按照姓氏拼音排序):

安中平(天津市环湖医院)、白玉龙(复旦大学附属华山医院)、蔡斌(福建医科大学附属第一医院)、曹文锋(江西省人民医院)、柴尔青(甘肃省人民医院)、柴艳芬(天津医科大学总医院)、陈桂生(宁夏医科大学总医院)、陈涛(海南省人民医院)、程忻(复旦大学附属华山医院)、邓永兵(重庆大学附属医院)、杜怡峰(山东省立医院)、段传志(南方医科大学珠江医院)、冯宇(徐州医科大学附属医院)、高连波(中国医科大学附属第四医院)、耿晓坤(首都医科大学附属北京路河医院)、谷有全(兰州大学第一医院)、顾宇翔(复旦大学附属华山医院)、郭庚(山西医科大学第一医院)、郭力(河北医科大学第二医院)、郭旋(上海市杨浦区中心医院)、韩建峰(西安交通大学第一附属医院)、何俐(四川大学华西医院)、贺迎坤(河南省人民医院)、洪涛(南昌大学第一附属医院)、侯倩(青海省人民医院)、胡波(华中科技大学同济医学院附属协和医院)、胡治平(中南大学湘雅二医院)、华扬(首都医科大学宣武医院)、黄寨(广西壮族自治区人民医院)、吉训明(首都医科大学)、江晓春(皖南医学院第一附属医院)、焦力群(首都医科大学宣武医院)、康德智(福建医科大学附属第一医院)、李红燕(新疆维吾尔自治区人民医院)、李明(首都医科大学宣武医院)、李思顿(首都医科大学宣武医院)、李永利(哈尔滨医科大学附属第二医院)、刘建民(中国人民解放军海军军医大学第一附属医院)、刘亚欧(首都医科大学附属北京天坛医院)、刘毅(山西省人民医院)、刘义锋(南阳市中心医院)、楼敏(浙江大学医学院附属第二医院)、罗本燕(浙江大学医学院附属第一医院)、罗加其(首都医科大学宣武医院)、马建华(新疆医科大学第一附属医院)、马青峰(首都医科大学宣武医院)、马争飞(宿州市立医院)、缪中荣(首都医科大学附属北京天坛医院)、南光贤(吉林大学中日联谊医院)、潘速跃(南方医科大学南方医院)、秦历杰(河南省人民医院)、秦新月(重庆医科大学附

属第一医院)、屈秋民(西安交通大学第一附属医院)、仁增(西藏自治区人民医院)、沈君(中山大学孙逸仙纪念医院)、沈小平(九江市第一人民医院)、石军峰(南阳南石医院)、滕伟禹(中国医科大学附属第一医院)、王惠英(复旦大学附属华山医院)、王锦权(安徽省立医院)、王丽华(哈尔滨医科大学附属第二医院)、王硕(首都医科大学附属北京天坛医院)、王天俊(河北省人民医院)、王伊龙(首都医科大学附属北京天坛医院)、王振常(首都医科大学附属北京友谊院)、王涛(临沂市人民医院)、魏铭(天津市环湖医院)、温昌明(南阳市中心医院)、吴川杰(首都医科大学宣武医院)、吴迪(首都医科大学宣武医院)、吴原(广西医科大学第一附属医院)、夏健(中南大学湘雅医院)、辛涛(山东省千佛山医院)、徐如祥(四川省人民医院)、徐运(南京鼓楼医院)、许光旭(江苏省人民医院)、许予明(郑州大学第一附属医院)、亚·娜仁(石河子市人民医院)、杨弋(吉林大学第一医院)、杨毅(安徽省立医院)、姚声涛(遵义医科大学附属医院)、易婷玉(漳州市医院)、殷梅(昆明医科大学第二附属医院)、袁军(内蒙古自治区人民医院)、曾进胜(中山大学附属第一医院)、张鸿祺(首都医科大学宣武医院)、张惠丽(石河子大学第一附属医院)、张猛(中国人民解放军陆军特色医学中心)、张澍(中国医学科学院阜外医院)、张玮(北京清华长庚医院)、赵文博(首都医科大学宣武医院)、赵文元(武汉大学中南医院)、赵性泉(首都医科大学附属北京天坛医院)、郑洪波(四川大学华西医院)、周建新(首都医科大学附属北京世纪坛医院)、周谋望(北京大学第三医院)、朱巍(复旦大学附属华山医院)

利益冲突 所有作者均声明不存在利益冲突。

Declaration of conflicting interests All authors declare no competing interests.

参考文献

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编辑 孙超渊

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