儿童炎症性肠病治疗药物监测实践指南（2025）

摘要

儿童炎症性肠病（IBD）对患儿的生命健康和生活质量造成了严重影响。生物制剂及免疫抑制剂等药物的使用显著提升了儿童IBD的治疗效果，但目前我国在儿童IBD的治疗药物监测（TDM）方面仍面临诸多挑战。尽管已有针对成人IBD的相关共识，但尚无专门针对儿童IBD的TDM共识或指南。为此，中华医学会儿科学分会消化学组和中华儿科杂志编辑委员会牵头组织专家制订了“儿童炎症性肠病治疗药物监测实践指南（2025）”，旨在规范生物制剂等药物在儿童IBD中的监测管理，进一步优化治疗方案。 生物制剂及免疫抑制剂是治疗炎症性肠病（inflammatory bowel disease，IBD）的重要药物。适宜的药物浓度对提升疗效和减少不良反应具有显著的临床意义。在IBD治疗过程中实施治疗药物监测（therapeutic drug monitoring，TDM），能够最大限度地优化药物使用，更有效地指导治疗策略的调整。2017年美国胃肠病学会（American Gastroenterological Association，AGA）发布了IBD的TDM专家共识 ［ 1 ］ ，同年澳大利亚也发布了抗肿瘤坏死因子α（tumor necrosis factor α，TNF-α）制剂的TDM专家共识 ［ 2 ］ ，但是目前尚无专门针对儿童IBD的TDM指南或共识。2018年中华医学会消化病学分会炎症性肠病学组制订了“中国炎症性肠病治疗药物监测专家共识意见” ［ 3 ］ 。然而儿童IBD的TDM与成人存在诸多差异，由于儿童药物代谢不稳定，难以维持有效的药物浓度。因此儿童IBD的治疗更需强调在TDM指导下个体化用药。为此，中华医学会儿科学分会消化学组、中华儿科杂志编辑委员会牵头组织专家制订了“儿童炎症性肠病治疗药物监测实践指南（2025）”（以下简称本指南），旨在规范并指导生物制剂及免疫抑制剂在儿童IBD中的监测管理。

指南制订方法与过程

本指南符合美国医学科学院最新指南定义 ［ 4 ］ ，制订方法参考2015年发布的《世界卫生组织指南制订手册》的制订流程及相关方法学标准以及指南研究与评价工具Ⅱ（appraisal of guidelines for research and evaluation，AGREEⅡ） ［ 5 , 6 ］ ，并参考卫生保健实践指南的报告条目撰写指南文件 ［ 7 ］ 。 一、指南工作组 2023年9月成立指南工作组，下设4个小组：（1）指南制订指导委员会：由8名儿童消化领域临床专家组成，负责审议和批准指南计划书，监督指南制订过程、控制指南质量，审议和批准指南全文，对指南制订过程中有争议的问题进行裁决。（2）指南制订工作组：由小儿消化、临床药学、临床营养学等52名专家组成，负责确定指南范围和临床问题，形成推荐意见，起草和修改指南全文。（3）方法学专家组：由2名临床流行病与循证医学专家组成，负责为指南制订、证据检索、评价和分级提供方法学指导。（4）指南秘书组：成员8名，负责收集临床问题，收集、合成与评价证据，协调和记录制订过程。 二、指南目标人群和适用人群 本指南目标人群为0~18岁IBD患儿，适用人群为各等级医院从事儿童IBD相关工作的临床医师、药师、技术人员及相关教学、科研工作人员。 三、利益冲突声明 所有参与指南制订的相关人员均按要求填写了利益冲突声明，均与本指南无直接相关的利益冲突。 四、临床问题遴选与确定 本工作组系统查询已发表儿童IBD的TDM相关指南和系统评价，结合利益相关人员的深度访谈结果，初拟TDM指南临床问题及结局指标清单，并进行归类、去重、合并。遴选临床问题环节先后开展了2轮德尔菲调查，召开了1次面对面共识会议，指南制订工作组多次讨论确定本指南所关注的8个临床问题。由临床专家和方法学家共同基于人群、干预、对照、结局原则构建临床问题。 五、证据的检索、资料提取和证据质量评价 计算机检索 PubMed、EMbase、The Cochrane Library、CBM、中国知网数据库、VIP 和万方数据库。检索时限均为建库到 2023年 6月 1日，不限定发表语言。对于纳入的文献进一步追溯其参考文献以补充获取相关文献。补充检索PROSPERO注册平台。检索词包括“炎症性肠病”“儿童”“治疗药物监测”“inflammatory bowel diseases”“therapeutic drug monitoring”“ulcerative colitis”“Crohn disease”“tumor necrosis factor-alpha”等。每个临床问题检索出来的文献由2名指南秘书组成员按照阅读题目、摘要和全文的顺序，根据纳入和排除标准（根据每个临床问题分别确定）进行筛选，依据预先制订的资料提取表提取相关资料。 在本指南的制订过程中，针对指南的主题和范围进行系统梳理。在证据合成与评价不同阶段，对TDM和（或）儿童IBD的相关指南、系统评价或Meta分析进行检索与评价；在系统评价的制订阶段，进一步检索原始研究，并对其进行严格的评价和数据分析，以确保本指南的科学性和实用性。 纳入标准：（1）研究对象符合IBD诊断，年龄≤18岁；（2）干预措施为生物制剂、免疫抑制剂、免疫调节剂、其他药物等1种或几种药物治疗过程中的药物监测的时机、药物浓度、主动监测或被动监测；（3）不限定对比措施；（4）结局指标为临床结局；（5）研究类型为专家共识、指南、系统综述、Meta分析；（6）语种为中英文。排除个案报道、综述、动物实验、社论、述评、观点、短报、重复发表文献及计划书。 使用AGREEⅡ评价指南 ［ 6 ］ ，使用系统评价偏倚风险评价工具量表系统评价 ［ 8 , 9 ］ 。评价过程由2名成员独立完成，若意见存在分歧，则共同讨论或咨询第三方解决。本指南使用证据推荐分级的评估、制订与评价（grading of recommendations assessment，development，and evaluation，GRADE）对各临床问题的证据概述中的证据体进行分级（ 表1 ）。 六、推荐意见形成 指南制订工作组基于各临床问题相关的国内外系统评价证据及指南制订工作组制订的系统评价证据，个别问题参考相关指南证据，同时考虑了中国患儿或监护人的偏好和价值观、干预措施的成本等利弊平衡后，拟定了21条推荐意见。通过共2轮德尔菲调查以及2024年4月12日在北京召开的专家共识会议，前后共收集62条反馈意见，最终形成17条推荐意见。 七、外审与批准 指南初稿撰写完成后由外部同行专家进行评审，根据反馈意见和建议进行完善，最后提交指南指导委员会批准。 八、指南的传播、实施与更新 本指南发布后将通过学术期刊、线上或线下学术会议进行宣讲和解读，通过多种途径对指南进行传播和推广。计划 3~5年依据国际指南更新流程更新本指南。

相关专业术语

按照“中国炎症性肠病治疗药物监测专家共识意见”及“治疗药物监测工作规范专家共识（2019版）”对以下专业术语进行定义 ［ 3 ， 10 ］ 。 1.TDM：是一门研究个体化药物治疗机制、技术、方法和临床标准，并将研究结果转化应用于临床治疗以达到最大化合理用药的药学临床学科。通过测定患者体内的药物暴露、药理标志物或药效指标，利用定量药理模型，以药物治疗窗为基准，制订适合患者的个体化给药方案，其核心是个体化药物治疗。 2.主动TDM：是指不考虑疾病临床状态（活动或缓解），仍常规按计划进行TDM。 3.被动TDM：是指对药物疗效欠佳或药物失应答（loss of response，LOR）的患者在疾病活动时进行的TDM。疾病活动根据临床症状、血液生物化学、内镜或影像学指标进行判断。进行被动TDM的患儿一般分为两大类，即原发性无应答及继发性失应答。 4.原发性无应答：尚无明确定义，成人中被广泛认可的定义是指应用抗TNF-α制剂诱导治疗8~12周内患者的临床症状和体征均未见显著改善。 5.继发性失应答：是指对于诱导治疗有应答的患者，在维持治疗阶段出现疾病复发。 6.强化治疗：目前尚无准确定义，临床上普遍将缩短用药间隔或增加剂量统称为强化治疗。

指南临床问题及推荐意见

一、背景及意义相关临床问题 临床问题1：主动TDM是否能改善IBD患儿的临床治疗效果？ 推荐意见1：建议对IBD患儿实施主动TDM，有助于及早进行科学合理的治疗调整，从而提升患儿的长期临床及内镜缓解率（1B）。 证据概述：2022年一项加拿大的回顾性队列研究将140例患儿分为英夫利昔单抗（infliximab，IFX）标准治疗组和主动TDM治疗组 ［ 11 ］ 。结果显示，与标准治疗组相比，主动TDM组在第52周的临床缓解率及生物标志物联合缓解率更高（ P4.0~5.0 mg/L ［ 14 , 15 ］ 。 推荐意见5：接受阿达木单抗治疗的IBD患儿，建议在诱导期结束，即第4周用药前，进行主动TDM监测（GPS）。 证据概述：2020年ECCO/ESPGHAN儿童克罗恩病管理指南建议，在应用阿达木单抗治疗的第4周之前测定谷浓度 ［ 13 ］ 。 推荐意见6：接受阿达木单抗治疗的克罗恩病患儿，在第4周及维持治疗期间，目标谷浓度应≥7.5 mg/L；接受阿达木单抗治疗的UC患儿，在第4周及维持治疗期间，目标谷浓度应≥5.0 mg/L（2C）。 证据概述：2020年韩国的一项前瞻性队列研究纳入了17例中重度克罗恩病患儿，结果显示第16周预测黏膜愈合的最佳谷浓度为8.7 mg/L ［ 23 ］ 。2021年另一项韩国的前瞻性队列研究（31例）在第16周、1年、2年进行了主动TDM，发现阿达木单抗治疗1年时预测黏膜愈合的最佳阈值为8.18 mg/L；若要达到长期稳定的临床及组织缓解，维持治疗期的阿达木单抗谷浓度应≥10.0 mg/L ［ 24 ］ 。2020年ECCO/ESPGHAN儿童克罗恩病管理指南建议阿达木单抗浓度至少为7.5 mg/L，以实现内镜下缓解 ［ 13 ］ 。2018年ECCO/ESPGHAN儿童UC管理指南推荐UC患儿在第4周及维持治疗期的阿达木单抗目标谷浓度应≥5.0 mg/L ［ 14 ］ 。 推荐意见7：建议在监测药物谷浓度的同时监测抗药抗体水平（anti-drug antibody，ADA）（1B）。 证据概述：2011年荷兰的一项队列研究对45例诱导期无应答的IBD患儿进行了ADA检测。若ADA阳性，则需重复检测以区分ADA是持续性还是短暂性，ADA持续阳性需更换生物制剂；若ADA阴性，则可考虑加用免疫抑制剂或增加药物剂量 ［ 25 ］ 。另一项韩国2023年关于使用IFX治疗儿童克罗恩病的队列研究（98例）指出，游离抗IFX抗体（antibodies to infliximab，ATI）阳性者的药物谷浓度低于无游离ATI者（ P100 cm）、食管胃十二指肠病变、发病年龄小、首次发病即需要激素治疗等情况，建议强化治疗或联合免疫抑制剂，以提高患儿的血药浓度至目标范围。通过预防ADA产生或降低ADA滴度避免出现继发性失应答。 推荐意见11：经过规范化治疗后仍处于疾病活动期的患儿，若药物谷浓度已达到目标谷浓度，建议更换其他作用机制的药物；若药物谷浓度低于目标谷浓度且未产生ADA或ADA滴度低，建议强化治疗或联合使用免疫抑制剂；若药物谷浓度低于目标谷浓度且ADA滴度高，建议转换其他抗TNF-α制剂或更换其他作用机制的药物（GPS）。 证据概述：2017年美国一项回顾性队列研究（129例）显示，对于治疗失应答且IFX血药浓度低的患儿，缩短给药间隔时间（从每8周1次到每6周1次）相较于增加剂量（5 mg/kg增至10 mg/kg），效果更显著 ［ 30 ］ 。2020年ECCO/ESPGHAN儿童克罗恩病管理指南及2023年APPSPGHAN儿童IBD药物管理指南推荐，若药物浓度在治疗范围内仍出现原发性无应答或继发性失应答，无需监测ADA，建议转换为其他作用机制的药物；若药物谷浓度低且ADA滴度高，建议转换为另一种抗TNF-α制剂治疗，例如将IFX转换为阿达木单抗。对接受阿达木单抗规范治疗的患儿，在维持治疗期间若出现失应答或药物谷浓度较低，可考虑每周注射 ［ 13 ， 31 ］ 。 实施说明：血药浓度变化并不能解释所有的临床疗效。基于TDM的临床药物治疗决策包括：（1）调整药物剂量或缩短给药间隔。（2）联合用药，如生物制剂与免疫抑制剂联用，2种生物制剂联用或1种生物制剂与1种小分子药物联用。（3）转换其他抗TNF-α制剂或更换其他作用机制的生物制剂。通过强化治疗，旨在实现临床持续缓解，并达到内镜黏膜愈合。以IFX为例，基于TDM调整IBD患儿治疗策略的流程见 图1 。 注：IFX为英夫利昔单抗；IBD为炎症性肠病；ATI为抗IFX抗体；TNF-α为肿瘤坏死因子α； a为第14周及维持治疗期的目标谷浓度：克罗恩病患儿≥5.0 mg/L，克罗恩病伴有肛周瘘管形成的患儿≥12.7 mg/L，急性重症UC患儿5.0~10.0 mg/L，非急性重症UC患儿≥4.0~5.0 mg/L 图1  基于治疗药物监测调整IFX治疗IBD患儿流程图 三、免疫抑制剂TDM相关临床问题 （一）巯嘌呤类药物 临床问题5：在使用巯嘌呤类药物治疗IBD患儿前应如何进行TDM？ 推荐意见12：在开始巯嘌呤类药物治疗之前，建议进行NUDT15和TPMT基因检测（GPS）。 证据概述：2016年英国开展的一项针对儿童IBD的回顾性队列研究（100例）发现了5种TPMT变体，其中包括2个已知会影响TPMT功能的非同义变体（A154T和Y240C），这些变异可能导致酶活性的改变，反映了TPMT基因在儿童IBD治疗中的重要作用 ［ 32 ］ 。 推荐意见13：无NUDT15和TPMT基因变异的患儿，可正常使用巯嘌呤类药物；NUDT15或TPMT基因杂合变异的患儿，应减少巯嘌呤类药物的剂量；NUDT15或TPMT基因纯合变异的患儿，禁用巯嘌呤类药物（GPS）。 证据概述：2018年临床药物遗传学实施联盟指南基于TPMT和NUDT15基因型的巯嘌呤应用剂量建议如下：对于TPMT基因无变异患儿，应从正常起始剂量开始，并根据具体疾病情况调整用药剂量，调整后2周内达到稳态；对于TPMT基因杂合变异患儿，应从小剂量（正常剂量的30%~80%）开始，根据骨髓抑制程度及疾病特异性调整药物剂量，调整后2~4周内达到稳态；对于TPMT基因纯合变异患儿，建议考虑使用其他免疫抑制剂进行治疗。对于NUDT15基因相关的剂量调整方案，与前述TPMT基因调整方案相同 ［ 33 ］ 。 临床问题6：在应用巯嘌呤类药物治疗IBD患儿时应如何实施TDM？ 推荐意见14：在接受巯嘌呤治疗后的8~16周，建议检测巯嘌呤代谢产物6巯基嘌呤核苷酸（6-thioguanine nucleotides，6-TGN）和6甲巯嘌呤（6-methylmercaptopurine，6-MMP）的浓度，以便指导药物剂量的调整（2B）。 证据概述：一项2014年英国的系统综述显示，6-TGN浓度在235~450 pmol/8×10 8红细胞可实现治疗的临床反应，而6-TGN浓度>450 pmol/8×10 8红细胞则可能导致骨髓毒性；此外，6-MMP浓度>5 700 pmol/8×10 8红细胞与肝毒性相关 ［ 34 ］ 。一项2013年法国的病例对照研究（86例）表明，6-TGN浓度>250 pmol/8×10 8红细胞与更高的应答率相关（ P405 pmol/8×10 8红细胞是巯嘌呤耐药的唯一预测因子（ P405 pmol/8×10 8红细胞但未能达到临床反应的IBD患儿，考虑采用替代疗法，而非增加硫唑嘌呤剂量 ［ 36 ］ 。 实施说明：推荐6-TGN的有效治疗窗浓度为235~450 pmol/8×10 8红细胞，6-MMP的有效治疗浓度为≤5 700 pmol/8×10 8红细胞。在巯嘌呤治疗过程中，应密切监测肝酶及全血细胞计数。本指南推荐将治疗决策的调整分为以下几种情况：（1）6-TGN浓度5 700 pmol/8×10 8红细胞，考虑采用别嘌呤醇与巯嘌呤联合治疗；（2）6-TGN浓度处于治疗浓度区间：若患儿处于疾病缓解期，维持正常剂量用药；若患儿仍有疾病活动，建议更换其他药物；（3）6-TGN浓度>450 pmol/8×10 8红细胞：若患儿处于疾病缓解期，可减少巯嘌呤剂量；若患儿仍有疾病活动，考虑耐药，应更换药物类别。 基于TDM调整巯嘌呤类药物治疗IBD患儿策略的流程见 图2 。 注：IBD为炎症性肠病；NUDT15为核苷二磷酸连接部分X型基元15；TPMT为硫嘌呤甲基转移酶；6-TGN为6巯基嘌呤核苷酸；6-MMP为6甲巯嘌呤 图2  基于治疗药物监测调整巯嘌呤类药物治疗儿童IBD流程图 （二）钙调磷酸酶抑制剂 临床问题7：应用他克莫司治疗IBD患儿的过程中如何进行TDM？ 推荐意见15：自启用他克莫司治疗起，每隔2~3 d监测药物谷浓度，并通过调整药物剂量，力争在2~3周内达到目标治疗浓度（2C）。 推荐意见16：他克莫司的初始治疗目标谷浓度为10~15 μg/L；疾病缓解期的目标谷浓度为5~7 μg/L；若长期使用（超过3个月），建议将谷浓度维持在较低水平，即2~5 μg/L（GPS）。 证据概述：2015年一项日本的队列研究（47例）表明，对于中重度UC患儿，他克莫司的目标谷浓度应维持在10~15 μg/L ［ 37 ］ 。从患儿开始口服他克莫司起，每隔2~3 d监测血药浓度，根据当天早晨测得的谷浓度，当晚调整用药剂量，直至在2~3周内达到目标谷浓度（大部分患儿可在1周内实现此目标），该研究还指出，开始治疗后第2或第3天测量的谷浓度是预测药物剂量的精确指标。 四、免疫抑制剂与生物制剂联合用药TDM相关临床问题 临床问题8：治疗IBD患儿过程中，抗TNF-α制剂与免疫抑制剂联合用药时如何进行TDM？ 推荐意见17：使用抗TNF-α制剂与免疫抑制剂联合治疗时，需分别对抗TNF-α制剂和免疫抑制剂进行TDM（GPS）。 实施说明：抗TNF-α制剂与免疫抑制剂联合用药时，需分别对抗TNF-α制剂和免疫抑制剂进行TDM监测，具体监测时机可参照单独用药的标准。一项成人研究表明，当巯嘌呤与IFX联合使用时，6-TGN浓度达到或超过125 pmol/8×10 8红细胞即可获得满意的疗效 ［ 38 ］ 。儿童在联合用药时，是否能够应用低剂量巯嘌呤类药物或抗TNF-α制剂并取得满意疗效，需进一步研究。 本指南在整合最新研究证据和专家共识的基础上，为当前临床实践提供了优化后的推荐意见。然而儿童IBD的TDM仍面临诸多挑战。目前该领域的循证医学证据数量不足，且质量参差不齐；国内相关文献资源亦显匮乏，同时缺少对不同药物疗效的对比研究，故推荐意见级别设置上更为保守。期待未来能开展更多高质量的儿童IBD药物干预性临床研究，探索其他类型生物制剂在儿童中的应用前景，并进一步优化TDM策略，以促进儿童IBD治疗的规范化和个体化发展。 （许玲芬 吴捷 龚四堂 李小芹 执笔） 指南制订指导委员会（按单位和姓名拼音排序）：广州医科大学附属妇女儿童医疗中心（龚四堂）；河南省儿童医院（李小芹）；空军军医大学唐都医院（王宝西）；清华大学附属北京清华长庚医院（徐樨巍）；上海交通大学医学院附属瑞金医院（许春娣）；首都医科大学附属北京儿童医院（吴捷）；浙江大学医学院附属儿童医院（江米足）；中国医科大学附属盛京医院（许玲芬） 指南制订工作组（按单位和姓名拼音排序）：安徽省儿童医院（吴成）；北京大学第三医院（李在玲）；电子科技大学医学院附属成都市妇女儿童中心医院（谢晓丽、熊励晶）；复旦大学附属儿科医院（黄瑛）；福建医科大学附属第一医院（吴斌）；广州医科大学附属妇女儿童医疗中心（耿岚岚、龚四堂）；贵阳市妇幼保健院 贵阳市儿童医院（朱莉）；河北医科大学第三医院（张琳）；河南省儿童医院（李小芹、王跃生）；湖南省儿童医院（游洁玉、赵红梅）；华中科技大学同济医学院附属同济医院（黄志华、舒赛男）；吉林大学第一医院（王丽波）；江西省儿童医院（万盛华）；空军军医大学唐都医院（江逊、王宝西）；昆明医科大学第一附属医院（黄永坤）；南方医科大学附属广东省人民医院（杨敏）；南京医科大学附属儿童医院（刘志峰）；内蒙古自治区妇幼保健院（李瑞凤）；山东大学附属儿童医院 济南市儿童医院（魏绪霞）；山西省儿童医院 山西省妇幼保健院（胡海燕）；上海交通大学医学院附属儿童医院（刘海峰）；上海交通大学医学院附属瑞金医院（卞晓岚、肖园、许春娣）；上海交通大学医学院附属上海儿童医学中心（邓朝晖）；上海交通大学医学院附属新华医院（王莹）；深圳市儿童医院（王朝霞）；首都医科大学附属北京儿童医院（成晓玲、官德秀、王晓玲、吴捷）；首都医科大学附属首都儿童医学中心（钟雪梅）；苏州大学附属儿童医院（金忠芹）；天津市儿童医院（赵煜）；温州医科大学附属第二医院（黄开宇）；武汉儿童医院（梅红、王宝香）；无锡市儿童医院（林琼）；西安市儿童医院（方莹）；浙江大学医学院附属第四医院（李中跃）；浙江大学医学院附属儿童医院（罗优优、江米足）；中国医科大学附属盛京医院（郭静、孙梅、许玲芬）；中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院（李正红） 方法学专家组：首都医科大学附属北京儿童医院（彭晓霞、聂晓璐） 指南秘书组：中国医科大学附属盛京医院（贾倩茹、夏婧、王东伟、李健、王恩会、王红玉）；首都医科大学附属北京儿童医院（李婧、孔琰） 参考文献（略）

推荐意见与 GRADE 证据分级

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