中国幼年特发性关节炎诊断及治疗临床实践指南（2023版）

摘要

幼年特发性关节炎（JIA）是儿童时期常见的慢性风湿性疾病，严重威胁着儿童的健康成长，早期诊断、规范治疗与有效管理是疾病诊治的关键。本指南针对非全身型JIA的相关诊断与评估、治疗原则与目标、常见并发症处理等重要临床问题开展研究证据检索，并形成科学意见推荐，以规范医师在JIA临床诊治实践中的行为，改善患儿远期预后，减轻家庭及社会疾病负担。 幼年特发性关节炎（juvenile idiopathic arthritis，JIA）是儿童时期常见的慢性风湿性疾病，以慢性滑膜炎症为主要特征。部分JIA患儿由于诊断时机延误、治疗方案欠合理、随访管理不规范等原因，导致关节功能残疾、视力受损，甚至危及生命，给家庭及社会带来极大疾病负担。近年来，美国风湿病学会（American College of Rheumatology，ACR）、欧洲抗风湿病联盟、国际儿童风湿病试验组织（Pediatric Rheumatology International Trials Organization，PRINTO）等工作小组对JIA的临床分型、诊疗方案及并发症管理等内容提出了新的建议，但因存在遗传背景、环境因素、治疗药物可及性等方面的差异，国外指南很难直接照搬用于国内临床实践。基于我国现有儿童风湿病专科医师匮乏，医疗资源分布不均衡等现状，为进一步解决我国JIA患儿的诊断、治疗及管理相关问题，改善患儿远期预后，提高长期生存质量，中华医学会儿科学分会免疫学组、中华儿科杂志编辑委员会联合中国儿童风湿免疫病联盟，邀请兰州大学基础医学院循证医学中心指导，遵照循证临床实践指南制订的方法和步骤，历时18个月制订了基于研究证据的“中国幼年特发性关节炎诊断及治疗临床实践指南（2023版）”（简称本指南）。鉴于JIA各亚型在临床特点及治疗中存在极大的异质性，本指南主要针对非全身型JIA诊疗实践活动提出推荐意见。

一、指南制订流程

本指南的制订方法和流程主要基于中华医学会发布的“中国制订/修订临床诊疗指南的指导原则（2022版）”。 1.指南制订工作组的组建：本指南制订工作组包括指导委员会、秘书组、证据评价组、共识专家组和外审专家组。（1）指导委员会由7名资深临床儿科学专家组成；（2）秘书组由4名工作人员构成；（3）证据评价组由11名临床儿科医师及3名循证医学专家构成；（4）共识专家组由26名儿科、儿童风湿免疫科和成人风湿免疫科等多学科专家构成；（5）外审专家组由3名不参与指南制订的相关学科专家构成。 2.指南注册：已在国际实践指南注册与透明化平台（http：//www.guidelines-registry.org）注册，注册号：PREPARE-2022CN449。 3.指南使用者与目标人群：本指南供各级医疗机构儿童风湿免疫科、儿科及JIA诊疗和管理相关的专业人员使用。指南推荐意见的目标人群为拟诊及确诊的JIA患儿。 4.指南临床问题遴选、证据检索与筛选：首先以在线问卷形式收集临床医师关注的26个JIA临床诊疗问题。专家会议对临床问题进行去重、合并和讨论后，通过一轮问卷调研和一轮专家会议对问题进行遴选，最终遴选出本指南拟解决的15个临床问题。证据评价组按照人群、干预、对照、结局的原则对最终纳入的临床问题进行解构和检索，检索Medline、Cochrane Library、Web of Science、中国生物医学文献服务系统、万方知识数据服务平台和中国知网数据库，主要纳入系统评价、Meta分析、随机对照试验、队列研究、病例对照研究、病例系列等类型的证据。检索时间均为建库至2022年8月20日，发表语言限定中、英文。 5.文献筛选：完成证据检索后，每个临床问题由2名证据评价组成员独立筛选文献，确定纳入符合具体临床问题的文献，完成筛选后两人进行核对。 6.证据分级：证据评价组采用2009版英国牛津大学循证医学中心的证据分级与推荐强度标准对推荐意见的证据水平和推荐强度进行分级（表1）。对于因以下任一原因导致无法得出确定性结论的证据，使用者可以在证据级别后加上“-”，这类证据不具有确定性，仅获得D级推荐：（1）单个结果具有较宽的可信区间；（2）一个存在很大异质性的系统评价（https：//www.cebm.ox.ac.uk/resources/levels-of-evidence/oxford-centre-for-evidence-based-medicine-levels-of-evidence-march-2009）。 7.推荐意见的形成：基于证据评价组提供的证据总结表，同时考虑中国患儿偏好与价值观、干预措施成本和利弊后，拟定推荐意见。根据德尔菲调研结果，共识率>75%视为达成共识。同时基于共识组专家提出的反馈建议对推荐意见进行完善。 8.指南撰写与外审：推荐意见达成共识后，指南制订工作组参考国际指南报告规范与卫生保健实践指南报告条目完成指南初稿撰写，并提交外审组专家审阅，根据其反馈意见对初稿进行修改，最终形成指南终稿。 9.指南推广与实施：本指南发布后将有计划地在全国范围内组织学术会议进行指南介绍和解读，组织儿科等相关领域医务工作者学习指南相关内容及正确使用的步骤方法。

二、指南推荐意见与依据

临床问题1：JIA分类诊断标准是什么？ 推荐意见1：建议使用2001年国际风湿病联盟（International League of Associations for Rheumatology，ILAR）发布的JIA分类标准（简称ILAR标准）或2018年PRINTO发布的JIA分类标准（草案）（简称PRINTO标准）进行分类诊断（证据等级3a，推荐强度B）。 ILAR早于1995年发布JIA分类标准，并于2001年修订，包括7种亚型：全身型JIA、少关节炎型JIA（持续型或扩展型）、类风湿因子（rheumatoid factor，RF）阳性多关节炎型JIA、RF阴性多关节炎型JIA、附着点炎相关性关节炎、银屑病性关节炎以及未分类的关节炎，其中第7型定义为不符合上述任何1型或符合上述2型以上标准的关节炎。 研究证据表明ILAR现行分类标准无法体现JIA不同亚型与成人期关节炎之间的同质或异质性差异，2018年PRINTO根据临床和常规实验室指标，以循证医学方法进行修订并发布新的JIA分类标准（草案），该草案在全球开展多中心临床验证。PRINTO标准将JIA的最大发病年龄由16岁扩展到18岁，具体分类包括全身型JIA、RF阳性JIA、附着点炎或脊柱炎相关型JIA、早发型抗核抗体（antinuclear antibody，ANA）阳性JIA、其他类型JIA、未分类的JIA共6种亚型。 有研究验证ILAR标准和PRINTO标准的临床适用性，ILAR标准对于JIA的灵敏度可达80%，具有良好的分类能力。针对附着点炎相关性关节炎患儿，ILAR、PRINTO标准的诊断灵敏度分别为74.0%、57.4%，随访时灵敏度可达82.4%、78.7%，2种标准的特异度均为100%。 临床问题2：JIA的鉴别诊断有哪些？ 推荐意见2：JIA的鉴别诊断包括感染相关的关节炎、恶性肿瘤、其他自身免疫或自身炎症性疾病、累及关节的遗传性疾病等（证据等级4，推荐强度C）。 1.感染性疾病：细菌感染导致的化脓性关节炎多为单关节受累，抗菌药物有效且多呈单相性病程；A族乙型溶血性链球菌感染有关的风湿热合并的风湿性关节炎多呈游走性；反应性关节炎多伴消化道、泌尿系统或呼吸道感染症状，常具有自限性。积极寻找病原学证据，有助于鉴别诊断。 2.恶性肿瘤：骨或滑膜的恶性肿瘤浸润可表现为关节肿痛，影像学发现骨膜反应或骨质破坏有助于鉴别诊断。血液系统肿瘤，如淋巴细胞性白血病等肿瘤细胞浸润关节周围时易与JIA混淆，鉴别诊断依赖于骨髓细胞学结果，有时需要反复骨髓穿刺才能发现肿瘤细胞。 3.其他自身免疫或自身炎症性疾病：包括系统性红斑狼疮、干燥综合征、混合结缔组织病、幼年型皮肌炎、硬皮病等自身免疫性疾病，以及部分单基因自身炎症性疾病，如Blau综合征、A20单倍剂量不足、甲羟戊酸激酶缺乏症等。患儿可能存在皮肤黏膜、血液、肺脏、肾脏、神经系统或淋巴结等多器官系统受累临床表现，相应自身抗体阳性或基因变异，有助于与JIA鉴别。 4.累及关节的遗传性疾病：如进行性假性类风湿性发育不良、正屈曲指-关节炎-心包炎-髋内翻综合征、原发肥厚性骨关节病、Smith-McCort发育不良、多中心性腕骨-跗骨骨质溶解、Farber病、黏多糖病、多中心性骨溶解伴结节和关节病等遗传性疾病均可累及关节，若临床怀疑这类疾病，可行相应的遗传学检测辅助诊断。 5.其他：如炎症性肠病相关关节炎、血友病相关关节炎、色素沉着绒毛结节性滑膜炎、创伤性关节炎等，均可导致关节肿痛而易与JIA混淆，通过详细的病史采集、实验室及影像学检查等，结合内镜或病理活检通常可鉴别。 临床问题3：常规JIA实验室检查有哪些？ 推荐意见3：推荐JIA患儿在初诊时常规进行全血细胞计数、C反应蛋白（C-reactive protein，CRP）、红细胞沉降率（erythrocyte sedimentation rate，ESR）、ANA、RF、抗环瓜氨酸肽（cyclic citrullinated peptide，CCP）抗体、人类白细胞抗原（human leucocyte antigen，HLA）-B27检查（证据等级2b，推荐强度B）。推荐在开始治疗后每个月复查1次全血细胞计数、CRP、ESR、肝功能、肾功能指标，病情平稳后可逐渐延长复查间隔（证据等级4，推荐强度C）。 多数研究支持以下指标如ANA、RF、抗CCP抗体、HLA-B27等阳性与JIA预后不良或关节外病变有关。ESR和CRP增高与疾病活动度相关，ANA、HLA-B27阳性是慢性前葡萄膜炎的预测因子。炎症指标增高、CCP和RF阳性患儿往往关节损伤更严重，治疗应答更差。HLA-B27阳性与附着点炎症有关，是成人强直性脊柱炎的危险因素。ACR、PRINTO标准将炎症指标、ANA、RF、抗CCP抗体、HLA-B27等作为指导JIA分类的指标。为了在初诊时更准确地对JIA患儿进行分类及制定治疗方案，结合国内实际，本指南推荐JIA患儿在初诊时常规进行全血细胞计数、CRP、ESR、ANA、RF、抗CCP抗体、HLA-B27等检查。 尚缺乏JIA患儿进行以上实验室检查频率的推荐意见，ACR建议对于使用传统合成改善疾病抗风湿药的JIA患儿在开始治疗后每1~2个月、病情稳定后每3~4个月监测全血细胞计数及肝、肾功能。本指南结合中国患儿药物使用特点，推荐在开始治疗后每个月复查1次全血细胞计数、CRP、ESR、肝功能、肾功能指标，病情平稳后可逐渐延长复查间隔。 临床问题4：JIA影像学评估策略是什么？ 推荐意见4：推荐在初次诊断JIA时进行磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）、关节超声检查（证据等级2a，推荐强度B）。推荐在治疗开始后至少每3个月复查1次关节超声，每年至少复查1次关节MRI，病情稳定后逐渐延长复查间隔（证据等级5，推荐强度D）。 JIA患儿关节MRI表现为骨髓水肿、滑膜炎、骨侵蚀和软组织炎症，关节MRI对于早期发现关节炎症性病变具有高度敏感性，但无症状健康儿童也可能表现出异常的MRI信号，因此不能单纯以关节MRI改变作为评判关节炎症的依据，需要结合患儿临床症状及体格检查加以鉴别。关节超声不仅具有较好的经济性、便捷性，而且在量化关节积液、识别包括肌腱在内的软组织炎症方面具有优势。X线检查对于早期发现关节炎症意义不大，不推荐作为JIA诊断的常规影像学手段，但在鉴别骨折、化脓性骨髓炎等方面具有一定意义。结合国内实际情况，本指南推荐在初次诊断JIA时，对于有阳性症状和（或）体征的关节进行MRI及关节超声检查。 目前临床研究资料缺乏对影像学检查频次的推荐，本指南结合国内经济发展实际条件及医疗资源配置情况，推荐在开始治疗后至少每3个月复查1次关节超声，每年至少复查1次关节MRI，病情稳定后延长复查周期。 临床问题5：JIA有哪些预后不良高危因素？ 推荐意见5：JIA患儿出现颈椎、腕、髋关节及骶髂关节等高风险部位受累；合并RF阳性，HLA-B27阳性，抗CCP抗体阳性；影像学提示骨侵蚀或关节腔狭窄；存在高疾病活动度，ESR、CRP水平显著升高，医生评估具有高致残风险关节破坏，以及早期治疗无法达标等情况均提示预后不良（证据等级2a，推荐强度B）。ANA阳性可能是JIA相关葡萄膜炎的危险因素（推荐强度2a，推荐强度B）。 247例JIA患儿的队列研究发现RF阳性多关节炎患儿药物缓解率最低（18%）（P30%；同理定义ACR儿科50、70、90应答。加重则定义为6个核心变量中2项恶化至少40%，同时1项以上改善15 mg/m2时，其口服给药生物利用度降低，宜考虑胃肠外途径给药；对于口服甲氨蝶呤治疗反应不佳或不耐受的，可考虑皮下给药。不良反应有胃肠道反应、口腔溃疡、皮疹、脱发等，严重不良反应如骨髓抑制和肝毒性、肺部纤维化少见。在甲氨蝶呤给药后的24 h，补充适当叶酸（推荐甲氨蝶呤周剂量的1/3）可显著减少其不良反应。该药起效慢，一般需要3~8周才能发挥作用，通常需要观察至少12周才能评估其治疗效果，疗程至少1年。 对甲氨蝶呤耐药的多关节炎型JIA患儿换用来氟米特治疗是有效和安全的。用法为最初3 d给予负荷剂量，10~30 mg/d［或者1 mg/（kg·d）］，以后改为0.3 mg/（kg·d）维持。不良反应有腹泻、恶心、呕吐、皮疹和肝酶升高。需要定期监测肝酶、血常规和血脂。 柳氮磺吡啶可用于治疗附着点炎相关性关节炎和活动性外周关节炎［77］。用法为30~50 mg/（kg·d），最大量为2 g/d。不良反应有胃肠道症状、肝毒性和血细胞减少、皮疹，需要定期进行血常规和肝功能检查。 羟氯喹可作为联合用药治疗JIA。用法为适用于6岁以上患儿，3~6 mg/（kg·d），最大剂量6 mg/kg（≤400 mg/d），分1~2次服用。不良反应有胃肠道反应、血糖异常、皮肤和毛发受损、神经肌肉异常、心脏毒性和眼部病变等，6-磷酸葡萄糖脱氢酶缺乏者可能发生溶血反应。在儿童中的用药安全性和耐受性良好，使用3~5年内视网膜相关不良反应相对少见，用药前需完善眼科基线检查，用药后每年进行1次全面随访，或有任何眼部不适时随时就诊。 临床问题10：如何使用糖皮质激素治疗非全身型JIA？ 推荐意见10：关节腔注射糖皮质激素（intra-articular corticosteroids，IAC）可作为JIA的桥接治疗快速控制炎症，缓解关节肿痛（证据等级1b，推荐强度A）。短期小剂量糖皮质激素可用于高疾病活动度多关节炎型JIA患儿急性期的治疗（证据等级2b，推荐强度B）。不推荐中高剂量及长疗程糖皮质激素作为非全身型JIA的初始治疗（证据等级2b，推荐强度B）。 IAC可在改善疾病抗风湿药发挥作用前迅速缓解关节炎症，改善关节肿痛，作为桥接治疗在临床广泛应用。一项研究纳入220例JIA患儿进行了1 096个关节腔注射，IAC治疗0.9年后，33.6%的患儿滑膜炎持续缓解，治疗1、2、3年后无滑膜炎复发的比率分别为50%、31.5%及19.5%。IAC可作为全身激素治疗的替代方案，应用于无法获得或负担生物制剂的重症多关节炎型JIA患儿。2021年ACR仍推荐IAC作为少关节炎型及颞下颌关节炎的初始治疗，但在当今生物制剂时代的背景下，IAC是否仍是JIA治疗方案的必要选择，尚缺乏其与甲氨蝶呤联合生物制剂的对照研究。 全身糖皮质激素仅用于高疾病活动度的多关节炎型JIA患儿，且多采用短疗程小剂量诱导治疗，一旦传统合成改善疾病抗风湿药及生物制剂起效后应尽快减停。不推荐中高剂量及长疗程糖皮质激素作为非全身型JIA的初始治疗。2022年一项双盲随机对照研究，纳入了60例未经治疗的非全身型JIA，结果显示大剂量糖皮质激素联合标准治疗，并不能提高患儿的ACR儿科70缓解率。 临床问题11：如何使用生物制剂治疗JIA？ 推荐意见11：推荐生物制剂用于传统合成改善疾病抗风湿药不能缓解病情或药物不耐受的JIA患儿的治疗（证据等级2b，推荐强度B）。推荐生物制剂作为具有预后不良风险因素的非全身型JIA患儿的初始治疗（证据等级2b，推荐强度B）。建议多关节炎型JIA和少关节炎型JIA患儿生物制剂治疗应至少持续至临床缓解后2年（证据等级4，推荐强度C）。 生物制剂又称生物改善疾病抗风湿药，近年来已逐渐广泛应用，使部分使用传统合成改善疾病抗风湿药不能缓解病情或对药物不耐受的JIA患儿病情得到了明显改善。肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor，TNF）抑制剂是儿童常用的生物制剂，包括依那西普，每周0.8 mg/kg，分1~2次，皮下注射，最大剂量50 mg；阿达木单抗，每2周24 mg/m2，皮下注射，最大剂量40 mg；托珠单抗治疗>2岁多关节炎型JIA，体重

推荐意见与 GRADE 证据分级

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