老年人免疫检查点抑制剂相关急性肾损伤防治的专家共识.pdf

1免疫检查点抑制剂相关急性肾损伤的发病及病理改变情况

以往认为免疫检查点抑制剂相关急性肾损伤(ICIs-associated AKI,ICI-AKI)属于罕见情况,但近几年的研究发现，使用ICIs后导致AKI的风险明显增加，尤其是老年癌症患者使用ICIs后发生AKI的比例较高。一项包含有12个临床研究46417例患者的荟萃分析显示，大约7.4%或3.2%的ICIs接受者中可能发生全因性AKI或ICI-AKI,严重全因性AKI和严重ICI-AKI的发生率分别为1.8%和1.2% ${}^{[18]}$ 。

ICI-AKI是指由ICIs在肾脏引起的irAEs所导致的AKI,其发生率约为2%~5%,国内两项临床研究(山东:46/904例;北京114/1615例)所报告的ICI-AKI发生率较高,约为5%左右 ${}^{[19,20]}$ 。急性间质性肾炎是ICI-AKI患者肾活检中最常见的病理发现,约占80%~90%。此外,ICI-AKI也可见于ICIs引起的肾小球病变,如寡免疫复合物性肾小球肾炎、C3肾小球肾炎、血栓性微血管病和免疫复合物性肾小球肾炎等。从开始使用ICIs到出现临床表现,诊断ICI-AKI的中位时间约为3~4个月 ${}^{[21]}$ 。对95项RCT研究报告的严重肾脏事件的系统分析表明:与安慰剂或标准化疗法比较,PD-1/PD-L1抑制剂+化疗的治疗方法与发生重症AKI的高风险明显相关 ${}^{[22]}$ 。ICI-AKI的发生率和预后因药物类型及治疗方案而异。PD-1抑制剂单药治疗的AKI发生率约为2%,但联合化疗或CTLA-4抑制剂时风险升至5% ${}^{[23]}$ 。PD-1相关AK患者的死亡风险较无AKI者增加51%，肾功能未恢复者的病死率显著升高 ${}^{[24]}$ 。PD-L1抑制剂的肾毒性最低,单药AKI发生率<1%,一项回顾性研究显示仅1%的AKI可归因于药物本身，但其联合治疗(如PD-L1+CTLA-4)的AKI发生率可达4.9%。PD-L1相关AKI的病死率数据有限,但早期干预可改善预后 ${}^{[25]}$ 。CTLA-4抑制剂单药AKI发生率约为2%,联合PD-1抑制剂时风险升至近5%,且AKI中位发生时间较早(2~3个月) ${}^{[26]}$ ,联合治疗组中,肾功能未恢复的患者死亡率显著升高 ${}^{[27]}$ 。

一项临床研究发现，ICI-AKI的主要病变是ATIN,大约占93%左右,一部分表现为仅有电解质紊乱(低钾血症、低钠血症和肾小管酸中毒);大约7%为肾小球病变,其中27%为寡免疫复合物的肾小球肾炎(如血管炎等),24%为足细胞病(如局灶节段性肾

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小球硬化),11%为C3肾小球病,其他表现为膜增生性肾小球肾炎、膜性肾病、血栓性微血管病、IgA肾病、狼疮样肾小球肾炎、坏死性肾小球肾炎、AA淀粉样病变等肾脏病变 ${}^{[28]}$ 。一项病例对照研究纳入了来自30家医疗机构的429例ICI-AKI患者，并选取了429例使用ICIs但未发生AKI的患者作为对照,ICI-AKI平均起病时间大约是在用药后48d左右，其中AKI 3级最多(40%~50%),80%的AKI患者肾穿刺病理结果为ATIN。在429例发生ICI-AKI的患者中，有90.9%暂停了ICIs治疗至少一个周期,其中81.6%接受了糖皮质激素治疗,5.1%的患者接受了额外或替代的免疫抑制剂治疗(最常用的是霉酚酸酯),约64.3%的患者恢复了肾功能,但表现为AKI 3级者肾功能的恢复仅有50%,AKI 3级的生存率明显低于AKI 1~2级 ${}^{[29]}$ 。

目前的研究资料表明,绝大多数ICI-AKI的病理改变为ATIN,因此,一般认为接受ICIs临床治疗患者出现AKI通常不需要行肾穿刺活检进行病理诊断,美国临床肿瘤学会(american society of clinical oncology,ASCO) ${}^{[30]}$ 和美国国立综合癌症网络(national compre-hensive cancer network, NCCN) ${}^{[31]}$ 指南也建议,如果没有其他原因导致AKI,应直接进行糖皮质激素等免疫抑制性治疗，而无需肾活检，除非出现中度/重度危及生命的AKI。然而，一项包含18项观察性研究的荟萃以及系统分析的结果表明:癌症患者在ICIs治疗期间AKI的发生率约为16%，ICI-AKI仅为3.5% ${}^{[24]}$ ;因此，有不少接受ICIs治疗的AKI患者可能另有病因。由于接受ICIs治疗的患者发生AKI的病因可能是多因素的(肾脏脏灌注打击，使用含碘对比剂、肾小管毒性药物)，如果将AKI均归因于ICIs，则可能需要停用ICIs，这种简单的归因诊断可能对肿瘤患者的预后造成不利影响。此外，了解肾脏病变的类型非常重要，因为ICIs引起的ATIN患者可能需要糖皮质激素治疗和(或)停用ICIs，但急性肾小管坏死和其他非免疫介导的肾脏病变则不需要。因此，除非有绝对禁忌证,否则所有患者都应进行肾活检，以确诊在使用ICIs期间发生肾损伤的具体病因。2024年ASCO重新声明:对于接受ICIs治疗并出现2级或3级AKI的患者，如果排除了其他病因(如尿路梗阻性病变或对初始治疗反应迅速的肾前病因)，且无绝对禁忌证(如患者出血风险增加)，在可行的情况下应强烈考虑进行肾活检。当然，如果由于患者的特征或其他原因导致肾活检延迟或暂时无法实施，并且临床上高度怀疑是免疫介导的肾炎，则不应因等待肾活检的时间而推迟使用糖皮质激素或免疫抑制剂，以免贻误治疗时机。这一点对于老年患者尤其重要，因为大多数

<EndOfPara>老年患者可能或多或少都伴有肾穿刺活检的相对禁忌证[32]。

在出现以下情况时可能需要进行肾穿刺活检病理检查进行鉴别诊断(表3) ${}^{[32]}$ 。病理诊断结果有助于对AKI进行临床精准和有效的治疗。ICI-AKI的肾脏病理表现见表4。

表3使用ICIs患者伴发肾损伤的肾活检指征

|序号|肾活检指征| |---|---| |1|不明原因的急性肾损伤伴镜下血尿/红细胞管型和蛋白尿| |2|肾病综合征| |3|不明原因的肉眼血尿且伴有肾功能异常| |4|肾损伤性有低补体水平、ANA阳性、ANCA阳性、高LDH、溶血性贫血等情况| |5|怀疑有ICIs相关ATIN,但对初始的糖皮质激素/免疫抑制剂的治疗无反应| |6|患者同时接受肾毒性药物(如铂类药物,培美曲塞)治疗,早期决定肾活检可能避免采用不必要的糖皮质激素/免疫抑制剂治疗。|

ICIs:免疫检查点抑制剂;ANA:抗核抗体;ANCA:抗中性粒细胞胞浆抗体;LDH:乳酸脱氢酶;ATIN:急性肾小管间质性肾炎.

表4 ICI-AKI的肾脏病理改变

|部位|病理改变| |---|---| |肾小球|微小病变、局灶节段性肾小球硬化、膜性肾病、淀粉样变性、C3肾小球肾炎、狼疮性肾炎、IgA肾病、抗肾小球基底膜肾炎| |肾小管-间质|急性肾小管间质性肾炎、急性肾小管坏死、肾小管酸中毒| |血管|肾血管炎、血栓性微血管病| |ICI-AKI:免疫检查点抑制剂相关急性肾损伤.||

ICI-AKI:免疫检查点抑制剂相关急性肾病

对27项研究报告的系统分析结果表明:45例行肾穿刺活检确证为ICIs相关肾小球疾病,其中寡免疫复合物的肾小球肾炎、足细胞病、C3肾小球病为常见类型;31%的患者AKI完全恢复,42%的患者部分恢复;蛋白尿完全缓解为45%,部分缓解占38%;19%进入肾替代治疗,34%死亡 ${}^{[33]}$ 。

【共识1】ICIs是肿瘤免疫治疗中的重要药物,由于低毒性、耐受性好的特点,其在老年肿瘤患者中的应用越来越广泛。ICIs应用后所产生的免疫相关不良事件irAEs,尤其是AKI,可能会导致肿瘤治疗中断和死亡风险增高,需要老年肾脏病科从业人员人的高度重视。(推荐级别:强烈推荐)

【共识2】ICIs引起的AKI在临床上并不罕见,ATIN是ICI-AKI患者肾活检中最常见的病理发现,其他免疫性肾小球疾病所导致的AKI也不能忽视。(推荐级别:强烈推荐)

【共识3】 ICI-AKI的临床诊断和分级参照

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KDIGO AKI的诊断分级标准,对于AKI 2~3级的患者需要特别注意鉴别AKI的病因，必要时进行肾穿刺病理检查确定病因。(推荐级别:强烈推荐)

【共识4】老年患者共病较多,肾穿刺检查的禁忌证也较多,若暂时无法进行肾穿刺检查,且临床高度怀疑是免疫介导的肾炎所导致的AKI,可直接进行糖皮质激素等免疫抑制的相关治疗。(推荐级别:推荐)

2 ICI-AKI的临床治疗

临床上ICI-AKI发生时可能常伴有肾外irAEs，此时应根据irAEs的CTCAE分级进行临床管理(表5)。根据患者的分级情况和临床症状,决定是否需要中止ICIs的治疗，是否需要住院治疗、使用糖皮质激素或其他免疫抑制剂等，并根据治疗反应，决定是否再启用ICIs治疗或永久停用ICIs治疗。

关于ICI-AKI患者使用糖皮质激素剂量和治疗时间,欧洲肿瘤内科学会(european society for medical oncology,ESMO)、NCCN和 ASCO建议在出现 CTCAE分级在 G2级或以上时,应暂停 ICIs并开始使用糖皮质激素。泼尼松(或泼尼松龙)标准剂量为0.5~1.0mg/(kg·d)(激素剂量均按标准体质量计算,最多80mg/d);CTCAE分级在G3级时,泼尼松(或泼尼松龙)标准剂量为1~2mg/(kg·d)。糖皮质激素的具体治疗方案可以分为口服或静脉注射序贯口服两个方案 ${}^{[33]}$ 。(1)口服方案。建议使用泼尼松治疗,起始剂量为1mg/(kg·d)(激素剂量均按标准体质量计算,最多80mg/d)。以60mg/d起始为例,具体用药方案如下:第1周60mg/d、第2周40mg/d、第3周20mg/d、第4周10mg/d、第5周5mg/d、第6周停药,必要时可延续至8周。(2)静脉注射序贯+口服方案。建议静脉滴注甲强龙1~2mg/(kg·d),治疗3d,随后继续口服泼尼松0.5~1.0mg/(kg·d),按照上述糖皮质激素的递减疗法,持续4~6周后停药。糖皮质激素的静脉注射治疗可以最大限度地增加治疗开始时的暴露量,增强治疗效果,并减少长期

<EndOfPara>大剂量用药的不良反应。对于AKI3级的患者，可添加第二种免疫抑制剂(如硫唑嘌呤、环磷酰胺、环孢素A或英夫利昔单抗等)。如果在使用上述药物后肾功能仍无改善或恶化,也建议使用冲击剂量的甲泼尼龙(0.25~0.5g/d),持续3d。在一项针对ICI-AKI患者的单中心研究中,观察到较短疗程的泼尼松(在3周内逐渐减量)与较长疗程的泼尼松(在6周内逐渐减量)相比,肾功能恢复的结果相似 ${}^{[34]}$ 。

对于仅有部分应答或出现糖皮质激素不耐受和(或)相关副作用者,或在减少糖皮质激素剂量后出现AKI复发的患者，可添加其他免疫抑制剂(霉酚酸酯或英夫利昔单抗等),以避免长期大剂量使用糖皮质激素。对于合并糖尿病、虚弱、消化道疾病或严重骨质疏松的老年患者，使用糖皮质激素需遵循个体化风险管控。糖尿病患者应密切监测血糖波动并优先选用胰岛素治疗，衰弱者需降低初始剂量并配合蛋白质补充及抗阻训练,伴有消化道疾病的高危人群需联用胃黏膜保护剂，骨质疏松者应同步开展骨密度监测及钙剂(维生素D)强化治疗，必要时加用抗骨质疏松药物。用药期间需动态评估血压、电解质及骨代谢指标 ${}^{[ 35]}$ 。治疗肾脏并发症期间全身肿瘤管理策略需要以多学科协作为管理核心，使用免疫抑制剂前最好与肿瘤科专科大夫协商，避免免疫抑制剂可能会对相关肿瘤的治疗产生有害的影响。此外，需整合肿瘤科、肾脏内科及药学等团队，优化药物代谢途径选择(如优先选用非肾毒性药物)，并处理相关并发症如肾性贫血等。

对于仅表现为肾脏irAEs的AKI患者,可以依据irAEs的CTCAE分级和AKI的严重程度确定临床治疗措施(表6) ${}^{[36]}$ 。对于临床高度怀疑为ATIN或伴有严重肾外irAEs或有肾活检绝对禁忌证者，可以立即开始糖皮质激素的治疗 ${}^{[37]}$ 。如果有肾穿刺病理诊断结果，则需要根据病理诊断相应疾病(如狼疮性肾炎、抗中性粒细胞胞浆抗体相关性血管炎、抗肾小球基底膜肾炎)。

表5 irAEs的临床分级管理

|CTCAE分级|住院级别|糖皮质激素的使用和使用方法|其他免疫抑制剂|ICIs治疗| |---|---|---|---|---| |G1|无需住院|不建议使用|不建议使用|继续使用| |G2|可住院|口服糖皮质激素或局部使用|不建议使用|暂停使用| |G3|住院治疗|口服或静脉使用糖皮质激素,一旦症状改 善≤G1,开始4~6周的口服激素维持治疗|如果3~5d内症状没有改善, 增加或更改免疫抑制剂|停用;治疗好转后再基于 风险/获益比讨论是否 恢复ICIs治疗| |G4|住院治疗,可考虑收 入重症监护病房|静脉使用甲泼尼龙连续治疗3d后,改为 口服,症状缓解逐渐减量维持,6周左 右减量至停药|如果3~5d内症状没有改善, 增加或更改免疫抑制剂,如 英夫利昔单抗|永久停用|

CTCAE:不良事件通用术语标准;irAEs:免疫相关不良事件;ICIs:免疫检查点抑制剂.

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表6 ICI-AKI的临床诊治

|CTCAE 分级|AKI 程度|初始治疗措施|后续治疗及随访| |---|---|---|---| |G1|SCr升高1.5~<2倍的基线水 平或48h内增加≥0.3mg/dl (KDIGO分级AKI 1级)|寻找可能的原因 每3~7d复查SCr和尿蛋白 检查并停用毒性相关药物 不需要干预|如果SCr水平好转降低至基线水平, 继续监测| |G2|SCr升高2~<3倍的基线水平 (KDIGO分级AKI 2级)|暂停ICIs 每3~7d复查SCr和尿蛋白 评估肾活检指征 排除其他病因所致AKI,予以泼尼松0.5~1mg/(kg·d)|如果病情好转至G1:在4周后逐渐 减少糖皮质激素用量,当减量至< 10 mg/d,可考虑恢复ICIs 如果1周后病情恶化或持续:按G3 治疗| |G3|SCr升高≥3倍的基线水平; 或SCr>4.0mg/dl (KDIGO分级AKI 3级)|永久停用ICIs 需要住院治疗或延长住院时间|如果好转至G1,则在4周内逐渐减 少糖皮质激素用量| |||每24h检测SCr和尿蛋白 考虑肾活检 泼尼松或静脉注射甲强龙1~2mg/(kg·d)|糖皮质激素治疗3~5d后肾损伤仍 >G2,或在激素减量或停用时SCr 升高,可考虑加用硫唑嘌呤、环磷 酰胺、环孢素、英夫利昔单抗、霉酚 酸酯等药物 对于短时间恢复至G1者,可选择性 恢复ICIs使用 同G3| |G4|具有危及生命的后果,SCr升高≥6倍的基线水平;需要 肾替代疗法 (KDIGO分级AKI 3级)|永久停用ICIs 需要紧急干预 每24h检测血肌酐和尿蛋白 考虑肾活检 泼尼松或静脉注射甲强龙1~2mg/(kg·d)|同G3|

ICI:免疫检查点抑制剂;AKI:急性肾损伤;CTCAE:不良事件通用术语标准;“Scr:血清肌酐;KDIGO:改善全球肾脏病预后.

【共识5】ICI-AKI的治疗主要依据CTCAE分级和AKI的严重程度,CTCAE分级为G1或AKI1级者可以先观察,查找病因,停用肾毒性相关药物。CTCAE分级为G2级或AKI2级者以上者,需要停用ICIs,并根据患者的情况加用糖皮质激素或免疫抑制剂治疗。(推荐级别:推荐)

【共识6】对于临床上高度怀疑为ATIN,或伴有严重肾外irAEs,可立即开始糖皮质激素治疗。(推荐级别:强烈推荐)

【共识7】糖皮质激素治疗可以采用口服或静脉序贯口服的联合方式给药。静脉注射治疗可以最大限度地增加治疗开始时的暴露量,增强治疗效果。(推荐级别:推荐)

【共识8】对于仅有部分应答或出现糖皮质激素不耐受和(或)相关副作用者,或在减少糖皮质激素剂量后出现AKI复发的患者,可添加其他免疫抑制剂(霉酸酚酸或英夫利昔单抗等)。使用免疫抑制剂前应注意其可能对相关肿瘤发展的有害影响。(推荐级别:推荐)

【共识9】如果ICI-AKI有肾穿刺病理诊断结果,则应根据病理确诊的相应肾脏疾病,按照相关疾病诊治指南给与相应的治疗方案。(推荐级别:

强烈推荐)

3 ICI-AKI的风险评估和预防

预防胜于治疗,对老年患者接受ICIs治疗前应该进行充分的风险评估。一项纳入5927例患者、9项研究的荟萃分析结果表明,患者同时使用质子泵抑制剂(proton pump inhibitor,PPI)、血管紧张素转化酶抑制剂(angiotensin converting enzyme inhibitor,ACEI)/血管紧张素II受体拮抗剂(angiotensin receptor blockers,ARB)、非甾体抗炎药(nonsteroidal antiinflammatory drug, NSAID)、利尿剂、两种以上ICIs治疗,以及患有糖尿病、泌尿生殖系统癌症和肾外 irAEs,均与ICI-AKI风险增加有关[38]。另外一项对于18项观察性研究的荟萃以及系统分析的结果也证实,癌症患者同时使用PPI、NSAID、抗生素、利尿剂等药物或联合使用不同种类的 ICIs,合并糖尿病、慢性肾脏病、泌尿生殖系统肿瘤,发生肾外 irAEs等,是发生ICI-AKI的危险因素[24]

一般而言,由肾毒性药物诱导的肾小管细胞坏死可能会释放损伤相关分子,并引发由坏死性炎症介导的自身免疫反应,而ICIs治疗则会促进和扩大这种反应。ATIN诱导药物多被视为“可改变的”

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AKI风险因素，也是大多数ICI-AKI发生、发展的“第一击”，而年龄和慢性病等则是不可改变的风险因素 ${}^{[39,40]}$ 。因此，临床上应特别重视对于ICIs同时合并使用潜在肾毒性药物。目前已有大量证据表明，PPI代谢物在肾小管和肾间质的沉积可能导致ATIN,从而增加普通人群发生AKI的风险。多个系统综述和荟萃分析结果表明，在使用ICIs的癌症患者中，抗PD-1类药物、抗PD-L1类药物和抗CTLA-4类药物中的PPI暴露与AKI呈正相关。因此，建议可根据患者的临床情况，使用胃黏膜保护制剂替代PPI的使用。在普通人群中，NSAID可降低肾血流量;晶体沉积可能导致肾小管阻塞，引起直接细胞毒性和细胞介导的免疫攻击，导致使用者发生AKI的风险明显增加。有研究发现，NSAID暴露与ICI-AKI的风险增加也有关。同时使用ACEI/ARB是否是ICI-AKI的风险因素仍存在争议。有研究发现，无论ICIs的类型(抗PD-1、抗PD-L1或抗CTLA-4)如何，ACEI/ARB暴露与ICIs相关的AKI风险均呈显著正相关。4项观察性研究的数据发现，使用利尿剂会增加ICI-AKI的风险。这些结果提示为了最大限度地降低AKI风险，正在接受ICIs治疗的癌症患者最好避免同时使用PPI、NSAID、ACEI/ARB和利尿剂等药物[38]。

对18项临床试验结果的分析发现，与单独化疗等非ICIs疗法相比，接受ICIs双药治疗的患者的总生存率有显著的统计学改善，ICIs双药疗法可适度改善老年癌症患者的预后，因此在与传统疗法相比有明显优势的老年病例中，常会优先考虑使用ICIs的双药疗法 ${}^{[41]}$ 。目前研究并没有发现任何一类ICIs(抗PD-1、抗PD-L1或抗CTLA-4)比其他ICIs更有可能导致AKI。但有研究发现，抗CTLA-4和抗PD1/PDL1的联合应用是ICI-AKI的独立危险因素，对7项研究的荟萃分析结果发现，联合使用ICIs与AKI风险增加相关 ${}^{[38]}$ 。这一现象的原因可能是双重免疫检查点阻断导致自反应T细胞刺激增强。而且，有研

<EndOfPara>究认为,与抗PD-1或PD-L1单药治疗相比,加用CTLA-4抑制剂并无明显优势。因此，临床上伴有AKI风险的老年患者最好还是避免ICIs双联疗法 ${}^{[38]}$ 。

一项汇总8项研究的数据结果发现，合并糖尿病会增加接受ICIs治疗的患者发生AKI的风险 ${}^{[38]}$ 。在7项研究中，泌尿生殖系统癌症被认为是接受ICIs治疗的患者发生AKI的潜在风险因素，部分原因是尿路梗阻和肾脏破坏 ${}^{[38]}$ 。在ICIs治疗期间，irAEs的发生常为多系统，主要可涉及中枢神经系统、皮肤、肝脏、心脏、肺部、肌肉骨骼系统和胃肠道等。有研究表明，肾外irAEs的出现与AKI发生率的增加相关。其原因可能是肾外irAEs反映了免疫系统被ICIs激活的程度，因此增加了肾脏发生靶向免疫反应的概率。

老年患者通常都伴有老年共病、多重用药和潜在的肾功能不全等问题,对肾损伤的各种危险因素易感,因此在接受ICIs治疗前后以及使用ICIs过程中应该注意评估其肾功能,甚至需要评估其肾脏储备功能,这样才能尽可能防范ICI-AKI的发生。老年人尤其是衰弱或伴有肌少症的老年人,仅采用血清肌酐(serum creatinine,SCR)值是无法正确评估其肾功能的,需要采用多种手段对肾功能进行综合评估,如SCr、血胱抑素C的变化,同时应用SCr、血胱抑素C值采用CKD-EPI公式(CKD-EPIscr-cys)估算的肾小球滤过率等,此外,肾脏的评估还要注意应同时观察肾功能指标和肾损伤标志物(如尿N-乙酰-β-D-氨基葡萄糖苷酶、肾损伤分子1、微量白蛋白),及早发现ICI-AKI。老年人使用ICIs时肾脏评估要求见表7 ${}^{[42]}$ 。

癌症患者接受ICIs治疗，每个治疗周期前应检查SCr,根据SCr标准诊断AKI:评估SCr升高的病因、停止(避免)肾毒性药物或诊断措施、检查尿液(沉重和蛋白)。肾脏的评估要注意应同时观察肾功能指标和肾损伤标志物。ICI-AKI的理想管理需要肿瘤科、肾脏病科和ICU的多学科参与。

4 影响ICI-AKI患者肾脏预后的相关因素

ICI-AKI患者的肾脏预后一般较好，多中心回顾性研究结果表明，64%~85%患者的肾功能可恢复;伴发irAEs、肺癌、严重AKI(3级)和较高的基线估算肾小球滤过率等因素被认为与肾功能恢复概率明显降低有关 ${}^{[27,29]}$ 。与肾功能恢复的患者相比，肾功能未能恢复的患者病死率更高 ${}^{[43]}$ 。研究发现,在接受ICIs时使用可导致急性间质性肾炎的药物(如PPI和NSAID)的患者，同时使用糖皮质激素治疗被认为是提高肾功能恢复概率的潜在因素。开始糖皮质激素治疗的时机也会对肾脏恢复产生重大影响，在确诊ICIs相关性AKI后14d内开始使用糖皮质激素与更高的恢复概率有关(OR=2.64;95%CI 1.58~4.41) ${}^{[29]}$ 。

5 ICI-AKI恢复后重启ICIs治疗的时机

发生ICI-AKI后，重启ICIs治疗的决定需要慎重考虑多个因素，包括但不限于患者之前对ICIs的反应、发生AKI之前ICIs治疗的持续时间、AKI的类型和严重程度、患者的表现状态、以及是否有替代治疗方案 ${}^{[44]}$ 。

<BeginOfPara>在Plazy等$^{[45]}$的12项研究中,任何等级irAEs的复发率为37%至78%，严重irAEs(3~4级)的复发率为18%~62%,3%~42%的患者在再次接受治疗后会复发原来的irAEs。考虑到这些研究结果，对初始ICIs反应时间较长且出现严重irAEs(包括AKI)的患者，应避免再次进行ICIs治疗，因为再次使用ICIs时复发严重irAEs的潜在风险可能会超过临床获益。ASCO指南建议对G2级以下的患者可再次使用ICIs $^{[30]}$ ,而NCCN则建议,当肾功能恢复

到AKI3级以下时，可向需要的患者再次提供ICIs治疗 ${}^{[31]}$ 。此外，NCCN指南建议，在恢复使用ICIs之前，ICIs至少应停用2个月，同时使用或不使用糖皮质激素。ASCO指南还建议对曾接受过PD-1/PDL1和CTLA-4联合疗法的患者，可以使用PD-1/PDL1单药疗法。然而，如果患者在重启ICIs治疗后再次出现毒性反应，则建议永久避免使用ICIs。ESMO指南建议，对于出现ICIs相关肾毒性的患者，在暂停其他可能导致急性间质性肾炎的药物(包括NSAID和PPI)后，若肾功能恢复，可再次使用ICIs ${}^{[46]}$ 。

Gupta等 ${}^{[29]}$ 最近进行的一项多中心回顾性研究中，评估了429例患者中ICI-AKI的复发率。中位数56d后，有121名患者再次接受了ICIs治疗。这些患者中的大多数(77%)在接受ICIs时肾脏已完全恢复。中位SCr值为1.3mg/dL。然而，大多数AKI3级(208例中的166例，包括33例需要肾脏替代治疗)患者中，有30例没有再次接受治疗。研究结论是,16.5%的患者会再次发生ICI-AKI,其严重程度与首次发作相似。复发性AKI患者的人口统计学或临床特征无明显差异。然而，与未发生AKI的患者相比，复发性ICI-AKI患者的死亡率更高 ${}^{[29]}$ 。样本量从16~31例患者的较小规模队列研究发现,重启ICIs后AKI复发率为19%~23%,且使用糖皮质激素和停用PPI/NSAID与复发性AKI发生率较低无关。支持同时使用糖皮质激素或其他免疫疗法进行AKI二级预防的数据却很有限，目前也没有足够的证据支持对需要肾脏替代治疗法的AKI3级患者或尚未完全康复的的AKI患者重启ICIs治疗。

我们认为,对于从AKI1~3级中恢复的老年肿瘤患者来说,重启ICIs治疗是一个可行的选择,但重启ICIs治疗需要注意以下两点。(1)若ICI-AKI患者的肾功能已有恢复,建议在患者使用泼尼松剂量 $\leqslant 10 mg/ d$ 时重新使用 ICIs,并继续糖皮质激素递减治疗方案。如果肾功能尚未完全恢复,重新使用ICIs时最好能同时使用小剂量糖皮质激素治疗。(2)当患者发生AKI为2~3级,重启ICIs的治疗可能会导致新的AKI发作,从而严重恶化患者的临床预后。根据ASCO指南,所有发生AKI2级以上的患者,如果使用糖皮质激素治疗数天内病情仍未改善,以及发生3级AKI的患者,应永久停用ICIs。因此,在这种情况下,即使ICIs是最佳治疗方法,是否再恢复使用ICIs,需要与患者、家属一起权衡利弊、

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共同决策。应始终向患者和家属解释好重启ICIs的肾脏风险，并仔细权衡肾功能恶化与肿瘤恶化的风险。在做出重启ICIs治疗决定之前，需考虑患者的整体预后，以及在肾功能恶化的情况下，患者能否通过血液净化方法进行肾脏替代治疗以及肾脏替代治疗的时机和风险 ${}^{[21,47]}$ 。

一般而言，临床上可考虑重启ICIs治疗的情况如下:(1)癌症因ICIs治疗时间较短或治疗反应不充分而尚未出现治疗反应;(2)使用糖皮质激素治疗后，ICI-AKI可在时间较短缓解，即1周后SCr水平下降>25%;(3)发生AKI前，患者正在接受可能诱发ATIN的治疗(如使用NSAID、PPI、抗生素等)，且在肾损伤确诊时已经停药;(4)患者正在接受ICIs的联合治疗，根据病情可以减至一种ICIs治疗;(5)老年人是否重启ICIs治疗，需根据个体化情况决定。

【共识14】ICI-AKI患者的肾脏预后与AKI的分级相关,及时使用糖皮质激素治疗与更高的肾功能恢复概率有关。(推荐级别:推荐)

【共识15】G2级以下的ICI-AKI恢复后,可以考虑重启ICIs治疗。建议在患者使用的泼尼松剂量≤10mg/d时重新使用ICIs，并继续糖皮质激素递减治疗方案。如果肾功能未完全恢复，重启ICIs时最好能同时使用小剂量糖皮质激素治疗。(推荐级别:推荐)

【共识16】重启ICIs可能会导致新的AKI发作,严重恶化患者的临床预后。重启ICIs治疗需要考虑患者的整体预后，与患者、家属一起权衡利弊、共同决策,应在ICIs治疗的潜在益处、进一步肾损伤的风险和生命预期等相关因素间进行仔细的权衡,并做好肾脏替代治疗的准备。(推荐级别:强烈推荐)

总之，肿瘤是老年人的常见疾病，ICIs是主要治疗药物之一。ICI-AKI在老年患者中并不少见。ATIN是ICI-AKI中最常见的病理发现,但ICI-AKI 2~3级的患者病因较复杂,必要时应进行肾穿刺病理检查确定病因。AKI1级者可先暂停相关毒性药物并随访观察;AKI2级以上者,除停用ICIs,还需加用糖皮质激素或免疫抑制剂治疗。老年患者在接受ICIs治疗前应该进行充分的风险评估。在使用ICIs过程中应定期、准确地评估肾功能,及早发现ICI-AKI。肾功能恢复后重启ICIs治疗需要考虑患者的整体预后,仔细地权衡ICIs治疗的潜在益处、肾损伤风险和生命预期等相关因素。ICI-AKI的理想管理需要肿瘤科、肾脏病科和ICU的多学科参与。

利益冲突:无

执笔人:赵佳慧(解放军总医院第二医学中心);丁影(解放军总医院第二医学中心);救强国(解放军总医院第二医学中心);程庆砾(解放军总医院第二医学中心)

专家组成员(按姓氏拼音排序):阿勇(西藏自治区人民医院);救强国(解放军总医院第二医学中心);查艳(贵州省人民医院);陈丽萌(北京协和医院);陈玲(武汉大学中南医院);陈梦莉(解放军总医院);陈钦开(南昌大学第一附属医院);陈崴(中山大学附属第一医院);陈晓农(上海交通大学医学院附属瑞金医院);程庆砾(解放军总医院第二医学中心);程勇前(解放军总医院第五医学中心);杜晓刚(重庆医科大学附属第一医院);洪富源(福建省立医院);贾俊亚(天津医科大学总医院);姜鸿(新疆自治区人民医院);蒋红利(西安交通大学第一附属医院);李佳(63710部队医院);李忠心(首都医科大学附属北京潞河医院);刘红(大连理工大学附属中心医院);陆明晰(浙江大学医学院附属邵逸夫医院);罗萍(吉林大学第二医院);罗群(宁波市第二医院);马劲夫(解放军第305医院);马坤岭(浙江大学医学院附属第二医院);马迎春(中国康复研究中心);毛永辉(北京医院);梅峰(青海大学附属医院);隋满妹(哈尔滨医科大学附属第一医院);王彩丽(内蒙古科技大学包头医学院第一附属医院);王德光(安徽医科大学第二附属医院);王国勤(首都医科大学附属北京);王俭勤(兰州大学第二医院);王沛(郑州大学附属医院);王顺(新疆医科大学第一附属医院);王艺萍(北京航天总医院);魏佳莉(海南省人民医院);夏鹏(北京协和医院);熊飞(武汉市第一医院);许辉(中南大学湘雅医院);许艳芳(福建医科大学附属第一医院);姚丽(中国医科大学附属第一医院);于小勇(陕西省中医医院);余永武(清华大学附属垂杨柳医院);张东(解放军总医院第二医学中心);张国娟(首都医科大学附属北京同仁医院);赵佳慧(解放军总医院第二医学中心);赵卫红(南京医科大学第一附属医院);郑智华(中山大学附属第七医院);周芸(山西医科大学第一医院);周竹(昆明医科大学第一附属医院)

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(编辑:王雪萍)

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