标准与规范 | ω-3脂肪酸处方药物在老年疾病中的应用专家共识（2024版）

一、检索的相关内容

（一）检索时间

2003年3月至2023年3月发表的文献（少数经典文献除外）。

（二）检索词及检索数据库

1. 中、英文检索词：ω-3 fatty acid、blood lipid、hyperlipidemia、hypertriglyceridemia、atherosclerotic cardiovascular disease、hypertension、cerebral stroke、Alzheimer′s disease、Parkinson′s disease、peripheral arterial disease、kidney disease、chronic obstructive pulmonary disease、acute lung injury、acute respiratory distress syndrome、sarcopenia、frailty、osteoporosis、tumor、cachexia、autoimmune diseases、nutrition；ω-3脂肪酸、血脂、高脂血症、高甘油三酯血症、动脉粥样硬化性心血管疾病、高血压、缺血性脑卒中、阿尔茨海默病、帕金森病、外周动脉疾病、肾脏病、慢性阻塞性肺疾病、急性肺损伤、急性呼吸窘迫综合征、肌少症、衰弱、骨质疏松、肿瘤、恶液质、自身免疫性疾病、营养。

2. 检索数据库：PubMed、Web of Science、中华医学期刊全文数据库、中国知网和万方医学数据库等。

二、撰写过程

专家组总结分析现有相关循证研究证据，经8轮线上和线下会议充分讨论，撰写共识。共识定稿后，中华医学会老年医学分会分别组织两次全国老年医学专家对推荐意见提出“同意”或“不同意”的意见，并对提出的12条有意义的建议进行了修改，所有专家对共识持肯定态度。

三、利益声明

本共识中涉及的研究证据和应用推荐仅针对ω-3脂肪酸处方药物。所有参与撰写及讨论的人员声明，未接受任何利益相关公司的赞助或股份，与制药公司无利益冲突。

第二部分：ω-3脂肪酸处方药物概论

一、ω-3脂肪酸概述

（一）ω-3脂肪酸的分类

不饱和脂肪酸是人体不可缺少的脂肪酸，根据双键个数，分为单不饱和脂肪酸和多不饱和脂肪酸。多不饱和脂肪酸包括亚油酸、亚麻酸、花生四烯酸（AA）等，人体不能合成亚油酸和α-亚麻酸，必须从膳食中补充。根据双键的位置及功能，又可以将多不饱和脂肪酸分为ω-6和ω-3系列。亚油酸和AA属ω-6脂肪酸系列家族成员，而α-亚麻酸、硬脂酸、二十碳五烯酸（EPA）、二十二碳五烯酸（DPA）、二十二碳六烯酸（DHA）属ω-3脂肪酸系列家族成员。

（二）ω-3脂肪酸的代谢

TG是甘油和三种脂肪酸构成的复合产物，ω-3脂肪酸是其中之一，含量约为30%。在制药过程中，为了浓缩和纯化，需要对ω-3脂肪酸进行乙酯化处理，从而使其在处方药物中的含量超过90%。药物进入人体后，转化为游离脂肪酸在肠道吸收［12］。目前，临床已研制出不依赖于胰脂肪酶活性且易于吸收的ω-3脂肪酸药物，具有更高的生物利用度，且对膳食脂肪含量的依赖较少。

（三）ω-3脂肪酸的生理功能

ω-3脂肪酸参与AA代谢。EPA为前列腺素（PG）3系列（B3、D3、E3和I3）及血栓素A3前体，并与AA竞争性结合环氧合酶（COX）在内皮形成具有强力血管扩张和降低血小板聚集效力的前列腺素I3和血栓素A3。此外，EPA与AA竞争细胞膜磷脂的合成，导致血栓素A2产生减少，血栓素A3产生增加，从而抑制血小板活性［13］。除此之外，ω-3脂肪酸可减少肝脏极低密度脂蛋白（VLDL）-TG的合成和分泌，增加乳糜微粒（CM）和VLDL颗粒中TG的清除率，从而降低TG水平。ω-3脂肪酸还可通过代谢产物调节内皮细胞中瞬时感受器电位离子通道蛋白V4（TRPV4）的功能，促进血管舒张和一氧化氮释放，降低全身血压［14］。除了在治疗心血管疾病方面发挥作用外，ω-3脂肪酸的抗炎效应也日益引起重视。

二、ω-3脂肪酸处方药物的类别及特点

（一）ω-3脂肪酸处方药物分类及基本信息

目前美国食品药品监督管理局（FDA）、欧洲药品管理局（EMA）、日本药品和医疗器械管理局（PMDA）和中国国家药品监督管理局（NMPA）等各国药监局已分别核准多种ω-3脂肪酸处方药物（表1）。

1. IPE处方药物：（1）Epadel®：主要成分为高纯度的EPA和少量DHA，1990年获得日本PMDA批准（PMDA药物批准网站：https：//www.pmda.go.jp/PmdaSearch/iyakuSearch），用于治疗高脂血症，以及改善与闭塞性动脉硬化相关的溃疡、疼痛和寒冷感。日本Epadel在JELIS（高胆固醇血症患者主要冠状动脉事件影响的试验）研究中，Epadel与他汀类药物合用，可减少心血管事件风险，并与动脉粥样硬化斑块减少有关［15］。RESPECT-EPA（Epadel和他汀类药物联合应用对心血管疾病二级预防有效性的随机试验）研究证实，Epadel与冠状动脉复合事件风险降低相关［16］。（2）Vascepa®（IPE）：主要成分为EPA，2012年获得美国FDA批准（FDA药物批准网站：https：//www.fda.gov/media/71502/download），2023年5月获NMPA批准（唯思沛）。作为饮食控制的辅助手段，用于降低成人重度高TG血症患者的TG水平（≥5.65 mmol/L）。两项TG水平高或非常高的患者中开展的3期临床试验，Vascepa的安全性和有效性得到了数据支持［17, 18］。REDUCE-IT研究显示，使用他汀类药物但TG持续高水平的患者，加用Vascepa可以临床获益［19］。

2. ω-3羧酸及ω-3脂肪酸乙酯处方药物：（1）Epanova™（ω-3羧酸）：主要成分为50%~60%的EPA、15%~20%的DHA及少量其他脂肪酸，2014年获得美国FDA批准（FDA药物批准网址：https：//www.fda.gov/media/132479/download），用于降低成人重度高TG血症患者（≥5.65 mmol/L）的TG水平。Epanova进入人体后无需酶水解，且不依赖于胰腺酶的活性，生物利用度更高。服用Epanova时不考虑膳食影响。（2）Omtryg™（ω-3脂肪酸乙酯）：主要成分为46.5%的EPA和37.5%的DHA，2004年获得美国FDA批准（FDA药物批准网址：https：//www.fda.gov/media/108184/download），作为饮食的辅助成分，用于降低成人重度高TG血症患者（≥5.65 mmol/L）的TG水平。（3）Lovaza®（ω-3脂肪酸乙酯）：主要成分为高纯度的EPA与DHA，2004年获得美国FDA批准（FDA药物批准网址：https：//www.fda.gov/media/71494/download），作为饮食的辅助手段，用于降低成人重度高TG血症患者（≥5.65 mmol/L）的TG水平。（4）欧玛可®（ω-3脂肪酸乙酯）：主要成分为46.5%的EPA和37.5%的DHA，已获得EMA和美国FDA批准（FDA药物批准网址：https：//www.fda.gov/media/112699/download），2022年5月在我国获批上市，是首款进口鱼油类口服的原研处方药物。（5）立乐欣®：（ω-3脂肪酸乙酯）主要成分为46.5% EPA和37.5% DHA，2021年获得我国NMPA批准（我国NMPA药物批准网址：https：//www.nmpa.gov.cn/datasearch/search-info.html？nmpa=aWQ9YWIwNDEw NTQ0Nzc1ZTkwOWNkMTY1NGNhZDhmMTFlNjImaXRlbUlkPWZmODA4MDgxODNjYWQ3NTAwMTg0MDg4NjY1NzExODAw），为我国首款ω-3脂肪酸类药物。（6）瑞胜康®（ω-3脂肪酸乙酯）：主要成分为46.5%的EPA和37.5%的DHA，2022年获得我国NMPA批准（我国NMPA药物批准网址：https：//www.nmpa.gov.cn/datasearch/search-info.html？nmpa=aWQ9MWNkNDRmNWRjZDU4ODhhNzc4ZTc4OTA3ZmQxMDc4YWYmaXRlbUlkPWZmODA4MDgxODNjYWQ3NTAwMTg0MDg4MWY4NDgxNzlm）。

3. ω-3脂肪酸肠外营养处方制剂：Omegaven（ω-3鱼油脂肪乳注射液）是一种肠外营养制剂，主要成分为EPA［（625~1 410）mg/50 ml］和DHA［（720~1 545）mg/50 ml］，2018年获得美国FDA批准（FDA药物批准网站：https：//www.fda.gov/media/123571/download），适用于胃肠内功能不全或口服营养有禁忌的患者补充长链ω-3脂肪酸，特别是EPA与DHA。

（二）ω-3脂肪酸制剂的分类及区别

ω-3脂肪酸制剂分为非处方产品和处方产品。非处方产品（主要为鱼油）属于膳食补充剂，无需受到药品监管部门的严格监督与管理；且非处方制剂的种类较多，剂量不等，未经过随机对照试验（RCT）研究，虽是安全的，但因不适用于治疗疾病，因而不能作为ω-3脂肪酸处方药物的替代品。故本共识不包括ω-3脂肪酸的非处方制剂。

（三）ω-3脂肪酸处方药物的安全性与不良反应

ω-3脂肪酸处方药物具有良好的耐受性和安全性，暂未发现严重不良反应。根据循证药学数据库（Micromedex®数据库，网址：http：//www.micromedexsolutions.com/micromedex2/librarian）查询结果，ω-3脂肪酸处方药物最常见的不良反应为胃肠道症状，包括腹胀、腹痛、便秘、腹泻、消化不良、胃肠胀气、嗳气、恶心或呕吐。ω-3脂肪酸处方药物说明书中提及：对鱼类和（或）贝类过敏者应慎用；某些患者丙氨酸转氨酶（ALT）水平会升高，但不伴天冬氨酸转氨酶（AST）水平的升高，应定期监测ALT和AST水平；ω-3脂肪酸（EPA+DHA混合制剂）治疗重度高TG血症时可引起低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）的升高，应定期监测［20］。多项研究表明，ω-3脂肪酸可能与心房颤动（AF）风险增加有关：2021年1项荟萃分析结果显示，ω-3脂肪酸补充剂与AF风险增加相关（HR=1.25，95%CI：1.07~1.46，P=0.013），且ω-3脂肪酸每增加1 g，AF的发生风险增加11%（HR=1.11，95%CI：1.06~1.15，P=0.001）［21］。REDUCE-IT研究显示，与安慰剂组比较，IPE治疗组AF住院患者的终点事件发生率有升高趋势（3.1%比2.1%，P=0.004），且严重出血事件发生率升高（AF人群：IPE治疗组为7.3%，对照组为6.0%，P=0.591；非AF人群IPE：治疗组为2.3%，对照组为1.7%，P=0.082）［22］。但是无论患者是否合并AF，严重出血事件的发生率差异均无统计学意义。研究分析未发现使用ω-3脂肪酸可增加出血风险，测得的凝血参数与基线相比，差异无统计学意义［23］。若ω-3脂肪酸与抗凝剂或其他影响凝血的药物同时使用，需定期监测凝血指标，必要时应调整药物的剂量。

第三部分：ω-3脂肪酸处方药物临床研究证据和应用建议

一、ω-3脂肪酸处方药物在ASCVD一级预防中的应用

（一）降脂作用

随着年龄的增加，血浆TG水平升高，清除率降低，脂肪组织的分解降低。老年人血浆TG水平高于青年人，但是与青年人相比，老年人总胆固醇（TC）、LDL-C、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）、载脂蛋白B的差异无统计学意义［24］。含“EPA和DHA”的ω-3脂肪酸处方药物治疗重度高TG血症时可降低TG，但LDL-C轻度升高，而高浓度IPE对LDL-C无升高作用［25］。研究表明，在轻、中度（TG：2.30~5.64 mmol/L）和重度（TG≥5.65 mmol/L）高TG血症患者中，4 g/d的ω-3脂肪酸处方药物可使TG分别降低20%~30%和≥30%［25］。目前尚缺乏TG升高的老年人群应用ω-3脂肪酸药物的RCT研究。表2汇总了现有文献报告的、样本数>100例的ω-3脂肪酸处方药物治疗高TG血症的RCT研究。基于以上研究结果，2019欧洲心脏病协会（ESC）血脂异常管理指南［30］建议TG为1.50~5.60 mmol/L的患者，在他汀类药物治疗的基础上，应考虑联合使用ω-3脂肪酸处方药物IPE（2 g/次，2次/d）。同年，美国心脏协会（AHA）科学声明提出，4 g/d的ω-3脂肪酸（其中EPA或EPA+DHA>3 g/d），无论是单独使用或辅助其他降脂药物，都可有效和安全地降低TG水平［25］。有研究证明，TG重度升高（5.60~22.60 mmol/L）的患者应用 IPE 治疗（4 g/d），可降低TG水平，耐受性良好，且不升高LDL-C水平［18］。2023年中国血脂管理指南针对TG>5.60 mmol/L的患者，建议采用贝特类药物、高纯度ω-3脂肪酸或烟酸类药物治疗，减少胰腺炎风险。针对ASCVD 及高危人群接受中等剂量他汀类药物治疗后TG>2.30 mmol/L的患者，建议可考虑给予大剂量IPE（2 g，2次/d）以降低ASCVD风险［31］。

（二）降压作用

一项伞形评价结果显示ω-3脂肪酸治疗组的血压降低（P<0.001）。亚组分析显示，用药时间>15周、平均年龄>45岁、EPA>2.0 g/d对收缩压的影响更为明显［32］。目前老年人的临床证据较少，维生素D3、ω-3脂肪酸及家庭锻炼的健康衰老和长寿试验（DO-HEALTH）研究纳入2 157例70岁以上5年内无重大健康事件（如肿瘤、心肌梗死）的老年人，结果显示与安慰剂组相比，ω-3脂肪酸治疗组（EPA 330 mg和DHA 660 mg，1 g/d）患者的收缩压及舒张压未下降［33］。2021年71项研究的荟萃分析显示，在高血压人群中，ω-3脂肪酸用量在2~3 g/d时，降压效果最佳，且用药量与降压幅度近似线性相关［34］。

（三）减少终点事件的发生

2007 JELIS研究（一项RCT研究）［15］、2018年阿司匹林在糖尿病心血管疾病一级预防中作用的研究（ASCEND）［35］及2019年维生素D和ω-3脂肪酸在心血管疾病和癌症一级预防中作用的研究（VITAL）［36］中，ω-3脂肪酸治疗组与对照组相比，均未发现主要心血管事件发生率下降。但VITAL心衰亚组分析（VITAL-HF）显示，应用ω-3脂肪酸治疗的糖尿病患者，首次和复发性心衰住院风险分别降低了31%和47%［37］。REDUCE-IT研究［9，38］显示IPE治疗组（4 g/d）治疗4.9年后，主要终点事件发生风险降低12%。一级预防队列人群占29.3%，其主要终点事件的发生率下降12%，关键次级疗效终点事件的发生率下降19%；糖尿病患者亚组分析显示，主要终点事件的发生率降低23%，关键次要终点事件的发生率降低29%（均P<0.001）。此外，REDUCE-IT研究的事后分析结果显示，IPE治疗组吸烟者的主要心血管事件发生率（曾吸烟组23.0%，现吸烟组23.8%），与对照组不吸烟患者（25.7%）相比，差异无统计学意义，表明IPE治疗可能有助于减轻吸烟引起的心血管危害［39］。与DHA相比，EPA在细胞膜中具有强大的抗氧化作用［40］。另有研究显示，EPA影响炎症状态下血小板活化和血栓形成相关蛋白的表达，表明EPA潜在的抗血栓形成和抗氧化机制可能有助于减少缺血性事件［13］。2023美国糖尿病协会（ADA）指南推荐：对于患有ASCVD或合并其他心血管危险因素且使用他汀类药物后，LDL-C得到控制，但TG仍升高（1.50~5.60 mmol/L）的患者，可以加用IPE以降低心血管风险（A级证据）［41］。2023中国血脂管理指南建议：ASCVD高危人群接受中等剂量他汀类药物治疗后，若TG>2.30 mmol/L，应考虑应用IPE 4 g/d以降低ASCVD的发生风险［31］。

（四）改善血管硬化/延缓血管衰老

血管衰老的核心和特点为血管硬化，可以通过测定脉搏波传导速度（PWV）来评估。一项社区研究发现，老年人血浆ω-3脂肪酸水平与PWV呈负相关，补充ω-3脂肪酸能改善内皮功能障碍和动脉硬化/血管衰老［42］。一项荟萃分析结果显示，补充ω-3脂肪酸可改善PWV和动脉血管顺应性［43］。代谢综合征患者应用ω-3脂肪酸处方药物（2 g/d）治疗12周，内皮功能和PWV均有改善［44］。Monahan等［45］报道，健康人口服ω-3脂肪酸处方药物4 g/d治疗12周，老年人的PWV下降，但年轻人的PWV无变化。Chan等［46］对家族性高胆固醇血症的成人患者进行为期8周的ω-3脂肪酸（4 g/d）和他汀类药物治疗，结果显示：补充ω-3脂肪酸可改善大动脉弹性，对小动脉弹性无影响。一项荟萃分析显示：ω-3脂肪酸可改善动脉弹性和PWV，提示可能具有改善血管硬化/延缓血管衰老的功效［42］。未来研究将应用血管超声测定颈动脉内中膜厚度及斑块体积变化，并将其作为“中间指标”，进一步探索ω-3脂肪酸处方药物的有效性。

推荐意见1：ASCVD高危患者使用他汀类药物后LDL-C得到控制，但TG仍升高的时候，推荐口服IPE（4 g/d）进行一级预防。

二、ω-3脂肪酸处方药物在ASCVD二级预防中的应用

（一）缺血性心脏病

研究表明，含有EPA和DHA混合成分的ω-3脂肪酸处方药物在ASCVD二级预防中均未取得明显的临床疗效，如ω-3脂肪酸对老年心肌梗死患者作用的试验（OMEMI）研究和高剂量ω-3脂肪酸与玉米油对高心血管风险患者主要不良心血管事件影响的试验（STRENGTH）研究的二级预防亚组分析等［47, 48］。特别是STRENGTH研究，尽管ω-3脂肪酸处方药物剂量达到4 g/d，但仍未降低心血管病的风险，推测高浓度的DHA削弱了EPA降低心血管事件的效力；且DHA对血管内皮细胞的细胞膜有去稳定作用，而EPA增加膜稳定性。单独应用高纯度EPA在ASVCD二级预防中取得明显的临床获益，如JELIS研究［41］、REDUCE-IT研究［9］和RESPECT-EPA研究［16］。研究结果表明，高纯度EPA可能有益于EPA/AA比值<0.4、接受他汀类药物治疗的慢性冠心病（CAD）患者。EPA具有多效性，可降低冠状动脉复合事件的发生风险，临床实践中可考虑在他汀类药物治疗基础上补充EPA，用于心血管疾病二级预防，减少残余风险［16］。此外，REDUCE-IT研究的二级预防队列人群占比71%，其主要终点事件发生风险降低27%；该研究的肾脏亚组、急性冠脉综合征（ACS）组、陈旧性心肌梗死亚组、心力衰竭亚组、血运重建亚组分析均表明，接受高纯度IPE（4 g/d）治疗可降低主要和次级疗效终点事件的发生［49-52］。心血管获益依赖于治疗后EPA的持续高水平［53］。有结果显示，在3 763例年龄≥65岁的患者中，接受IPE治疗可使主要和次级疗效终点事件的发生风险分别降低13%和18%［9］，提示老年人应用大剂量高纯度IPE（4 g/d）联合他汀类药物治疗亦可降低缺血性事件，安全性好。多个国家指南/共识［54］建议TG在1.50~5.60 mmol/L的高危ASCVD患者使用IPE联合他汀类药物治疗时，IPE的剂量推荐为2 g，2次/d。中国血脂管理指南（2023）［31］建议ASCVD患者接受中等剂量他汀类药物治疗后，若TG>2.3 mmol/L，应考虑加用IPE（4 g/d）进行ASCVD二级预防。

（二）缺血性脑卒中

缺血性卒中是老年高血压最常见的并发症。近30年，我国缺血性脑卒中年龄标化患病率增加33.5%［55］，年龄超过65岁的缺血性脑卒中患者的发病率整体年增加6.2%［56］。近年来，研究发现外周血TG水平升高与颅内动脉狭窄的发生增加相关。一项荟萃分析显示，ω-3脂肪酸在老年脑血管疾病治疗中发挥积极作用［42］。REDUCE-IT研究显示，IPE治疗能够使致死性或非致死性脑卒中发生率下降（P=0.008）。高危患者应用IPE可获益，可使总体卒中和缺血性卒中发生率降低，未观察到出血性卒中发生风险的增加，为使用IPE预防卒中提供了重要依据［57］。2021国际卒中大会（ISC）报道：IPE组患者首次致死性或非致死性卒中的事件发生率为2.4%，安慰剂组为3.3%，相对风险降低率（RRR）为28%（P=0.01）。IPE组患者首次缺血性卒中事件发生率为2.0%，安慰剂组为3.0%，RRR为36%（P=0.002）。出血性卒中两组发生频率均较低，差异无统计学意义（P=0.55）［58］。REDUCE-IT研究纳入的3 146例美国人群亚组分析获得了与总人群相一致的结果，与安慰剂组相比，IPE组脑卒中发生的风险下降（4.1%比2.6%，HR=0.63，95%CI：0.43~0.93，P=0.02）［19］。此外，日本学者发表的一项前瞻性、多中心、RCT研究结果显示：脑动脉瘤破裂致蛛网膜下腔出血的患者中，与对照组相比，口服EPA（2.7 g/d）组患者症状性脑血管痉挛（15%比30%，P=0.022）及总脑血管痉挛（7%比21%，P=0.012）发生率下降［59］。同样，另一项前瞻性临床研究结果显示，动脉瘤破裂所致的蛛网膜下腔出血的患者，口服ω-3脂肪酸（4 g/d，含750 mg DHA和1 860 mg EPA）可降低患者脑血管痉挛（经脑动脉造影结果证实）和因此引起的新发脑梗死的发生率（分别P=0.004、0.011），并且连续应用90 d后，其卒中情况改良Rankin量表（mRS）评分得到改善（P=0.031）［60］。因此，众多指南均推荐卒中患者使用IPE。美国心脏协会/美国卒中协会发表的2021年卒中和短暂性脑缺血发作（TIA）二级预防指南推荐，缺血性卒中或TIA患者［伴空腹TG为1.50~5.60 mmol/L，且LDL-C为1.06~2.07 mmol/L，接受中等或高强度他汀类药物治疗，糖化血红蛋白（HbA1c）<10%，且无胰腺炎、AF或重度心力衰竭病史］，应用IPE（4 g/d）可降低卒中复发风险（推荐等级：B-R）［61］。2021日本卒中治疗指南推荐：缺血性脑卒中患者，在使用他汀类药物控制血脂的情况下，可同时应用IPE预防脑卒中再发（推荐等级：B）［62］。

（三）周围动脉疾病（PAD）

在PAD患者中，ω-3指数（简称O3I，定义为红细胞膜中EPA与DHA的比值）与PAD患者的炎症状态成负相关。对于体质指数（BMI）较低、TC和LDL-C水平较高的患者，短期、高剂量ω-3脂肪酸的补充可提高O3I［63］，可能改善PAD患者的预后［64］。基于丹麦饮食、癌症和健康队列的病例-队列研究显示，脂肪组织中EPA水平较高的患者（最高五分位数组）PAD的发生率低于EPA水平较低的患者（最低五分位数组）（HR=0.55，95%CI：0.41~0.74，P<0.05）［65］。IPE也获得2022年加拿大心血管学会（CCS）PAD指南的推荐［66］。

推荐意见2：缺血性心脏病患者在他汀类药物治疗的基础上，若TG>2.30 mmol/L（199 mg/dl），口服IPE（4 g/d）可降低心血管残余风险。

推荐意见3：缺血性脑卒中或TIA患者，TG为1.50~5.60 mmol/L（135~499 mg/dl），且LDL-C为1.06~2.59 mmol/L（41~100 mg/dl），在使用他汀类药物控制血脂的情况下，同时口服IPE（4 g/d）可预防脑卒中再发。

推荐意见4：PAD患者，对于经过他汀类药物治疗后LDL-C得到初步控制，但TG仍增高的ASCVD或其高危患者，口服IPE（4 g/d）治疗可降低缺血事件的风险。

三、ω-3脂肪酸处方药物在慢性肾脏病（CKD）中的应用

CKD是老年人群常见疾病，常合并多种疾病，研究显示血脂异常是CKD的独立危险因素之一［67］。因他汀类和贝特类降脂药物部分经肾脏代谢，肾功能不全患者需要调整该类药物剂量或停药。ω-3脂肪酸不通过肾脏代谢，用于老年CKD患者安全性更好。REDUCE-IT结果显示：IPE疗效不受基线肾功能指标的影响，对于估算的肾小球滤过率（eGFR）<60 ml ·min-1·（1.73 m2）-1的亚组，4 g/d的IPE可降低心血管病的绝对风险，并减少致命和非致命性的心、脑血管缺血性事件的发生［44］。IPE获得2022 改善全球肾脏病预后组织（KDIGO）临床实践指南推荐：根据ASCVD风险和血脂水平，可酌情应用IPE治疗［68］。

推荐意见5：合并CKD的ASCVD或其高危患者，他汀类药物治疗后LDL-C得到初步控制，但TG仍增高的，推荐口服IPE（4 g/d）治疗。

四、ω-3脂肪酸处方药物在神经系统疾病中的应用

阿尔茨海默病（AD）及帕金森病（PD）是最常见的老年神经退行性疾病。ω-3脂肪酸尤其是DHA可增加神经元细胞膜流动性，调节跨膜及细胞表面受体、酶、离子通道的功能，进而调节细胞活动，同时参与调控神经突触可塑性和神经系统炎症反应，促进β淀粉样沉淀的清除。在认知下降等神经系统退行性疾病的干预中，ω-3脂肪酸是极具潜力的营养治疗手段［69］。流行病学研究表明，摄入丰富的ω-3脂肪酸可以降低AD及PD的发生风险［70］。2017年多模式阿尔茨海默病预防性研究（MAPT）显示，与对照组相比，补充ω-3脂肪酸（DHA 800 mg+EPA 225 mg/d，连用36个月），虽然不能使已经存在记忆受损的老年人的认知获益，但进一步的析因分析发现，3年随访期间，对照组红细胞内DHA和EPA基线水平较低的老年参与者认知综合评分下降0.236分（标准误=0.072，P=0.001）；而DHA和EPA的基线水平较高的老年参与者3年内认知综合评分差异无统计学意义；与对照相比，ω-3脂肪酸干预组EPA和DHA基线水平低的老年参与者认知综合评分的差异无统计学意义；而DHA和EPA基线水平较高的老年参与者，补充ω-3脂肪酸对于认知综合评分无明显影响。提示补充ω-3脂肪酸可改善DHA和EPA水平较低老年人的认知评分［71］。

ω-3脂肪酸对于AD病情进展及认知作用的RCT结果尚不统一。研究结果显示，膳食和补充ω-3脂肪酸对认知障碍具有保护作用［72］。前瞻性研究和3项荟萃分析表明，ω-3脂肪酸的摄入与减缓认知能力下降和AD进展有关［73-76］。在轻度认知障碍患者的RCT研究中，补充DHA在认知障碍早期和轻度认知障碍（MCI）阶段可改善认知功能，但AD阶段的患者未获益。研究结果差异的潜在机制包括药物剂量、试验持续时间、载脂蛋白E基因型、性别、认知能力下降的阶段和速度、所采用的认知测试和个体特征等［77］。2017年一项RCT研究结果显示：补充DHA（2 000 mg/d，用药时间分别为12和24个月）可改善轻度AD患者的认知功能（使用韦氏成人智力量表），促进β淀粉样沉淀的清除，减缓海马体萎缩的速度［78-79］。目前，关于ω-3脂肪酸对PD的作用效果的RCT研究较少，且病例数有限，尚缺乏证据以证实ω-3脂肪酸对PD病情的影响［79］。

《2019 WHO指南：降低认知能力下降和痴呆的风险》［80］中指出：对于认知水平正常或MCI的成年人，推荐健康、平衡的营养膳食（脂肪摄入量<总摄入能量的30%，不饱和脂肪酸优于饱和脂肪酸），如地中海饮食可降低认知下降或痴呆的发生风险；该指南也指出，对于伴有血脂异常的个体，早期纠正血脂异常可以降低认知下降的发生风险，但基于既往临床试验结果的不一致性，该指南不推荐健康或MCI的成年人使用维生素B、维生素E、多不饱和脂肪酸及复合营养补充剂以降低认知下降或痴呆发生的风险。老年人饮食习惯往往发生改变，且常伴有血脂异常。基于ω-3脂肪酸在血脂代谢中的积极作用及既往的临床证据，老年群体摄入ω-3脂肪酸可能会带来更多益处［31］。

推荐意见6：对伴有血脂异常、MCI的老年患者，或红细胞内DHA和EPA基线值低水平的老年人，口服补充ω-3脂肪酸处方药物（DHA 800 mg+EPA 225 mg/d），可能会使其认知获益。

五、ω-3脂肪酸处方药物在呼吸系统疾病中的应用

（一）慢性阻塞性肺疾病（COPD）

我国40岁及以上成人COPD患病率高达13.7%［81］，慢性炎症状态是COPD的主要特征之一。ω-3脂肪酸具有免疫调控作用，可降低机体的炎症反应。荟萃分析显示，第1秒用力肺活量（FEV1）及用力肺活量（FVC）与ω-3脂肪酸呈正相关，且吸烟人群更为明显。DHA每增高1%，吸烟者FEV1提高29 ml，戒烟者和不吸烟者分别提高13 ml及11 ml［82］。2021年8项RCT的荟萃分析显示，口服ω-3脂肪酸（1.0~3.0 g，EPA+DHA）2~4个月，可降低患者的白细胞介素-6水平［83］。2023年发布的美国国家心脏，肺和血液研究所（NHLBI）联合纵向队列（15 063例）结果显示，血浆磷脂ω-3脂肪酸水平升高与肺功能下降幅度相关，且DHA影响最为显著。DHA每增高一个标准差，FEV1下降幅度减少1.8 ml/年（95%CI：1.3~2.2），FVC下降幅度减少2.4 ml/年（95%CI：1.9~3.0），气道阻塞发生率降低9%（95%CI：0.86~0.97）［84］。目前，有关COPD和ω-3脂肪酸的高质量RCT研究正在进行中。

（二）急性肺损伤（ALI）和急性呼吸窘迫综合征（ARDS）

对于ALI和ARDS患者，早期RCT研究发现，肠内营养补充ω-3脂肪酸（主要是EPA）可降低老年重症肺损伤患者新发压疮的发生率［85］。后续研究表明，与高ω-6脂肪酸或标准配方奶粉相比，含有ω-3脂肪酸以及抗氧化剂等其他成分的专用肠内制剂可用于ARDS或ALI危重患者，且疗效明显［86］。荟萃分析显示，补充富含ω-3脂肪酸（7~10 g，EPA+DHA）的肠内营养（Oxepa，特殊的肠内高脂肪营养配方制剂）28 d，可改善危重症患者（包括ARDS/ALI患者）的呼吸功能及降低全因死亡率（OR=0.64，95%CI：0.45~0.92）［87］。在ARDS或ALI患者中使用ω-3脂肪酸7~28 d，可改善氧合指数并减少呼吸机使用时间及重症监护病房（ICU）住院天数。2021年日本ARDS指南建议“给予ARDS患者高ω-3脂肪酸含量的肠内营养（弱/2D级证据）”［86］。2020年中国呼吸危重症患者营养支持治疗专家共识［88］则认为“对于ARDS患者，不推荐常规使用含ω-3脂肪酸、γ-亚麻酸、琉璃苣油及抗氧化剂的免疫调节配方”。两个指南的差异可能与患者异质性、纳入研究、药物剂量以及分析和解释数据等评估方法不同有关。

推荐意见7：COPD患者应用ω-3脂肪酸药物有助于降低炎症反应，减轻肺功能下降程度。推荐口服补充ω-3脂肪酸药物（EPA+DHA）1.0~3.0 g/d。

推荐意见8：ALI/ARDS患者短期（7~28 d）连续应用富含ω-3脂肪酸的营养补充剂，有助于改善氧合指数，缩短机械通气时间及ICU住院天数。推荐口服补充ω-3脂肪酸药物（EPA+DHA）7.0~10.0 g/d，可与肠内营养液混合后给药。

六、ω-3脂肪酸处方药物在其他老年疾病中的应用

（一）肌少症

肌少症是老年衰弱的发病机制之一，也是老年人功能丧失的重要危险因素。低水平血浆DHA和EPA浓度与老年人体能降低有关。早期研究表明，健康老年人补充DHA和EPA，可增加大腿肌肉体积，提高握力和肌肉力量，改善瘦体重、静息代谢率和脂肪氧化，提高步速，且对体重、总体脂肪量或肌间脂肪量无影响。双盲RCT显示，60~85岁健康老年人口服ω-3脂肪酸乙酯（LOVAZA胶囊，含1.86 g EPA和1.5 g DHA，4 g/d，）6个月，肌肉质量和功能下降的速度减缓，提示ω-3脂肪酸药物可作为预防老年人肌肉减少症和保持独立生活的治疗方法［89］。中国200例随机、双盲、安慰剂对照试验显示，与对照组（每日4 g玉米油胶囊，EPA+DHA含量<0.05 g）相比，口服鱼油胶囊（EPA 1.34 g+DHA 1.07 g，4 g/d），持续6个月，对人体成分、肌肉强度、机能状态和血脂等均能产生有益的影响［90］。

（二）衰弱

衰弱是老年医学的核心问题，也是最具临床意义的老年综合征。目前，有关ω-3脂肪酸药物对衰弱影响的系列RCT研究结果尚不一致。MAPT纵向研究二次分析结果显示，单独或联合应用多模式干预（认知训练、身体活动和营养建议）及补充ω-3脂肪酸药物（DHA 800 mg+EPA 225 mg），持续3年，对社区老年人的衰弱程度及发病率无影响。但排除第1年出现衰弱（即入组前已出现衰弱的表现）的患者后，发现多模式干预联合ω-3脂肪酸药物的干预与衰弱事件发生风险降低相关（HR=0.43，95%CI：0.22~0.81）［91］。VITAL研究结果显示，补充ω-3脂肪酸药物（1 g/d，单独或联合维生素D，连用60个月）未能降低老年衰弱的发生率［92］。2023年DO-HEALTH研究显示，只有联合应用维生素D3（2 000 U/d）、ω-3脂肪酸药物（1 g/d）及简单家庭力量锻炼计划（SHEP）干预，才可以降低70岁以上健康人的衰弱前期发生风险（OR=0.61，95%CI：0.38~0.98）［93］。

（三）骨质疏松

骨质疏松是衰老相关的疾病之一。因雌激素水平降低，绝经后女性是骨质疏松的高危人群。ω-3脂肪酸可抑制破骨细胞生长，减少骨的再吸收和骨丢失。有研究发现，增加鱼油摄入与骨骼保护和髋骨矿物质密度的稳定相关［94］。荟萃分析结果显示，服用ω-3脂肪酸（1.0~3.0 g/d，EPA+DHA）可使腰椎骨密度（BMD）增加2.6%，股骨颈BMD增加4.1%［95］。2022年300例绝经后女性的横断面研究发现，血清ω-6/ω-3的比值较低的女性，股骨BMD更高；血清ω-3脂肪酸水平较高的女性，骨吸收更低，提示ω-3脂肪酸在减少绝经后女性的骨吸收及改善BMD方面的有益作用［96］。

（四）肿瘤

肿瘤是影响老年人健康及生命的最重要的因素之一，癌症患者的炎症状态可影响某些抗癌药物的药代动力学，并因此导致治疗相关毒性增强。实验室研究表明，DHA和EPA可调节炎症反应并影响癌症患者的静息能量消耗，并可在维护肠道健康和微生物群组成方面发挥作用。目前，ω-3脂肪酸药物对肿瘤患者影响的临床研究结果尚不一致。一项针对晚期结直肠癌患者的报告显示，化疗前9周内服用鱼油（2 g/d）的患者，肿瘤进展时间延长［97］。但2018年VITAL研究结果显示，与对照组相比，治疗组补充ω-3脂肪酸药物（1.0 g/d）5.3年，癌症发生率的差异无统计学意义［98］。多项研究显示ω-3脂肪酸药物可以改善或减轻癌症患者的营养状况，2017年1项128例胃肠道癌症患者的队列研究结果显示，与对照组相比，富含鱼油的营养治疗组患者（EPA：1.1~2.2 g，DHA：0.5~1.0 g），6个月后血清C反应蛋白水平未升高，骨骼肌质量和瘦体重均增加（均P<0.001），且预后得到改善（OR=0.24，95%CI：0.06~0.98）［99］。ω-3脂肪酸药物的安全性已被证明，癌症患者耐受性良好。基于证据，欧洲临床营养与代谢协会（ESPEN）癌症患者营养指南指出：对于接受化疗且有体重减轻或营养不良风险的晚期癌症患者，建议使用ω-3脂肪酸补充剂［100］。由于可增强肿瘤应答反应、维持体重和肌肉，并减少乳腺和胃肠癌症化疗中宿主体内的炎症反应和毒性，ω-3脂肪酸药物可作为癌症患者的辅助治疗，建议应用EPA+DHA至少2.5 g/d，以改善依从性问题［101］。ω-3脂肪酸药物的其他益处包括减少癌症相关疼痛以及减少重度抑郁障碍。2017年中国肿瘤患者营养支持指南推荐，伴有营养不良或营养风险的进展期肿瘤患者，放、化疗期间补充ω-3脂肪酸能减少体重丢失、保持瘦体重、改善机体的营养状态；围手术期需要肠外营养的肿瘤患者，可通过添加ω-3脂肪酸改善术后短期结局［102］。2020年美国临床肿瘤学会（ASCO）指南指出，尽管现有数据不足以证实所有癌症恶病质患者可使用ω-3脂肪酸处方药物，但将其作为热量来源是合理的［103］。目前，ω-3脂肪酸处方药物对肿瘤营养状况及其临床结局影响的多项研究正在广泛深入进行。

（五）自身免疫性疾病

ω-3脂肪酸处方药物在类风湿性关节炎、强直性脊柱炎等自身免疫性疾病活动期中的作用日益受到关注。研究显示，ω-3脂肪酸（EPA：1.0~2.7 g，DHA：1.2~2.2 g）可缓解类风湿关节炎的严重程度［104］，降低系统性红斑狼疮的活动性［105］，并有助于降低多发性硬化患者的复发率及炎症标志物水平［106］。此外，在上述自身免疫性疾病活动期，ω-3脂肪酸还能改善患者疾病活动性评分及降低红细胞沉降率（OR=-0.28，95%CI：-0.43~-0.13）［107］。VITAL研究结果显示，较对照组相比，维生素D（2 000 U/d）联合ω-3脂肪酸处方药物（1 g/d，其中EPA 460 mg，DHA 380 mg）治疗组5年自身免疫性疾病的发生率下降31%（HR=0.69，95%CI：0.49~0.96），但与ω-3脂肪酸药物单独治疗组相比，差异无统计学意义（P=0.19）［108］。ω-3脂肪酸处方药物对自身免疫性疾病的作用仍需要高质量的RCT研究证实。

推荐意见9：在肌少症/衰弱患者中，ω-3脂肪酸处方药物联合多重干预（如认知训练、身体活动、营养建议等），可预防衰弱前期的发生。推荐口服剂量：肌少症：EPA 1.3~2.0 g/d，DHA 1.0~1.5 g/d；衰弱：ω-3脂肪酸1.0 g/d。

推荐意见10：在骨质疏松患者中，ω-3脂肪酸处方药物对BMD有改善作用，推荐口服剂量：EPA+DHA：1.0~3.0 g/d。

推荐意见11：在接受化疗的肿瘤患者中，ω-3脂肪酸处方药物可改善患者食欲、减轻炎症反应、增加瘦组织含量和体重，推荐口服剂量：EPA 1.1~2.2 g/d，DHA 0.5~1.0 g/d。

推荐意见12：在自身免疫性疾病患者中，ω-3脂肪酸处方药物可以作为辅助治疗，有助于改善疾病活动性并减轻症状，减少非甾体类抗炎药的用量，推荐口服剂量：EPA 1.0~2.7 g/d，DHA 1.2~2.2 g/d。

第四部分：展望

ω-3脂肪酸处方药物在降低心血管疾病残余风险领域中的研究取得了显著进展，IPE对缺血性心脏病、脑卒中、下肢动脉闭塞以及肾脏疾病具有明确的保护作用，已被全球多部指南、共识、科学声明一致推荐用于ASCVD的一级和二级预防，但目前尚缺乏专门针对老年人群心血管系统的RCT研究，有待于进一步探索。因EPA和DHA具有不同的组织分布、化学性质和药理作用，研究者正深入探索其非降脂作用的应用领域。炎性反应失衡是许多急性和慢性老年疾病的基础，ω-3脂肪酸具有免疫调控作用，可降低机体的炎症反应，因此在COPD和ALI/ARDS、肌少症、衰弱、骨质疏松、肿瘤恶液质、自身免疫性疾病等老年病的预防和治疗方面具有广泛的应用潜力。目前，虽然取得一定的进展，但尚缺乏高质量、大规模RCT研究的证据支持。因此，在临床研究中应考虑药物有效性的差异、使用剂量、患者EPA和DHA的基线水平、其他营养素的摄入、临床多重用药等因素，探索ω-3脂肪酸处方药物的个体化用药方案，为相关指南提供所需的证据。这也是当前老年医学领域面临的挑战。

执笔专家（按姓氏汉语拼音排序）：白小涓（中国医科大学附属盛京医院老年医学科）；郭艺芳（河北省人民医院老年心血管内一科）；洪华山（福建医科大学附属协和医院老年医学科）；李小鹰（解放军总医院第二医学中心心血管内科）；林展翼［广东省人民医院（广东省医学科学院）老年心血管科］；王晓明（空军军医大学附属西京医院老年病科）

专家组成员（按姓氏汉语拼音排序）：宾建平（南方医科大学附属南方医院心血管内科）；曹剑（解放军总医院第二医学中心保健四科）；陈彪［首都医科大学附属宣武医院（国家老年疾病临床研究中心）老年神经内科］；陈峥（北京老年医院老年医学科）；董碧蓉（四川大学华西医院老年医学中心）；段金海（广东省人民医院老年神经科）；韩璐璐（中国医科大学附属盛京医院老年医学科）；黄改荣（河南省人民医院老年医学科）；惠海鹏（解放军总医院第二医学中心保健七科）；黎健（北京医院老年医学研究所）；李新（天津医科大学第二医院老年病科）；李燕（云南省第一人民医院老年医学科）；廖新学（中山大学附属第一医院心血管内科）；刘晓红（北京协和医院老年医学科）；鲁翔（南京医科大学附属逸夫医院老年医学科）；刘丰（广州市第一人民医院老年病科）；刘惠霞（广东省人民医院 广东省老年医学研究所综合科）；马清（首都医科大学附属北京友谊医院老年医学科）；欧柏青（湖南省人民医院老年病科）；彭丹涛（中日友好医院神经内科）；齐国先（中国医科大学第一附属医院老年病科）；乔成栋（兰州大学第一附属医院老年病科）；乔薇（中日友好医院保健部一部）；单培彦（山东大学齐鲁医院老年医学科）；沈琳（山东大学齐鲁医院老年医学科）；孙艺红（中日友好医院心血管内科）；苏显明（西安交通大学第一附属医院老年内科）；田涛（山东临沂市人民医院老年医学科）；凃玲（华中科技大学同济医学院附属同济医院老年医学科）；王朝晖（华中科技大学同济医学院附属协和医院老年病科）；王振福（解放军总医院第二医学中心神经内科）；文宏（广西医科大学第一附属医院老年医学科）；吴锦晖（四川大学华西医院老年医学中心）；邬真力（内蒙古自治区人民医院老年医学科）；邢坤（陕西省人民医院老年心血管内科）；许迪（南京医科大学第一附属医院老年心血管内科）；严晓伟（北京协和医院心血管内科）；杨莉（昆明市延安医院老年病科）；杨锐英（宁夏医科大学总医院心脏中心干部病房）；杨云梅（浙江大学第一附属医院老年病科）；张存泰（华中科技大学同济医学院附属同济医院老年医学科）；赵迎新（首都医科大学附属北京安贞医院老年心血管病中心）；诸葛欣（天津医科大学总医院保健医疗部）

学术秘书（按姓氏汉语拼音排序）：韩璐璐（中国医科大学附属盛京医院老年医学科）；惠海鹏（解放军总医院第二医学中心保健七科）

利益冲突

所有作者声明不存在利益冲突

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