中国窄治疗指数药物临床应用管理专家共识
1 NTIDs 概述
1.1 定义 NTIDs 是指剂量或血药浓度的微小变化即可能导致治疗失败和/或严重不良反应,进而危及生命,或者导致永久残疾或严重的残疾或功能丧失的药物[10]。
1.2 特点 NMPA药审中心在2020年出台的《窄治疗指数药物生物等效性研究技术指导原则》中指出,NTIDs通常具有以下特点:(1)有效剂量与中毒剂量(或有效浓度与中毒浓度)接近;(2)血药浓度
低于有效浓度可能导致治疗失败,高于有效浓度可能导致严重不良反应;(3)需要基于药动学或药效学指标进行TDM;(4)具有较低或中等程度的个体内变异;(5)临床应用中,剂量调整幅度通常较小[10]。
2 NTIDs 目录
不同国家NTIDs纳入目录的情况有差异,对于纳入药物的剂型,及相同NTIDs的生物等效性要求均不同[15]。对于NTIDs的剂型,中国《已上市化学药品变更研究的技术指导原则》的NTIDs目录中大部分药物为口服剂型,仅甲磺酸异他林吸入气雾剂、可乐定透皮贴剂为非口服剂型[8],美国《速释口服固体制剂的扩大规模和上市后变更指南》目录中所有药物均为口服剂型[2],而加拿大Drugbank目录中的药物对剂型没有限制[16]。对于NTIDs的生物等效性要求,我国主要依据《关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见》开展一致性评价,仿制药生物等效性的判定标准主要是依据血药浓度曲线的几个重要参数,其中最重要的是药物浓度时间曲线下面积(area under the curve, AUC),达峰浓度Cmax、达峰时间Tmax,并明确规定以上主要数据90%置信区间的数值达标范围为参比制剂的80%~125%,而对于治疗指数窄的特殊药品,AUC的可接受区间应该被缩窄为90.00%~111.11%[17-18]。欧洲药品管理局同样规定NTIDs的AUC的等效范围为90.00%~111.11%[19]。而加拿大卫生部要求受试制剂和参比制剂的AUC和Cmax的等效范围分别为90.00%~111.11%和80%~125%[20]。
2.1 本共识NTIDs 遵选流程
2.1.1 编写组专家组成 本共识由中国药学会医院药学专业委员会与中华医学会临床药学分会发起,编写专家组由药学和临床医学等多学科领域专家组成。
2.1.2 NTIDs目录的备选 将符合要求的药品纳入,并将重复的药物剔除,形成备选目录。药品要求如下:(1)在2008年国家食药监局发布的《已上市化学药品变更研究的技术指导原则(一)》中“属于治疗窗窄的部分药物目录”、美国NTIDs目录、欧盟NTIDs目录、日本NTIDs目录、加拿大Drugbank数据库“Narrow Therapeutic Index Drugs”清单中列入的药物;(2)目前在中国上市且临床常用的药品。
2.1.3 NTIDs 目录形成流程 评审专家组的34位专家对备选目录进行审核投票,形成目录。
(1)收集意见:通过德尔菲法就《中国窄治疗指数药物临床应用管理专家共识》中的NTIDs目录收
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集专家的意见和建议,对目录中纳入的药物清单反复获得专家的反馈,达到保证目录的科学性。
(2)确定问卷内容和专家范围:确定问卷中应涉及的问题,并组织专委会专家参与投票。
(3)设计问卷:设计具体问题及选项,录入问卷系统,便于专家回答。
(4)专家问卷调查:通过邮件等方式专家发送第一轮问卷,收集专家意见和建议。
(5)总结反馈多轮调查:根据反馈调整问卷,并
表1 窄治疗指数药物目录
Tab 1 List of NTIDs
进行后续轮次调查,直至分析结果稳定,将专家的回答进行汇总和分析,整理出共识和不同观点。
(6)结束研究并报告结果:最后一轮调查结束后,对数据进行统计分析,并总结共识和关键发现。
2.1.4 NTIDs 目录 根据以上遴选流程,本共识选出窄NTIDs 33个,见表1。
3 NTDIs临床应用管理总结
3.1 治疗药物监测 由于NTIDs的有效剂量与中毒剂量(或有效浓度与中毒浓度)接近,NTIDs的应
|治疗领域|药品名|对应的窄 NTIDs 特征$^{a}$|NMPA 目录|FDA 目录|EMA 目录|PMDA 目录|加拿大 Drugbank 目录|专家推荐 情况$^{b}$| |---|---|---|---|---|---|---|---|---| |血液和造血器官|华法林|①②③|收录|收录|未收录|收录|收录|强烈建议纳入| |心血管系统|地高辛|①②③|收录|未收录|未收录|收录|收录|强烈建议纳入| |心血管系统|奎尼丁|②|收录|收录|未收录|收录|收录|未收到建议纳入| |心血管系统|丙吡胺|①②③|收录|收录|未收录|收录|收录|建议纳入| |心血管系统|可乐定|①②|收录|收录|收录|收录|收录|建议纳入| |心血管系统|哌唑嗪|②④|收录|未收录|未收录|未收录|未收录|建议纳入| |心血管系统|普鲁卡因胺|①②|收录|收录|未收录|收录|收录|建议纳入| |心血管系统|异丙肾上腺素|②|收录|收录|未收录|收录|未收录|建议纳入| |生殖泌尿系统和性激素 非性激素和胰岛素类的 激素类系统|炔雌醇/孕酮|②|未收录|收录|未收录|收录|未收录|建议纳入| |生殖泌尿系统和性激素 非性激素和胰岛素类的 激素类系统|左甲状腺素|①②③④⑤|收录|收录|未收录|未收录|收录|强烈建议纳入| |生殖泌尿系统和性激素 非性激素和胰岛素类的 激素类系统|万古霉素|①②③|未收录|未收录|未收录|未收录|收录|建议纳入| |生殖泌尿系统和性激素 非性激素和胰岛素类的 激素类系统|伏立康唑|①②③|收录|收录|未收录|收录|未收录|强烈建议纳入| |生殖泌尿系统和性激素 非性激素和胰岛素类的 激素类系统|替考拉宁|①②③|未收录|未收录|未收录|未收录|收录|强烈建议纳入| |生殖泌尿系统和性激素 非性激素和胰岛素类的 激素类系统|克林霉素|①|收录|收录|未收录|收录|未收录|建议纳入| |抗肿瘤药和免疫机能调 节药|他克莫司|①②③|收录|收录|收|收|收|强烈建议纳入| |抗肿瘤药和免疫机能调 节药|环孢素|①②③|收录|收录|未收录|收|收|强烈建议纳入| |抗肿瘤药和免疫机能调 节药|甲氨蝶呤|②③|收录|未收录|未收录|未收录|收|强烈建议纳入| |抗肿瘤药和免疫机能调 节药|西罗莫司|①②③④⑤|未收录|收|收|收|收|强烈建议纳入| |抗肿瘤药和免疫机能调 节药|白消安|①②③④⑤|未收录|未收录|未收录|未收录|收|建议纳入| |抗肿瘤药和免疫机能调 节药|依维莫司|①②③④⑤|未收录|收|收|收|收|建议纳入| |抗肿瘤药和免疫机能调 节药|吗替麦考酚酯|②③|收录|未收录|未收录|未收录|收|强烈建议纳入| |抗肿瘤药和免疫机能调 节药|紫杉醇|①②③|未收录|未收录|未收录|未收录|收|建议纳入| |抗肿瘤药和免疫机能调 节药|巯嘌呤|①②③|未收录|未收录|未收录|未收录|收|强烈建议纳入| |抗肿瘤药和免疫机能调 节药|苯妥英钠|①②③|收录|收|未收录|收|收|强烈建议纳入| |抗肿瘤药和免疫机能调 节药|丙戊酸|①②③|收|收|收|收|收|强烈建议纳入| |抗肿瘤药和免疫机能调 节药|卡马西平|①②③|收|收|收|收|收|强烈建议纳入| |抗肿瘤药和免疫机能调 节药|碳酸锂|①②③⑤|收|收|收|收|收|强烈建议纳入| |抗肿瘤药和免疫机能调 节药|扑米酮|①②③|收|收|收|收|收|建议纳入| |呼吸系统|氨茶碱|②③|收|收|收|收|收|强烈建议纳入| |呼吸系统|茶碱|②③|收|收|收|收|收|建议纳入| |呼吸系统|二羟丙茶碱|②③|收|收|收|收|收|建议纳入| |呼吸系统|胆茶碱|②③|收|收|收|收|收|建议纳入|
注(note):目录中药物以ATC编码一级分类A~V的字母顺序排序,同一治疗领域的药物以专家推荐情况排序,专家推荐情况(即专家投票赞成数)越大,药物越靠前[drugs are arranged in alphabetical order based on the first-level ATC classification (A-V). Within the same therapeutic area, drugs are ranked according to expert recommendations, with those receiving a higher number of expert votes placed earlier];$^{a}$编号含义见“1.2”(the meaning of the numbering can be found in "1.2";$^{b}$据专家共识研究方法相关文献[21],建议在高风险医疗决策中采用≥80%的共识阈值,因此本文药物分类建议:强烈建议纳入,同意率≥90%;建议纳入,80%≤同意率<90%;不建议纳入,同意率<80%(according to relevant literature on expert consensus research methodology[21], a consensus threshold≥80% is recommended for high-risk medical decision-making. Therefore, the drug classification recommendations in this consensus are as follows; strongly recommended for inclusion-agreement rate ≥90%, recommended for inclusion; 80%≤ agreement rate <90%, not recommended for inclusion: 80%
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用应重视TDM,以防止出现治疗失败,或严重药品不良反应的情形。本共识收录的药物中,大部分需要进行TDM的监测指标是血药浓度,其中部分药物监测的是稳态谷浓度,如他克莫司、环孢素、碳酸锂等[22-24],有些药物需要监测AUC,如吗替麦考酚酯等[25];有的药物需要监测其他指标,如华法林需要监测国际标准化比值(international normalized ratio, INR),左甲状腺素需要监测血清促甲状腺激素(thyroid-stimulating hormone, TSH)和游离甲状腺素(free-thyroxine, fT4)[26-27]。不同NTIDs的TDM目标范围、监测频率和时点各不相同,具体情
况见表2,更多详细内容如监测频率及其他注意事项见中国知网本文增强出版附加材料。
3.2 药物基因检测 药物体内代谢、转运及药物作用靶点基因的遗传变异及其表达水平的变化可通过影响药物的体内浓度和敏感性,导致药物反应性个体差异。药物基因组生物标志物检测指导NTIDs的个体化用药主要包括2种类型:一是根据个体的遗传信息调整用药剂量,以增强药物疗效,减少药物不良反应发生;二是根据个体的遗传信息确定某种NTIDs是否适用,避免应用针对特定基因型个体无效或可能产生严重药物不良反应的药
Tab 2 TDM of NTIDs
|治疗领域|药品名|监测指标|目标范围| |---|---|---|---| |血液和造血器官|华法林[26]|国际标准化比值(INR)|INR 2.0~3.0| |心血管系统|地高辛[28]|血药浓度|推荐血药浓度维持在0.5~0.9 µg·$L^{-1}$,发生低血钾后应补充至4.5~5.0 mmol·$L^{-1}$| ||奎尼丁[29]|血药浓度|有效血药浓度3~6 mg·$L^{-1},8 mg·$L^{-1}$以上可发生严重不良反应| ||丙吡胺[9, 30]|血药浓度|治疗血药浓度为2~4 mg·$L^{-1}$,超过10 mg·$L^{-1}$易出现不良反应| ||普鲁卡因胺[31]|血药浓度|有效血药浓度2~10 µg·$mL^{-1}$,中毒血药浓度12 µg·$mL^{-1}$以上| |非性激素和胰岛素类|左甲状腺素[32]|血清促甲状腺激素(TSH)和游离甲状腺素(fT4)|正常成人血清fT4为9~25 pmol·$L^{-1},TSH$参考值0.3~4.8 mIU·$L^{-1}$| |的激素类系统|万古霉素[33]|血药谷浓度或$AUC_{0-24h}$|目标谷浓度维持在10~15 mg·$L^{-1},AUC_{0-24h}$的目标范围在400~650 mg·h·$L^{-1}$| ||伏立康唑[34]|血药谷浓度|0.5~5 mg·$L^{-1}$| ||替考拉宁[35]|血清谷浓度|>10 mg·$L^{-1}$(高效液相色谱法),>15 mg·$L^{-1}$(荧光偏振免疫测定法)| |抗肿瘤和免疫机能调节|他克莫司[22]|全血谷浓度|肝移植术后1个月内10~15 ng·$mL^{-1}$,第2~3个月为7~11 ng·$mL^{-1}$,3个月后为5.0~8.0 ng·$mL^{-1}$并维持肾移植术后1个月内6~15 ng·$mL^{-1}$,第2~3个月为8~15 ng·$mL^{-1}$,第4~6个月为7~12 ng·$mL^{-1}$,6个月后为5~10 ng·$mL^{-1}$并维持| ||环孢素[36-37]|血药谷浓度|肝移植中,血药浓度测定一般以谷值为参考值,术后1个月内维持在200 ng·$mL^{-1}$左右,1~6个月内为150 ng·$mL^{-1}$左右,6~12个月内100~150 ng·$mL^{-1}$| ||||肾移植中,血药浓度测定一般以谷值为参考值,术后1个月内维持在200 ng·$mL^{-1}$左右,1~6个月内为150 ng·$mL^{-1}$左右,6~12个月内100~150 ng·$mL^{-1}$| ||甲氨蝶呤[38]|血药浓度|| ||西罗莫司[39]|血药谷浓度|肾移植术后目标谷浓度为4~8 ng·$mL^{-1}$,肝移植术后谷浓度为6~10 ng·$mL^{-1}$| ||依维莫司[40]|全血谷浓度|5~15 ng·$mL^{-1}$| ||吗替麦考酚酯[41]|霉酚酸血药浓度-时间曲线下面积(mycophenolic acid-area under the curve, MPA-AUC)|建议将肾移植受者的MPA-AUC 维持在30~60 mg·h·$L^{-1}$| ||巯嘌呤[42]|红细胞中6-硫鸟嘌呤核苷酸(6-Thio-guanine nucleotide, 6-TGN)浓度|230~450 pmol/8×$10^{8}$|
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续表2
|治疗领域|药品名|监测指标|目标范围| |---|---|---|---| |神经系统|苯妥英钠[43]|血药浓度|10~20 mg·$L^{-1}$| |神经系统|丙戊酸[44]|血药浓度|治疗参考浓度范围为50~100 µg·$mL^{-1}$,实验室警戒浓度为120 µg·$mL^{-1}$| |神经系统|卡马西平[45]|稳态血药浓度|治疗参考浓度范围为4~10 µg·$mL^{-1}$,实验室警戒浓度为20 µg·$mL^{-1}$| |神经系统|碳酸锂[24]|血锂谷浓度|建议血锂浓度以在末次服药后12 h测定的低谷血药浓度为标准,急性治疗的血锂浓度为0.6~1.2 mmol·$L^{-1}$,维持治疗的血锂浓度为0.4~0.8 mmol·$L^{-1}$,1.4 mmol·$L^{-1}$视为有效浓度的上限,超过此值容易出现锂中毒| |神经系统|扑米酮[46]|扑米酮及代谢产物苯巴比妥的血药浓度|扑米酮治疗参考浓度范围为5~10 µg·$mL^{-1}$,实验室警戒浓度为25 µg·$mL^{-1}$;苯巴比妥治疗参考浓度范围为10~40 µg·$mL^{-1}$,实验室警戒浓度为50 µg·$mL^{-1}$| |呼吸系统|茶碱、氨茶碱、胆茶碱、二羟丙茶碱[47]|血清茶碱浓度|10~15 µg·$mL^{-1}$|
物[48]。本共识中部分收录药物的代谢和转运受基因突变影响很大,因此在给药前有必要进行基因检测,涉及药物及基因突变见表3。
3.3 药物相互作用 NTIDs与其他药物的相互作用可分为药动学相互作用及药效学相互作用。
3.3.1 药药物相互作用 劳动学相互作用是指一种药物影响另一种药物的吸收、分布、代谢和排泄过程。
(1)吸收:某些药物可能会影响胃肠道对其他药物的吸收,从而影响其疗效和毒性。例如,某些药物可能会改变胃肠道的pH值或影响胃肠道状态,从
表3 窄疗指数药物基因检测
Tab 3 Pharmacogenetic testing of NTIDs
而影响其他药物的溶解度、解离度和吸收速度,进而影响疗效和毒性。如质子泵抑制剂(proton pump inhibitors, PPIs)可引起胃内pH值升高,可能会降低甲状腺激素的吸收,因此使用左甲状腺素时若同时使用PPIs,须定期进行生物学和临床监测,可能需增加甲状腺激素的剂量[27]。另外,大环内酯类(红霉素、克拉霉素)、四环素会通过灭活肠道菌群,促进地高辛的吸收[28]。
(2)分布:药物在体内的分布可能受到其他药物的影响,尤其是竞争血浆蛋白结合部位的情况。游离型药物具有药理活性,而结合型药物无药理活
|治疗领域|药品名|基因|检测位点|说明|证据等级$^{a}$| |---|---|---|---|---|---| |血液和造血 器官|华法林$^{[26,48]}$|CYP2C9 VKORC1|CYP2C9*2、 CYP2C9*3、 VKORC/1-1639G>A|CYP2C9*2和CYP2C9*3等位基因和VKORC1-1639G>A 多态性的携带者出血风险增加,需要的平均每日剂量较低|1A| |系统用抗感 染|伏立康唑$^{[48]}$|CYP2C19|CYP2C19*2、 CYP2C19*3、 CYP2C19*17|东亚人种主要携带*2、*3和*17突变,其中CYP219*2, CYP219*3型会降低酶活性并减缓药物代谢,CYP2C19*17型会增强酶活性并加快药物代谢|1A| |抗肿瘤和免 疫机能调节|他克莫司$^{[48]}$|CYP3A5|CYP3A5*3|减少慢代谢型CYP3A5*3/*3基因型患者他克莫司的用药剂量,以避免发生不良反应,该类患者起始剂量为每日0.075 mg·$kg^{-1}$|1A| ||甲氨蝶呤$^{[38,48]}$|MTHFR|MTHFR-677C>T|MTHFR-677C>T位点的单核苷酸多态性与血液毒性、口腔黏膜炎毒性风险增加有关|2A| ||巯嘌呤$^{[48-49]}$|NUDT15|NUDT15*2、 NUDT15*3|NUDT15的风险等位基因是亚洲人出现硫嘌呤相关骨髓抑制的主要原因,如果使用标准剂量,具有功能丧失的NUDT15等位基因的患者发生硫嘌呤毒性的风险过高|1A| |神经系统|苯妥英、 卡马西平$^{[45,48]}$|HLA-B|HLA-B*1502|HLA-B*1502等位基因与卡马西平和苯妥英所致Stevens-Johnson综合征/中毒性表皮坏死松解症(Stevens-Johnson syndrome/toxic epidermal necrolysis, SJS/TEN)相关;在开始卡马西平治疗前应对遗传风险人群患者进行HLA-B*1502筛查,此等位基因阳性者不建议使用卡马西平治疗|1A|
注(note):*证据等级参考 PharmGKB 数据库(the evidence level is referenced from the PharmGKB database)。
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性。当两种药物竞争同一血浆蛋白结合位点时,可能会导致其中一种药物的游离浓度增加,从而影响其疗效和毒性。如在接受丙戊酸和地西泮联合治疗的患者中,丙戊酸可将地西泮从血浆蛋白结合位点上置换下来,并抑制其代谢,可能导致体内游离地西泮的血药浓度升高,血浆清除率和分布容积降低(分别降低25%和20%)[50]。氯霉素或红霉素在靶位上均可置换克林霉素,或阻抑克林霉素与细菌核糖体50S亚基的结合,因此克林霉素不宜与氯霉素或红霉素合用[51]。
(3)代谢:药物在体内的代谢过程中可能受其他药物的诱导或抑制。例如,某些药物可能通过抑制或诱导肝脏中的药物代谢酶(CYP酶),影响其他药物在体内的代谢速度和浓度,从而导致药物疗效增强或减弱,以及毒性增加或减少。如细胞色素3A4(CYP3A4)是对活性代谢产物10,11-环氧卡马西平起主要催化作用的酶,同时服用CYP3A4抑制剂可导致卡马西平血浆浓度增加,从而诱发不良反应,诸多药物如大环内酯类抗生素、唑类抗真菌药物均为CYP3A4抑制剂,在进行药物联用时应多加注意[45]。另外,丙吡胺与肝药酶诱导剂如苯比妥、苯妥英钠及利福平等共用,可诱导丙吡胺代谢,削弱治疗效果[52]。
(4)排泄:药物在体内的排泄过程也可能受到其他药物的影响。例如,某些药物可能会影响肾脏对其他药物的排泄,从而导致药物在体内的浓度升高或降低。如丙磺舒和弱有机酸(髓袢利尿剂和吡唑)可减少肾小管分泌,因此须谨慎与甲氨蝶呤合用[53]。另外,由于碳酸锂中的锂离子在体内不经过肝药酶系统转化,直接以原型经肾脏排泄,故在大多数情况下,锂离子的药物相互作用与联用药物对患者肾功能和肾小球滤过率的直接作用有关,若碳酸锂与利尿剂合用,可能导致血锂浓度改变[24]。
3.3.2 药效学相互作用 药效学相互作用是指两种或多种药物在同一生理系统或受体上产生的作用,或者一个药物会影响另一个药物的生效机制。这种相互作用可能导致药物疗效的协同、相加或拮抗作用。其中相加作用是指两种药物同时使用时,它们的总药效等于各自单独使用时的效应之和。这种情况下,药物之间没有产生额外的协同或拮抗作用。而协同及拮抗作用可能使NTDs的疗效产生变化,具体如下:
(1)协同作用:两种或多种药物同时使用时,它们的药效和毒性相互叠加,导致治疗效果增强。例如,某些抗生素与抗凝药物同时使用时,可能会增
强抗凝效果,但也可能增加出血风险,如华法林与环丙沙星、红霉素、甲硝唑等抗感染药物合用时,会增强华法林抗凝效果,而华法林与利福平、利巴韦林联用会抑制华法林的抗凝效果[26]。又比如丙吡胺与中至大量乙醇合用时由于协同作用,容易发生低血糖和低血压[52]。
(2)拮抗作用:一种药物抵消另一种药物的药效和毒性,导致治疗效果降低。例如,异丙肾上腺素与普萘洛尔合用时该药的作用受到拮抗[54]。
由于药物相互作用情况复杂,本共识各NTDs相互作用具体情况详见中国知网本文增强出版附加材料。
3.4 药物不良反应管理 NTIDs的用药剂量或血药浓度有小的差异,就可能导致严重药物不良反应,或危及生命,或导致持久的或明显的残疾或失能,因此了解NTIDs的不良反应十分重要。不同NTIDs的不良反应差异较大,且个体间的代谢差异、药物相互作用以及其他生理因素,可能导致不同患者出现不同的不良反应和毒性反应。因此,在使用NTIDs时,通常需要进行更严格的监测和个性化调整,以确保安全有效的治疗。
本共识列举了各NTDs十分常见或常见的药物不良反应,部分药物一并说明了处理方法,具体情况详见中国知网本文增强出版附加材料。
3.5 药物过量与处理 NTIDs 治疗指数非常窄, 因此在实际用药时容易发生过量。NTIDs 的过量症状因个体差异和药物特性而各不相同。如果发生药物过量, 通常先停药, 再根据具体情况提供支持疗法和对症治疗。部分药物可以通过透析等方式清除。对于口服药物, 早期处理可能包括洗胃或催吐。然而, 针对NTIDs 的特定解毒剂相对较少, 因此预防药物过量以及早期干预尤为重要。
本专家共识收录药物的药物过量症状与处理方法见表4。
3.6 特殊人群用药管理 对于特殊人群如孕妇、哺乳期妇女、儿童、老年人,应谨慎使用NTIDs。首先,特殊人群往往缺乏NTIDs的临床试验研究,导致大多数NTIDs没有针对特殊人群的适应证。其次,特殊人群的生理特征与普通成年人有差异,如儿童的药物代谢与成人不同,容易发生药物过量或药效不足,因此儿童使用NTIDs应根据体质量、年龄、肝肾功能等情况进行调整剂量。此外,由于儿童往往对药物敏感性较高,治疗期间需更频繁地进行TDM,确保药物浓度在安全范围内。然后,使用大部分NTIDs往往需要承担较大风险,出于对特殊
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收稿日期/Received: 2025-01-21
修回日期/Revised: 2025-03-24
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收稿日期/Received: 2025-05-09
修回日期/Revised: 2025-07-18
| 治疗领域 | 药品名 | 对应的窄 NTIDs 特征$^{a}$ | NMPA 目录 | FDA 目录 | EMA 目录 | PMDA 目录 | 加拿大 Drugbank 目录 | 专家推荐 情况$^{b}$ |
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 血液和造血器官 | 华法林 | ①②③ | 收录 | 收录 | 未收录 | 收录 | 收录 | 强烈建议纳入 |
| 心血管系统 | 地高辛 | ①②③ | 收录 | 未收录 | 未收录 | 收录 | 收录 | 强烈建议纳入 |
| 心血管系统 | 奎尼丁 | ② | 收录 | 收录 | 未收录 | 收录 | 收录 | 未收到建议纳入 |
| 心血管系统 | 丙吡胺 | ①②③ | 收录 | 收录 | 未收录 | 收录 | 收录 | 建议纳入 |
| 心血管系统 | 可乐定 | ①② | 收录 | 收录 | 收录 | 收录 | 收录 | 建议纳入 |
| 心血管系统 | 哌唑嗪 | ②④ | 收录 | 未收录 | 未收录 | 未收录 | 未收录 | 建议纳入 |
| 心血管系统 | 普鲁卡因胺 | ①② | 收录 | 收录 | 未收录 | 收录 | 收录 | 建议纳入 |
| 心血管系统 | 异丙肾上腺素 | ② | 收录 | 收录 | 未收录 | 收录 | 未收录 | 建议纳入 |
| 生殖泌尿系统和性激素 非性激素和胰岛素类的 激素类系统 | 炔雌醇/孕酮 | ② | 未收录 | 收录 | 未收录 | 收录 | 未收录 | 建议纳入 |
| 生殖泌尿系统和性激素 非性激素和胰岛素类的 激素类系统 | 左甲状腺素 | ①②③④⑤ | 收录 | 收录 | 未收录 | 未收录 | 收录 | 强烈建议纳入 |
| 生殖泌尿系统和性激素 非性激素和胰岛素类的 激素类系统 | 万古霉素 | ①②③ | 未收录 | 未收录 | 未收录 | 未收录 | 收录 | 建议纳入 |
| 生殖泌尿系统和性激素 非性激素和胰岛素类的 激素类系统 | 伏立康唑 | ①②③ | 收录 | 收录 | 未收录 | 收录 | 未收录 | 强烈建议纳入 |
| 生殖泌尿系统和性激素 非性激素和胰岛素类的 激素类系统 | 替考拉宁 | ①②③ | 未收录 | 未收录 | 未收录 | 未收录 | 收录 | 强烈建议纳入 |
| 生殖泌尿系统和性激素 非性激素和胰岛素类的 激素类系统 | 克林霉素 | ① | 收录 | 收录 | 未收录 | 收录 | 未收录 | 建议纳入 |
| 抗肿瘤药和免疫机能调 节药 | 他克莫司 | ①②③ | 收录 | 收录 | 收 | 收 | 收 | 强烈建议纳入 |
| 抗肿瘤药和免疫机能调 节药 | 环孢素 | ①②③ | 收录 | 收录 | 未收录 | 收 | 收 | 强烈建议纳入 |
| 抗肿瘤药和免疫机能调 节药 | 甲氨蝶呤 | ②③ | 收录 | 未收录 | 未收录 | 未收录 | 收 | 强烈建议纳入 |
| 抗肿瘤药和免疫机能调 节药 | 西罗莫司 | ①②③④⑤ | 未收录 | 收 | 收 | 收 | 收 | 强烈建议纳入 |
| 抗肿瘤药和免疫机能调 节药 | 白消安 | ①②③④⑤ | 未收录 | 未收录 | 未收录 | 未收录 | 收 | 建议纳入 |
| 抗肿瘤药和免疫机能调 节药 | 依维莫司 | ①②③④⑤ | 未收录 | 收 | 收 | 收 | 收 | 建议纳入 |
| 抗肿瘤药和免疫机能调 节药 | 吗替麦考酚酯 | ②③ | 收录 | 未收录 | 未收录 | 未收录 | 收 | 强烈建议纳入 |
| 抗肿瘤药和免疫机能调 节药 | 紫杉醇 | ①②③ | 未收录 | 未收录 | 未收录 | 未收录 | 收 | 建议纳入 |
| 抗肿瘤药和免疫机能调 节药 | 巯嘌呤 | ①②③ | 未收录 | 未收录 | 未收录 | 未收录 | 收 | 强烈建议纳入 |
| 抗肿瘤药和免疫机能调 节药 | 苯妥英钠 | ①②③ | 收录 | 收 | 未收录 | 收 | 收 | 强烈建议纳入 |
| 抗肿瘤药和免疫机能调 节药 | 丙戊酸 | ①②③ | 收 | 收 | 收 | 收 | 收 | 强烈建议纳入 |
| 抗肿瘤药和免疫机能调 节药 | 卡马西平 | ①②③ | 收 | 收 | 收 | 收 | 收 | 强烈建议纳入 |
| 抗肿瘤药和免疫机能调 节药 | 碳酸锂 | ①②③⑤ | 收 | 收 | 收 | 收 | 收 | 强烈建议纳入 |
| 抗肿瘤药和免疫机能调 节药 | 扑米酮 | ①②③ | 收 | 收 | 收 | 收 | 收 | 建议纳入 |
| 呼吸系统 | 氨茶碱 | ②③ | 收 | 收 | 收 | 收 | 收 | 强烈建议纳入 |
| 呼吸系统 | 茶碱 | ②③ | 收 | 收 | 收 | 收 | 收 | 建议纳入 |
| 呼吸系统 | 二羟丙茶碱 | ②③ | 收 | 收 | 收 | 收 | 收 | 建议纳入 |
| 呼吸系统 | 胆茶碱 | ②③ | 收 | 收 | 收 | 收 | 收 | 建议纳入 |
| 治疗领域 | 药品名 | 监测指标 | 目标范围 |
|---|---|---|---|
| 血液和造血器官 | 华法林[26] | 国际标准化比值(INR) | INR 2.0~3.0 |
| 心血管系统 | 地高辛[28] | 血药浓度 | 推荐血药浓度维持在0.5~0.9 µg·$L^{-1}$,发生低血钾后应补充至4.5~5.0 mmol·$L^{-1}$ |
| 奎尼丁[29] | 血药浓度 | 有效血药浓度3~6 mg·$L^{-1},8 mg·$L^{-1}$以上可发生严重不良反应 | |
| 丙吡胺[9, 30] | 血药浓度 | 治疗血药浓度为2~4 mg·$L^{-1}$,超过10 mg·$L^{-1}$易出现不良反应 | |
| 普鲁卡因胺[31] | 血药浓度 | 有效血药浓度2~10 µg·$mL^{-1}$,中毒血药浓度12 µg·$mL^{-1}$以上 | |
| 非性激素和胰岛素类 | 左甲状腺素[32] | 血清促甲状腺激素(TSH)和游离甲状腺素(fT4) | 正常成人血清fT4为9~25 pmol·$L^{-1},TSH$参考值0.3~4.8 mIU·$L^{-1}$ |
| 的激素类系统 | 万古霉素[33] | 血药谷浓度或$AUC_{0-24h}$ | 目标谷浓度维持在10~15 mg·$L^{-1},AUC_{0-24h}$的目标范围在400~650 mg·h·$L^{-1}$ |
| 伏立康唑[34] | 血药谷浓度 | 0.5~5 mg·$L^{-1}$ | |
| 替考拉宁[35] | 血清谷浓度 | >10 mg·$L^{-1}$(高效液相色谱法),>15 mg·$L^{-1}$(荧光偏振免疫测定法) | |
| 抗肿瘤和免疫机能调节 | 他克莫司[22] | 全血谷浓度 | 肝移植术后1个月内10~15 ng·$mL^{-1}$,第2~3个月为7~11 ng·$mL^{-1}$,3个月后为5.0~8.0 ng·$mL^{-1}$并维持肾移植术后1个月内6~15 ng·$mL^{-1}$,第2~3个月为8~15 ng·$mL^{-1}$,第4~6个月为7~12 ng·$mL^{-1}$,6个月后为5~10 ng·$mL^{-1}$并维持 |
| 环孢素[36-37] | 血药谷浓度 | 肝移植中,血药浓度测定一般以谷值为参考值,术后1个月内维持在200 ng·$mL^{-1}$左右,1~6个月内为150 ng·$mL^{-1}$左右,6~12个月内100~150 ng·$mL^{-1}$ | |
| 肾移植中,血药浓度测定一般以谷值为参考值,术后1个月内维持在200 ng·$mL^{-1}$左右,1~6个月内为150 ng·$mL^{-1}$左右,6~12个月内100~150 ng·$mL^{-1}$ | |||
| 甲氨蝶呤[38] | 血药浓度 | ||
| 西罗莫司[39] | 血药谷浓度 | 肾移植术后目标谷浓度为4~8 ng·$mL^{-1}$,肝移植术后谷浓度为6~10 ng·$mL^{-1}$ | |
| 依维莫司[40] | 全血谷浓度 | 5~15 ng·$mL^{-1}$ | |
| 吗替麦考酚酯[41] | 霉酚酸血药浓度-时间曲线下面积(mycophenolic acid-area under the curve, MPA-AUC) | 建议将肾移植受者的MPA-AUC 维持在30~60 mg·h·$L^{-1}$ | |
| 巯嘌呤[42] | 红细胞中6-硫鸟嘌呤核苷酸(6-Thio-guanine nucleotide, 6-TGN)浓度 | 230~450 pmol/8×$10^{8}$ | |
| 神经系统 | 苯妥英钠[43] | 血药浓度 | 10~20 mg·$L^{-1}$ |
| 神经系统 | 丙戊酸[44] | 血药浓度 | 治疗参考浓度范围为50~100 µg·$mL^{-1}$,实验室警戒浓度为120 µg·$mL^{-1}$ |
| 神经系统 | 卡马西平[45] | 稳态血药浓度 | 治疗参考浓度范围为4~10 µg·$mL^{-1}$,实验室警戒浓度为20 µg·$mL^{-1}$ |
| 神经系统 | 碳酸锂[24] | 血锂谷浓度 | 建议血锂浓度以在末次服药后12 h测定的低谷血药浓度为标准,急性治疗的血锂浓度为0.6~1.2 mmol·$L^{-1}$,维持治疗的血锂浓度为0.4~0.8 mmol·$L^{-1}$,1.4 mmol·$L^{-1}$视为有效浓度的上限,超过此值容易出现锂中毒 |
| 神经系统 | 扑米酮[46] | 扑米酮及代谢产物苯巴比妥的血药浓度 | 扑米酮治疗参考浓度范围为5~10 µg·$mL^{-1}$,实验室警戒浓度为25 µg·$mL^{-1}$;苯巴比妥治疗参考浓度范围为10~40 µg·$mL^{-1}$,实验室警戒浓度为50 µg·$mL^{-1}$ |
| 呼吸系统 | 茶碱、氨茶碱、胆茶碱、二羟丙茶碱[47] | 血清茶碱浓度 | 10~15 µg·$mL^{-1}$ |
| 治疗领域 | 药品名 | 基因 | 检测位点 | 说明 | 证据等级$^{a}$ |
|---|---|---|---|---|---|
| 血液和造血 器官 | 华法林$^{[26,48]}$ | CYP2C9 VKORC1 | CYP2C9*2、 CYP2C9*3、 VKORC/1-1639G>A | CYP2C9*2和CYP2C9*3等位基因和VKORC1-1639G>A 多态性的携带者出血风险增加,需要的平均每日剂量较低 | 1A |
| 系统用抗感 染 | 伏立康唑$^{[48]}$ | CYP2C19 | CYP2C19*2、 CYP2C19*3、 CYP2C19*17 | 东亚人种主要携带*2、*3和*17突变,其中CYP219*2, CYP219*3型会降低酶活性并减缓药物代谢,CYP2C19*17型会增强酶活性并加快药物代谢 | 1A |
| 抗肿瘤和免 疫机能调节 | 他克莫司$^{[48]}$ | CYP3A5 | CYP3A5*3 | 减少慢代谢型CYP3A5*3/*3基因型患者他克莫司的用药剂量,以避免发生不良反应,该类患者起始剂量为每日0.075 mg·$kg^{-1}$ | 1A |
| 甲氨蝶呤$^{[38,48]}$ | MTHFR | MTHFR-677C>T | MTHFR-677C>T位点的单核苷酸多态性与血液毒性、口腔黏膜炎毒性风险增加有关 | 2A | |
| 巯嘌呤$^{[48-49]}$ | NUDT15 | NUDT15*2、 NUDT15*3 | NUDT15的风险等位基因是亚洲人出现硫嘌呤相关骨髓抑制的主要原因,如果使用标准剂量,具有功能丧失的NUDT15等位基因的患者发生硫嘌呤毒性的风险过高 | 1A | |
| 神经系统 | 苯妥英、 卡马西平$^{[45,48]}$ | HLA-B | HLA-B*1502 | HLA-B*1502等位基因与卡马西平和苯妥英所致Stevens-Johnson综合征/中毒性表皮坏死松解症(Stevens-Johnson syndrome/toxic epidermal necrolysis, SJS/TEN)相关;在开始卡马西平治疗前应对遗传风险人群患者进行HLA-B*1502筛查,此等位基因阳性者不建议使用卡马西平治疗 | 1A |
| 治疗领域 | 药品名 | 药物过量事件症状 | 透析是否有益 | 特定情况下建议使用的药物/解毒剂 | 处理方法 |
|---|---|---|---|---|---|
| 血液和造血器官 | 华法林[26] | 出血;组织坏死;钙化防御;急性肾损伤;体循环动脉粥样硬化栓塞和胆固醇微栓塞 | 尚不明确 | 维生素$K_{1}$ | 减量或停用华法林,复查国际标准化比值(INR),肌注维生素K,INR<3后重新以小剂量开始治疗,若严重出血须输注新鲜冰冻血浆、凝血酶原复合物或重组凝血因子VIIa |
| 心血管系统 | 地高辛[55] | 心律失常 | 尚不明确 | 利多卡因、苯妥英、阿托品 | 停药,给予钾纠正低血钾症,心律失常可用地高辛免疫Fab治疗。地高辛引起的心动过缓和心脏传导阻滞是副交感神经介导的,对阿托品有反应。室性心律失常可能对利多卡因或苯妥英有反应。如果肾功能受损的患者高钾血症危及生命,可能需要使用葡萄糖和胰岛素进行初始治疗 |
| 奎尼丁[29] | 室性心律失常、低血压、呕吐、腹泻、耳鸣、高频听力丧失、眩晕、视力模糊、复视、畏光、头痛、谵妄等 | 尚不明确 | — | 药物过量引起室性心动过速(包括尖端扭转性室速)影响到血流动力学时需停用奎尼丁,立即电转复,必要时安装临时起搏器 | |
| 丙吡胺[52] | 使用过量可引起呼吸暂停、意识丧失、心律失常和自主呼吸消失,严重者可致死;血清浓度达中毒水平时,可导致心电图QRS波和Q-T间期增宽,充血性心力衰竭恶化,低血压,不同种类和程度的传导异常,心动过缓和心脏骤停等 | 是 | 异丙肾上腺素,利多卡因或苯妥英钠 | 应停药,必要时对过量者洗胃或服用大量高渗液减少吸收,另外血液透析也可能有益;发生心脏停搏或传导阻滞时可静滴异丙肾上腺素或用心室起搏;心脏呈现异常激动时,应减轻或终止心动过速并防止发展成室颤,可使用利多卡因或苯妥英钠;对Q-T间期延长伴扭转性室性心动过速患者,可用异丙肾上腺素治疗;也可补钾补镁以及使用临时起搏,如仍不能终止,应进行电除颤;出现低血压时可静滴异丙肾上腺素,同时应注意纠正电解质紊乱和酸中毒等 | |
| 可乐定[56] | 低血压、心动过缓、嗜睡、烦躁、乏力、困倦、反射减低或丧失、恶心、呕吐和通气不足、可逆性心脏传导障碍、心律失常、短暂高血压 | 尚不明确 | 阿托品硫酸盐,多巴胺,呋塞米、二氮嗪、酚妥拉明或硝普钠 | 辅助护理包括使用阿托品硫酸盐用于心搏缓慢;低血压时应平卧,抬高床脚,必要时静脉输注多巴胺提升血压;高血压时静脉给呋塞米、二氮嗪、酚妥拉明或硝普钠对症治疗;纳洛酮可用于治疗可乐定诱导的呼吸抑制、低血压以及昏迷,但由于其可导致反常的高血压,因此使用时要对血压进行监控 | |
| 哌唑嗪[57] | 过量可导致低血压甚至循环衰竭 | 否 | — | 可让患者保持卧位,促使血压和心率恢复正常;若无效,则需补充血容量,必要时给予血管收缩药;治疗中应注意肾功能变化。哌唑嗪不易经透析排出 | |
| 普鲁卡因胺[31] | QRS波增宽,Q-T和P-R间期延长、R和T波振幅减低、房室传导阻滞,有时会出现室性早搏或室性心动过速,甚至室颤。一过性普鲁卡因胺血药浓度增高可引起低血压,对收缩压的影响高于舒张压,且多见于高血压患者。神经系统症状常见震颤,甚至可发生呼吸抑制 | 尚不明确 | — | 须立即停药,给予严密监护,监测生命体征,必要时静脉用升压药物 | |
| 异丙肾上腺素[54] | 急性毒性可导致血压显著下降, 在意外过量的情况下, 主要表现为心动过速或其他心律失常、低血压/高血压或心绞痛。过多、反复应用异丙肾上腺素气雾剂可产生耐受性, 会导致支气管痉挛加重, 疗效降低, 甚至增加死亡率 | 尚不明确 | — | 应降低给药频率或剂量, 甚至停药直至患者病情稳定; 另外, 还应定期监测患者的脉搏、呼吸、心电图和血压 | |
| 非性激素和胰岛素类的激素类系统 | 左甲状腺素[27] | 强烈的β-拟交感神经效应, 如心动过速、焦虑、激动和无意识运动 | 尚不明确 | β受体阻滞剂 | 减量或停药, β受体阻滞剂能够缓解药物过量症状; 极度药物过量的情况可以使用血浆去除法 |
| 系统用抗感染 | 两性霉素B[58] | 药物过量可能引起呼吸循环衰竭 | 否 | — | 应立即中止给药, 并进行临床及实验室监测, 予以支持、对症处理 |
| 万古霉素[59] | 耳毒性和肾毒性 | 否 | — | 万古霉素不易用透析法除去, 采用聚砜树脂作离子交换可提高万古霉素的清除率 | |
| 伏立康唑[60] | 儿童患者药物过量可出现畏光不良反应 | 是 | — | 药物过量时血液透析有助于将伏立康唑从体内清除 | |
| 替考拉宁[35] | 中性粒细胞减少、情绪激动 | 血透无效, 腹透析可缓慢清除 | — | 对症治疗 | |
| 抗肿瘤和免疫机能调节 | 他克莫司[22] | 震颤、头痛、恶心和呕吐、感染、风疹、昏睡、血尿素氮升高和血清肌酐浓度升高、丙氨酸氨基转移酶升高 | 否 | — | 支持疗法和对症治疗。药物不能经透析除去; 可尝试血液滤过。在口服后短时间内洗胃和/或使用吸附剂(活性炭)可能有所帮助 |
| 环孢素[23] | 呕吐, 嗜睡, 头痛, 心动过速, 以及少数患者出现中度严重的可逆性肾功能损伤 | 否 | — | 给予一般支持性、对症治疗; 透析和活性炭血液吸附无法充分去除身体中的环孢素 | |
| 甲氨蝶呤[61] | 发热、腹泻、血便、红斑及口腔黏膜溃疡 | 尚不明确 | 亚叶酸钙、碳酸氢钠、羧肽酶 | 静脉给予亚叶酸钙, 应持续使用至血药浓度水平<0.05 µmol·L$^{-1}$以及口腔黏膜溃疡愈合为止; 通过碳酸氢钠碱化尿液, 可防止药物在肾小管中沉淀; 高剂量引起的急性肾损伤可予羧肽酶注射治疗 | |
| 西罗莫司[62] | 血小板减少、白细胞减少或高脂血症等 | 否 | — | 应采取一般性支持治疗措施。西罗莫司水溶性差而与红细胞结合率高, 预计透析不能有效排出 | |
| 白消安[63] | 主要的毒性为重度骨髓造血细胞减少/再生障碍和全血细胞减少, 同时还可能影响中枢神经系统、肝、肺和胃肠道 | 是 | 谷胱甘肽 | 应密切监察血液系统状态, 一旦有医疗指征时, 即应开始积极支持治疗 | |
| 吗替麦考酚酯[25] | 可能会导致免疫系统的过度抑制, 增加感染和骨髓抑制的易感性 | 否 | 考来烯胺 | 如果出现中性粒细胞减少, 停用吗替麦考酚酯或减少剂量。透析只有在血浆浓度大于100 µg·mL$^{-1}$时可以清除少量药物。此外药物可被考来烯胺等胆酸结合剂消除 | |
| 紫杉醇[64] | 用药过量最主要的可预测的并发症包括骨髓抑制、外周神经毒性及黏膜炎。儿童患者使用紫杉醇过量可能会出现急性酒精中毒 | 否 | — | 发现患者用药过量后应尽快进行粒细胞集落刺激因子治疗。如有需要, 应采取其他对症治疗 | |
| 巯嘌呤[65] | 可能立即出现厌食、恶心、呕吐和腹泻; 也可能延迟出现骨髓抑制、肝功能障碍和胃肠炎 | 否 | — | 如果在治疗期间发生意外毒性, 应立即停用。如果患者在意外过量后立即就诊, 催吐可能会有所帮助 | |
| 神经系统 | 苯妥英钠[43] | 视力模糊或复视,笨拙或步态不稳和步态蹒跚、精神紊乱,严重的眩晕或嗜睡,幻觉、恶心、语言不清 | 是 | — | 对症治疗和支持疗法,催吐,洗胃,给氧,升压,辅助呼吸,血液透析 |
| 神经系统 | 丙戊酸[44] | 伴有肌张力低下的昏迷、反射低下、瞳孔缩小、呼吸功能障碍、代谢性酸中毒、低血压和循环衰竭/休克 | 是 | 纳洛酮 | 服药后10~12 h内可洗胃,静脉途径给予肉毒碱治疗高氨血症,纳洛酮可被用于改善中枢神经系统抑制,药物过量可采用血液透析和血液灌注进行处理 |
| 神经系统 | 卡马西平[45] | 中枢神经系统症状表现为中枢抑制、定向力障碍、嗜睡、激越、幻觉、昏迷、视物模糊等。心血管系统症状表现为心动过速、低血压、高血压,伴有QRS波增宽的传导阻滞、心脏骤停引起晕厥,呼吸系统症状表现为呼吸抑制、肺水肿 | 否 | — | 胃排空、洗胃、使用活性炭,危重病人应送入ICU病房,并给予支持疗法,进行心脏监护和纠正电解质紊乱。推荐活性炭吸附透析法,有报告利尿、血液透析和腹膜透析法无效;小儿严重中毒时可进行血液置换,并需继续观察呼吸、循环、肾功能数日;根据临床情况,采取相应措施 |
| 神经系统 | 碳酸锂[24] | 早期症状表现为呕吐、腹泻、抽动、呆滞、困倦、眩晕等,典型中毒主要表现为不同程度的意识障碍,严重时可出现昏迷、血压下降、心律失常、肺部感染、少尿或无尿,甚至死亡 | 是 | — | 立即停药,大量给予生理盐水或高渗钠盐加速锂的排泄,并依病情给予对症治疗及支持疗法,必要时给予催吐或小容量洗胃,严重时进行血液透析;在处理过程中需要检测血浆中锂、肌酐、尿素和电解质水平,以保持体液、电解质平衡 |
| 呼吸系统 | 茶碱、氨茶碱、胆茶碱、二羟丙茶碱[47] | 全身性癫痫发作,危及生命的心律失常和死亡 | 尚不明确 | — | 停药,提供支持性护理,建立静脉通路、维持呼吸道通畅和心电图监测,迅速进行癫痫对症治疗 |
| 治疗领域 | 药品名 | 孕妇 | 哺乳期 | 儿童 | 老年人 |
|---|---|---|---|---|---|
| 血液和造血器官 | 华法林[66] | 一般禁用 | 需综合评估 | 服用时推荐更频繁的INR测定 | 无监护老年患者禁用; 考虑更低的起始和维持剂量 |
| 心血管系统 | 地高辛[28] | 应根据血药浓度调整剂量 | 须权衡利弊,且在2h内避免哺乳 | 需减少用量,且必须根据其发育程度进行个体化 | 小剂量(0.125 mg每日1次或隔日1次)使用,用药过程中需密切监测 |
| 心血管系统 | 奎尼丁[29] | 仅用于必须使用奎尼丁的孕妇 | 一般禁用 | 小儿常用量每次按体质量6mg·kg-1,或按体表面积180mg·m-2,每日3~5次 | 尚不明确 |
| 心血管系统 | 丙吡胺[52] | 可通过胎盘,动物研究中未证实其有致畸风险 | 服药后应减少母乳喂养甚至停止母乳喂养 | 可参考1岁以下儿童,每日10~30mg·kg-1;1~4岁儿童,每日10~20mg·kg-1;4~12岁儿童,每日10~15mg·kg-1;12~18岁儿童,每日6~15mg·kg-1,分3~4次口服给药 | 依据肾功能适当减量 |
| 心血管系统 | 可乐定[56] | 只有必要时方可应用 | 慎用 | 6岁以下儿童的安全性和有效性尚未明确 | — |
| 心血管系统 | 哌唑嗪[57] | 可用于控制妊娠期严重高血压 | 未见不良反应 | 7岁以下的儿童每次0.25 mg,每日2~3次;7~12岁每次0.5mg,每日2~3次,按疗效调整剂量 | 酌情调整剂量 |
| 心血管系统 | 普鲁卡因胺[31] | 慎用 | 慎用 | 可参考按体质量3~6mg·kg-1,静注5min,静滴维持量按体质量0.025~0.05mg·kg-1·min-1 | 酌情调整剂量 |
| 心血管系统 | 异丙肾上腺素[54] | 慎用 | 慎用 | 治疗儿童的心动过缓和房室结阻滞时,起始静脉滴注剂量为0.05~0.5mg·kg-1·min-1,可调节剂量以达到治疗水平,最大剂量不超过2mg·kg-1·min-1。异丙肾上腺素用于新生儿心动过缓治疗时应采用0.05~1mg·kg-1·min-1持续静脉滴注直至有效 | 慎重选择剂量 |
| 生殖泌尿系统和性激素 | 炔雌醇/孕酮[67] | 禁用 | 禁用 | — | — |
| 非性激素和胰岛素类的激素类系统 | 左甲状腺素[27, 68] | 血清促甲状腺激素(TSH)可能早在妊娠期4周时会升高,在妊娠1~20周,每2~4周检测甲状腺功能,血清TSH稳定后可以每4~6周检测1次 | 产妇分娩后立即恢复到怀孕前剂量,产后6~8周应检测血清TSH水平 | 对于甲状腺功能减退的儿童,初始剂量为12.5~50µg,每日一次;维持剂量按体表面积为100~150µg·m-2体表面积,每日一次,婴幼儿应在每日首餐前至少30min服用左甲状腺素的全剂量 | 选择较低初始剂量(每日12.5µg),并在较长的时间间隔内缓慢增加服用剂量(每两周加量至每日12.5µg),同时需密切监测甲状腺素水平。如果给予患者的最终维持剂量低于达到完全替代治疗的最佳剂量,则不能完全纠正其TSH水平 |
| 系统用抗感染 | 两性霉素B[58] | 慎用 | 停止用药或服用后停止哺乳 | 应限用最小有效剂量 | 尚不明确 |
| 系统用抗感染 | 万古霉素[59] | 禁用 | 慎用 | 未成熟的新生儿及婴幼儿,需确定所需万古霉素血清浓度 | 根据肾功能调整 |
| 系统用抗感染 | 伏立康唑[60] | 禁用 | 服用后停止哺乳 | 2~12岁的儿童的静脉给药负荷剂量为每12h给药1次,每次9mg·kg-1;24h后每日给药2次,每次8mg·kg-1;口服剂量为每日给药2次,每次9mg·kg-1 | 不需调整剂量 |
| 替考拉宁$^{[35]}$ | 禁用 | 停止用药或服用后停止哺乳 | 与成年患者相比,儿科群体的总清除率较高(新生儿为15.8 mL·$h^{-1}$·$kg^{-1}$;平均年龄8岁的儿童为14.8 mL·$h^{-1}$·$kg^{-1}$),消除半衰期较短(新生儿为40 h;8岁儿童为58 h) | 不需调整剂量 | |
| 克林霉素$^{[51]}$ | 慎用 | 服用后停止哺乳 | 出生4周以内的婴儿禁用该药;其他小儿服用该药时应注意观察重要器官的功能 | 尚不明确 | |
| 抗肿瘤和免疫机能调节 | 他克莫司$^{[22]}$ | 慎用,建议监测对新生儿潜在的不良反应(特别是对肾脏的作用);新生儿可能发生早产(<37周)和高钾血症 | 服用后停止哺乳 | 通常需用成人推荐剂量的1.5~2倍,对于肝肾移植的儿童服用剂量为按体质量计算0.3 mg·$kg^{-1}$·$d^{-1}$,如不能口服给药,则应给予连续24 h静脉滴注 | 不需调整剂量 |
| 环孢素$^{[23]}$ | 使用最低有效剂量环孢素 | 服用后停止哺乳 | 对16岁以下非移植患者,除肾病综合征外,不做任何推荐 | 尚不明确 | |
| 甲氨蝶呤$^{[69]}$ | 对于有生育需要的女性患者,应在停用3个月后妊娠,妊娠期禁用 | 禁用 | 通常剂量为7.5~12.5 mg·$m^{-2}$每周1次,每次最大不超过25 mg | 尚不明确 | |
| 西罗莫司$^{[62]}$ | 慎用 | 服用后停止哺乳 | 儿童血药谷浓度目标范围分别为10~20、5~15 ng·$m^{-1}$ | 不需调整剂量 | |
| 白消安$^{[63]}$ | 妊娠期间禁用,可能怀孕的妇女的男性伴侣应在使用白消安治疗期间和停药的3个月内进行有效避孕 | 停止用药或服用后停止哺乳 | 需调整剂量 | 不需调整剂量 | |
| 依维莫司$^{[40]}$ | 慎用 | 在治疗期间以及最后一次剂量后2周内不应进行母乳喂养 | 室管膜下巨细胞星形细胞瘤儿科患者,需维持谷浓度在5~15 ng·$mL^{-1}$ | 不需调整剂量 | |
| 吗替麦考酚酯$^{[41]}$ | 慎用 | 停止用药或服用后停止哺乳 | 肾脏移植后儿童的推荐剂量:口服600 mg·$m^{-2}$,一日两次(最大至1g,一日两次) | 慎重选择剂量 | |
| 紫杉醇$^{[64]}$ | 禁用 | 停止用药或服用后停止哺乳 | 尚不明确 | 尚不明确 | |
| 巯嘌呤$^{[65]}$ | 一般禁用 | 停止用药或服用后停止哺乳 | 尚不明确 | 需加强支持疗法 | |
| 神经系统 | 苯妥英钠$^{[43]}$ | 产前一个月应补充维生素K,产后立即给新生儿注射维生素K | 停止用药或服用后停止哺乳 | 应经常作血药浓度测定,新生儿或婴儿期慎用,学龄前儿童需多次监测血药浓度以决定用药次数和用量 | 慎用 |
| 丙戊酸$^{[44]}$ | 禁用 | 用药后停止哺乳 | 用药后停止哺乳,避免合用乙酰水杨酸盐,部分儿童在治疗前必须进行代谢性指标的检查 | 酌情减量 | |
| 卡马西平$^{[48]}$ | 慎用 | 用药后停止哺乳 | 尚不明确 | 慎重选择剂量 | |
| 碳酸锂$^{[24]}$ | 妊娠头3个月禁用 | 用药后停止哺乳 | 12岁以下儿童禁用;12岁以上儿童从小剂量开始,根据血锂浓度缓慢增加剂量 | 酌情减量 | |
| 扑米酮$^{[46]}$ | 慎用 | 慎用 | 慎用 | 慎用 | |
| 茶碱、氨茶碱、胆茶碱、二羟丙茶碱$^{[47]}$ | 慎用 | 慎用 | 新生儿慎用,12岁以下儿童尚不明确 | 慎用 |
| 治疗领域 | 药品名 | 替换使用原则 |
|---|---|---|
| 心血管系统 | 奎尼丁[9]、可乐定[9, 56]、哌唑嗪[9] | 对于不同企业生产的奎尼丁、可乐定、哌唑嗪制剂,应谨慎替换或不替换,如对于盐酸可乐定缓释片,由于缺少对照临床试验数据和不同的药动学特征,不推荐其他可乐定产品在同等的规格剂量下替代 |
| 非性激素和胰岛素类的激素类系统 | 左甲状腺素[70-71] | 不同品牌的左甲状腺素切换可能会导致临床疗效有差异,因此,建议治疗期间始终保持服用相同品牌的甲状腺素。如果需要更换,患者应该重新被评估并且在6周内重新监测血清促甲状腺激素(TSH)水平,药物剂量应按需要重新调整 |
| 系统用抗感染 | 两性霉素B[72-73] | 不同剂型间药动学特征存在较大差异,药动学/药效学靶值也尚未明确,因此不推荐不同企业生产的两性霉素B制剂相互替换 |
| 抗肿瘤和免疫机能调节 | 他克莫司[74] | 他克莫司不同剂型之间存在替换原则,包括不同剂型的适用对象及阶段、转换方案、转换后监测与调整,均需在一定条件和限制下进行 |
| 环孢素[37, 75-77] | 建议患者固定使用同一种商品名称的环孢素,使用仿制药时需非常谨慎,理想情况下,仿制药品只有得到充分的疗效和安全性的循证医学验证后才能应用 | |
| 西罗莫司[62] | 已证明2 mg西罗莫司口服溶液与2 mg西罗莫司片临床等价,因此可以等量互换。但是更大剂量的西罗莫司口服溶液与更大剂量的片剂的临床等价性尚不可知 | |
| 神经系统 | 苯妥英钠、卡马西平[78] | 即使有证据表明具有生物等效性,仍然建议医生确保患者使用特定品牌的苯妥英钠、卡马西平,不建议进行替代 |
| 丙戊酸[78] | 需根据临床判断和咨询患者或护理人员来确定是否需要继续使用特定制造商的丙戊酸 | |
| 扑米酮[9] | 应谨慎替换不同制药企业的扑米酮制剂 |
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引用 / 出处
中华医学会临床药学分会. 中国窄治疗指数药物临床应用管理专家共识[S/OL]. .