低磷性佝偻病/骨软化症诊治实践指南

指南综合与多学科· 未分类与其他 · 中华医学会内分泌学分会

一、前言

低磷性佝偻病/骨软化症是一组由于遗传性或获得性原因导致以低磷血症为主要特征的骨骼矿化障碍性疾病，具有较高的致残、致畸率。儿童期起病者称为佝偻病，成人期起病者称为骨软化症。该病为罕见病，已经被列入《中国第一批罕见病目录》第51号疾病。近年来，我国先后发布了《中国低血磷性佝偻病/骨软化症诊疗指南》《儿童X连锁低磷性佝偻病诊治专家共识》和《肿瘤性骨软化症临床管理共识》，为促进低磷性佝偻病/骨软化症的规范化诊疗起到重要作用 [ 1 , 2 , 3 ]。

随着对该类疾病的认知逐渐深入，我国也积累了临床研究和实践的数据。为进一步提高对该病的诊断水平，及时开展治疗，提高低磷性佝偻病/骨软化症患者的生活质量，中华医学会内分泌学分会和中国内分泌代谢病专科联盟牵头组织全国内分泌科、儿科、骨科等科室的专家，共同讨论和制定了该病的诊治实践指南。

二、病因及临床分型

临床上低磷血症并不少见，其病因包括肾脏排磷增加、肠道磷吸收减少及细胞外磷向细胞内转移等三方面。低磷性佝偻病/骨软化症多为肾脏对磷的排泄增加所致，主要见于遗传性疾病，包括X连锁低磷性佝偻病(XLH)、常染色体显性低磷性佝偻病(ADHR)、常染色体隐性低磷性佝偻病(ARHR)、伴高钙尿症低磷性佝偻病(HHRH)等；少数为获得性疾病，如肿瘤性骨软化症(TIO)、范科尼综合征、药物所致等。近年来，随着体内重要的调磷因子成纤维生长因子23(fibroblast growth factor 23, FGF23)的发现，该病发病机制逐渐被阐明，并根据其发病是否由FGF23过多所致，分为FGF23介导的低磷性佝偻病/骨软化症和非FGF23介导的低磷性佝偻病/骨软化症两类( 表1 )。

(一) FGF23介导的低磷性佝偻病/骨软化症

FGF23主要由成骨细胞及骨细胞分泌，在体内磷稳态维持及维生素D调节方面发挥重要作用。其活性形式为全段FGF23(iFGF23)，当iFGF23被降解为氨基端(nFGF23)和羧基端(cFGF23)后则失去生物活性。iFGF23主要经由肾脏发挥作用，通过抑制肾近端小管钠-磷共转运蛋白的表达，直接抑制肾脏对磷的重吸收，导致经肾丢失的磷增多；另一方面，iFGF23可以通过抑制1α-羟化酶抑制活性维生素D—1，25-二羟维生素D[1，25(OH) 2D]的生成，同时促进24-羟化酶作用导致其失活增加，降低循环1，25(OH) 2D水平，进而抑制肠道对磷的吸收。

1．XLH：

XLH在遗传性低磷性佝偻病中最常见，占家族性低磷性佝偻病的80%以上，中国台湾数据显示患病率约为1/200 000人(儿童和成人)。其致病基因是与X染色体内多肽酶同源的磷酸盐调节基因(PHEX)，该基因的失活突变可导致发生XLH。PHEX基因包含22个外显子，编码的PHEX蛋白含749个氨基酸，属于膜结合的金属蛋白酶，与内肽酶家族具有高度的同源性，可降解FGF23使其失活。XLH患者由于PHEX基因突变，其内肽酶样活性降低，血FGF23水解灭活受限，水平升高，导致肾脏排磷增加，肠道磷吸收减少，进而发生低磷性佝偻病/骨软化症。此外，有研究报道XLH不仅仅是骨骼疾病，也是一种慢性炎症状态。FGF23与炎症和破骨细胞生成受损有关，XLH患者的破骨细胞形成明显受损，成熟破骨细胞表现出更高的炎症水平 [ 4 ]。

2．ADHR：

ADHR常由FGF23基因位于第176～179位的RXXR模体中编码精氨酸(R)密码子的杂合突变导致 [ 5 ]。正常情况下FGF23分子中的Arg179与Ser180分离可使FGF23失活，此区域突变可导致FGF23降解受到抑制，血FGF23水平升高，进而导致低磷性佝偻病/骨软化症的发生。

3．ARHR：

ARHR存在三种类型。ARHR1型由编码牙齿和骨骼非胶原基质蛋白——牙基质蛋白1(dent matrix protein, DMP1)基因突变所致。该基因突变可导致其编码的DMP1蛋白功能缺失，进而促进骨细胞分泌FGF23增加，但作用机制尚不明确。

ARHR2型由编码外生核苷酸焦磷酸酶/磷酸二酯酶1(ectonucleotide pyrophosphatase/phosphodiesterase 1, ENPP1)基因失活突变所致，导致其编码的外生核苷酸焦磷酸/磷酸二酯酶失活。ENPP1基因突变患者血FGF23水平升高，但其机制尚不明确。

ARHR3型由序列相似20家族成员C(family with sequence similarity 20, member C, FAM20C)基因突变所致。研究显示，DMP1的磷酸化有赖于FAM20C，当FAM20C功能缺失时，DMP1部分磷酸化障碍，进而导致FGF23水平增高。

4．TIO：

TIO是获得性低磷性佝偻病最常见的类型，也被列为《中国第二批罕见病目录》第82号疾病。丹麦的成人TIO发病率和患病率约为1/1 000 000人和1/230 000人。德国的TIO发病率和患病率约为≤0.094/100 000人和0.187/100 000人 [ 6 ]。多数TIO由磷酸盐尿性间叶组织肿瘤分泌过多的FGF23所致。尽管TIO导致FGF23分泌过多的确切机制仍不明确，但近年来有较多研究显示，融合基因纤连蛋白FGF受体1和纤连蛋白FGF1与Klotho/FGF受体1复合体在该病中可能发挥了重要的作用 [ 7 ]。

(二)非FGF23介导的低磷性佝偻病/骨软化症

不同于FGF23介导的低磷性佝偻病/骨软化症，此类患者的血FGF23水平未升高，甚至降低，通常是由于肾小管功能异常、对磷的重吸收减少所致。如HHRH由编码肾脏钠-磷共转运蛋白2c的溶质载体家族34成员3(solute carrier family 34 member 3, SLC34A3)基因突变所致 [ 8 ]。其他先天性或获得性的肾小管损害或范科尼综合征均使肾小管对磷重吸收能力降低，导致低磷性佝偻病/骨软化症 [ 9 , 10 ]。

三、临床表现

低磷性佝偻病/骨软化症儿童期和成年后的临床表现不尽相同，病情严重程度各异，甚至由于疾病的外显率不同，同一家系成员之间的表型可轻重不一。XLH、ADHR、ARHR临床表现相似，其中XLH、ADHR为显性遗传，发病可呈家族性，且男女均可发病。

儿童期主要表现为佝偻病，典型三联征为低磷血症、下肢畸形和生长缓慢。与维生素D缺乏性佝偻病不同，XLH患儿极少发生颅骨软化、肋骨串珠的表现，在6个月以前，可能仅有前额突出、方颅等一些非特异表现，因此常被忽视。当1岁后学步期逐渐出现学步迟缓、步态不稳、下肢畸形如X或O型腿时才被发现。骨骼畸形以下肢更明显，随着佝偻病的发展，可引起骨痛或关节痛，绝大部分患儿伴有肌肉疼痛，部分患儿会出现关节僵硬或活动范围受限 [ 11 ]。下肢畸形和疼痛会严重影响患儿的运动能力，导致日常活动受限。患儿生长发育落后，呈典型身高比例不协调的非匀称性矮小。此外，牙齿发育异常在低磷性佝偻病儿童中也非常常见，可以出现非龋性牙脓肿、牙釉质缺失、牙髓腔扩大等。在一些患儿中还可能出现颅缝早闭等颅骨畸形，引发颅内压增高等症状。

遗传性低磷性佝偻病是终生性疾病，骨损害并不会随着生长停止而终止，儿童期的骨骼畸形、身材矮小常常延续至成年期。自青春期后，骨关节炎几乎不可避免，可引起重度骨痛，成人患者中普遍存在关节疼痛及僵硬。此外，据报道82%的成人XLH患者患有牙脓肿，76%的患者存在听力损伤 [ 11 ]。我国低磷性佝偻病生存状况调查分析显示，33%的患者有领取残疾证。由于日常行动能力受限，约40%患者在实际生活中需使用辅具，如矫正器、拐杖和轮椅等 [ 12 ]。

ADHR患者部分起病较隐匿，有自发缓解的趋势，其临床表现的出现与血清铁水平相关；ARHR在婴儿时期很难发现，常于幼儿期或成年以后发病，并可能伴广泛骨硬化或全身动脉硬化等特殊表现。而HHRH以儿童期佝偻病表现起病，成人期可发展为肾结石，肌肉无力、骨痛和假性骨折较常见，但罕见牙齿发育异常。

其他几种遗传性低磷性佝偻病/骨软化症，如McCune-Albright综合征、皮肤骨骼低磷综合征、颅面骨发育不良均极为少见，且均会表现为特殊的皮肤或骨骼异常，在临床上容易鉴别。

最常见的获得性低磷性佝偻病TIO绝大多数为成人起病，主要表现为较严重四肢无力、行走困难、驼背畸形、骨痛、身材变矮等，容易合并骨折或牙齿脱落等。范科尼综合征相关的低磷性佝偻病除佝偻病表现外，会出现更多的代谢异常，如肾小管酸中毒、糖尿、氨基酸尿、低血磷、低钾血症、低尿酸血症、小分子蛋白尿等。

四、辅助检查

(一)实验室检查

血磷水平显著降低，尿磷增加，肾小管最大磷酸盐重吸收率与肾小球滤过率的比值(即肾磷阈，TMP/GFR)降低，血钙正常或偏低，血碱性磷酸酶(ALP)水平升高，甲状旁腺激素(PTH)可正常或轻度升高，25-羟维生素D[25(OH)D]可正常或偏低，1，25(OH) 2D常较低和血FGF23水平升高(见于FGF23相关性低磷性佝偻病患者)。不同年龄段人群的血清磷与血清ALP正常参考范围见表2 [ 8 ]。

血磷水平不是一个稳定的值，易受其他因素影响，并且存在昼夜节律，建议临床每次检测血磷时选择固定时间点，布罗索尤单抗治疗患者须在早晨空腹状态下检测。肾小管磷重吸收分数(TRP)≤0.86时，TMP/GFR＝TRP×同日血清磷浓度；TRP>0.86时，TMP/GFR＝0.3×TRP/[1－(0.8×TRP)]×同日血清磷浓度；TRP＝1－(空腹尿磷浓度/同日血清磷浓度)×(同日血肌酐浓度/空腹尿肌酐浓度)。在儿童中，骨特异性ALP约占血清总ALP的80%～90%，因此可采用总ALP作为指标。在成人中，由于约50%的循环中ALP源自肝细胞，因此可选骨特异性ALP。此外，由于ADHR病情活动程度与铁缺乏相关，建议完善血常规、外周血涂片、血清铁、铁蛋白等指标。HHRH患者尿钙水平显著增加。

(二) X线

佝偻病表现最常见于快速生长骨的干骺端，包括尺桡骨远端、股骨远端、胫骨近端和远端、肱骨近端和中肋骨的前端。分为活动期和恢复期表现。

1．活动期：

早期由于软骨基质钙化不足、肥大软骨细胞无法凋亡，导致骺板软骨堆积、增厚膨出。临时钙化带的矿化减少最有助于反映早期佝偻病，正常的高密度线状临时钙化带逐渐模糊，最终消失，且干骺端的骨小梁消失，与透亮的骺软骨无明显边界。干骺端宽大，其中心部凹陷，明显者呈杯口状改变，其边缘因骨样组织不规则钙化呈毛刷状致密影，向骨骺方向延伸。二次骨化中心出现延迟，密度低，边缘模糊甚至可不出现。骨骺与干骺端之间的距离增宽。肋骨前端由于软骨增生而膨大，呈宽的杯口状，出现"佝偻病性肋串珠"。由于骨质软化，承重长骨常弯曲变形，下肢发生膝内翻("O"形腿)或膝外翻("X"形腿)形。

2．恢复期：

临时钙化带重新出现，几周后干骺端由于钙盐沉积使杯口状凹陷和毛刷状改变减轻、消失。髓板恢复正常宽度，但干骺端重新骨化的致密带需要经过几个月后才能恢复正常密度。骨膜下骨样组织钙化后，先呈层状改变，随后与骨皮质融合，呈均匀性增厚和致密，尤其是已弯曲变形骨的凹面。骨骺骨化中心也因迅速骨化而增大。而骨变形多长期存在。

成人XLH患者常表现为骨密度减低伴有特征性的皮质和骨小梁边缘模糊。骨骼弯曲变形，多见于承重骨骼，如膝内翻、膝外翻等。髋臼内翻导致骨盆呈三叶状。椎体上、下缘常呈半月形凹陷，使椎体呈鱼椎状，椎间隙增宽。假骨折线(looser zone)形成，该线是一个带状骨质吸收区，为骨样组织及纤维组织，是骨骼与负重不相适应、破骨活动超过了成骨的结果。常见于耻骨、坐骨、肋骨、胫骨及股骨等，典型表现为宽约0.5 cm的透亮带，部分或全部贯穿骨骼，累及皮质并与皮质垂直，多双侧对称出现。

(三) B超

HHRH患者泌尿系超声检查可发现泌尿系结石。

(四)特殊检查

对于怀疑TIO患者，生长抑素受体显像或 68镓-生长抑素受体激动剂-正电子发射计算机断层扫描( 68Ga-DOTATATE-PET/CT)检查可用于寻找肿瘤病灶，对于有阳性发现的局部病灶，可进一步行电子计算机断层扫描(CT)、磁共振成像(MRI)等影像学检查以明确定位诊断。在成人低磷性骨软化症患者中，会出现起止点病，目前有研究使用 18氟-氟化钠正电子发射计算机断层扫描( 18F-NaF PET/CT)成像检测，比传统CT扫描能更早检测到起止点病。

(五)分子遗传学检测

有典型XLH显性遗传家族史者建议进行PHEX基因检测，其他起病年龄较小或未发现明确肿瘤证据者，推荐行PHEX、FGF23、ENPP1、SLC34A3等基因筛查，明确是否存在以上致病基因所致的低磷性佝偻病。上述基因筛查呈阴性时，可进一步行高通量测序(NGS)。XLH患者部分存在PHEX基因的大片段缺失或插入突变，NGS检测阴性时，建议采用多重连接探针扩增(MLPA)检测 [ 13 , 14 ]。

五、诊断和鉴别诊断

结合患者典型的临床表现、低磷血症或TMP/GFR降低、血ALP升高及典型的佝偻病/骨软化症影像学特征，同时需排除营养缺乏(维生素D缺乏)或维生素D代谢异常所导致的佝偻病/骨软化症，可作出诊断。一旦确诊为低磷性佝偻病/骨软化症，应进一步进行病因鉴别。若患者有阳性家族史或起病年龄较小，则考虑XLH、ADHR、ARHR、HHRH等遗传性疾病，可行家系谱分析，完善相关致病基因检测进行鉴别诊断；若患者无家族史，先排除药物因素、范科尼综合征等疾病，可进行解剖学或功能成像查找肿瘤，明确是否为TIO，寻找病灶 [ 1 ]。

其他如范科尼综合征具有碳酸氢盐和尿酸消耗、糖尿、氨基酸尿和低分子蛋白尿等显著特征，酪氨酸血症l型可通过尿液中琥珀酸丙酮定量和肝活检组织、红细胞或淋巴细胞中延胡索酸乙酰乙酸水解酶活性测定确诊。

诊断和鉴别诊断流程见图1 。

图1 诊断流程图

六、治疗

低磷性佝偻病/骨软化症应遵循早诊断、早治疗的原则，一经确诊应尽早治疗，尤其是有明显佝偻病症状的患儿，越早治疗临床获益越大。总体目标是纠正或改善骨骼异常、缓解骨痛等临床症状、减轻功能障碍，改善生长、牙齿矿化以及肌肉功能，避免治疗相关的不良反应(继发性甲状旁腺功能亢进、肾钙沉着症、高钙血症、高钙尿症等)，提高生活质量。针对获得性低磷性佝偻病/骨软化症，首先需积极确定和去除病因。疑为TIO患者，需积极寻找导致TIO的肿瘤病灶，一旦定位明确，首选手术治疗，或可考虑针对FGF23的靶向治疗；药物所致者，需停止相关药物或毒物接触 [ 15 ]。

(一)传统治疗

对于儿童患者和有症状、反复牙周炎、牙周脓肿、近期进行骨骼或口腔科手术或经临床判断骨软化症活动(血ALP升高)的成年患者，可选择磷酸盐补充治疗，但目前尚未就口服磷酸盐的最佳剂量达成共识。为避免胃肠道不良反应，应从小剂量开始，逐渐增加剂量。根据表型严重程度，推荐以元素磷计算，口服磷酸盐起始剂量为每日20～60 mg·kg－1·d －1，早期治疗预后更佳。目前，我国多采用中性磷酸盐缓冲液，常用配方有两种：磷酸氢二钠(Na2HPO 4·12 H 2O 73 g或Na 2HPO 4 29 g)＋磷酸二氢钾(KH 2PO 4 6.4 g)加水至1 000 mL，每100 mL中含元素磷779 mg；或19.3%磷酸氢二钠和2.05%磷酸二氢钾的混合溶液，每100 mL中含元素磷4.74 g。口服磷制剂后，血磷水平常在60～90 min达高峰，4 h内恢复至基线浓度，因此为维持血磷水平的稳定，推荐每日4～6次。口服磷酸盐制剂并不能使空腹血磷水平达到正常，如需监测可考虑在服用磷酸盐后1～1.5 h留取血样测定，但通常不将血磷水平恢复正常作为治疗目标。

磷酸盐补充剂可引起肠道不适导致患者依从性差，因此疗效受限。30%～70%的患者可能出现恶心、腹泻、高钙尿症和肾钙质沉着症。口服磷酸盐摄入过量也可能促进肾钙化。由于磷酸盐补充剂长期刺激甲状旁腺和引起FGF23浓度增加，进一步抑制1，25(OH) 2D的产生，也可能发生继发性和三发性甲状旁腺功能亢进。

除口服磷酸盐外，还需同时服用活性维生素D或其类似物(骨化三醇或阿法骨化醇)，目的是预防体内活性维生素D不足所致的继发性甲状旁腺功能亢进症，增加肠道对磷的吸收。儿童患者骨化三醇推荐剂量为20～60 ng·kg－1·d －1，每日2次用药。阿法骨化醇的等效剂量为骨化三醇的1.5～2倍，由于其半衰期较长，可每日1次用药。建议成人低磷性佝偻病/骨软化症患者使用骨化三醇0.25～0.75 μg/d或阿法骨化醇0.5～1.5 μg/d。

(二)特异性治疗

布罗索尤单抗(Burosumab)是全人源FGF23单克隆抗体IgG1，靶向结合并抑制过量的FGF23生物活性，抑制其下游信号通路，增加肾脏重吸收磷以及血清活性维生素D水平，促进肠道对磷酸盐和钙的吸收，提高血清磷水平，改善ALP水平，改善骨骼矿化，减少骨骼疾病。该药已在我国获批用于1岁及以上儿童和成人患者的XLH和成人无法根治性切除或定位的TIO中FGF23相关性低磷性佝偻病的治疗。布罗索尤单抗治疗开始前，应停止常规治疗至少1周，以进行药物洗脱，并证明空腹血磷水平低于相应年龄的正常参考范围。

儿童XLH患者布罗索尤单抗的起始剂量为0.8 mg/kg，每2周1次，皮下注射，调整剂量至使空腹血清磷水平处于年龄正常参考范围的下限(最低剂量为10 mg，最大剂量为90 mg)。成人XLH患者布罗索尤单抗的起始剂量为1 mg/kg，最大剂量为90 mg，每4周1次。由于布罗索尤单抗的血清浓度在注射7～11 d后达到峰值，应在此期间测定空腹血磷水平，以确定治疗是否引起高磷血症，并在第12～14天评估治疗效果。TIO成人患者布罗索尤单抗起始剂量为0.3 mg/kg，最大剂量为2 mg/kg，每4周1次。

儿童XLH研究显示，布罗索尤单抗显著改善磷调节和骨健康相关生化指标，第4周时血清磷水平提高到正常范围；第64周时布罗索尤单抗治疗组佝偻病显著改善比例达87%，明显高于传统组的19%；同时纠正骨骼畸形，促进生长、缓解疼痛和乏力，提升运动能力 [ 16 ]。160周长期研究显示，布罗索尤单抗能持续改善XLH患儿体内磷稳态和佝偻病症状，92%患儿的TMP/GFR维持在正常范围内 [ 17 ]。研究显示，越早使用布罗索尤单抗，XLH患儿身高改善越明显 [ 18 ]。国内真实世界研究也显示，布罗索尤单抗治疗疗效明显，安全且不良反应少 [ 19 , 20 ]。

成人XLH/TIO研究也显示，布罗索尤单抗显著改善磷调节和骨健康相关生化指标，使血清磷水平提高到正常范围，第24周时94%的成人XLH患者血磷正常，且显著改善患者骨软化症，改善关节僵硬、缓解疼痛、提升运动能力，促进骨折愈合 [ 21 , 22 , 23 ]。

布罗索尤单抗治疗耐受性良好，可能会出现轻微的注射部位反应、四肢疼痛、发热、皮疹、肌痛和头痛。严重程度通常为轻度，很少因药物导致治疗停止，通常无须特殊治疗，可自行消退 [ 24 ]。未发现有诱导或加重肾钙质沉着的风险 [ 25 , 26 ]。

考虑到布罗索尤单抗良好的临床获益及安全性，建议作为1岁或以上XLH儿童以及具有严重骨异常放射学证据的青少年一线治疗，一经确诊应尽早使用，一旦开始应继续使用至生长板闭合 [ 27 ]。对于伴有明显骨软化症、假骨折、对常规治疗无效或不耐受的成人XLH患者，建议将布罗索尤单抗作为优选治疗。对于无法根治性切除或定位的TIO成人患者，建议布罗索尤单抗作为首选治疗 [ 28 ]。

(三)手术治疗

建议先经过药物治疗，若仍存在持续性畸形或发生病理性骨折，再考虑是否需要手术治疗。

1．儿童患者：

应由具有代谢性骨病专业知识的骨科医生进行干预治疗。不建议使用石膏或鞋垫来治疗XLH儿童的下肢畸形。除骨折需紧急固定治疗外，儿童低磷性佝偻病患者通常应在药物治疗12个月后再考虑是否需要进行手术治疗。必须在骨骼发育成熟(女孩14岁和男孩16岁)前至少2～3年实施。手术目的是在骨骼停止发育时恢复双侧下肢等长、下肢力线与关节活动度。通常进行生长引导微创手术，通过小钢板引导骨生长从而矫正畸形。应注意避免长时间放置钢板引起矫枉过正。严重的下肢畸形可以通过在畸形的部位进行截骨治疗，但截骨术并发症较多且容易复发畸形 [ 29 ]。

2．成人患者：

成年患者可能因膝内翻、膝外翻和退行性骨关节炎需进行手术治疗。在膝内翻中，通常股骨、胫骨和腓骨都变形，后两者往往更严重，不仅存在侧向弯曲，而且存在内部扭转。通常需要在胫骨和腓骨弯曲最严重的顶点进行截骨。必要时可采用股骨截骨。可以在一次手术中进行双侧截骨术。在膝外翻中，大部分为股骨弯曲，可通过股骨髁上截骨术矫正。胫骨和股骨截骨术的目标是使患者站立时膝关节面处于水平位。

此外，成年XLH患者退行性骨关节炎发病率高，常需要进行关节置换手术。通常，在关节置换术前应进行3～6个月的药物治疗，并在术后持续药物治疗6～9个月，这有助于降低假体松动的风险。需要注意的是，在手术前至少3周应停止大剂量维生素D的治疗，否则术后可能会出现高钙血症。

怀疑为TIO患者，需积极寻找导致TIO的肿瘤病灶，一旦定位明确，首选手术治疗。对于不能手术的患者，则应开始药物治疗以缓解症状。

(四)其他治疗

虽然生长激素可促进肾小管对磷的重吸收使血磷升高(但长期治疗提升血磷的作用不显著)，但因其可使佝偻病加重、下肢畸形加重、且不能改善终身高，是否将其用于该病的治疗尚存在争议，不推荐将生长激素作为低磷性佝偻病的常规治疗。

此外，由于此类患者容易合并口腔健康问题，必须予以高度重视，建议患者定期口腔检查，保持口腔卫生；对于合并听力减退和颅骨异常者，建议至专科医院就诊；累及中枢神经系统者，必要时神经外科处理；合并肥胖、糖脂代谢异常等疾病者，建议尽早恢复活动，控制饮食，减轻体重，必要时给予相应的降糖治疗。

七、随访

由于低磷性佝偻病/骨软化症患者存在多系统受累，因此应由多学科团队参与随访，定期根据综合治疗目标对患者进行检查和评估( 表3 )，并由指定的主责任团队进行协调，提高随访效率。在快速生长阶段或开始治疗后至少每3个月检查1次，在对治疗有积极反应和(或)病情稳定的患者中至少每6个月检查1次。

虽然空腹血磷水平不能作为传统治疗的疗效检测指标或目标，但对于布罗索尤单抗治疗患者，空腹血磷水平可作为评估疗效和调整剂量的指标。ALP水平是佝偻病/骨软化症病情活动的可靠生物标志物。在佝偻病/骨软化症未得到充分治疗时，可见ALP水平升高，反之，在佝偻病/骨软化症治愈或控制后，ALP水平降低趋于正常。研究显示，若空腹血磷水平无法达到正常，可将ALP正常化作为儿童长期治疗监测目标 [ 18 , 24 ]。

临床医生可根据患者的临床表现、疾病发展阶段、对治疗的反应及专业判断帮助患者制定个体化的治疗和监测方案。尽早建立多学科专家小组，有助于患者早期开始并坚持规范化治疗，使患者在儿童期、青少年期及成人期均得到有效管理，矫正骨骼畸形、改善身体机能，使并发症如甲状旁腺功能亢进症、肾钙质沉着症、听力损害等得到有效预防、早期发现和处理。同时使患者的心理得到健康发展，生活质量得以提高，让患者更好地回归教育、就业、日常生活和社会活动等。

八、遗传咨询和产前诊断

遗传性低磷性佝偻病的患者绝大部分有家族史，少数为自发突变导致的散发病例。遗传性低磷性佝偻病通常为单基因疾病，大部分遵循孟德尔遗传模式，因此建议对先证者进行家系筛查和家系谱分析 [ 30 ]。通过先证者分析家庭成员患病情况，有助于及早发现未确诊的个体。

以XLH为例，约70%～80%病例有家族史，这是一种X连锁显性遗传病 [ 30 ]。男性XLH患者与健康女性结婚，男性后代正常，女性后代患病。女性患者与健康男性结婚，后代有50%患病概率。男女双方均为XLH患者时，其女性后代均患病，男性后代有50%患病概率。

对有计划妊娠的家庭，建议进行遗传咨询，预测后代患病风险，减少不良妊娠结局发生。在先证者基因诊断明确的基础上，可进行产前诊断，如穿刺取绒毛膜或羊水细胞进行相关基因检测或在胚胎植入前进行移植前诊断。对于有家族史的新生儿应进行基因检测，以便尽早诊断，以免治疗延迟。

九、存在问题和未来展望

近年来，我国高度重视罕见病事业的发展，陆续出台了多项举措支持罕见病的诊疗、保障和科研。在海南乐城先行区也正积极探索引进更多创新性的罕见病药品，以解决我国罕见病诊治难、用药难的困境。

但也要认识到，目前在低磷性佝偻病/骨软化症的诊断过程中，有些最基本的检查项目未得到重视，例如临床上往往忽视对血钙磷、ALP检查结果及时正确地解读；病史询问和体格检查不仔细全面；血清FGF23检测尚未在临床上常规开展；传统药物中性磷酸盐的获取困难，而且几乎是自制制剂。新型治疗药物虽然有效，但费用昂贵，迫切需要各方努力，同时也可开展临床研究，探索应用该药的最佳时机。

希望该类疾病未来能获得全社会共同关注，加强医患宣教，各方协作实现对低磷性佝偻病/骨软化症的可诊、可治与可及，让更多患者获益。

参与本指南讨论和制定的专家(按姓名笔画顺序排列) 　王卫庆(上海交通大学医学院附属瑞金医院内分泌科)、王养维(陕西省人民医院内分泌科)、王桂侠(吉林大学白求恩第一医院内分泌科)、王蕾(上海交通大学医学院附属瑞金医院骨科)、邓芳(安徽省儿童医院儿童肾脏科)、邓微(北京积水潭医院内分泌科)、冉兴无(四川大学华西医院内分泌科)、母义明(中国人民解放军总医院内分泌科)、刘礼斌(福建医科大学附属协和医院内分泌科)、刘建民(上海交通大学医学院附属瑞金医院内分泌科)、刘超(江苏省中西医结合医院内分泌科)、严励(中山大学孙逸仙纪念医院内分泌科)、李启富(重庆医科大学附属第一医院内分泌科)、杨涛(江苏省人民医院内分泌科)、余学锋(华中科技大学同济医学院附属同济医院内分泌科)、宋光耀(河北省人民医院内分泌科)、张力辉(河北医科大学第二医院内分泌科)、郑超(浙江大学医学院附属第二医院内分泌科)、单忠艳(中国医科大学附属第一医院内分泌科)、赵家军(山东省立医院内分泌科)、秦贵军(郑州大学第一附属医院内分泌科)、夏维波(北京协和医院内分泌科)、郭艳英(新疆维吾尔自治区人民医院内分泌科)、董治亚(上海交通大学医学院附属瑞金医院儿科)、曾天舒(华中科技大学附属协和医院内分泌科)

学术秘书　侯艳芳(上海市第一人民医院内分泌科)

参考文献（略）

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引用 / 出处

中华医学会内分泌学分会. 低磷性佝偻病/骨软化症诊治实践指南[S/OL]. .