克莱恩费尔特综合征诊断治疗的专家共识

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标题: 【指南与共识】克莱恩费尔特综合征诊断治疗的专家共识

作者: 中华内分泌代谢杂志

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文章来源：中华内分泌代谢杂志, 2021,37(2) : 94-99

作者：中华医学会内分泌学分会性腺学组

克莱恩费尔特综合征(Klinefelter syndrome，简称克氏综合征)是男性最常见的性染色体异常疾病，也是男性原发性性腺功能减退症的最常见病因。为规范克氏综合征的诊断和治疗，中华医学会内分泌学分会性腺学组组织专家进行了专题讨论，制定本共识，以供临床参考。

本共识采用国际上通用的表述推荐强度及证据质量的方法。强推荐使用"推荐"和数字1表示，弱推荐使用"建议"和数字2表示。证据质量：●○○○，表示极低质量证据；●●○○，表示低质量证据；●●●○，表示中等质量证据；●●●●，表示高质量证据。通常按照"强推荐"规范进行处理利大于弊，"弱推荐"则需要依据患者个体情况来决定最佳方案。

克氏综合征概况

一、定义

克氏综合征又称先天性曲细精管发育不全、先天性睾丸发育不全综合征，1942年由美国麻省总院Klinefelter首次描述[1]。克氏综合征是由于遗传自父方或(和)母方的一条或多条额外X染色体所致，以睾丸曲细精管进行性玻璃样变为主要特征的高促性腺激素性性腺功能减退症，包括睾丸硬小、类无睾症身材、男性乳腺发育、性功能障碍、不育，以及糖脂代谢紊乱、肥胖、骨质疏松、肌力下降、认知受损和精神心理问题等多种临床表现。

二、流行病学

克氏综合征是先天性男性性腺功能减退症的最常见病因，在男性新生儿的患病率为1/660～1/600[2,3]，总体人群患病率为0.1%～0.2%，男性不育患者中患病率约为3.1%，在严重少精症患者中患病率约为5%，无精症患者中患病率则高达10%～15%[4]。克氏综合征临床表现轻重不一，仅10%在产前被诊断，26%在儿童期和成人期因性腺功能减退、男性乳腺发育或不育确诊，64%因症状不典型终身未能确诊[5]。

三、病因学

1959年爱丁堡大学西部总医院Jacobs和Strong在克氏综合征患者的染色体核型中发现一条额外X染色体，初步揭示克氏综合征的发病机制[6]。克氏综合征染色体核型的产生是由于生殖细胞在减数分裂或早期受精卵有丝分裂时性染色体不分离所致。最常见染色体核型为"47，XXY"，可见于80%～90%克氏综合征患者，因此又被称为克氏综合征标准核型；其余10%～20%克氏综合征患者为"46，XY/47，XXY嵌合型"、"48，XXYY"、"48，XXXY"以及结构异常的X染色体型"47，X，i(Xq)，Y"[7]。克氏综合征中额外X染色体来源于父方或母方的概率相等。目前认为，父母生育时高龄及遗传因素是导致克氏综合征患者染色体异常的主要原因，放射性照射和病毒感染等致病作用尚不确定。

克氏综合征临床表现

克氏综合征各种染色体核型中均有Y染色体，因此总表型为男性，但额外X染色体的基因表达削弱了Y染色体对男性的决定作用。克氏综合征临床表现具有高度差异性和时序性，严重程度与额外X染色体基因的剂量效应(X染色体数目)、雄激素受体(androgen receptor, AR)基因的CAG重复序列多态性、额外X染色体的亲代来源和嵌合型染色体核型有关[8]。染色体异常相关的症状和体征在青春期前即可出现，雄激素缺乏相关的症状和体征多在青春期和成人期表现明显(表1)。需要注意的是，相当一部分的克氏综合征患者只有轻微症状，如嵌合体核型者可仅表现为男性乳腺发育和无精症[9]，非典型临床表现增加漏诊概率，也限制了对克氏综合征表型谱的完整描述。

一、新生儿和婴儿期

多数患儿正常，部分患儿表现为小阴茎，可伴有某些先天性畸形，如腭裂、腹股沟疝、隐睾症和尿道下裂等。

二、儿童期

睾丸体积略小，下肢长度不成比例地增加，上部量与下部量比值降低；认知异常，并非智力水平整体下降，而是特殊领域缺陷，尤其是语言和执行能力，包括概念形成、阅读拼写、解决问题、任务切换和反应速度等能力的落后[10]；认知异常导致的社交能力受限及心理、情绪异常。流行病学研究报道，"47，XXY"核型克氏综合征患者与普通人群相比，精神疾病(焦虑、抑郁、行为障碍和精神分裂症)的发生率较高。

三、青春期

大部分克氏综合征患者可有正常的第二性征发育进程，但睾丸体积并不相应增大，多<4 mL且质地较硬[11]。典型患者可出现：身材较高(克氏综合征患者平均终身高比非克氏综合征男性高约2.5 cm)，下肢细长(下部量>上部量)，皮肤细嫩，声音较细，体毛和胡须稀疏；肌肉比例减少；约50%～80%患者出现双侧乳腺发育；智力发育正常或略低；大量生殖细胞迅速变性丢失。

四、成人期

雄激素缺乏症状逐渐加重，约70%克氏综合征患者在25岁左右即出现性功能障碍、胡须阴毛稀少、无精症等。性功能障碍表现为不同程度的性欲降低、勃起功能障碍、性高潮频率降低、早泄和射精延迟等。肌肉脂肪比例进一步失调，易发生肥胖、糖尿病、骨质疏松、肌少症及肌力下降、代谢综合征等代谢异常。国内研究数据显示，克氏综合征患者中代谢综合征的发病率约为30.8%，糖尿病发病率约为20.5%，糖耐量异常的发病率为7.7%[12]。克氏综合征在青春期发育前可有正常的骨密度，但在25%～48%的成年患者中骨密度降低，6%～15%患有骨质疏松症[9]。临床上遇到中年起病的男性糖尿病和骨质疏松患者，应该筛查性激素水平和睾丸体积，如果发现高促性腺激素性性腺功能减退及睾丸硬小，可提示克氏综合征的诊断[13]。

此外，克氏综合征患者并发下肢静脉病变(静脉曲张、静脉淤积性溃疡和血栓栓塞性疾病)、乳腺癌、恶性生殖细胞肿瘤(如纵隔恶性非精原细胞瘤和中枢神经系统生殖细胞瘤)、肺癌、非霍奇金淋巴瘤等血液系统恶性疾病的风险增高[14,15]。患者精神错乱、犯罪的风险也有所增高。

克氏综合征的筛查与诊断

早期诊断及早期治疗可较大程度上改善克氏综合征患者生活质量，且可预防雄激素缺乏产生的不良后果。随着近年来卵胞浆内单精子注射术(intracytoplasmic sperm injection, ICSI)的开展，克氏综合征患者生育机会显著增加。因此，早期诊断对患者生育能力的保留有非常重要的意义。然而，早期诊断也会对患者带来一些负面作用，早期确诊的患者需尽量避免这些不良影响(表2)。

一、克氏综合征的筛查

推荐对以下人群进行克氏综合征的筛查：(1)生长、发育迟缓或小阴茎、小睾丸；(2)语言、学习或阅读障碍；(3)四肢比例失调，出现长臂和长腿；(4)少精、无精或不育；(5)中年起病伴有高促性腺激素性性腺功能减退症的糖尿病或骨质疏松患者。

二、克氏综合征的诊断

极少数的克氏综合征患者在出生前即可得以诊断，高龄妊娠或有遗传史、家族史的孕妇发病率高。若孕期相关检查结果中出现以下异常：(1)早孕期胎儿颈项透明层厚度增加；(2)早孕期血清游离人绒毛膜促性腺激素(β-human chorionic gonadotropin, β-hCG)及妊娠相关血浆蛋白A水平异常升高；(3)中孕期孕妇血清甲胎蛋白(α-fetoprotein, AFP)、β-hCG及游离雌三醇(unconjugated estriol, uE3)等水平异常升高，可能与克氏综合征相关[16]，建议行羊膜穿刺或绒毛取样进行细胞核型分析进一步诊断(2|●●●○)，二者均为侵入性检查。近年来分析母亲循环中胎儿的游离DNA(cell-free fetal DNA, cffDNA)可用来筛查克氏综合征，为无创检查，但假阳性率高，不建议作为克氏综合征诊断依据(2|●●○○),需行细胞学确认[17,18]。

引用 / 出处

中华医学会内分泌学分会. 克莱恩费尔特综合征诊断治疗的专家共识[S/OL]. .