腹腔内常温与全身联合治疗胃癌腹膜转移的亚洲专家共识

1 NIPS定义

意见1:将NIPS定义为“腹腔内常温与全身联合治疗”。

(证据质量:D;推荐强度:弱;专家同意度:85.7%)

以顺铂和丝裂霉素为基础的全身与腹腔内联合化疗(systemic and intraperitoneal chemotherapy,SIPC)于1990年代提出并开始尝试应用，但当时未体现明确的药代学优势，整体临床获益有限。相较之下，以紫杉类药物为基础的SIPC在多项Ⅱ期临床试验的结果可期[12-14]。随着转化治疗的发展，2006年，提出新辅助腹腔内联合全身化疗(neoadjuvant intraperitoneal and systemic chemo-therapy,A NIPS) ${}^{[5]}$ 。然而，“新辅助”通常预设随后行手术，而并非所有GCPM病人治疗后均可手术。为此，2014年，提出“双向腹腔内与全身诱导化疗(bidirectional intraperitoneal and systemic induction chemotherapy,BISIC)”概念[15]。为与“腹腔热灌注化疗”(hyperthermic intraperitoneal chemotherapy，HIPEC)区分，文献亦使用“常温腹腔内化疗”(normothermic intraperitoneal chemotherapy，NIPEC)一词[16]。

<BeginOfPara>鉴于“NIPS”一词的广泛应用及其与全身治疗

<EndOfPara>(不再局限于化疗)的常见结合,我们建议将 NIPS重新定义为"腹腔内常温与全身联合治疗(normo-thermic intraperitoneal and systemic treatment,NIPS)",理由如下:

1)对GCPM病人,腹腔内联合全身治疗后未必可进入手术阶段,故“新辅助”限定并不恰当;

2) NIPS不仅可用于术前,也可用于术后腹膜复发病人,甚至可对GCPM高风险人群进行预防性应用;

3)随着免疫治疗与靶向治疗的发展，全身治疗已超越“化疗”的范畴，故应将“chemotherapy”更新为“treatment”。

4)NIPS与多在术中实施的HIPEC差异显著，“常温(normotheric)”可凸显此区别。

5)“NIPS”术语的接受度较高，便于临床与学术交流。

2 GCPM概述

意见2:GCPM是胃癌细胞自胃原发灶播散至腹膜的转移状态。

(证据质量:C;推荐强度:弱;专家同意度:100%)

腹膜是进展期胃癌最常见的播散途径，亦为主要致死原因，即便行根治性切除后亦然 $^{[17]}$ 。主要证据要点如下 $^{[18]}$ :

1)在接受根治性手术的T3/T4期胃癌病人中，$10\%\sim20\%$存在隐匿性PM;

2)在以根治为目的的完成切除的进展期胃癌病人中,40%~60%的首发且唯一复发部位为PM;

3)20%~40%的胃癌病人直接死因为PM;

4)与老年病人相比，年轻胃癌病人(尤其年轻女性)更易发生PM。

GCPM的确切机制尚未完全阐明。被广泛接受的“种子-土壤”假说认为，PM大致经历如下阶段 $^{[19-20]}$ :

1)癌细胞穿透浆膜层脱落入腹腔;

2)脱落细胞黏附于腹膜特定区域;

3)癌细胞局部浸润、诱导血管新生并形成转移灶。

此外,亦有研究者提出GCPM可能通过血行与淋巴途径发生 $^{[21-22]}$ 。基因组测序等技术的进展加深对GCPM生物学的认识,揭示新的潜在治疗靶点,并提示有必要制定腹腹定向的治疗策略 ${}^{[23]}$ 。

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意见3:腹腔游离癌细胞(free cancer cells,FCCs)是PM发生的必要前提;FCCs阳性(P0CY1)可作为界定IV期胃癌的独立分期判据。

(证据质量:A;推荐强度:强;专家同意度:92.9%)

检测腹腔FCCs对GCPM早期识别至关重要。即便不存在其他不可治愈的因素,若FCCs阳性,术后化疗病人的5年生存率也仅为25%~28% $^{[24-25]}$。自1998年起,日本胃癌协会(Japanese Gastric Can-cer Association, JGCA)就推荐通过腹腔灌洗细胞学(peritoneal lavage cytology, PLC)检测FCCs。2010年,美国癌症联合委员会(American Joint Commit-tee on Cancer, AJCC)第 7版 TMN分期将细胞学阳性(CY1)纳入远处转移(M1)的判定标准。

腹腔灌洗时，应冲洗膈肌两侧、肝下、网膜、结肠旁沟和Douglas窝等区域,避免直接冲洗原发灶,并留取至少100mL灌洗液用于检测。

腹腔灌洗液中FCCs的检测方法包括细胞学和分子学技术。Bando等 $^{[26]}$ 对1297例胃癌病人进行细胞学检测,结果显示CY1病人的5年生存率仅为2\%,显著低于CY0(P<0.001)。一项纳入26项研究、7970例病人的荟萃分析进一步证实,CY1病人的生存显著差于CY0(HR=3.46,P<0.0001 $)^{[27]}$ 。细胞学检查具有较高的预后判断价值,但限于敏感性和阅片主观性,准确性受影响。在无肉眼可见GCPM的病人中细胞学阳性率约5%,而在T4期可达 $^{30%} \boxed{18.26}$ 。

分子学检测方法包括转录-逆转录协同反应(transcription- reverse transcription concerted reac-tion,TRC)、逆转录聚合酶链反应(reverse transcrip-tion polymerase chain reaction, RT-PCR)和逆转录环介导等温扩增(reverse transcription loop-mediated isothermal amplification, RT-LAMP)。一项系统评价(51项研究)显示，基于RT-PCR检测癌胚抗原(carcinoembryonic antigen,CEA)mRNA是最常用的分子诊断策略 ${ }^{[18]}$ 。尽管各研究报道的诊断性能不一(灵敏度38%~100%,特异度7.3%~100%),但总体而言，分子学方法的敏感性普遍高于传统细胞学。

意见4:GCPM的高危因素包括T3/T4期、淋巴结转移(N+)、结外侵犯、大BorrmannⅢ/Ⅳ型、弥漫型(Laurén分型)、印戒细胞癌、肿瘤穿孔或破裂。

(证据质量:B;推荐强度:强;专家同意度:96.4%)

GCPM的发生风险与肿瘤分期及病理类型密切相关。PM被认为主要源于肿瘤细胞穿透浆膜后的腹膜种植；一旦肿瘤累及浆膜，GCPM的发生明显增加 ${}^{[28]}$ 。研究显示，在早期胃癌中，根治性手术后出现GCPM的比例为0.3%(1051例中3例)，而在无浆膜侵犯的胃癌中为3.2%(441例中14例) ${}^{[28.29]}$ 。较高的T分期(尤以T4期为甚)、广泛淋巴结转移、Borrmann分型以及未分化病理类型均与GCPM发生相关 ${}^{[30]}$ 。

Borrmann III/IV型胃癌的PM风险是其他类型的2.06倍$^{[30]}$，其发生率为58.6%~63.5%$^{[31]}$。弥漫型(Laurén分型)GCPM发生率超过81.0%$^{[32]}$。T3/T4期伴淋巴结转移(N+)GCPM发生率约为25%$^{[33]}$。N3a和N3b期病人的PM风险分别为淋巴结阴性病人的2.07倍和3.44倍$^{[30]}$。其他GCPM的高危因素包括结外侵犯、肿瘤穿孔或破裂、印戒细胞癌、黏液腺癌及低分化的病理类型$^{[34]}$。

3 GCPM治疗现状

意见5:目前GCPM的治疗方式包括全身治疗、NIPS、HIPEC和加压腹腔内气溶胶化疗(pressu-rized intraperitoneal aerosol chemotherapy,PIPAC)。

(证据质量:C;推荐强度:弱;专家同意度:92.9%)

现行指南建议将GCPM按远处转移进行全身治疗,一线方案通常采用铂类与氟嘧啶类联合程序性死亡受体 1(programmed death-1,PD-1)抗体 ${}^{[35-37]}$ 。然而,在系统给药条件下药物对腹膜的渗透/暴露受限,腹腔内直接给药因而具有合理性。常用腹腔内给药策略包括 NIPS、HIPEC与PIPAC。

NIPS经腹壁植入皮下输液港，间歇将化疗药物注入腹腔内;该模式药物作用时间延长，给药便捷，可重复给药 ${ }^{[12]}$，已成为GCPM的主要治疗路径之一。

HIPEC通常于术中实施，必要时可有限重复给药。其综合机械冲洗、热诱导细胞毒效应与提高局部药物浓度等机制 ${}^{[38]}$ ，增强化疗药物的细胞毒性与组织通透性。对于PM高风险的胃癌，预防性HIPEC的远期疗效尚待中国HIPEC-01研究结果 ${ }^{[39]}$ 。在腹膜癌指数(peritoneal cancer index, PCI)较低的GCPM中，HIPEC联合肿瘤细胞减灭术(cy-toreductive surgery, CRS)的疗效颇具前景,有待进

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一步验证 $^{[40-43]}$ 。 HIPEC-02的初步结果提示, HIPEC联合 NIPS可能成为 GCPM的可选治疗策略 $^{[44]}$ 。

PIPAC通过加压将化疗药物雾化为气溶胶,以改善腹腔内的药物分布与组织渗透 $^{[45]}$。其兼具低剂量腹腔内化疗的理论药代学优势(毒性低、腹腔浓度高、全身暴露低)与气溶胶的物理学特性(腹腔内分布均匀、组织穿透深) $^{[46]}$。但作为新兴技术，PIPAC的临床价值仍有待高质量研究验证。

意见6:NIPS在治疗GCPM中较单纯全身化疗优势显著。

(证据质量:B;推荐强度:弱;专家同意度:96.4%)

NIPS的概念最早于2006年提出$^{[9]},在96例PM病人中采用多药联合方案:经皮下植入的腹腔内输液港每周注入多西他赛40 mg与铂卡150 mg,同时经外周静脉给予甲氨蝶呤 100 mg/m $^{2}$ 与氟尿嘧啶 600 mg/m $^{2}$。治疗前腹腔内FCCs阳性率为63.9%,治疗后降至27.9%。其中30例行CRS;31例因疾病进展未手术。中位总生存(overall survival, OS)期为14.4个月,1年生存率67%,疗效令人鼓舞。

日本东京大学开展的PHOENIX-GCⅢ期随机对照试验将183例GCPM病人随机分为IP组[腹腔内紫杉醇+全身替吉奥(S-1)/紫杉醇]与SP组(静脉顺铂+口服S-1) $^{[10]}$。两组中位OS期分别为17.7、15.2个月(HR=0.72,95%CI:0.49~1.04,P=0.08);3年OS率分别为21.9%与6.0%。经基线腹水校正后，IP组生存获益显著(17.7个月比14.3个月，HR=0.64,95%CI:0.43~0.94,P=0.023)。中量腹水亚组差异更显著(13.0个月比6.8个月，HR=0.38)。

近期来自中国、日本、韩国与新加坡的研究提示,腹腔内给药是治疗GCPM的可行策略 $^{[11,47-54]}$ :转化手术率 41.9%~78.0%, R0切除率 54.8%~68.8%,术后中位 OS 12.8~43.2个月,3年 OS 率12.0%~55.3%。中国 DRAGON-01系列研究进一步支持 NIPS的安全性与疗效证据 $^{[11,55-57]}$ 。

4 NIPS治疗GCPM的基础理论

意见7:血浆-腹膜屏障限制抗肿瘤药物(尤其是大分子药物)在治疗GCPM时的有效性。

(证据质量:B;推荐强度:弱;专家同意度:96.4%)

<BeginOfPara>腹腔内治疗的主要优势在于区域剂量强度高，表现为腹腔对血浆的高浓度(暴露)比。腹腔内给

<EndOfPara>药后，药物需依次跨越腹腔液→腹膜间皮→间质→血管壁方可进入血管腔，构成所谓腹膜-血浆屏障。

腹腔内药物进入全身有三个主要通路:

1)经壁层腹膜弥散进入血流;

2)经脏层腹膜弥散进入血流;

3)经淋巴管吸收。

通常,相对分子量<20000Da的水与溶质可通过壁层与脏层腹膜的毛细血管被吸收;而蛋白质及更大分子、红细胞与肿瘤细胞则主要依赖膈肌腹膜等部位的淋巴引流排出。因此,腹膜-血浆屏障的结构与功能使较大分子量的化疗药物在单纯全身治疗时难以充分跨越并有效作用于腹膜病灶 ${}^{[58]}$ 。

意见8:腹腔内给药在局部药物浓度、作用持续时间与组织穿透深度方面优于全身给药。

(证据质量:B;推荐强度:弱;专家同意度:85.7%)

血浆与腹腔之间存在的血浆-腹膜屏障在功能特征上与血脑屏障相似。尤其是大分子量药物,腹腔内的清除明显慢于血管腔内的清除。研究显示,腹腔内给药在腹腔内形成的曲线下面积(area un-der the curve, AUC)(反映随时间的药物暴露量)较全身给药高出数个数量级 ${}^{[59]}$ 。

全身给药后,药物迅速分布至高灌注组织,使循环内药物浓度快速下降,并削弱向腹腔的浓度梯度;腹膜本身血供相对较低,进一步减缓药物向腹腔的转运。腹腔内给药可在腹腔内产生较高的药物浓度与对循环系统的显著浓度梯度。药物分子需跨越血浆-腹膜屏障;该屏障存在时,即便发生向血浆的转运,腹腔/血浆浓度梯度仍可在较长时间维持高水平 ${}^{[58]}$。

药代学研究证实,与全身给药相比,腹腔内给药可获得较高的局部浓度与较持久的作用。腹腔内化疗不仅直接作用于PM病灶,亦可影响胃原发灶与转移淋巴结 ${}^{[60]}$ 。此外,经门静脉的吸收途径可能有助于降低肝转移风险。在裸鼠绿色荧光蛋白(green fluorescence protein, GFP)标记人胃癌细胞系模型中,腹腔内紫杉醇对腹膜微转移的抑制显著优于静脉给药,提示其在早期阶段治疗中的潜力 ${}^{[61]}$ 。

意见9:腹腔内给药后药物由腹腔缓慢进入全身，不会显著加剧全身毒性负担。

(证据质量:B;推荐强度:弱;专家同意度:82.1%)

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由于血浆-腹膜屏障的作用,腹腔内给药(尤以紫杉醇为代表)进入血液的速度较慢,有助于降低全身性毒副反应。理想的腹腔内化疗药物应在腹腔液中形成高浓度并维持显著的腹腔/血浆浓度梯度,同时缓慢吸收入血。其理化/药代学特征包括腹腔内清除率低、分子量较大、水溶性良好、易溶解、易离子化,以及腹腔液/血浆AUC比高。因此,恰当的药物遴选对腹腔内给药尤为重要。

近年来，紫杉醇与多西他赛在腹腔内化疗中的应用备受关注。两者的腹腔液/血浆AUC比分别约为1000与550,显示出突出的药代学优势 ${}^{[62-63]}$ 。多项临床研究表明，紫杉醇、多西他赛、S-1或奥沙利铂的联合方案对GCPM的疗效可期且安全性可控 ${}^{[50,64-65]}$ 。更重要的是，PHOENIX-GC试验显示腹腔内紫杉醇具有良好的耐受性，非血液学毒性总体可管理且与全身化疗相当;与输注港相关的3~4级不良事件发生率低，且适当处理后可解决，支持腹腔内给药的安全性 ${}^{[10]}$ 。

5 GCPM的诊断与评估

意见10:增强腹部CT是检测GCPM的首选影像学方法。

(证据质量:B;推荐强度:弱;专家同意度:89.3%)

<BeginOfPara>增强多排探测器CT(multidetector-row CT,MDCT)诊断GCPM的灵敏度约50%,特异度95%~99% $^{[66-67]}$ ,其准确性优于超声和PET- $CT^{[68]}$ 。MDCT有助于判断PM的部位与分布。特征性征象如下:腹膜不均匀增厚及增强后不规则强化;结节状软组织密度影;“网膜饼样”板层样增厚或多发网膜条索/结节;肠系膜结节样增厚;腹腔剂量积液。常见间接征象包括胆管、输尿管与肠管扩张。

<BeginOfPara>随着计算机技术的发展，影像组学与人工智能(artificial intelligence,AI)在 GCPM的诊断、疗效反应评估与预后判定的效能已显著提升。影像组学从大规模医疗影像中提取肉眼难辨的深层特征，从而提供全面、客观的病灶评估 ${}^{[69-70]}$ 。

PET-CT的诊断效能取决于肿瘤细胞对 ${ }^{18}$ F-氟代脱氧葡萄糖( ${}^{18}$ F-fluorodeoxyglucose, ${}^{18}$ F-FDG)的摄取,后者与葡萄糖转运蛋白1(glucose transporter 1,GLUT1)表达相关。GCPM常见的组织学类型

(如印戒细胞癌、黏液腺癌、低分化腺癌)常伴GLUT1低表达，从而限制PET-CT的敏感性 $^{[71]}$ 。新型代谢显像剂成纤维细胞活化蛋白抑制剂(fibro-blast activation protein inhibitor, FAPI)有望提高GCPM的PET-CT诊断效能 $^{[72-74]}$ 。

MRI可作为增强CT的替代选择(适用于增强CT禁忌的病人)。尽管MRI的可及性较低、判读较复杂，但研究显示，弥散加权MRI(diffusion-weighted MRI, DW-MRI)在部分部位GCPM检出上优于 CT。如右膈和左膈DW-MRI的AUC分别为0.95和0.89(CT为0.81和0.74);而在网膜、肝表面、肠系膜及Douglas窝等部位,DW-MRI的AUC与CT相当或略优[75]。

意见11:诊断性腹腔镜联合腹腔灌洗细胞学与腹膜结节活检，是诊断与评估疑似GCPM的最可靠方法。

(证据质量:A;推荐强度:强;专家同意度:100%)

如前所述，各类影像学检查对GCPM的敏感性有限。目前，诊断疑似GCPM并评估其范围，最可靠的途径是诊断性腹腔镜结合腹腔灌洗细胞学与腹膜结节活检。美国国家综合癌症网络(NCCN)指南建议:对临床分期≥T3或N+期的胃癌病人,在治疗前行诊断性腹腔镜检查并检测腹腔FCCs $^{[37]}$。对腹腔灌洗液进行细胞学检查可检出隐匿性PM，从而提高分期准确性 $^{[76]}$。腹腔镜所见与腹腔灌洗细胞学/结节活检结果的综合判定，对制定临床治疗策略至关重要 $^{[77-80]}$。

日本一项前瞻性研究(纳入156例无症状病人)进一步证实腹腔镜与细胞学检测的重要性 ${ }^{[81]}$ 。该研究入选标准如下:①大BorrmannⅢ型肿瘤直径≥8 cm;②Borrmann IV型肿瘤(皮革胃);③融合肿大(Bulky)淋巴结或腹主动脉旁淋巴结转移;④临床怀疑PM。结果显示,47%的病人因发现隐匿性GCPM而改变初始治疗策略。

意见12:GCPM按JGCA分类分为P0CY1、P1a、P1b与P1c;并采用PCI评估转移的范围与部位。

(证据质量:A;推荐强度:弱;专家同意度:82.1%)

完善而一致的分类有助于实施精准的治疗策略并改进预后分层。依据日本胃癌协会(JGCA)的分类如下:

1)PX:无法评估是否存在GCPM。

2)PO:未见GCPM。

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3) P1:存在 GCPM,进一步分为 P1a、P1b和P1c。

a)P1a:局限性GCPM(仅局限于胃周腹膜、大网膜、小网膜、横结肠系膜前叶、胰腺被膜、脾周腹膜等)。

b)P1b:上腹部转移。

c)P1c:中下腹部转移。

腹膜细胞学阳性(CY1)与胃癌预后不良相关，且为根治性切除后复发的独立预测因子 $^{[82]}$。因此，即便无肉眼可见腹膜种植,FCCs阳性(POY1)亦应被视为GCPM的一种特殊类型。

PCI由 Sugarbaker等于1996年提出,用于量化GCPM的负荷与分布 ${}^{[83]}$ 。该评分系统将腹腔划分为9个区域,并将小肠再划分为4个区域,合计13个区域进行评估;在手术直视/腹腔镜下,按病灶最大直径进行病灶大小评分(0~3分),13个区域分数相加得到总分(0~39分),用于表征GCPM的范围与严重程度(见图1)。PCI已被广泛采用,但其实际应用受操作者经验、影像/视野可及性与跨中心一致性等因素影响，可操作性与精准度仍需进一步研究与

优化。

6 腹腔镜探查的指征

意见13:对cT3/T4期或PM高风险病人,建议行诊断性腹腔镜并检测腹腔FCCs。

(证据质量:A;推荐强度:弱;专家同意度:89.3%)

一项纳入5220例胃癌病人的人群研究共发现706例 GCPM(14%) $^{[7]}$。<60岁、女性、较高的 T分期或N分期、印戒细胞癌或皮革胃以及多灶胃癌等因素,均与GCPM风险升高相关。潜在高风险特征包括 cT3/T4期、N+期、结外侵犯、Borrmann III/IV型、弥漫型(Laurén分型)、印戒细胞癌以及肿瘤穿孔或破裂。

PLASTIC研究比较了诊断性腹腔镜与PET-CT的分期效能,结果显示诊断性腹腔镜检出较多隐匿性GCPM,使16%的局部进展期胃癌病人由根治性治疗转为姑息治疗 ${}^{[84]}$ 。

<EndOfPara>对拟评估手术切除可行性的病人(无论是否接

 图1 腹膜癌指数(PCI)评分系统示意图 $^{[83]}$

Fig1 Illustration of the peritoneal cancer index(PCI) scoring system $^{[83]}$

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受过术前治疗),诊断性腹腔镜联合腹腔灌洗细胞学以检测FCCs可增加对隐匿性GCPM的检出,尤适用于有上述高风险特征的人群。对于cT3期的病人,可依据技术可及性与中心经验酌情实施诊断性腹腔镜。

意见14:对接受NIPS治疗的术前病人,若治疗有效且体力状态良好,建议行二次腹腔镜以评估治疗反应与手术可行性。

(证据质量:D;推荐强度:弱;专家同意度:96.4%)

通常每2~3个治疗周期(约每两个月)评估一次治疗反应,具体时间可根据初始腹膜播散负荷而调整。评估内容包括体力状态、肿瘤标志物、腹水量以及原发灶与PM灶的变化 $^{[56]}$ 。对经影像学评估可能具备手术机会的病人，建议行二次腹腔镜以确认是否符合转化手术指征;若暂不满足手术标准，可延长治疗2~3个周期后再次评估。

鉴于腹腔镜检查的侵袭性，二次腹腔镜的复评间隔宜为3~6个治疗周期。若检查目的在于判定转化手术指征，则应满足以下前提:存在明确的治疗有效证据，且病人总体情况良好。

7 NIPS治疗的适用人群与适应证

意见15:对于经腹腔镜证实PM(P1CY0/1)或腹腔FCCs阳性(P0/1CY1)的病人，建议采用NIPS。

(证据质量:B;推荐强度:弱;专家同意度:85.7%)

在多项Ⅱ期研究证实腹腔内紫杉醇方案的有效性与安全性后 ${}^{[85-86]}$ , 2018年报道首个随机对照试验(PHOENIX-GC) ${}^{[10]}$ 。该研究纳入183例GCPM病人，按2:1随机分配至IP组或SP组。IP组接受腹腔内紫杉醇(20 mg/m $^{2}$ ,第1、8天)+静脉紫杉醇(50 mg/m $^{2}$ ,第1、8天)+口服S-1(80 mg/m $^{2}$ ,第1~14天),3周为一周期。SP组接受静脉顺铂(60 mg/m $^{2}$ ,第8天)+口服S-1(80 mg/m $^{2}$ ,第1~21天),3周为一周期。

<BeginOfPara>结果显示，采用腹腔内紫杉醇的NIPS可显著提高腹腔灌洗细胞学转阴率(76%比33%)。IP组3年OS率为21.9%，高于SP组的6.0%。在基线腹水校正后，IP组的生存获益更显著(HR=0.59,95%CI:0.39~0.87;P=0.008)。上述证据提示，NIPS可作为GCPM的一种治疗选择。此外，来自中国团队的系列研究(包括DRAGON-01)亦在进一步验证其安全性与有效性: ${}^{[11,55-57]}$ 。

<EndOfPara>意见16:对于存在重度腹腔粘连、因GCPM致肠梗阻，或伴有其他危及生命之远处转移的病人，不建议采用NIPS治疗。

(证据质量:C;推荐强度:弱;专家同意度:82.1%)

NIPS在治疗前及治疗过程中通常需行腹腔镜操作(用于置入腹腔化疗港并评估治疗反应),故其适应证/禁忌证与腹腔镜基本一致。既往有广泛腹盆腔手术史、疑重度腹腔粘连,或心肺功能不足以耐受麻醉与CO ${}_{2}$ 气腹者,不宜实施腹腔镜手术 ${}^{[87]}$ 。

从NIPS的原理看，化疗液需在腹腔内充分弥散并广泛暴露以发挥作用;重度粘连既增加腹腔镜操作难度，亦显著妨碍药液分布，因此不适合进行NIPS。

当GCPM已导致肠梗阻时，通常提示肿瘤负荷重、全身状况差，病人往往难以耐受系统或腹腔内治疗。此外，针对恶性肠梗阻及其他危及生命的远处转移的治疗存在诸多不确定性，难以开展高质量随机对照试验，相关证据等级相对较低 ${}^{[88]}$ 。鉴于此类病人的预期生存较短且临床管理以最佳支持治疗(best supportive care,BSC)为主,不建议使用NIPS。

8 腹腔治疗方案

意见17:紫杉醇是NIPS常用的一线腹腔内化疗物;其中以“20 mg/m²(第1、8天，每3周一次)”的给药方案获得相对最强的证据支持。

(证据质量:C;推荐强度:弱;专家同意度:92.9%)

腹腔内治疗将药物直接注入腹腔，使其与腹膜病灶直接接触，并利用血浆-腹膜屏障维持高腹腔/血浆浓度梯度，从而增强抗肿瘤效应。适合腹腔内给药的药物通常具备以下特征:对原发肿瘤敏感、组织穿透力强、相对分子量大、腹腔内清除/吸收较慢、腹膜刺激性小，且腹腔液/血浆AUC高 $^{[89]}$ 。紫杉醇因其脂溶性、经淋巴缓慢转运与显著的抗增殖活性,并具较低的腹膜刺激性,便于重复腹腔内给药,被视为理想的腹腔内化疗药物之一 $^{[64,90]}$。

NIPS的相对最强证据来自一项Ⅲ期随机对照试验(PHOENIX-GC):采用腹腔内紫杉醇 20 mg/m $^{2}$ (D1、D8),配合全身治疗,每 3周为一周期(q3w)可作为据此,腹腔内紫杉醇 20 mg/m $^{2}$ (D1、D8,q3w)可作为NIPS的优选剂量。此外,若干小样本I/Ⅱ期研究探

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索更高的腹腔内紫杉醇剂量(40~80 mg/m²),显示可行的安全性与初步疗效信号$(8,86,91-92)$。这些试验表明，高剂量耐受性良好，可能提供较好的治疗效果，但需更多研究证实其与标准剂量的疗效差异。

意见18:NIPS常用的腹腔内化疗药物包括紫杉醇、多西他赛与顺铂;其中因紫杉醇脂溶性较高、腹腔液/血浆AUC较大，通常作为优先选择。

(证据质量:B;推荐强度:弱;专家同意度:85.7%)

临床实践与研究中常用的腹腔内药物为紫杉醇、多西他赛与顺铂${}^{[16]}$。不同研究在剂量、品种与给药频率上缺乏统一标准。紫杉醇是NIPS使用最广的腹腔内药物，报道剂量范围为20~80 mg/m²(见表1),但尚无证据显示提高剂量可进一步改善疗效。

一项腹腔内紫杉醇联合SOX(S-1+奥沙利铂)方案的剂量递增研究中，口服S-1，80 $mg/(m^{2}\cdot d)$，每天2次，连用14d、休息7d;第1天静脉奥沙利铂100 $mg/m^{2}$ ,并第1.第1、8天腹腔内紫杉醇(腹腔内紫杉醇起始40 $mg/m^{2}$ ,以20 $mg/m^{2}$ 递增至80 $mg/m^{2}$。剂量限制性毒性定义为3级非血液学毒性、4级白细胞减少、3级发热性中性粒细胞减少或3级血小板减少。结果确定腹腔内紫杉醇(联合全身SOX)的最大耐受剂量为80 $mg/m^{2}$。

一项近年的Ⅱ期研究探索腹腔内紫杉醇+S-1+顺铂治疗GCPM的疗效 $^{[52]}$ :病人于第1、8、22天接受腹腔内紫杉醇20 mg/m $^{2}$,并每5周完成一次标准S-1+顺铂方案。结果显示1年OS率为73.6%,中位OS期19.4个月;且与腹腔内紫杉醇+SOX相比,化

<EndOfPara>疗相关神经毒性较少、耐受性较好。

另一项研究评估腹腔内多西他赛联合口服S-1的疗效与安全性 ${}^{[93]}$ 。18例病人完成2个周期NIPS后,若无肉眼可见PM则行胃切除。结果78%的病人在NIPS后达到腹膜细胞学转阴且无肉眼PM,中位OS期24.6个月,≥3级不良反应极少,提示多西他赛亦可作为NIPS的腹腔内药物选项。

关于顺铂，研究显示其相对分子量较小且水溶性强，可被腹膜间皮较快吸收，腹腔内给药的药代学优势有限 ${}^{[94]}$ 。但紫杉醇与顺铂联用在紫杉醇耐药的转移灶中可能仍具活性。另有多种药物(如丝裂霉素C、奥沙利铂、多柔比星、依托泊苷、伊立替康)已被证实HIPEC安全使用，因此可探索NIPS应用,但需更多循证研究支持其有效性与最优剂量方案 ${}^{[16,95]}$ 。

综合既有文献,常用腹腔内治疗方案见表2。意见19:对无广泛腹水的病人,腹腔内化疗药物通常溶解于500~1000mL灌注液中。

(证据质量:D;推荐强度:强;专家同意度:100%)

化疗药物所用载体溶液体积直接影响其在腹腔内的均匀分布与有效暴露。理想的腹腔内载体溶液应保证全部病灶在较长时间内处于高浓度暴露并实现药物的均匀弥散 $^{[100]}$ 。当灌注量不足时，即便频繁更换体位，液体亦难以在腹腔内自由循环而达成均匀分布 ${}^{[1010]}$ ;相反,更大的体积(>2L/m²体表面积)虽有助于分布均匀，但可能引起腹胀/不适。

目前,多数研究在无广泛腹水的人群中采用1000 mL生理盐水作为载体溶液,既可获得良好的

9 腹腔内输液港植入后并发症的预防与处理

意见20:腹腔内输液港植入后并发症包括港体周围感染、固定不良、皮下积液、切口感染或裂开、输注受阻、导管损坏或断裂、皮下肿瘤种植等。

(证据质量:C;推荐强度:强;专家同意度:96.4%)

目前，腹腔内输液港是NIPS的主要给药方式，其并发症发生率低于一次性(临时)腹腔导管 ${}^{[104]}$ 。常见并发症包括港体周围感染、固定不良、皮下积液、切口感染或裂开、输注(流入)受阻、导管损坏/断裂以及皮下肿瘤种植等 ${}^{[105-106]}$ 。

1）港体周围感染:港体植入区域皮肤发红、压痛、波动感或脓性分泌物，可伴或不伴发热、白细胞升高或C反应蛋白升高。

2)固定不良:港体移位、翻转或与皮肤成角，导致穿刺困难。

3)注入受阻:无法经腹腔内输液港将液体顺利注入腹腔。

4)皮下积液:腹腔液体沿导管反流或局部炎性渗出所致。

为评估腹腔内输液港相关并发症的严重程度，中国学者基于Clavien-Dindo体系提出如下分级 ${}^{[105]}$ :

1)1级:轻微皮下积液或轻度旋转，港体功能正常，无需药物或手术干预;

<BeginOfPara>2）级:轻度皮下积液、小切口裂开、轻度感染或旋转,可通过药物等保守治疗控制,不影响腹腔内化疗;

3)3级:中度皮下积液、切口裂开、感染或旋转,需手术干预后才能继续使用输液港;

4)4:严重港体并发症，需立即处理，港体无法使用，需移除或更换。

意见21:预防腹腔内输液港相关并发症发生的核心措施包括港体牢固固定与导管安全包埋。

(证据质量:D;推荐强度:弱;专家同意度:

100%)

回顾性研究显示，腹腔内输液港并发症发生与以下因素显著相关:美国东部肿瘤协作组(East-ern Cooperative Oncology Group, ECOG)体力状态、血清白蛋白水平、植入操作流程以及植入团队的操作经验 $^{[105]}$ 。据此，标准化的植入流程应至少包含港体牢固固定、导管固定与包埋以及切口充分冲洗。为优化操作，导管穿入腱膜处应可靠固定，对皮下外露段建议以不可吸收缝线行包埋/固定 ${}^{[105]}$ 。

输注受阻的主要原因是腹腔内粘连与导管周围鞘膜形成，因此不宜留置过长导管，以免弯折或受压造成梗阻。关于感染风险，有学者推测同期胃肠道手术可能增加港体周围感染风险，但回顾性分析未证实该关联 ${}^{[107]}$ 。若确需同期行胃肠道手术与腹腔内输液港植入，建议在离断胃肠道前先完成输液港植入，以降低污染风险。

为降低感染与种植转移风险,医护人员应严格执行无菌操作与无接触技术:规范洗手、戴手套/口罩并充分消毒港区皮肤,穿刺操作时尽量减少交谈;同时遵循无瘤原则,避免肿瘤细胞播散与污染。

10 转化手术的指征

意见22:转化手术的判定标准包括但不限于二次腹腔镜显示PM明显退缩、腹膜细胞学阴性、无其他远处转移、原发灶可切除，以及病人体力状态良好。

(证据质量:C;推荐强度:强;专家同意度:100%)

依据 Yoshida 等 $^{[108]}$ 提出的转移性胃癌分类标准,对治疗反应良好、PM完全消退且腹膜细胞学转阴(CY0)的病人进行转化手术具合理性。鉴于术中难以完全区分残余肿瘤与纤维化/瘢痕，临床上当二次腹腔镜探查证实PM显著退缩时，即可将转化手术视为可行选项;该观点已获多项研究支持 $^{[11,55-56,109-111]}$ 。在此基础上，NIPS后转化手术的建议标准如下 $^{[56]}$:

1)二次腹腔镜探查显示PM明显退缩;

2)腹膜细胞学阴性(CY0);

3)无其他远处转移;

4)原发肿瘤可切除;

5)病人一般状况良好。

即便顺利实施转化手术，完全缓解并长期生存

外科理论与实践2025年第30卷第4期

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的比例仍有限。日本一项Ⅱ期研究显示:100例中64例行转化手术,中位OS期30.5个月;术后继续行腹腔内化疗的前提下,仍有58例(91%)复发/进展,其中66%以腹膜复发为主 ${}^{[109]}$ 。中国一项Ⅱ期研究结果相近:达成R0切除者中位OS期31.3个月;而R2切除者仅15.8个月${}^{[11]}$。

总体而言,在GCPM中经手术实现肿瘤完全清除极具挑战。实践中应严格把控手术指征,尽量避免R2切除,并配合持续的术后治疗与密切随访监测,方有望改善预后。

11 推荐的手术方式

意见23:若已符合转化手术标准，建议实施以R0切除为目标的胃切除术。

(证据质量:C;推荐强度:强;专家同意度:100%)

多项回顾性研究显示,取得R0切除的病人其预后显著优于R1或R2切除者$^{[110,112]}$。当达到转化手术指征时,建议行以R0切除为目标的胃切除术。最新研究支持IV期胃癌(包括合并PM)中腹腔镜手术的可行性$^{[113-114]}$;但若原发灶直接侵犯邻近器官(T4b)或伴融合肿大(Bulky)淋巴结转移,腹腔镜手术的复杂性与风险上升,开腹手术更为稳妥可行。在确保手术安全的前提下,建议行D2淋巴结清扫以实现原发灶的根治性切除。

<BeginOfPara>对于肿瘤负荷较大、整体不可治愈但治疗反应良好的病人,经多学科团队讨论后,可考虑实施CRS。

12 转化手术后腹腔治疗的方案和持续时间

意见24:转化手术后应在4~6周内启动腹腔内辅助化疗，原则上沿用术前同一方案。

(证据质量:C;推荐强度:弱;专家同意度:96.4%)

<BeginOfPara>对合并PM的病人,仅凭手术获得“治愈”极为困难,术后仍需持续全身与腹腔内治疗。多数围术期研究建议术后4~6周开始辅助化疗,在手术恢复安全与尽早控制肿瘤之间取得平衡;多项Ⅲ期随机对照试验亦支持该时点的可行性[31,56,115-116]。回顾性研究提示,术后早期腹腔内化疗(early postopera-tive intraperitoneal chemotherapy, EPIC)与 OS及胃癌特异性生存的改善相关 ${}^{[117]}$ 。因此，在确保手术

<EndOfPara>安全、切口愈合与感染控制的前提下,可尽早启动腹腔内辅助化疗,以抑制残余/微转移病灶并减少术后腹腔粘连对药物分布的不利影响。

具体用药方面,若术前NIPS方案有效且耐受良好,术后优先沿用同一方案;若出现不可耐受毒性或新发禁忌证/并发症,应由多学科团队个体化调整治疗策略与起始时点。

意见25:转化手术后,腹腔内化疗宜持续至出现疾病进展或不可耐受毒性。

(证据质量:C;推荐强度:弱;专家同意度:92.9%)

尽管NIPS可能引发输液港相关的并发症,但腹腔内给药后药物自腹腔进入血流的吸收较慢,总体不增加全身毒性负担,为长期维持治疗提供了可行性支撑。多数NIPS临床试验方案规定:治疗持续至出现疾病进展、不可耐受毒性、研究者判断终止或病人主动退出为止 ${}^{[10.95,118]}$ 。据此,共识建议:转化手术后持续实施腹腔内化疗，直至出现疾病进展或不可耐受毒性。

此外,基于经验性观察,可考虑将NIPS维持至少3年,因多数病人在此时间窗内可能发生腹膜进展;若疾病稳定超过3年,PM相关死亡风险或呈下降趋势。该建议证据有限,应结合病人体力状态与器官功能、输液港状况与并发症、既往毒性与病人意愿等因素作个体化决策与随访。

13 伴卵巢转移的GCPM病人的治疗

意见26:对于未经治疗且合并无症状卵巢转移、无明显(中/大量)腹水的GCPM病人，建议优先采用NIPS，而非直接行卵巢切除术。

(证据质量:C;推荐强度:弱;专家同意度:85.7%)

这一策略与近年对胃癌卵巢转移机制的认识一致:卵巢转移并非仅由腹膜种植所致，还可能合并淋巴途径与血行播散 ${}^{[119]}$ 。过去多将腹膜种植视为主导机制，但卵巢转移瘤表面光滑完整以及原发灶仍局限于黏膜/黏膜下而未见PM的病例，均提示多机制共同作用 ${}^{[120]}$ 。

影响卵巢转移预后的因素包括原发灶的临床病理学特征、PM的有无与范围、卵巢病灶大小、腹水量及是否合并其他器官转移[121-123]。通常，对于仅有卵巢转移且无其他远处转移、原发灶可切除且无需术前治疗的病人，可同步切除卵巢转移灶。但报

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J Surg Concepts Pract 2025, Vol.30, No.4

道显示，胃癌同时性与异时性卵巢转移中伴发PM的比例分别高达83.2%与78%$^{[124]}$。

当卵巢转移合并PM而无明显症状或腹水时，建议首先进行NIPS,以期控制PM,为其后联合胃切除+卵巢切除创造条件。若未见肉眼可见PM而原发灶需术前治疗，可考虑预防性NIPS，以降低PM与复发风险。

意见27:对症状性卵巢转移，建议先行卵巢切除术，继而实施NIPS治疗。

(证据质量:C;推荐强度:弱;专家同意度:92.9%)

对症状性卵巢转移病人，优先实施卵巢切除术可迅速减轻由巨大卵巢肿瘤与腹水引起的疼痛、腹胀与压迫症状，改善生活质量，并为后续治疗创造条件 ${}^{[121]}$ 。

当卵巢转移瘤体积较大、有症状且未与周围组织广泛粘连/固定时，可在启动全身治疗或NIPS前行双侧卵巢切除术;该手术除缓解症状外，若转移灶对化疗呈耐药趋势，亦可能带来生存获益。

对于年轻且仅单侧受累的病人,若经评估无对侧卵巢受累证据,在充分知情同意前提下可考虑保留正常对侧卵巢;否则,建议行预防性对侧卵巢切除以降低未来转移风险 $^{[122]}$ 。随后根据病人状态与既往疗效，尽早衔接NIPS作为后续治疗。

14 术后腹膜复发或转移的NIPS治疗

意见28:对于术后出现PM的病人，可考虑行腹腔镜探查评估;若腹腔粘连不严重且条件允许，可考虑实施NIPS治疗。

(证据质量:C;推荐强度:弱;专家同意度:89.3%)

术后发生的腹膜复发/转移治疗难度大、预后欠佳。现有随机研究(如PHOENIX-GC)主要支持同时性GCPM中NIPS的安全性与潜在获益 $^{[10]}$ ,而对根治术后异时性GCPM应用NIPS的证据仍有限。依据ACTS-GC、CLASSIC、JACCRO GC-07等研究，全身治疗仍是术后GCPM管理的基础策略 $^{[125-127]}$。

<BeginOfPara>鉴于NIPS相较单纯全身治疗，全身毒性总体较低且具区域强化给药优势，对于术后出现PM的病人，可考虑行腹腔镜探查以评估腹腔粘连程度及腹腔内输液港植入的可行性;若粘连不严重且无明显禁忌证，在多学科团队评估后，NIPS可作为可选方案 ${}^{[128]}$ 。

15 NIPS治疗中的全身治疗

意见29:NIPS治疗中的全身治疗应遵循转移性胃癌指南，包括化疗、靶向治疗与免疫治疗。

(证据质量:A;推荐强度:弱;专家同意度:89.3%)

全身化疗较单纯最佳支持治疗有效;PM虽为胃癌在腹腔内的区域性表现,但GCPM的管理以全身治疗为基础。尽管NIPS的最高证据来自S-1联合静脉与腹腔内紫杉醇的组合,但随着针对转移性胃癌的多种全身化疗方案、靶向与免疫治疗证据不断累积,这些方案亦可按指南纳入NIPS体系。

NIPS常用的全身化疗多为两药联合:其疗效优于单药且毒性低于三药。常见方案包括XELOX(卡培他滨+奥沙利铂) ${}^{[129]}$ 、SOX ${}^{[130]}$ 、SP ${}^{[52]}$ 、PS ${}^{[10]}$ 等。

对PD-L1高表达[综合阳性评分(combined posi-tive score, CPS)较高]的病人,可加用免疫检查点抑制剂如纳武利尤单抗(nivolumab) $^{[131]}$ 、帕博利珠单抗(pembrolizumab) $^{[132]}$ ;人表皮生长因子受体 2(human epidermal growth factor receptor 2, HER2) $(+)$ 玩人可联合曲妥珠单抗(trastuzumab) $^{[135]}$ 。对 CLDN18.2阳性病人, SPOTLIGHT $^{[134]}$ 与 GLOW $^{[135]}$ 研究显示佐妥昔单抗(zolbetuximab)联合化疗可作为选择。

利益冲突说明/Conflict of interests

<EndOfPara>所有作者声明无潜在利益冲突。

伦理批准及知情同意/Ethics approval and patient consent

本文不涉及伦理批准及知情同意。

作者贡献/Authors’ contributions

陆晟负责资料收集和撰写;朱正纲、张俊、严超、杨中印负责指导、审查和修订。北山艾二、金炯浩、苏博仁、曹晖、陈凛、程向东、胡建昆、今野元博、石神浩德、池艺燮、金钟汉、小寺泰弘、梁寒、刘晓文、牟一平、聂明明、徐元俊、王亚农、吴丹、徐则宽、山口博纪、印慨、米村豔、杨伟鹏、于吉人负责审校、提供意见。

中文版翻译

徐玮(上海交通大学医学院附属瑞金医院烧伤整形科)

陆晟(上海交通大学医学院附属瑞金医院普外科)

审校

严超(上海交通大学医学院附属瑞金医院普外科)

朱正纲(上海交通大学医学院附属瑞金医院普外科)

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(收稿日期:2025-07-10)

(本文编辑:杨倩,许华芳)

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