冠心病双联抗血小板治疗中国专家共识

专家共识心血管内科 · 2021 · 中华心血管病杂志

摘要

在阿司匹林基础上加用一种血小板P2Y12受体抑制剂的双联抗血小板治疗（DAPT）是预防冠心病患者心脏及全身缺血事件的基石。近年来，随着药物洗脱支架的更新迭代、强效P2Y12受体抑制剂的推广应用、其他合并用药策略的不断更新，临床DAPT可选策略和决策依据有较大变化。鉴于DAPT在冠心病治疗中的重要价值，中华医学会心血管病学分会组织中华医学会心血管病学分会动脉粥样硬化与冠心病学组及介入心脏病学组、中国医师协会心血管内科医师分会血栓防治专业委员会及冠心病与动脉粥样硬化专业委员会对最新研究证据进行同行评议，参考最新国外指南，结合中国冠心病的防治策略与实践需求，制定中国首部《冠心病双联抗血小板治疗中国专家共识》，旨在规范DAPT在冠心病中的应用，提高冠心病患者抗栓治疗的临床获益，减轻其疾病与社会负担。大量临床研究证实，在急性冠状动脉综合征（acute coronary syndrome，ACS）和/或接受经皮冠状动脉介入治疗（percutaneous coronary intervention，PCI）或冠状动脉旁路移植术（coronary artery bypass graft，CABG）的人群中应用双联抗血小板治疗（dual antiplatelet therapy，DAPT），较阿司匹林单药治疗可显著减少缺血事件，如心血管病死亡、心肌梗死、缺血性卒中、支架内血栓等。我国PCI技术发展迅猛，年PCI例数已接近100万例，接受DAPT的患者数量也随之快速增长。既往国内已有多部冠心病相关指南介绍了不同人群中DAPT的应用策略。近年来，随着药物洗脱支架（drug eluting stent，DES）的更新迭代、强效P2Y12受体抑制剂的推广应用及其他合并用药策略的不断更新，DAPT在药物选择、用药时机和最佳疗程等方面与经典方案相比又有了许多新的选择，并积累了较多的临床证据。鉴于DAPT在冠心病治疗中的重要价值，中华医学会心血管病学分会组织中华医学会心血管病学分会动脉粥样硬化与冠心病学组及介入心脏病学组、中国医师协会心血管内科医师分会血栓防治专业委员会及冠心病与动脉粥样硬化专业委员会，对最新研究证据进行同行评议，并参考最新国外指南，结合中国冠心病的防治策略与实践需求，制定了中国首部《冠心病双联抗血小板治疗中国专家共识》，旨在规范DAPT在冠心病中的应用，在尽可能减少缺血相关事件的同时，降低出血风险，提高临床净获益，进而改善冠心病患者二级预防效果，减轻疾病与社会负担。推荐等级及证据水平说明分别见表1和2。（点击查看大图）

DAPT策略

一、DAPT方案概述血小板的激活与聚集在动脉粥样硬化血栓形成的发生发展过程中具有重要作用［1］，因此抗血小板是治疗冠心病的关键。血小板环氧化酶（COX）-1抑制剂：阿司匹林通过不可逆地抑制COX-1从而阻止血栓素A2的合成及释放，抑制血小板聚集；吲哚布芬可逆性地抑制COX-1，对前列腺素抑制率较低，胃肠道反应较小、出血风险较低，可考虑作为出血及胃溃疡风险高等阿司匹林不耐受患者的替代治疗。 P2Y12受体抑制剂：二磷酸腺苷（adenosine diphosphate，ADP）是血小板活化与聚集过程中的重要激动剂，P2Y12受体抑制剂能够阻碍ADP与血小板表面受体结合，有效地减弱ADP的级联反应，降低血小板聚集效应［2］。目前国内常用的P2Y12受体抑制剂主要为氯吡格雷和替格瑞洛。氯吡格雷为前体药物，经肝脏细胞色素P450酶代谢活化后，与P2Y12受体不可逆地结合，减少ADP介导的血小板激活和聚集。负荷剂量需6~8 h达到最大抑制效果（600 mg负荷量于2~6 h起效）［3］，半衰期为6 h［4］。氯吡格雷联合阿司匹林较单独使用阿司匹林显著减少急性心肌梗死患者的不良心血管事件，且大出血事件发生率无明显增加［5, 6, 7］。但氯吡格雷抗血小板疗效的个体差异较大，部分患者表现出低反应或无反应（即氯吡格雷抵抗），该现象受细胞色素P450酶基因（如CYP2C19）多态性影响［8］。氯吡格雷抵抗的患者服用常规剂量氯吡格雷无法达到预期的血小板抑制效果，与缺血事件风险增高相关［9］。替格瑞洛是一种能够与P2Y12受体可逆性结合的活性药，与氯吡格雷相比作用更强、起效更快。负荷剂量（180 mg）可在30 min内发挥显著的抗血小板作用［3］，半衰期约7 h［4］；疗效不受CYP2C19基因多态性的影响［10］。研究显示CYP2C19功能缺失等位基因携带者应用替格瑞洛在预防缺血终点事件方面比氯吡格雷更有效，且两组大出血发生率相似［11］。PLATO研究纳入来自多中心的多种临床类型的ACS患者（n=18 624），对替格瑞洛或氯吡格雷联合阿司匹林抗血小板治疗进行了比较，发现替格瑞洛较氯吡格雷能进一步改善ACS患者的预后，显著降低主要不良心血管事件（major adverse cardiovascular events，MACE）发生率（9.8%比11.7%，HR=0.84，P60 mm、慢性完全闭塞病变PCI、既往足够抗血小板治疗下出现支架内血栓）的患者可以进行血小板功能指导的DAPT升阶治疗。高出血风险患者（如既往大出血和/或既往出血性卒中、贫血、双通路抗栓治疗过程中出现临床有意义的出血）可以进行血小板功能和基因分型检测指导的DAPT降阶治疗［27］，降阶治疗的推荐见表7［24，26，28］。三、DAPT期间减少出血的关键措施 PCI术后出血事件与死亡率增加独立相关［29］，出血已成为ACS患者重要的预后指标，减少出血事件成为进一步提高抗血小板治疗效果的主要目标。为了在保证抗缺血疗效的基础上尽最大可能减少出血事件，应注意以下几个方面。 1.血管入路：MATRIX试验是迄今为止规模最大（n=8 404）的关于介入部位选择的临床研究［30］，通过比较发现，桡动脉入路组30 d内MACE（定义为心血管性死亡、心肌梗死和卒中）和术后严重出血事件发生率均低于股动脉入路组；且全因死亡率、手术部位需外科修复及输血的发生率也降低。一项中国的大型回顾性研究也表明，桡动脉入路治疗患者的MACE发生率较低、出血并发症较少、住院时间较短，且住院花费较低［31］。 2.阿司匹林剂量：无论是单独使用阿司匹林治疗还是联合氯吡格雷使用，与高剂量相比，低剂量阿司匹林（≤100 mg/d）都可降低大出血和总出血的发生率［32, 33, 34, 35, 36, 37］。此外，高剂量阿司匹林（≥300 mg/d）可能增加替格瑞洛的出血发生率［38］。中国的TIFU研究是一项非干预性观察性队列研究，比较了不同低剂量阿司匹林联合替格瑞洛治疗冠心病患者（n=1 066）的缺血和出血风险［39］。结果显示50 mg阿司匹林较75~100 mg阿司匹林并不增加患者的MACE风险，并能降低BARC定义的出血风险（OR=0.605，P=0.001）及替格瑞洛停药率（OR=0.459，P=0.002）；因此对于部分冠心病患者，低于常规剂量的阿司匹林（如50 mg/d）也可纳入DAPT剂量选择的考虑范围。 3.应用质子泵抑制剂（proton pump inhibitors，PPI）：上消化道出血是长期抗血小板治疗过程中最常见的出血并发症［40］。使用PPI可减轻阿司匹林治疗患者的消化道损伤，并预防出血及复发出血［41］；在使用氯吡格雷DAPT的患者中，预防性使用PPI也可降低上消化道出血的发生率［42］。部分PPI通过CYP2C19竞争性抑制氯吡格雷的抗血小板作用，可能影响其临床疗效，因此与氯吡格雷联用时，推荐使用受CYP2C19影响较小的PPI（如泮托拉唑、雷贝拉唑等），不建议氯吡格雷与奥美拉唑或埃索美拉唑同时使用。对以上减少出血风险的措施推荐见表8［30, 31, 32, 33, 34, 35，40，42, 43, 44, 45］。四、DAPT疗程及单联抗血小板治疗 1.停用P2Y12受体抑制剂（阿司匹林单药治疗）（1）1年以内的短期DAPT：大量研究对短期DAPT（1年以内，3或6个月）和长期DAPT（≥12个月）在冠心病患者中的临床获益进行了比较（表9）［46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55］，虽然短期DAPT与长期DAPT相比在降低总的缺血风险上达到了非劣效性结果，但SMART-DATE研究显示6个月DAPT增加心肌梗死事件发生率（1.8%比0.8%，HR=2.41，P=0.02）及支架血栓形成率（1.1比0.7%，HR=1.50，P=0.32）［55］；而PRODIGY研究则表明24个月DAPT较6个月DAPT增加出血风险［46］。低缺血风险患者中，3个月DAPT不劣于12个月DAPT［48, 49］；且高出血风险患者中长期DAPT会使主要出血风险增高3倍，红细胞输注风险增高5倍［56］。因此，高出血风险的冠心病患者可考虑缩短DAPT疗程［57］。（2）12个月以上的延长DAPT策略：DAPT研究纳入11 648例PCI术后DAPT 12个月且无缺血、出血发生的冠心病患者，随机接受阿司匹林联合安慰剂治疗或继续噻吩并吡啶类DAPT 18个月，显示30个月DAPT较12个月DAPT降低支架血栓形成（0.4%比1.4%，P1年后的患者等都属于CCS。在CCS管理的整个过程中均应强调危险因素控制、生活方式调整、二级预防药物治疗及必要的血运重建，而抗血小板治疗是CCS患者二级预防的基石之一，在预防缺血性事件中起着重要作用。对于有ACS发作史的患者，本共识将ACS后稳定1年以上定义为CCS，1年以内ACS患者的DAPT策略请参见“第三部分：ACS患者抗血小板治疗”。 1.CCS患者的抗栓治疗原则：阿司匹林对动脉粥样硬化血栓事件风险升高的心血管疾病患者具有保护作用［32，85］；SCAD患者中，阿司匹林（75 mg qd）较安慰剂降低约34%的心肌梗死及猝死发生率［86］。荟萃分析显示，单用阿司匹林或氯吡格雷治疗的SCAD患者在全因死亡、MACE和≥3级BARC出血事件的发生率上差异均无统计学意义［87］。另有既往研究表明，氯吡格雷较阿司匹林降低了8.7%的缺血事件相对风险［88］。 CHARISMA研究纳入了15 603例有稳定血管疾病或有动脉粥样硬化血栓形成风险的患者，结果表明氯吡格雷联合阿司匹林在降低缺血风险方面并不比阿司匹林单独治疗有效；因此不推荐DAPT用于单纯药物治疗（无PCI病史）且无心肌梗死病史的SCAD患者［89］。 DAPT研究表明，接受PCI的患者延长DAPT超过12个月可降低缺血事件发生率和支架血栓形成风险，但对死亡率无益处，并以增加出血为代价；延长DAPT的临床获益在心肌梗死患者中更显著［90］。 PEGASUS-TIMI 54研究纳入21 162例既往1~3年有心肌梗死病史且存在≥1项动脉粥样硬化性血栓危险因素［年龄≥50岁且至少具有以下1项危险因素：年龄≥65岁、需要药物治疗的糖尿病、二次及以上自发性心肌梗死病史、多支冠状动脉病变、慢性肾功能不全（eGFR70岁）接受阿司匹林联合氯吡格雷治疗后生存获益较阿司匹林单药治疗明显改善，且出血风险未增加［7］。TREAT研究纳入3 799例年龄<75岁的接受溶栓治疗的STEMI患者，在静脉溶栓后24 h内随机接受替格瑞洛180 mg或氯吡格雷300 mg负荷剂量后分别以常规维持剂量继续治疗，结果表明30 d内替格瑞洛组患者大出血发生风险非劣于氯吡格雷组［134］；12个月结果表明，替格瑞洛与氯吡格雷相比并未减少心血管缺血事件，两组TIMI主要出血事件发生率也无显著差异［135］。STEMI接受溶栓治疗患者的DAPT建议见表17［6, 7，134, 135］。对于心内科冠心病患者，抗血小板治疗方案的制定及调整应考虑到患者的疾病表现、治疗方式、缺血出血风险等多种因素，实施个体化治疗，并在保证有效减少患者缺血事件发生的同时尽量降低出血风险。具体实施DAPT的流程图可参考图2。既往研究表明，正在接受DAPT的患者进行非紧急心脏手术，大多数临床情况下继续使用阿司匹林提供的益处大于出血风险［136, 137］，如需进行颅内手术、经尿道前列腺切除术、眼内手术和其他出血风险极高的外科手术［138］，术前至少3 d应停用替格瑞洛，至少5 d停用氯吡格雷。尽管这些数据来自接受心脏手术的患者，但考虑到相同的药效学和药代动力学以及非心脏手术的出血风险通常低于心脏外科手术，因此可以将这些结果合理地扩展至非心脏手术人群。对于PCI后需要行择期非心脏外科手术的患者，推荐将手术延期至DAPT疗程结束之后，因为有证据表明手术会增加缺血事件风险［139］。一般需要延期至PCI术后6个月，但根据临床实际情况，也可在多学科团队的支持下在第3~6个月之间进行外科手术［136, 137，140］。与非缺血性心脏病患者相比，PCI患者发生外科手术相关心肌梗死和心性死亡的总体风险升高；且这种差异明显受手术时间的影响，主要表现在PCI术后第1个月内进行外科手术的患者中［141］。因此，如情况允许，择期非心脏外科手术应延迟至PCI术1个月以后实施。非心脏手术期间的DAPT建议见表18［131, 132, 133，139, 140, 141, 142, 143, 144, 145, 146］。

接受OAC治疗的非瓣膜心房颤动（房颤）患者的DAPT应用

因非瓣膜房颤等需应用维生素K拮抗剂（vitamin K antagonist，VKA）或非维生素K拮抗剂口服抗凝药（non-Vitamin K antagonist oral anticoagulants，NOAC）的患者接受PCI后仍需要进一步接受DAPT［147］；然而，与OAC单独治疗相比，DAPT联合OAC抗栓治疗导致出血并发症的风险增加了2~3倍［148, 149, 150, 151］。对于这类患者，建议使用评分工具评估出血风险（如CHA2DS2-VASc和GRACE评分等），并尽量缩短三联抗栓的疗程或改为双联抗栓。如果使用三联抗栓，应努力将治疗持续时间缩减到4~6周，因为该时期是支架血栓形成风险最大的时期，尤其是ACS患者（如STEMI患者）［152］。大量RCT均表明OAC联合P2Y12受体抑制剂双联抗栓治疗在降低缺血风险方面不劣于OAC联合DAPT三联抗栓，同时显著降低出血风险；并且NOAC在降低出血风险方面优于VKA（华法林），见表19［153, 154, 155, 156, 157］。较多RCT证据表明，与预防房颤栓塞剂量的VKA或NOAC合用时，P2Y12受体抑制剂首选氯吡格雷是合理的。在高缺血/血栓风险（如ACS患者、重要部位如左主干PCI、复杂病变如慢性完全闭塞病变PCI、氯吡格雷应用下发生过支架内血栓）和低出血风险的患者中，替格瑞洛（180 mg负荷剂量，维持剂量90 mg bid）联合NOAC的双联治疗是合理的选择。如果选用替格瑞洛，则不应同时给予阿司匹林（避免三联治疗），可参考RE-DUAL PCI（12%患者应用替格瑞洛联合达比加群）研究中的治疗方案［155］。2020年ESC房颤指南建议，对于伴有ACS并行非复杂PCI的房颤患者，若支架血栓风险较低或出血风险高于缺血风险，应在1周内停用阿司匹林并继续（N）OAC联合一种P2Y12受体抑制剂治疗最多12个月，同样情况下的CCS患者则双联抗栓最多至6个月；若缺血风险超过出血风险，可考虑延长三联抗栓（阿司匹林+氯吡格雷+OAC），但不应超过1个月。对合并应用OAC患者的DAPT建议详见表20［158, 159, 160］。

DAPT中的出血管理

一、抗血小板药物致出血后的DAPT方案管理对于抗血小板治疗中发生出血的患者，应权衡患者的出血和缺血风险，并重新评估DAPT的类型、剂量和持续时间，采取相关治疗措施或调整DAPT方案，包括缩短DAPT时长或使用单一抗血小板药物治疗，优先选择P2Y12受体抑制剂（尤其是上消化道出血患者），以及将强效P2Y12受体抑制剂改成氯吡格雷。一旦病情稳定后，在确保安全的情况下应尽快恢复抗血小板治疗，一般3~5 d后恢复P2Y12受体抑制剂，5~7 d后恢复阿司匹林［161, 162］；若ACS患者血小板计数低于30×109/L，不建议继续抗血小板治疗，应该积极纠正原发疾病后再评估抗血小板治疗的疗效和安全性。对于血栓形成风险高或极高的患者（如ACS或置入支架后30 d内）发生出血时，建议继续使用低剂量的阿司匹林维持抗栓，待出血稳定后再重新加用P2Y12受体抑制剂；对于中等血栓形成风险的患者（如ACS或新一代DES-PCI术后1~12个月），建议控制出血后尽快（最好3 d内）重新给予低剂量阿司匹林，权衡缺血出血风险后再重启P2Y12受体抑制剂。行PCI及接受DAPT的患者，如术后3个月内发生出血，建议出血停止后重启DAPT疗程不超过3个月，其后改为单一抗血小板药物；如术后3个月以上发生出血，建议降低抗栓强度，给予一种抗血小板药物（阿司匹林或氯吡格雷）［163］。二、抗血小板药物治疗过程中出血的处理措施对于抗血小板药物治疗过程中的出血，应在充分评估出血和缺血风险的基础上进行治疗决策，见图3［82］。临床上出血事件虽不少见，但大多数为无需医疗干预的小出血，严重出血事件发生比例并不高，因此，目前尚无关于出血处理的RCT，大多根据医生的个人经验来执行。此图为参考流程，实际工作中建议根据患者的具体情况加以判断和决策。安全、有效地运用DAPT方案的关键在于对患者出血及缺血风险的准确评估、P2Y12受体抑制剂应用适应证、药物种类和剂量的选择、DAPT持续时间的决策、对特殊人群身体状况的权衡以及发生出血并发症时及时有效的处理。希望临床医生能够以本共识为参考，结合患者个体的具体情况，正确使用DAPT，使患者抗栓获益最大化，出血风险最小化。执笔：李毅（解放军北部战区总医院），韩雅玲（解放军北部战区总医院) 核心专家组成员（以姓氏拼音为序）：陈纪言（广东省人民医院），丛洪良（天津市胸科医院），高润霖（中国医学科学院阜外医院），高炜（北京大学第三医院），韩雅玲（解放军北部战区总医院），曲鹏（大连医科大学附属第二医院），孙艺红（中日友好医院），王祖禄（解放军北部战区总医院），杨跃进（中国医学科学院阜外医院），袁晋青（中国医学科学院阜外医院），袁祖贻（西安交通大学第一附属医院），周玉杰（首都医科大学附属北京安贞医院）专家组成员（以姓氏拼音为序）：陈纪言（广东省人民医院）；陈少伯（武警后勤学院附属医院）；陈绍良（南京市第一医院）；陈文强（山东大学齐鲁医院）；陈玉国（山东大学齐鲁医院）；程标（四川省人民医院）；程翔（华中科技大学同济医学院附属协和医院）；丛洪良（天津市胸科医院）；崔鸣（北京大学第三医院）；丁世芳（解放军中部战区总医院）；窦克非（中国医学科学院阜外医院）；冯颖青（广东省人民医院）；付乃宽（天津市胸科医院）；高传玉（阜外华中心血管病医院）；高润霖（中国医学科学院阜外医院）；高炜（北京大学第三医院）；郭丽君（北京大学第三医院）；郭小梅（华中科技大学同济医学院附属同济医院）；韩薇（哈尔滨医科大学附属第一医院）；韩雅玲（解放军北部战区总医院）；候静波（哈尔滨医科大学附属第二医院）；侯玉清（南方医科大学附属南方医院）；季福绥（北京医院）；贾大林（中国医科大学附属第一医院）；江洪（武汉大学人民医院）；江力勤（嘉兴学院附属第二医院）；黎辉（大庆油田总医院）；李春坚（南京医科大学第一附属医院）；李丽（暨南大学医学院第四附属医院）；李潞（沈阳医学院附属第二医院）；李攀（海军军医大学附属长海医院）；李晓东（中国医科大学附属盛京医院）；李妍（空军军医大学附属唐都医院）；李毅（解放军北部战区总医院）；李拥军（河北医科大学第二医院）；李悦（哈尔滨医科大学附属第一医院）；李宗庄（贵州省人民医院）；梁春（海军军医大学附属长征医院）；刘海伟（解放军北部战区总医院）；刘健（北京大学人民医院）；刘俊明（新疆生产建设兵团医院）；刘巍（首都医科大学附属北京安贞医院）；刘震宇（中国医学科学院北京协和医院）；齐晓勇（河北省人民医院）；钱菊英（复旦大学医学院附属中山医院）；曲鹏（大连医科大学附属第二医院）；沈成兴（上海交通大学附属第六人民医院）；沈珠军（中国医学科学院北京协和医院）；史冬梅（首都医科大学附属北京安贞医院）；史旭波（首都医科大学北京同仁医院）；苏国海（济南市中心医院）；孙艺红（中日友好医院）；唐熠达（北京大学第三医院）；陶剑虹（四川省人民医院）；田野（哈尔滨医科大学附属第一医院）；佟倩（吉林大学白求恩第一医院）；王耿（解放军北部战区总医院）；王建昌（解放军空军特色医学中心）；王乐丰（首都医科大学北京朝阳医院）；王连生（南京医科大学第一附属医院）；王守力（解放军战略支援部队特色医学中心）；王效增（解放军北部战区总医院）；王焱（厦门大学附属心血管病医院）；王禹（解放军总医院第一医学中心）；王祖禄（解放军北部战区总医院）；吴强（贵州省人民医院）；吴延庆（南昌大学第二附属医院）；吴永健（中国医学科学院阜外医院）；邢磊（哈尔滨医科大学第二附属医院）；许俊堂（北京大学人民医院）；颜红兵（中国医学科学院阜外医院）；杨丽霞（解放军联勤保障部队第九二〇医院）；杨清（天津医科大学总医院）；杨树森（哈尔滨医科大学附属第一医院）；杨伟宪（中国医学科学院阜外医院）；杨毅宁（新疆医科大学第一附属医院）；杨跃进（中国医学科学院阜外医院）；袁晋青（中国医学科学院阜外医院）；袁祖贻（西安交通大学第一附属医院）；苑海涛（山东省立医院）；曾和松（华中科技大学同济医学院附属同济医院）；张波（大连医科大学附属第一医院）；张军（沧州市中心医院）；张俊杰（南京市第一医院）；张奇（同济大学附属东方医院）；张瑞岩（上海交通大学医学院附属瑞金医院）；张抒扬（中国医学科学院北京协和医院）；张文琪（吉林大学中日联谊医院）；张育民（长沙市第三医院）；张钲（兰州大学第一医院）；赵晓辉（陆军军医大学第二附属医院）；钟诗龙（广东省人民医院）；钟一鸣（赣南医学院第一附属医院）；周斌全（浙江大学附属邵逸夫医院）；周玉杰（首都医科大学附属北京安贞医院）；朱建华（浙江大学医学院附属第一医院）所有作者均声明不存在利益冲突参考文献略投稿网址 www.editorialmanager.com/cardiodiscovery 作者须知 https://edmgr.ovid.com/cardiologydiscovery/accounts/ifauth.htm

引用 / 出处

中华心血管病杂志. 冠心病双联抗血小板治疗中国专家共识[S/OL]. 2021.