中国肝移植肾损伤受者雷帕霉素靶蛋白抑制剂临床应用专家共识（2025版）

·指南与共识·

# 中国肝移植肾损伤受者雷帕霉素靶蛋白抑制剂临床应用专家共识(2025版)

中华医学会器官移植学分会肝移植学组,中国医师协会器官移植医师分会

 

杨家印

教授、主任医师、博士研究生导师。四川大学华西医院器官移植中心及普外科主任、国家卫健委移植工程与移植免疫重点实验室主任、四川大学华西医院器官移植研究所所长，四川省器官移植质控中心业务主任。“国家高层次人才特殊支持计划”创新领军人才、科技部重大专项首席科学家、“白求恩奖章”获得者。任中国医师协会器官移植医师分会副会长、中华医学会器官移植分会肝移植学组及小儿移植学组副组长、四川省医学会器官移植分会候任主任委员、四川省肿瘤学会理事长、四川省医师协会器官移植医师分会会长。


徐骁

教授、主任医师、博士研究生导师。江苏省人民医院(南京医科大学第一附属医院)副院长、肝胆中心主任,国家肝脏移植质控中心副主任,国家OPO质控中心副主任。“教育部重要人才计划”特聘教授、国家杰出青年科学基金获得者、“国家高层次人才特殊支持计划”创新领军人才。任中华医学会器官移植学分会候任主任委员、肝移植学组组长,中国医师协会器官移植医师分会副会长、总干事,中国抗癌协会肿瘤精准治疗专业委员会副主任委员,中国抗癌协会肿瘤转移专业委员会副主任委员,浙江省抗癌协会肿瘤精准诊治专业委员会主任委员,浙江省医学会器官移植学分会候任主任委员、国家科技进步创新团队奖、一等奖及二等奖主要完成人,中国肿瘤青年科学家奖、吴孟超医学青年基金奖获得者。

会候任主任委员。国家科技进步创新团队奖、一等奖及二等奖要完成人，中国肿瘤青年科学家奖、吴孟超医学青年基金奖获得者。


程颖

研究员，中国医科大学附属第一医院普通外科教研室实验室副主任、辽宁省器官移植重点实验室副主任。任中华医学会器官移植学分会常务委员、中华医学会器官移植学分会胰腺小肠学组委员兼秘书、中国医师协会器官移植学分会委员、中国研究型医院协会器官移植学分会常务委员、辽宁省医学会器官移植学分会常务委员、Hepatobiliary & Pancreatic Diseases International、《中华移植杂志》《器官移植杂志》《实用器官移植杂志》编委。

【摘要】 肾损伤是肝移植围术期常见的并发症之一，涉及术前、术中和术后各阶段，其发生与肝脏原发疾病、术中血流动力学不稳定、缺血再灌注损伤、免疫抑制治疗等多种因素密切相关。肾损伤的发生不仅影响受者的短期预后，还可导致长期肾功能下降，增加慢性肾脏病的风险，并对受者的生活质量产生持续影响。术后免疫抑制治疗尽管能够有效预防排斥反应，但长期使用，特别是长期使用钙调磷酸酶抑制剂，会对肾功能产生较大毒性影响。近年来，采用联合免疫抑制方案以减少或最小化钙调磷酸酶抑制剂暴露，从而保护肾功能的策略正逐渐受到重视。哺乳动物雷帕霉素靶蛋白抑制剂作为肝移植术后常用的免疫抑制药物，在排斥、预防肿瘤复发、保护肾功能方面有着重要作用。《中国肝移植肾损伤受者雷帕霉素靶蛋白抑制剂临床应用专家共识(2025版)》旨在规范哺乳动物雷帕霉素靶蛋白抑制剂在肝移植术后肾损伤防治中的应用与管理，为临床诊疗提供科学的、规范

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的、合理的免疫抑制方案应用指导,降低肾损伤的发生率,助力提高肝移植受者的生活质量。

【关键词】 肝移植；肾损伤；西罗莫司；伊维莫司；雷帕霉素靶蛋白抑制剂

# Expert consensus on the clinical application of mammalian target of rapamycin inhibitors in liver transplant recipients with renal dysfunction in China (2025 edition)

Liver Transplantation Group, Branch of Organ Transplantation of Chinese Medical Association; Branch of Organ Transplant Physicians of Chinese Medical Doctor Association

Corresponding authors: YANG Jiayin, Email: doctorijy@scu.edu.cn; XU Xiao, Email: zjxu@zju.edu.cn; CHENG Ying, Email: chengying75@sina.com

【Abstract】 Renal dysfunction is one of the common perioperative complications of liver transplantation, involving the preoperative, intraoperative, and postoperative stages. Its occurrence is closely associated with multiple factors, including underlying liver disease, intraoperative hemodynamic instability, ischemia-reperfusion injury, and immunosuppressive therapy. Renal injury not only affects recipients' short-term outcomes, but may also lead to long-term deterioration of renal function, increase the risk of chronic kidney disease, and exert a sustained negative impact on quality of life. Although postoperative immunosuppressive therapy can effectively prevent rejection, long-term use—particularly of calcineurin inhibitors—may cause substantial nephrotoxicity. In recent years, strategies that use combination immunosuppressive regimens to reduce/minimize calcineurin inhibitors exposure and thereby preserve renal function have attracted increasing attention. Mammalian target of rapamycin inhibitors, which are commonly used immunosuppressants after liver transplantation, play an important role in preventing rejection, reducing tumor recurrence, and preserving renal function. This consensus aims to standardize the use and management of mammalian target of rapamycin inhibitors in the prevention and treatment of renal injury after liver transplantation, provide scientific, standardized, and rational guidance for the clinical application of immunosuppressive regimens, reduce the incidence of renal dysfunction, and help improve the quality of life of liver transplant recipients.

【Keywords】 liver transplantation; renal dysfunction; sirolimus; everolimus; mammalian target of rapamycin inhibitor

肝移植是终末期肝病受者的重要救治手段,但围术期肾损伤已成为影响受者预后的关键并发症之一[1-2]。肝移植术后急性肾损伤(acute kidney injury, AKI)的总体发生率约为32%,其中约40%~70%的受者可进展为慢性肾脏病(chronic kidney disease, CKD)[3-4]。术前肾功能基础差、术中血流动力学波动及术后长期钙调神经磷酸酶抑制剂(calcineurin inhibitors, CNIs)暴露是术后 AKI与CKD发生的主要危险因素[2,5]。

近年来,随着哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mamma-lian target of rapamycin, mTOR)抑制剂(如西罗莫司与依维莫司)的应用逐步增多,其在减少肝移植术后肾毒性、降低肿瘤复发风险、延缓肾损伤进展、提高受者生存质量等方面显示出独特优势[6]。mTOR抑制剂通过与FK506结合蛋白12(FK506-binding protein 12, FKBP12)结合,选择性抑制雷帕霉素靶蛋白复合体(mechanistic target of rapamycin complex, mTORC)1活性,阻断T细胞增殖信号,且较少引发肾小管血管收缩与纤维化,因此在免疫抑制的同时具有较好的肾脏保护作用[7]。尽管目前

已有较多研究支持其潜在获益,但mTOR抑制剂在肝移植术后个体化使用的时机、联合策略、长期安全性等方面仍存在争议,尚需进一步强化循证基础。

本共识基于近年来相关研究进展与循证医学证据,旨在规范 mTOR 抑制剂在肝移植围术期肾功能损伤风险人群中的合理应用,指导临床医师优化免疫抑制方案、降低术后肾损伤风险,进一步改善受者的长期预后与生活质量,为肝移植术后免疫管理实践提供科学参考。

1 共识形成方法

为规范和优化 mTOR 抑制剂在围术期肝移植受者肾损伤中的临床应用,中华医学会器官移植学会联合中国医师协会器官移植医师分会,组织国内相关领域专家开展系统研讨。本共识编制过程中充分整合最新循医学证据、国内外研究进展、现行临床指南及专家共识,力求为临床工作者提供科学、可行、操作性强的治疗指导。为确保内容的科学性与严谨性,本共识的制定严格遵循循证医学

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方法论。编写团队围绕“mTOR 抑制剂”“西罗莫司”“伊维莫司”“肝移植”“肾损伤”“肾功能不全”等核心关键词,系统检索并分析近年来的临床随机对照试验(randomized controlled trial, RCT)研究、真题性研究、高质量指南和共识文件,提炼具有代表性和实用价值的临床证据。本共识已于 PREPARE(国际实践指南注册与透明化平台)完成中英文双语注册(注册号: PREPARE-2025CN882)。本共识采用2009年牛津大学循证医学中心(Centre for Evidence-Based Medicine, University of Oxford)制定的证据等级与推荐强度标准,对各项推荐意见的证据质量与推荐级别进行规范分级(详见表1),确保推荐内容具备明确的证据支撑与可实施性。

2 肝移植受者肾损伤的危险因素

肾损伤是肝移植围术期常见影响深远的并发症之一,可显著延长住院时间、增加感染发生率和死亡率,并加速术后CKD的进展[3-4,8]。其发生机制复杂,涉及术前基础疾病、术中干扰因素、术后药物等多个方面,不同时期的发病机制各具特点,且常互相叠加,导致持续性肾功能障碍。

2.1 肾损伤的术前因素

终末期肝病受者在肝移植术前常存在多种肾功能损伤风险因素,其中以肝肾综合征最具代表性。该综合征属于功能性肾损伤,主要表现为进行性少尿、氮质血症、低钠血症及尿钠排出减少,尽管肾组织结构多无器质性改变,但肾血流灌注严重不足。根据病程进展速度可分为急性型和慢性型。急性型起病急、肾功能可在数天至数周内迅速恶化,短期预后极差;若未能及时获得有效桥接治疗并尽早实施肝移植,患者常在等待期间发生失代偿甚至死亡,从而错失移植时机[9-10]。病毒性肝病相关性肾病亦较常见,如乙型或丙型肝炎相关的肾小球疾病,其发病机制可能与免疫复合物沉积、病毒直接感染或炎症反应相关,临床表现为蛋白尿、血尿和肾功能减退[11-12]。此外,术前人群的药物性肾损伤同样不容忽视,尤其是长期使用利尿剂、非甾体抗炎药或抗生素的受者,这些药物可能通过减少肾灌注或直接损伤肾小管上皮细胞诱发肾损害[13]。术前肾功能异常不仅增加围术期并发症的风险,也与术后肾功能进一步恶化密切相关,因此应在术前阶段进行系统评估并积极干预。

2.2 肾损伤的术中因素

肝移植术中肾损伤的发生常由血流动力学素

|推荐强度|证据级别|定义| |---|---|---| |A|1a|RCT 研究的系统评价| |A|1b|结果可信区间小的 RCT| |A|1c|显示“全或无效应”的任何证据| |B|2a|队列研究的系统评价| |B|2b|单个的队列研究(或者低质量的 RCT,如访访率>20%)| |B|2c|基于患者结局的研究| |B|3a|病例对照研究的系统评价| |B|3b|单个病例对照研究| |C|4|病例系列报道、低质量队列研究、低质量病例对照研究| |C|5|专家意见(即无临床研究支持的仅依据基础研究或临床研究的推测)|

乱、肾静脉回流受阻、缺血再灌注反应、大量输血等因素叠加所致。术中出血、麻醉及大血管阻断均可能导致血压波动,引起肾灌注不足,诱发肾小球滤过率(glomerular filtration rate, GFR)下降与肾小管损伤[8]。在经典原位肝移植中,常需进行下腔静脉阻断以便完成血管重建,该过程可导致肾静脉回流受阻,使肾静脉压升高,有效灌注压下降,进而引发肾实质充血、水肿和微循环障碍[8]。再灌注时,炎症因子和氧自由基释放可进一步加剧肾小管损伤。另外,术中为维持血流动力学稳定所使用的血管活性药物,如剂量或选择不当,亦可能通过非选择性血管收缩影响肾血流。若术中大量输注库存红细胞、血小板等血液制品,可能激活细胞因子或诱发过敏反应,加重肾损伤风险[5,14-16]。多重应激因素交纳,使术中成为肝移植受者肾损伤的关键时段。

2.3 肾损伤的术后因素

术后肾损伤的发生与免疫抑制剂使用、感染、代谢紊乱、排斥反应及其他术后并发症密切相关[17]。目前肝移植术后主要采用CNIs联合霉酚酸(mycophe-nolic acid, MPA)类的双联免疫抑制方案。CNIs类药物如他克莫司和环孢素虽能有效预防急性排斥反应(biopsy-confirmed acute rejection, BCAR),但其剂量依赖性肾毒性是导致术后肾功能损伤的主要原因。其机制包括激活肾血管收缩、氧化应激、转化生长因子-β (transforming growth factor-β, TGF-β)通路上调等,进而引发肾小管上皮损伤与间质纤维化,长期使用可能进展为CKD甚至终末期肾衰竭[13, 18]。此外,术后感染可诱发全身炎症反应和肾灌注异常,代谢紊乱如高血糖、高脂血症亦可损害肾小球与肾小管功能,均应在术后管理中加

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强干预[17]。

值得注意的是,CNIs 类药物的肾毒性在术后肾功能异常受者中尤为关键[19],亟需探索更合理的免疫抑制策略。近年来,mTOR抑制剂被部分中心尝试用于替代或延迟 CNIs的应用。其在维持免疫控制的同时,有望降低肾毒性,改善移植物与肾脏的长期双重预后。后续章节将对mTOR抑制剂在移脂桥术后肾功能受损人群中的临床应用展开系统探讨。

2.4 其他因素

除上述围术期直接相关因素外,部分基础状态和供体特征也会影响肾损伤发生率。受者若术前合并高血压、糖尿病,或存在年龄≥50岁、营养不良、低白蛋白血症等情况,其肾单位对灌注波动更为敏感,更易在手术应激下发生肾损伤[20-21]。供体因素方面,供者高胆红素、供肝过重、高龄供肝或中重度脂肪变性供肝,可能通过影响术后肝功能恢复、延长代谢应激过程,从而间接加重受者肾脏负担,成为肾损伤的独立危险因素[22-24]。

推荐意见1:肝移植围术期肾损伤发生率高,且术后肾损伤的发生率随术后生存时间延长而逐渐增加;肾损伤显著影响肝移植受者的长期生存结局(推荐强度:A,证据级别:1b)。

推荐意见2: CNIs虽为肝移植术后免疫抑制治疗的基础药物,但其剂量依赖性肾毒性是导致术后肾功能持续恶化的重要因素;在肾功能已有损害或存在高风险的受者中,应充分认识其潜在肾毒性风险,个体化评估CNIs暴露,必要时优化免疫抑制方案以减少肾损害发生(推荐强度:A,证据级别:1a)。

推荐意见3: 肝移植围术期存在肾损伤高危因素的者, 应在术前积极评估供受者危险因素并积极维持术中血流动力学稳定、优化肾脏灌注、减少缺血再灌注损伤, 强化术后肾功能监测并及时调整免疫抑制方案, 有助于降低肾损伤发生率并改善远期预后(推荐强度:B, 证据级别: 2a)。

3 肝移植受者中 mTOR 抑制剂发挥免疫抑制与肾功能保护作用的基础机制

mTOR 通路是调控细胞生长、增殖、代谢及免疫反应的核心信号轴。在免疫细胞中,mTOR 主要通过 mTORC1 复合体介导,调节T细胞由静息状态向效应状态的转化[25]。mTOR 抑制剂,如西罗莫司和依维莫司,可与免疫亲和蛋白FKBP12结合,特异性抑制 mTORC1,从而阻断白细胞介素

(interleukin, IL)-2等细胞因子诱导的T细胞增殖信号,抑制T细胞活化,并使其细胞周期停滞于G1期[25-26]。此外,mTOR抑制剂有利于调节性T细胞的分化与扩增,并维持其数量及功能稳定,甚至可增强其叉头框蛋白P3表达与免疫调节功能,从而有助于诱导和维持移植耐受状态[25]。在抗原递呈细胞方面,mTOR抑制剂亦可抑制树突状细胞的成熟及其抗原递呈能力,降低IL-12等促炎因子的分泌,促进形成免疫耐受性环境[27-32]。

mTOR 抑制剂亦通过多重机制发挥肾功能保护作用。其一,抑制 mTORC1 可干预 TGF-β 信号通路,从而抑制肾脏纤维化进展。先前研究[33]发现,雷帕霉素可阻断 TGF-β/Smad3 介导的缺氧诱导因子-1α 表达及 I 型胶原合成,抑制异常基质沉积。此外, mTOR 抑制剂可抑制肾小管上皮向间质细胞转化与成纤维细胞活化,从而显著减轻肾小管间质纤维化[34-35]。其二, mTOR 抑制剂通过解除对自噬的抑制激活细胞自噬通路,有助于清除受损细胞器,降低细胞应激并缓解肾小管损伤。研究[36]显示,雷帕霉素诱导的自噬可缓解蛋白尿介导的肾小管细胞损伤。其三,mTOR 抑制剂还可通过调节细胞代谢与线粒体功能,减轻氧化应激。慢性抑制 mTOR可增强线粒体氧化磷酸化效率,并提升抗氧化酶(如谷胱甘肽过氧化物酶)活性,有助于维持肾细胞的能量状态和减少活性氧水平,从而保护肾单位功能[37]。

尽管西罗莫司与依维莫司均通过 FKBP12 依赖性机制制 mTORC1[38],但两者在结构与药代动力学上略有差异。依维莫司较西罗莫司更具亲水性,口服生物利用度更高,在组织分布与对 mTORC2活性的影响方面也存在细微区别[39]。机制上二者的肾功能保护效应基本一致,然而有研究[39]提示西罗莫司在某些方面可能略具优势,例如对炎症因子的抑制作用稍强,尤其在诱导自噬和抑制 TGF-β 相关通路方面表现更为显著。

推荐意见4:对于存在肾损伤风险或CNIs相关肾毒性的受者,可考虑使用mTOR 抑制剂(如西罗莫司或依维莫司)替代或联合减量CNIs,以利用其抑制T细胞增殖、自噬激活、抗纤维化、抗氧化应激等机制,发挥免疫抑制与肾功能保护的双重作用(推荐强度:B,证据等级:2a)。

4 mTOR 抑制剂在肝移植术后肾功能保护中的应用

肝移植围术期发生肾损伤的成因及机制复杂,

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涉及术前、术中、术后等多个环节。当围术期肝移植者出现肾损伤或存在肾损伤潜在风险时,肝移植手术术后免疫抑制方案的选择应尤为慎重。CNIs的使用是肝移植术后肾功能不全发生的最重要风险因素,长期使用CNIs的肾毒性作用可逐渐加重肾损伤,严重时甚至影响移植物和受者的长期生存及生存质量[2,40-41]。因此,从免疫抑制方案的角度制定肾功能保护策略主要集中在减少甚至撤除CNIs暴露,同时联合其他免疫抑制剂的使用。

早期研究主要集中在MPA类药物联合CNIs减量使用上,这些研究[42-44]显示,减少CNIs剂量可改善血清肌酐水平和GFR,为实现CNIs减量提供了可能性。近年来,国内外学者逐渐关注mTOR抑制剂在肝移植术后的使用及其在肾功能保护中的价值。美国OPT/SRTR(国家器官获取和移植网络/移植受者科学登记处)2016年的数据[43]结果显示,移植后初始使用西罗莫司方案的比例仅占1.1%,移植1年后增加至8.3%。我国CLTR(中国肝移植注册中心)的数据[46]显示,2018至2022年期间我国肝移植受者使用西罗莫司方案的比例为19.7%,其中肝癌肝移植受者的比例为39.9%,良性终末期肝病肝移植受者的比例为8.6%。

4.1 mTOR 抑制剂在肝移植术后早期肾损伤中的应用

术后早期肾损伤主要以AKI为主,研究[9,47]显示,70%~80%的早期肾损伤发生在肝移植术后3d内,以尿素和其他含氮废物滥留以及细胞外液电解质-容量失衡为主要表现。肝移植术后早期肾损伤的定义可参考改善全球肾脏疾病预后组织(Kidney Disease: Improving Global Outcomes, KDIGO)发布的AKI临床实践指南,凡符合以下任意1条,即可诊断:①48h内血清肌酐升高值>26.5μmol/L;②7d内血清肌酐上升至≥1.5倍基线值;③连续6h尿量<0.5mL/(kg·h)[9,47-48]。

早期研究[49-52]表明,术后早期大剂量使用mTOR 抑制剂可能增加肝动脉血栓形成(hepatic artery thrombosis, HAT)及切口愈合延迟的风险,且mTOR 抑制剂单药抗排斥效果不佳,可导致排斥反应发生率升高。虽有少数中心报道,在合并肾功能不全的肝移植者表中,术后早期使用mTOR 抑制剂并未观察到HAT等并发症风险有所增加,但由于国内外早期使用的比例仍较低(我国肝移植术后2周内使用比例仅0.77%,术后2~4周内使用比例为2.56%),国内外在术后早期使用mTOR 抑制剂的经验仍十分有限,仍需进一步开展多中心、

高质量临床队列研究[53-54]。

对于术后1个月内因各种原因出现的早期肾功能不全,因CNIs的使用显著加重肾损伤,又无其他替代方案时,根据现有的循证医学证据,建议至少在术后2周后启用mTOR抑制剂,且应十分谨慎地评估受者的风险与收益。其余情况下,结合国内外肝移植术后免疫抑制方案的临床应用指南或专家共识,建议在术前及术后早期先通过免疫诱导,以实现CNIs的延迟或减量使用[1,46,54-60]。目前,以IL-2R单克隆抗体或抗胸腺细胞球蛋白为免疫诱导剂,施行MPA类药物联合低剂量糖皮质激素和CNIs(术后第1个月血药浓度谷值维持在6~10 ng/mL)的三联免疫抑制方案。手术1个月后,根据CNIs血药浓度谷值减少CNIs的剂量,同时开始加用mTOR抑制剂[54,60-63]。多项临床研究[49,60,64-65]显示,mTOR抑制剂/MPA类药物联合CNIs减量方案的免疫抑制效果稳定、排斥反应发生少,且肾功能保护效果明显、药物不良反应小,可实现移植物及受者的长期生存。

推荐意见5: 对于肝移植术前已存在肾功能不全, 或术后早期发生急性肾功能不全的肝移植受者, 推荐采用免疫诱导方案并联合MPA类药物, 延迟术后使用CNIs, 并在术后1个月开始减少CNIs 的剂量, 同时开始加用mTOR 抑制剂, 尽可能保护肾功能, 避免肾损伤进展(推荐强度:A, 证据级别: 1b)。

推荐意见6:对于肝移植术后1个月内出现的AKI,需使用mTOR抑制剂且无其他替代方案时,应十分谨慎地评估受者的风险与收益。一般建议在术后2周后再启用,无特殊情况暂不推荐术后2周内启用mTOR抑制剂(推荐强度:B,证据级别:2b)。

推荐意见7:因mTOR 抑制剂在肝移植术后早期存在潜在的HAT、伤口愈合不良、增加免疫排斥反应风险,不建议在肝移植术后早期采用mTOR 抑制剂单药的免疫抑制方案。如有特殊情况,应多学科团队谨慎评估受者的风险与收益(推荐强度:A,证据级别:1b)。

4.2 mTOR 抑制剂在肝移植术后中晚期肾功能损伤中的使用

肝移植术后CKD发生率高,严重影响肝移植受者的长期生存及生活质量。据统计,肝移植术后发生CKD的比例高达17.1%~80.0%,且随着肝移植受者存活时间的延长,肾损伤发生率和相关病死

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率逐渐升高[1, 66-68]。肝移植受者术后CKD的定义参考2024年KDIGO更新的《慢性肾脏疾病评估与管理临床实践指南》[69]，该指南将CKD定义为持续3个月以上的肾脏结构或功能异常。根据CKD的病因、GFR水平(G1~G5)和白蛋白尿水平(A1~A3)进行分级。如受者出现GFR降低[GFR<60 mL/(min·1.73 m$^{2}$)]或存在以下任意情况，则判断为肾损伤：①白蛋白尿(尿白蛋白排泄率>30 mg/24 h)；②尿沉渣异常；③持续性血尿；④肾小管病变导致的电解质异常等；⑤肾脏组织学异常；⑥尿系统影像学所见的结构异常；⑦肾移植史。临床中CKD根据GFR可分为G1~G5期，如表2所示。

Patel 等[70]回顾性分析了其所在中心肝移植受者术后的肾损伤情况,结果显示超过60%的受者出现中重度及以上的肾损伤(G3a及以上分期),其中47.6%发生中度肾损伤(G3a、G3b期),7.6%发生重度肾损伤(G4期及以上分期),7.6%发生终末期肾病,其5年生存率分别为84.0%、67.7%及48.5%。McGuire团队[71]、Lucey团队[72]等报道,肝移植术后第5年和第10年受者终末期肾病发生率分别可达18.0%和25.0%。此外,Allen等[73]报道,肝移植受者在术后第25年,约有9.0%因终末期肾病需行肾移植治疗。

肝移植术后肾功能直接影响受者长期生存及生活质量,因此肾功能长期保护越来越受到重视。CNIs 是引起肾功能不全的独立危险因素。近年来,多项随机临床研究[49, 64-65, 74-75]结果显示,西罗莫司或依维莫司联合低剂量 CNIs 除了降低肝细胞癌复发或新发肿瘤风险外,在不增加急性排斥风险且不影响移植物存活率和受者术后生存率的前提下,仍可显著改善肾功能并降低 CKD 发生率。联合 mTOR抑制剂的 CNIs 减量或撤除方案逐渐被广泛运用。

术后延迟 CNIs 的使用并及时减量 CNIs, 是预防术后发生肾损伤、降低中晚期 CDK 发生率的关键。Buchholz 等[65]发现, 肝移植术后 1 个月 (4~6周) 开始使用西罗莫司并减量 CNIs, 明显降低中度 CKD [估算肾小球滤过率 (estimated glomerular filtration rate, eGFR) ≤59 mL / (min $\cdot$ 1.73 m$^{2}$)] 的发生率。Lee 等[76]对 H2304 与 H2307 两项 RCT 的 24 个月随访数据进行汇总分析, 结果显示: 在随机分组时处于 CKD1 ~ 2 期 [eGFR≥60 mL / (min $\cdot$ 1.73 m$^{2}$)] 的受者中, 依维莫司联合降低他克莫司方案 (EVR+rTAC) 较标准他克莫司方案 (sTAC) 可显著减缓 eGFR 下降, 以随机分组时为

|GFR 分期|GFR [mL/(min-1.73 $m^{2}$)]|注释| |---|---|---| |G1|≥90|正常或偏高| |G2|60 ~ 89|轻度下降$^{a}$| |G3a|45 ~ 59|轻-中度下降| |G3b|30 ~ 44|中-重度下降| |G4|15 ~ 29|重度下降| |G5|<15|肾功能衰竭|

a: 相对于健康年轻人的GFR水平

基线,24个月时eGFR的平均变化分别为-12.82 mL/(min·1.73 m$^{2}$)和-17.67 mL/(min·1.73 m$^{2}$)、P=0.009,提示该策略具有肾功能保护作用,并可能延缓CKD进展。此外,H2307单项研究的12个月随访结果显示:与sTAC方案相比,EVR+rTAC组在eGFR变化方面满足非劣效标准;在总体人群分析中,两组差异未达优效[-8.0比-12.1 mL/(min·1.73 m$^{2}$),P=0.108];而在持续治疗过程中,EVR+rTAC组的eGFR差距逐渐扩大[-8.0比-13.3 mL/(min·1.73 m$^{2}$),P=0.046],进一步支持其肾功能获益趋势。此外EVEROLIVER研究[77]亦显示类似结果。目前临床上为实现CNIs最小化,通常在免疫诱导基础上逐步降低CNIs暴露,并在mTOR抑制剂血药浓度达到稳态后进一步下调CNIs剂量。有关免疫诱导后序贯实施CNIs最小化的具体方案与血药浓度监测目标,详见4.1、4.3及第5节,本节不再赘述。

对于已存在中度肾损伤的术后受者 [GFR< 60 mL/(min·1.73 m$^{2}$)],术后尽早(3个月内)启动 mTOR 抑制剂转换联合 CNIs 减量方案,能最大限度起到肾功能保护作用。Tsai 等[78]发现基于此方案,受者在术后6个月和12个月可观察到 eGFR 明显改善,分别增加12.3和12.0 mL/(min·1.73 m$^{2}$);在术后中期(4~12个月)和术后晚期(>12个月)开始 mTOR 抑制剂转换,也可显示出不同程度的肾功能改善。在mTOR 抑制剂的选择上,现有研究未显示西罗莫司与依维莫司在肾功能保护方面存在显著差异,但由于两种药物在药代动力学上存在区别,在临床具体场景中的使用上各有优劣,因此仍需要更多的临床研究进行探索[76-78]。

4.3 mTOR 抑制剂在肝移植术后的转换时机

我国学者[46, 79-80]结合移植临床实践,将 mTOR 抑制剂转换时间分为术后早期(≤3个月)、中期(4~12个月)和晚期(>12个月)。现有临床研究数据提示, mTOR 抑制剂相关肾功能获益不仅取决

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于CNIs 暴露降低的幅度,也与转换时机密切相关。总体而言,早期转换较晚期转换更有利于肾功能改善或维持,而过度延迟转换可能因肾损伤逐渐结构化而使获益受限。相关临床研究[6, 76, 81-82]关于早期引入MTOR 抑制剂并降低CNIs暴露在肾功能与关键免疫学结局方面的结果,已在4.1中阐述。EVEROLIVER研究[77]亦显示,在基线eGFR<60 mL/(min·1.73 m$^{2}$)的肝移植受者中,早期(≤3个月)、中期(4~12个月)、晚期(>12个月)转换为依维莫司联合CNIs减量后,36个月时eGFR恢复至≥60 mL/(min·1.73 m$^{2}$)的比例分别为55.0%、39.4%和20.9%,而晚期转换至60个月组仅为17.4%。因此,在排除切口愈合不良、血管并发症等禁忌并综合免疫风险后,建议尽早实施mTOR 抑制剂转换并同步降低CNIs暴露。结合围术期安全性与现有证据,本共识建议术后早期转换窗口为4~6周,并谨慎平衡受者的风险和受益。鉴于现有循证证据尚不足以明确区分术后4~6周与术后1~3个月两种早期窗口在远期肾功能保护方面的差异,暂时无法总结有效的临床实践建议。临床上,应结合受者感染风险、伤口愈合情况、排斥风险、基础蛋白尿情况、肾小球疾病等因素进行个体化综合决策,并需谨慎平衡受者的风险和受益。

需要注意的是,在这些关于CNIs 减量及mTOR抑制剂转换的研究中,大多数研究关注于减量而非完全停用CNIs。包括H2304在内的多项临床研究结果显示CNIs完全停用组出现较高比例的经活检证实的BCAR。因此,基于目前的循证医学证据,不推荐完全停用CNIs,尤其在术后早期阶段;长期实现CNIs完全撤除,以及完全撤除CNIs是否对受者带来长期生存获益仍需更多临床证据支持。此外,包含免疫诱导的免疫抑制方案可获得显著的肾功能保护作用。与无免疫诱导治疗组相比,免疫诱导联合CNIs 减量的方案在术后1年内显示出更低的BCAR发生率,且具有较好的肾功能保护作用,但对于基线肾功能正常的受者,其保护作用或有限[83-87]。需要注意的是,多数研究的观察终点短于1年,因此免疫诱导方案在肾功能保护中的长期作用的证据较为有限。近年来,随着免疫诱导方案的广泛使用,其对于肾功能长期保护作用的相关临床研究将会推动更多高质量循证医学证据的形成。

推荐意见8: 肝移植术后 CNIs 减量并联合mTOR 抑制剂+MPA 类药物的免疫抑制方案, 有助于保护受者肾功能, 预防术后中晚期 CKD 的发

生,且术后早期使用优于晚期使用(推荐强度:A, 证据级别: 1a)。

推荐意见9: mTOR 抑制剂初始应用应与CNIs联合,而非单独使用,以降低BCAR的风险。推荐在mTOR抑制剂药物浓度谷值达稳态后再逐步下调CNIs剂量,避免因免疫抑制不足导致排斥(推荐强度:B,证证据级别:2b)。

推荐意见10: 对于已发生CKD的肝移植受者, 减量使用CNIs并联合mTOR 抑制剂+MPA类药物, 有助于延缓CKD进展(推荐强度:B, 证据级别: 2b)。

5 mTOR 抑制剂的使用剂量与血药浓度监测

在肝移植术后应用 mTOR 抑制剂过程中,合理设定剂量并进行规范化的血药浓度监测对于确保治疗安全性与免疫抑制效果至关重要。西罗莫司的推荐起始负荷剂量为1~3mg,维持剂量通常为0.5~3mg/d,目标药物浓度谷值建议控制在4~8ng/mL[1,46,54-55,57-59]。根据肾功能状况及排斥风险,在血药浓度达稳态后,可适度减少CNIs和MPA类药物的使用剂量。由于西罗莫司的半衰期较长(约60h),首次稳态通常在起始用药约6d后形成[59]。因此,推荐在第5~7天首次检测药物浓度谷值,并据此调整剂量;每次剂量调整后建议间隔约1周再次复测,以确保浓度稳定达标。治疗初期(前2~4周)应每周监测1次,连续两次稳定后可调整为每个月1次;进入长期维持阶段后,建议至少每3个月监测1次,以便及时应对肝功能波动和潜在药物相互作用。

依维莫司的推荐起始剂量为0.75~1.0 mg, 每12小时口服1次。该药物的半衰期约为30 h, 日服2次通常可在4 d内达稳态[59]。目标药物浓度谷值建议控制在3~8 mg/mL, 治疗窗相对较窄, 因此需加强血药浓度监测以确保疗效与安全性。建议在起始治疗第4~5天首次测定药物浓度谷值, 后续在剂量调整期间每周监测至少1次, 直至连续测值稳定在目标范围内。达到稳态后, 可逐步降低监测频率, 术后3个月内每2周需监测1次, 术后3个月后可改为每个月1次。

推荐意见 11: 西罗莫司推荐起始负荷剂量为 1~3 mg, 维持剂量为 0.5~3 mg/d, 药物浓度谷值维持在 4~8 ng/mL。首次血药浓度监测应在用药第 5~7 天进行, 剂量调整后间隔约 1 周复查, 前 2~4 周每周监测, 后期可延长至每月 1 次 (推

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荐强度: B, 证据级别: 2b)。

推荐意见12:依维莫司推荐起始剂量为0.75~1.0 mg,每12小时口服1次,药物浓度谷值目标为3~8 ng/mL。推荐在起始用药第4~5天监测首次药物浓度谷值,剂量调整期每周监测1次,稳态达成后每2~4周复查,长期稳定后每个月复查(推荐强度:B,证据级别:2b)。

6 mTOR 抑制剂的不良反应

6.1 血脂代谢异常

肝移植术后血脂异常较为常见,其中免疫抑制治疗是诱发脂质代谢紊乱的重要因素之一。据报道[88-91],接受西罗莫司治疗的肝移植受者中,脂质代谢异常(包括高胆固醇血症、高甘油三酯血症、高脂血症等)的发生率可达20%~46%。mTOR抑制剂可通过多种机制干扰脂质代谢过程。mTOR抑制剂相关血脂异常多表现为甘油三酯、总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇(low-density lipoprotein cholesterol, LDL-C)升高,其机制主要与脂蛋白代谢清除减少及肝脏脂质合成及分泌增加相关:一方面,mTOR抑制剂可抑制脂蛋白脂肪酶等介导的脂解过程,降低乳糜微粒、极低密度脂蛋白胆固醇等富含甘油三酯脂蛋白的清除,导致高甘油三酯血症;另一方面,mTOR抑制剂可通过影响胰岛素信号、改变载脂蛋白B代谢、促进极低密度脂蛋白胆固醇分泌等途径,导致胆固醇相关脂蛋白水平高,从而出现高胆固醇血症、LDL-C升高。此外,该药还能促进巨噬细胞内胆固醇的外排,进一步影响胆固醇的整体代谢平衡。上述作用共同导致受者总胆固醇、LDL-C及甘油三酯水平的显著升高[92]。

6.2 血细胞减少症

由于mTOR抑制剂对细胞周期的干扰作用, 其使用过程中可能出现骨髓抑制相关不良反应, 包括贫血、白细胞和血小板减少等。mTOR抑制剂相关贫血多见于肝移植术后早期阶段, 通常在用药约1个月后发生。大多数受者贫血程度较轻, 临床表现不明显, 部分病例可通过补充铁剂或应用促红细胞生成素等药物改善; 少数受者可能因贫血程度较重而需接受输血治疗。对于表述上治疗仍无法缓解的受者, 应考虑及时减量或停用mTOR抑制剂[99,95]。

6.3 切口愈合不良

mTOR 抑制剂通过抑制内皮细胞和成纤维细胞的增殖和迁移,可能在术后早期影响切口的结构完整性,导致筋膜开裂、切口愈合延迟、切口疝、吻

合口愈合不良、胆漏等并发症[57]。这些效应可能与mTOR 抑制剂减少血管生成、阻断成纤维细胞合成胶原蛋白及基质重塑能力减弱相关。内皮细胞迁移和新生血管形成在愈合过程中极为关键,而mTOR信号抑制可减弱血管生成因子,如成纤维细胞生长因子、血管内皮生长因子介导的细胞增殖和迁移,导致早期伤口处血供不足。此外,成纤维细胞受到抑制后胶原蛋白生成受限,影响组织强度重建。临床观察已证实,在肝移植术后早期使用mTOR抑制剂,尤其在伤口未充分愈合前启用,易出现前述并发症[91, 96-97]。因此建议在术后伤口基本愈合后(一般4~6周)再启用mTOR抑制剂,并在使用初期密切监测伤口愈合情况,发现延迟或破裂迹象时应考虑延缓启动或暂时中断该类药物。

6.4 口腔黏膜病变

mTOR 抑制剂可对口腔黏膜产生直接毒性作用,常表现为浅表、直径小于1cm、圆形或类圆形的口腔溃疡。这类黏膜损伤多在用药早期出现,通常于开始服用后约1周内出现。临床观察表明,局部使用类固醇药物、非甾体抗炎药或舒缓性漱口剂后,多数受者的溃疡可以明显缓解,且无需调整系统免疫抑制方案[98-100]。

6.5 间质性肺炎

间质性肺炎是与mTOR抑制剂相关的一种罕见但潜在的严重并发症,其发生率与药物剂量密切相关。临床表现主要包括干咳、呼吸困难,偶见咯血。影像学检查中,胸部X线平片常显示非特异性的“磨玻璃样”渗出,需进一步行高分辨率CT检查明确诊断;支气管肺泡灌洗液检查通常无感染性病原证据。该病的具体发病机制尚不明确,可能与细胞介导的自身免疫反应或mTOR抑制剂对肺泡结构的直接毒性损伤有关[101-102]。

6.6 蛋白尿

蛋白尿是mTOR抑制剂相关的肾脏不良反应之一,若未及时识别与干预,蛋白尿本身可成为CDK进展的危险因素,从而部分抵消mTOR抑制剂通过降低CNIs暴露所带来的肾功能获益。因此,在以肾功能保护为目的使用mTOR抑制剂时,应在启用前完成尿蛋白基线评估,并于治疗期间进行动态监测。mTOR抑制剂本身对肾小管功能的直接影响相对有限,其引起或加重蛋白尿的机制仍未完全明确。mTOR抑制剂可能通过作用于肾小球足细胞导致滤过屏障受损,包括裂孔膜相关结构蛋白(如肾小球裂孔膜蛋白、足蛋白、CD2相关蛋白)表达下调,以及自噬通路与内质网应激素乱,

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从而加重足突结构损伤并诱发蛋白尿;同时,mTOR 抑制剂亦可能通过下调肾小球内皮细胞血管内皮生长因子相关信号,加剧足细胞损伤,进而促发局灶节段性硬化等肾小球病变。上述机制可能共同参与蛋白尿的发生发展[103]。临床上,mTOR 抑制剂引起或加重的蛋白尿在肾移植和其他器官移植受者中均有报道,部分受者可出现显著蛋白尿甚至肾病综合征。在肝移植领域有研究[104]提示,转换至西罗莫司后,部分受者尿蛋白量显著增加,且蛋白尿≥1000 mg/d与后续肾功能恶化相关。合并糖尿病肾病的受者中,蛋白尿发生及加重风险更高,可能与mTOR 抑制剂在已存在足细胞损伤基础上进一步加重足细胞结构与功能、加重滤过屏障损伤相关[104-106]。因此,拟启用mTOR 抑制剂前应评估尿蛋白基线,并于治疗后密切监测;对中重度蛋白尿受者慎用转换策略。若出现持续进展性蛋白尿或达到肾病综合征水平,应排查基础肾小球疾病、感染、排斥反应或其他肾损伤因素,平衡受者风险与获益,考虑减少药物剂量、调整联合免疫方案或停用mTOR 抑制剂。

推荐意见13:建议在肝移植受者使用mTOR抑制剂期间,密切监测并积极干预其相关不良反应,特别是高脂血症、血细胞减少、蛋白尿、切口愈合不良、口腔溃疡、间质性肺炎等(推荐强度:B,证据级别:2a)。

7 展望

mTOR 抑制剂兼具免疫调节、抗肿瘤、肾功能保护等多重作用,在肝移植术后管理中展现出良好的临床前景。随着研究的不断深入,其在免疫抑制策略中的应用范围不断拓展。当前,mTOR 抑制剂在术后肾损伤干预中的高等级循证医学证据仍相对有限,限制了其在特定人群中的精准推广。未来研究应着重探索基于免疫风险分层和肾功能状态的个体化治疗策略,合理优化mTOR 抑制剂的剂量与联合免疫方案,以最大程度提升疗效、减少不良反应并改善受者耐受性。同时,mTOR 抑制剂相关的不良反应仍需引起高度关注。新型药物制剂与递送技术的研发有望改善其药代动力学特性,降低毒性风险、提高受者依从性,并为阐明其在肾损伤修复中的潜在机制提供实验基础,推动更为精准、安全的术后管理策略。此外,开展多中心、大样本、临床RCT研究,系统积累长期随访数据,是推进mTOR 抑制剂规范化应用的关键方向。借助

人工智能与大数据技术,构建智能化药物管理平台,有望实现对药物反应和术后风险的动态预测与个体化干预。通过基础研究与临床实践的协同推进,mTOR 抑制剂有望在肝移植术后免疫调控与肾功能保护中发挥更大价值,为受者带来更持久的生存获益与生活质量提升。

《中国肝移植肾损伤受者雷帕霉素靶蛋白抑制剂临床应用专家共识(2025版)》编审委员会成员名单

主审专家

郑树森 浙江大学医学院附属第一医院/树兰(杭州)医院陈孝平 华中科技大学同济医学院附属同济医院董家鸿清华大学附属北京清华长庚医院窦科峰 空军军医大学西京医院夏 强上海交通大学医学院附属仁济医院严律南 四川大学西医院薛武军 西安交通大学医学院第一附属医院

编委成员(按姓氏汉语拼音排序)

蔡金贞 青岛大学附属医院蔡云石 四川大学华西医院程颖 中国医科大学附属第一医院樊海宁 青海大学附属医院傅志仁 上海交通大学医学院附属瑞金医院高峰畏 四川大学华西医院贺 首都医科大学附属北京朝阳医院黄建钊 贵州省人民医院何晓顺 中山大学附属第一医院焦作义 兰州大学第二医院蒋文涛 天津市第一医院蒋继贫 华中科技大学同济医学院附属同济医院孔凌祥 四川大学华西医院兰 天 四川大学西医院梁延波 浙江大学医学院附属第一医院栗光明 首都医科大学附属北京佑安医院李波 四川大学华西医院卢实春 中国人民解放军总医院吕国悦 吉林大学白求恩第一医院彭志海 厦门大学附属翔安医院

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|冉江华|昆明市第一人民医院| |---|---| |邵英梅|新疆医科大学第一附属医院| |司中洲|中南大学湘雅二医院| |孙煦勇|广西医科大学第二附属医院| |陶开山|空军军医大学南京医院| |王立明|大连医科大学附属第二医院| |王彦峰|武汉大学中南医院| |魏来|华中科技大学同济医学院附属同济医院| |吴刚|中国医科大学附属第一医院| |吴泓|四川大学华西医院| |吴向木|石河子大学第一附属医院| |吴忠均|重庆医科大学附属第一医院| |谢坤林|四川大学华西医院| |杨洪吉|四川省人民医院| |杨诏旭|空军军医大学西京医院| |杨扬|中山大学附属第三医院| |窦剑|河北医科大学第三医院| |张峰|江苏省人民医院| |张雷达|陆军军医大学第一附属医院| |周俭|复旦大学附属中山医院| |朱志军|首都医科大学附属友谊医院| |郑虹|天津市第一中心医院| |钟林|深圳市第三人民医院|

执笔专家

|汪守平|四川大学华西医院| |---|---| |金 谌|四川大学华西医院| |徐 岗|四川大学华西医院| |徐 西|四川大学华西医院| |吕 涛|四川大学华西医院| |杨 俭|四川大学华西医院| |汪 恺|杭州医学院|

重要声明

利益冲突声明:论文作者署名及排序无知识产权纠纷或利益冲突。

参考文献

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收稿日期: 2025-09-14 修回日期: 2026-01-18

本文编辑: 罗云梅

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