黑色素瘤分子检测及其诊疗应用的专家共识（2025版）

共识2:建议对黑色素瘤患者行 CKIT 基因突变检测,用于指导 KIT 抑制剂靶向治疗。

黑色素瘤 CKIT 基因突变外显子分布广泛、异质性高。KIT 是调控细胞生长和增殖的受体酪氨酸激酶, 其突变可发生于所有黑色素瘤型, 主要在黏膜和肢端病变中多见[9,18,21,24-26]。一项中国研究显示,KIT 基因总体突变率为10.8%, 高于西方国家; 另一队列研究显示突变率为9.77%, 另有研究指出 KIT 拷贝数增加发生率为7.4%。因此,KIT 基因畸变率为17.1%, 突变类型异质性高, 点突变仅占40%左右。KIT 突变也存在于2%~3%慢性暴露于阳光的皮肤黑色素瘤病变中, 在间歇性暴露的病变中罕见[7,9,25]。

KIT 突变可能发生在基因多个“热点”上,对 KIT 抑制剂治疗敏感性不同。KIT 抑制剂对 KIT 外显子 11 突变疗效最佳,外显子 13 突变部分患者应答,外显子 17 突变或 KIT 扩增患者无效[9,18,24-26]。

KIT 抵制剂在 KIT 突变黑色素瘤中具有一定活性,治疗客观反应率(objective response rate, ORR) 8%~29%,但中位无进展生存期(median progression-free survival, mPFS)仅为2.5~4.2个月。伊马替尼增量治疗未显著提升临床获益,还增加不良反应。瑞派替尼抑制 KIT 原发和继发耐药突变,在转移性黑色素瘤患者中抗肿瘤活性良好,确认的ORR为23%,mPFS为7.3个月,中位缓解持续时间为9.1个月[6-7,9,22,25]。其对肿瘤缓解因既往 KIT 抑制剂治疗暴露而异,初治患者 ORR为29%,mPFS为10.2个月;经治患者 ORR为11%,mPFS为2.9个月。瑞派替尼安全性和耐受性良好,>5%患者发生的脂肪酶升高是唯一3级治疗相关不良事件,未发生4~5级事件。部分患者发生剂量调整和导致治疗中止的不良事件。

KIT 突变黑色素瘤患者接受免疫治疗获益有限。接受 CTLA-4 抑制剂治疗的患者 ORR 为 20%, mPFS 为 3.0 个月,中位总生存时间(median overall survival, mOS)为 11.8 个月;接受程序性死亡受体-1 (programmed cell death-1, PD-1)抑制剂治疗的患者 ORR 为 35%, mPFS 为 3.2 个月, mOS 为 22.5 个月[9]。KIT 外显子 2、11、17 突变对抗 PD-1 治疗有临床反应。同时接受抗 CTLA-4 和抗 PD-1 治疗的患者中,仅 1 例 对 2 种 ICI 均有反应, 7 例对其中 1 种治疗有反应。

目前,多项临床指南推荐晚期 KIT 突变黑色素瘤患者接受 KIT 抑制剂靶向治疗,但国内外尚无获批用于黑色素瘤标准治疗的 KIT 抑制剂。因为黑色素瘤 KIT 基因突变类型分布广泛,且常规检测方法通量有限、易漏检,所以仍推荐使用 NGS技术提高检出率。

共识3:建议对黑色素瘤患者行 NRAS 基因突变检测,并可选择相应靶向治疗药物。

NRAS突变存在于约15%的皮肤、肢端和黏膜黑色素瘤中,与预后不良相关。其是一种GTP酶,可激活信号传导通路,导致细胞生长和增殖。目前,认为NRAS突变患者存在KIT及BRAF突变概率低,可辅助识别无法从其他分子检测获益的患者,且影响免疫治疗疗效[18,21,27]。

黑色素瘤中 NRAS 基因突变主要集中于第 2 外显子和第 3 外显子热点区域, 其中 Q61R 和 Q61K 为最常见的亚型[6,9,27-30]。可以采用 PCR 方法包括 Sanger 测序、ARMS 方法进行检测, 首选 NGS 方法, 检测全面且准确性高。

MEK 抑制剂如妥拉美替尼等对 NRAS 突变的晚期黑色素瘤有一定疗效。妥拉美替尼是选择性MEK1/MEK2 抑制剂,通过抑制 MEK1/MEK2 激酶活性发挥抗肿瘤作用。2023年美国临床肿瘤学会(ASCO)年会上公布的一项单臂、多中心关键II期注册临床研究结果显示,其针对晚期 NRAS 突变黑色素瘤患者的II期关键注册临床研究纳入100例患者,截至2023年2月19日,经独立评审委员会评估,有效性分析集中经确认的ORR为34.7%,mPFS为4.2个月,疾病控制率(disease control rate, DCR)为72.6%,1年生存率为57.2%,既在接受过免疫治疗的ORR达到39.1%[31]。2024年3月中国国家食品药品监督管理局批准妥拉美替尼胶囊上市,适用于含抗 PD-1/程序性死亡配体(programmed death-ligant 1, PD-L1)治疗失败的NRAS突变的晚期黑色素瘤患者。其是我国自主研发的首款MEK抑制剂、全球首个且唯一获批针对 NRAS突变晚期黑色素瘤适应证的MEK抑制剂。

共识4:黑色素瘤者建议行 NTRK1-3、ROS1、ALK、RET及BRAF基因融合等检测,尤其在难治性病变的多线治疗之后,可能为特定亚型的黑色素瘤诊疗筛选到新的靶向药物,如Spitz 痣恶变而来黑色素瘤。

对于黑色素瘤,常规基因突变检测可能无法检测到一些不常见的基因驱动因素,如NTRK1-3、ROS1、ALK、RET及BRAF等基因的突变或融合[18,32-34]。为了全面识别这些潜在的驱动突变,建议通过全外显子组测序来检测 ROS1、ALK及RET等基因的异常,同时也能检测到部分基因融合。RNA转录组测序对基因融合的检测具有更高的灵敏度,尤其在多线治疗后出现的难治性病变中,转录组测序可能为黑色素瘤的治疗提供新的靶向药物选择,如Spitz 痣恶变而来黑色素瘤[18,33-34]。

NTRK1-3 的融合在黑色素瘤的各个亚型中不常

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见(<1%)。在肺癌中更常见的ALK、ROS1和RET的融合在黑色素瘤的各个亚型中并不常见(<1%的发生率)。在黑色素瘤中有个案报道显示拉罗替尼或恩曲替尼用于NTRK融合,克唑替尼或恩曲替尼用于ROS1融合,曲美替尼用于BRAF融合,以及克唑替尼用于ALK融合均显示出一定的疗效[18,33-34]。

共识5:黑色素瘤患者可行NF1、RET、CDKN2A、SWI/SNF、TERT、TP53、cyclin D1 及 CDK4 等基因变异的检测,以了解其生物学行为并筛选可能的靶向药物。

NF1、RET、CDKN2A、SWI/SNF、TERT、TP53、CDK4 等基因异常也经常在黑色素瘤中出现[22]。NF1、CDKN2A 及 TP53 等部分抑癌基因的缺失会导致下游信号通路的活化,可以针对其下游分子进行靶向治疗,如 MEK 抑制剂、MDM2 抑制剂等[6,18,34]。cyclin D1 和 CDK4 的异常在黑色素瘤尤其是肢端黑色素瘤中常见,与黑色素瘤的发生关系密切,cyclin D1 在黑色素瘤中的异常主要表现为其编码基因CCND1 扩增和蛋白表达升高;CDK4 在黑色素瘤中的异常可表现为基因扩增或点突变,CDK4 的扩增可能对免疫治疗和靶向治疗都有影响[6,35-36]。

共识6:具有潜在免疫治疗效用的生物标志物检测如 PD-L1、TMB/TNB、微卫星不稳定和DNA错配修复蛋白缺陷及 HED对抗 PD-1 等免疫检查点抑制剂治疗策略选择有很大的帮助,建议进行检测并根据结果选择治疗方案。

黑色素瘤组织的 PD-L1 检测有助于治疗方案选择和预后判断。PD-L1 是一种共刺激分子,可由肿瘤细胞和巨噬细胞等表达,抑制 T 细胞介导的抗肿瘤反应,PD-1 与 PD-L1 结合抑制 T 细胞活化。抗 PD-L1/PD-L1 治疗是黑色素瘤主要治疗方式,占据重要地位[27-28,35,37-42]。PD-L1 的免疫组织化学检测有助于识别对免疫检查点抑制剂有反应的患者。在 PD-L1 免疫组织化学染色中,肿瘤细胞阳性比例分数(tumor proportion score, TPS)和综合阳性评分 (combined positive score, CPS)是核心评分指标,用于评估 PD-L1 表达水平并指导免疫治疗药物选择。TPS 指 PD-L1 阳性肿瘤细胞占比,仅统计肿瘤细胞膜染色;CPS 指每100 个肿瘤细胞中,PD-L1 阳性肿瘤细胞与相关免疫细胞总和。TPS 侧重肿瘤细胞自身表达,CPS 更全面反映肿瘤微环境,二者适用于不同癌种和治疗药物。定义临床相关的 PD-L1 表达升高水平阈值取决于抗体和平台,临床选择需结合抗体说明书、检测平台及癌种特性,关注检测动态性和异质性。目前,黑色素瘤 PD-L1 染色尚无指南推荐用 TPS 还是CPS。高PD-L1 表达(>5%)可能是抗 PD-1 或联合抗 CTLA-4 治疗的有效标志,但不应将黑色素瘤 PD-L1 表达检测

作为免疫治疗决策依据。PD-L1 表达能否区分免疫检查点抑制剂治疗获益患者受诸多方面因素影响:如 IFN-γ 等信号通路、STAT3 及 NF-κB 通路情况、MAPK 或 PI3K/Akt 通路等调节 PD-L1 表达;肿瘤微环境中免疫细胞可表达 PD-L1,且表达存在时空异质性;不同试验用不同抗体,无统一阳性截断值;肿瘤细胞可以同时表达其他多种免疫检查点,如 TIGIT、LAG-3、TIM-3、CTLA-4等以逃避免疫系统的监测等[4,35,37,43-47]。

肿瘤突变负荷/肿瘤新生抗原负荷(tumor mutation burden, TMB/tumor neoantigen burden, TNB)检测等反映肿瘤新生抗原产生的概率,可能预测抗 PD-1 等免疫治疗的疗效。TMB是指基因组区域体细胞非同义突变密度(mut/Mb),间接反映肿瘤新抗原产生能力,可预测免疫检查点抑制剂(immune checkpoint inhibitor, ICl)疗效,高TMB患者可能更获益。检测方法包括组织样本(标准为全外显子测序)或液体活检(bTMB),但不同平台阈值未统一,临床应用仍具探索性。TNB是指量化的肿瘤细胞新抗原数量,通过算法预测免疫原性肽段,可作为TMB的补充指标[48]。高TNB与更优PFS/OS相关,可能提升ICI响应率。TMB和TNB在黑色素瘤的免疫治疗中都扮演着重要的角色,其可以相互补充,共同指导临床治疗决策[39,48]。

微卫星不稳定(microsatellite instability, MSI)和DNA 错配修复蛋白缺陷(mismatch repair deficiency, dMMR)检测有利于预测抗 PD-1 治疗的反应。微卫星是基因组上长度为1~6 bp的短串联重复序列,在DNA 复制时该区域碱基容易发生突变,正常情况下错配修复蛋白(mismatch repair protein, MMR)可修复突变的碱基。若体内 dMMR 容易导致高度 MSI的发生。肿瘤细胞发生 MSI,肿瘤组织的突变负荷亦随之增加,最终可能使新抗原产生的机会增多,产生的新抗原刺激特异性T淋巴细胞增殖并对肿瘤组织进行浸润。MSI 和 dMMR 的检测方法主要通过组织病理学、分子生物学以及基因组学手段来实现。常见的MSI检测方法包括PCR法和NGS。尽管MSI与某些肿瘤类型(如结直肠癌、胃癌等)密切相关,但目前大部分研究表明,黑色素瘤的MSI状态较为少见。黑色素瘤通常不表现出MSI,且其突变特征与其他类型的肿瘤有所不同。研究表明,携带高度MSI的黑色素瘤患者对ICBs治疗应答率增高,与其他瘤种一样,存在高度MSI的黑色素瘤可以选择抗 PD-1 治疗[41,49]。因此,尽管黑色素瘤并不常见MSI,仍建议对存在该特征的患者进行MSI检测,以帮助临床决策。

HLA-I 类抗原进化多样性(human leukocyte an- tigen class I evolutionary divergence, HED)检测可能 对免疫治疗的反应具有一定的帮助。HED是定量评

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估HL-A、HLA-B、HLA-C等位基因间序列差异的指标,通过计算肽结合域的氨基酸序列差异(如 Grantham 距离)反映抗原呈递多样性。HLA-I类分子(如HL-A/AHL-B/HLA-C)通过呈递肿瘤抗原肽激活CD8T细胞,其多态性决定免疫肽库的广度。高HED基因型可产生更多样化的免疫肽,增强对ICI治疗的反应。高HED患者对ICI(如抗PD-1)的生存获益更为显著,因其MHC-I复合物完整性更高(43%低表达者对抗CTLA-4耐药)。高HED肿瘤微环境呈“炎症型”,富含CD4+Tcm、Th1样细胞和滤泡性B细胞,抑制性细胞较少,促进抗原呈递。因此,HED检测通过评估HLA多样性不仅可以预测免疫治疗的效果,还可以揭示肿瘤免疫肽的多样性和肿瘤微环境的特点,指导黑色素瘤免疫治疗的精准分群及机制研究,其是兼具预测和生物学意义的新型生物标志[6,38,41,44]。

共识7:生物标志物如肿瘤浸润性肿瘤细胞、3级淋巴结构及肿瘤浸润性B细胞等可作为临床研究的伴随研究进行检测。

肿瘤浸润性肿瘤细胞(tumor infiltrating lymphocytes, TILs)与免疫治疗应答密切相关,主要由CD8T细胞等组成,通过杀伤肿瘤细胞或调控免疫微环境发挥抗肿瘤作用。TILs分布与密度影响免疫治疗疗效,肿瘤实质内TILs浸润与免疫检查点抑制剂应答显著相关,提示预后更佳。TILs检测依赖免疫组织化学技术,采用“免疫评分”系统分层。肿瘤实质内高密度的TILs浸润被视为结果预后良好和免疫治疗应答的积极标志[6-41,45-46,50]。

肿瘤相关的3级淋巴结构(tertiary lymphoid structure, TLS)及肿瘤浸润性B细胞(tumor infiltrating B cell, TIB)反映肿瘤免疫微环境,与免疫治疗疗效及预后紧密相关。TLS是后天性产生的有组织的免疫细胞整体,应用于多种组织中,由多种细胞和组织组成[48]。成熟 TLS包含生发中心,是其重要特征。B细胞浸润及TLS形成与患者对ICI治疗的应答呈正相关,与好的预后紧密相关。TIB作用更关键,TLS中B细胞成为抗瘤功能的关键[43,45-46,49,51]。国内关于黑色素瘤中TLS与免疫治疗疗效、预后间的关系存在争议[28,43,45-46,50,52,54]。有待进一步研究。

共识 8:基因表达谱检测在黑色素瘤患者中的临床意义未知,但可用于风险分层和预后预测。

基因表达谱检测(gene expression programming, GEP)有多种类型,可用于黑色素瘤诊断及预后分析。Myriad myPath 的 GEP基因表达分析鉴别黑色素瘤和痣的敏感性为90%,特异性为91%,但需进一步研究确定其诊断准确性和临床应用。31-GEP(decisionDx-黑色素瘤)通过分析特定基因表达水平评估皮肤

黑色素瘤患者转移风险,已通过前瞻性验证,能提供独立于分期的预后信息,将患者分为低、中、高不良结局风险[55-61]。需要对前瞻性收集的独立队列进行验证研究,以确定分子预后。GEP 检测作为美国癌症联合委员会(AJCC)分期和其他显著临床病理变量补充,或作为多学科决策一部分,指导生存监测、SLNB 和辅助治疗的临床效用。

共识9: 具有潜在预后效用的生物标志物如 CCNE1、Ki-67, GNAQ/11、CYSLTR2、PLCB4、BAP1、SF3B1 及 EIF1AX 等检测因方法复杂且尚存争议, 可以作为临床研究的伴随研究进行检测。

细胞周期蛋白 E1(cyclin E1, CCNE1)是细胞周期由 G1 期向 S 期转变的关键调节因子,其能够激活细胞周期蛋白依赖性激酶 2(cyclin-dependent kinase 2, CDK2),使其进入 S 期并促进 DNA 复制。CCNE1的过度表达通过加速 S 期进入、影响中心体扩增和刺激有丝分裂进程加速,从而解除对 G1/S 和 G2/M 期细胞周期的调控。CCNE1不具有开发靶向药物的条件,但可以通过筛选 CCNE1合成致死基因和药物分子是解决 CCNE1扩增肿瘤的可行方案。

使用 QuantiGene Plex DNA 测定法检查 490 份肢端黑色素瘤样本的 CCNE1 拷贝数,发现在 28.30%的患者观察到 CCNE1 拷贝数增加,其中 3.16%的患者同时携带 CCNE1 拷贝数增加和 BRAF 突变,4.34%的患者同时携带 CCNE1 拷贝数增加和 NRAS突变。CCNE1 拷贝数增加患者的 mPFS 时间短于无 CCNE1 拷贝数增加的队列中 (n=82), CCNE1 拷贝数增加患者的 mPFS 时间短于无 CCNE1 拷贝数增加的患者 (4.8个月 vs.7.4个月, P=0.006)。因此,CCNE1 拷贝数增加是肢端黑色素瘤患者 PFS 的独立预后标志物[6,62]。上述研究提示,CCNE1 拷贝数增加在肢端黑色素瘤中较为常见,可能是预测肢端黑色素瘤患者接受化疗后结果的生物标志物。

生理条件下 Ki-67 表达从有丝分裂的 G1-S-G2 期一直增加,但在 M 期之后迅速降低,在 G0 期基本不再表达,所以 Ki-67 的表达水平代表了细胞增殖的活跃程度,而且 Ki-67 水平越高,说明处于分裂阶段的细胞越多,细胞分裂越活跃。Ki-67 表达与早期皮肤黑色素瘤的预后相关,Ki-67 表达水平越高预后越差,Ki-67 有可能成为中国早期皮肤黑色素瘤独立预后因素[24,26]。

在284例黏膜黑色素瘤患者的DNA中GNAQ/11外显子4和外显子5的突变检测中发现GNAQ/11的总体突变频率为9.5%,GNAQ和GNA11突变的发生率分别为4.6%和4.9%。GNAQ/11外显子5的突变仅发生在密码子209中。GNAQ(Q209L)是最普遍

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的变异。GNAQ突变(16.0个月 vs. 26.0个月, P=0.031)或GNA11突变(15.0个月 vs. 26.0个月, P=0.039)黏膜黑色素瘤患者的中位总生存期分别显著短于野生型GNAQ和GNA11患者[30]。这表明GNAQ和GNA11突变在黏膜黑色素瘤中频繁发生,可能是黏膜黑色素瘤的预后因素,并且可能是黏膜黑色素瘤靶向治疗的潜在靶点。

共识 10: ctDNA/cfDNA、CTC、MRD 及外泌体分析等液体活检技术有望成为黑色素瘤早期辅助诊断、伴随诊断、治疗监测及预后评估的有力工具。

液体活检技术在肿瘤临床诊断治疗领域应用广泛,是实现“个体化精准医疗”的重要手段。与传统侵入式组织活检相比,其具有依从性佳、标本易获取、特异性好等优势,还能克服肿瘤异质性,实现精准的肿瘤辅助诊断等[1,3,63]。常见的液体活检包括 ctDNA、cf-DNA、CTC、MRD 等[2-3,11,37,64-65]。

ctDNA 检测能监控肿瘤进程,确定癌症治疗耐药机制,无组织样本时可辅助检测 MM 可驱动基因。cfDNA是外周血液循环中所有 DNA 片段,包含 ctDNA[63]。ctDNA 对 MM 早期筛查有临床意义,但需大量数据验证,还可协助监测和早期判断 MM 复发与转移[1-3,8,63]。

CTC 检测可用于黑色素瘤进展/不良预后早期预警,现阶段其指导用药等作用仅限于科研探索。CTC是从实体肿瘤病灶脱落进入血液循环的肿瘤细胞,携带有害肿瘤相关信息。通过单细胞测序可减少肿瘤异质性干扰。在黑色素瘤中,CTC可用于早期诊断,研究表明其检测阳性与6个月无复发生存率降低显著相关[2-3,8,37,65],提示CTC与黑色素瘤复发有关,评估CTC有助于识别复发风险。

MRD通过 ctDNA/cfDNA和CTC 等肿瘤来源的分子异常,发现影像学(包括正电子发射计算机断层显像)或传统实验室方法不能发现的潜在病灶,代表着肿瘤的持续存在和临床进展可能[2,11,17,64,66]。如早中期肿瘤 MRD 研究成果在 Cancer Discovery 期刊上发表,结果显示 MRD 检测持续阴性人群的无复发生存率达到 96.8%,可能代表一类潜在治愈的人群;对于复发风险比较高的 II ~ III 期肺癌,患者MRD转阳或复发的高峰出现在术后18个月左右[64]。基于NGS的ctDNA 突变检测是目前实体瘤 MRD 检测的最常用方法,按照是否进行个性化探针设计分为群体定制和个性化定制策略,MRD 的分析则根据是否参考肿瘤组织突变信息分为 tumor-informed 分析和 tumor-agnostic/naïve 分析策略[11]。MRD 的检测及分析可辅助临床医师更早地识别复发高风险患者,为后续临床决策提供依据。目前,有研究显示 MRD 检测与黑色素瘤远处无转移生存期、无进展生存期等有关,还能提前检测复发,区分真性与假性进展[2,11,64]。MRD 检测对

黑色素瘤治疗反应监测、辅助治疗风险分层和治疗后监测具有重要意义,但目前检测方法、结果解读和临床研究尚存争议且数量较少,故其临床应用价值尚需探讨。

肿瘤源性外泌体及相关标志物,如PD-L1等检测可能作为预后及免疫治疗疗效预测因素。Exo是肿瘤细胞及辅助细胞分泌的小型膜囊泡,含丰富生物学信息。与CTC相比,外泌体分泌量更大、更易富集,能保护核酸物质。既往研究提示,外泌体携带的分子可能影响黑色素瘤细胞生长,其某些标志物有潜在临床应用价值[3,37,44,65]。外泌体作为生物标志物有诊断和辅助筛选免疫治疗反应的潜力,但在黑色素瘤的诊断与治疗应用仍处于研究阶段,需更多临床数据验证。

黑色素瘤的分子检测可以发现一些特定的基因突变以及一些反映肿瘤基因组稳定性及肿瘤新生抗原形成能力的标记物等,包括液体活检及反映肿瘤及免疫微环境的TLS、TIL等分析。这些生物标记物的变化与黑色素瘤的发生、发展、诊断、治疗及预后密切相关,对于疾病的诊治策略制定具有重要的指导意义。尤其是 ctDNA/cfDNA、CTC、MRD 及外泌体分析等液体活检技术侵入性明显低于组织活检并可多次重复进行,通过分析体液中这些特异性成分不仅可以用于诊断,还可以用于治疗选择和风险评估,提供了一种监测治疗反应和疾病复发、预测转移的新方法。基于目前的研究结果,本指南提供了关于如何进行分子检测并运用这些检测结果指导治疗和监测的专家共识,将推动黑色素瘤的个体化精准医疗的发展。然而,部分技术的临床转化不足、生物标志物标准化缺失及药物可及性限制仍是主要瓶颈。未来需通过多中心研究、技术标准化和政策支持,推动共识的持续优化与落地,最终实现个体化诊疗的全面升级。

共识编写专家委员会

专家组长:

杨吉龙 天津医科大学肿瘤医院 高天文 空军医大学附属西京医院

专家组成员(按姓氏笔画排列):

王玉栋 河北医科大学第四医院王晋 天津市中医药研究院皮肤病医院孔蕴毅 复旦大学附属肿瘤医院付来华 中国医学科学院肿瘤医院深圳医院邢卫斌 天津市中医药研究院皮肤病医院邢汝维 天津医科大学肿瘤医院朱栋元 山东省肿瘤医院朱惠军 杭州市第三人民医院朱冠男 南方医科大学附属皮肤病医院刘晓洁 天津市中医药研究院皮肤病医院刘新兰 宁夏医科大学总医院

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孙 伟 复旦大学附属肿瘤医院

孙国贵 华北理工大学附属医院

李涛 浙江省肿瘤医院

杨蕴 天津医科大学肿瘤医院

邹征云 天京大学医学院附属鼓楼医院

宋建民 中国人民解放军 940医院

张晓伟 复旦大学附属肿瘤医院

张超 天津医科大学肿瘤医院

张鹏 河南省肿瘤医院

陈勇 复旦大学附属肿瘤医院

林晶 福建省肿瘤医院

赵纲 天津医科大学肿瘤医院

姚煜 西安交通大学第一附属医院

贾东东 浙江省肿瘤医院

徐宇 复旦大学附属肿瘤医院

章必成 武汉大学人民医院

粟娟 中南大学湘雅医院

执笔人:

杨吉龙 天津医科大学肿瘤医院

本文无影响其科学性与可信度的经济利益冲突。

参考文献

[1] Cheng ML, Pectasides E, Hanna GJ, et al. Circulating tumor DNA in advanced solid tumors: Clinical relevance and future directions[J].

[2] Eroglu Z, Krinshpun, S. Kalashnikova E, et al. Circulating tumor DNA-based molecular residual disease detection for treatment monitor- ing in advanced melanoma patients[J]. Cancer, 2023, 129(11):1723-1734.

[2] Eroglu Z, Krinshpun, S, Kalashnikova E, et al. Circulating tumor DNA-based molecular residual disease detection for treatment monitor- ing in advanced melanoma patients[J]. Cancer, 2023, 129(11):1723-1734.

[3] Groitti MR, Gremel G, Lee R, et al. Application of sequencing, liquid biopsies, and patient-derived xenografts for personalized medicine in melanoma[J]. Cancer Discov, 2016, 6(3):286-299.

[3] Girotti MR, Gremel G, Lee R, et al. Application of sequencing, liquid biopsies, and patient-derived xenografts for personalized medicine in melanoma[J]. Cancer Discov, 2016, 6(3):286-299.

[4] Hao MZ, Zhou WY, Du XL, et al. Novel anti-melanoma treatment: focus on immunotherapy[J]. Chin J Cancer, 2014, 33(9):458-465.

[5] Heinzerling L, Baiter M, Kühnapfel S, et al. Mutation landscape in melanoma patients clinical implications of heterogeneity of BRAF mutations[J]. Br J Cancer, 2013, 109(11):2833-2841.

[6] Huang R, Shen GG, Ren Y, et al. Prognostic value of genetic aberra- tions and tumor immune microenvironment in primary acral melanoma[J]. J Transl Med, 2023, 21(1):78.

[7] Mckean M, Oba J, Ma J, et al. Tyrosine kinase inhibitor and immune checkpoint inhibitor responses in KIT-Mutant metastatic melanoma[J]. J Invest Dermatol, 2019, 139(3):728-731.

[8] Merker JD, Oxnard GR, Compton C, et al. Circulating tumor DNA analysis in patients with cancer: American society of clinical oncology and college of American pathologists joint review[J]. J Clin Oncol, 2018, 36(16):1631-1641.

[9] Ren M, Zhang J, Kong YY, et al. BRAF, C-KIT, and NRAS mutations correlated with different clinicopathological features: an analysis of 691 melanoma patients from a single center[J]. Ann Transl Med, 2022, 10(2):31.

[10] Si L, Zhang XS, Shin SJ, et al. Open-label, phase II a study of dafarenib plus trametinib in East Asian patients with advanced BRAF V600-mutant cutaneous melanoma[J]. Eur J Cancer, 2020, 135:31-38.

[11] 中华医学会病理学分会,国家病理质控中心,实体瘤分子残留病灶检测共识[J].中华病理学杂志,2024,53(11):1088-1096.

[12] 刘欣,张晓伟,罗志国.BRAF突变型黑色素瘤治疗进展[J].中国肿瘤临床,2022,49(10):487-491.

[13] 朱琰琰斯璐,迟志宏,等.中国黑色素瘤患者 BRAF 基因突变分析[J].临床肿瘤学杂志,2009,14(7):585-588.

[14] 游路宽,胡毅.免疫检查点抑制剂疗效预测标记物[J].解放军医学院学报,2018,39(2):161-164.

[5] 郭芳,康晓静,唐小辉,等.新疆80例恶性黑素瘤 BRAF 基因突变分析[J].中华皮肤科杂志,2013,46(1):33-36.

[16] Fernandes M, Barcelos D, Carapeto FCL, et al. Evaluation of heterogeneity in the coding region of BRAF, MAP2K1, and MAP2K2 genes in primary and metastatic melanomas[J]. J Cutan Pathol, 2024. doi: 10.1111/cup.14738.

[17] 吴一龙,陆舜,程颖,等.非小细胞肺癌分子残留病灶专家共识[J]. 循证医学,2021,21(3):129-135.

[18] Urso C. Melanocytic skin neoplasms: What lesson from genomic aberrations[J]? Am J Dermatopathol, 2019, 41(9):623-629.

[19] Zhong JQ, Sun W, Hu T, et al. Comparative analysis of adjuvant therapy for stage III BRAF-mut melanoma: A real-world retrospective study from single center in China[J]. Cancer Med, 2023, 12(10):11475-11482.

[20] Si L, Kong Y, Xu XW, et al. Prevalence of BRAF V600E mutation in Chinese melanoma patients: large scale analysis of BRAF and NRAS mutations in a 432-case cohort[J]. Eur J Cancer, 2012, 48(1):94-100.

[21] 黄复雪,李丹丹,文习之,等.中国黏膜黑色素瘤的临床特点及基因突变分析[J].中山大学学报(医学科学版),2019,40(2):244-250.

[22] Bai X, Kong Y, Chi ZH, et al. MAPK pathway and TERT promoter gene mutation pattern and its prognostic value in melanoma patients: A retrospective study of 2,793 cases[J]. Clin Cancer Res, 2017, 23(20):6120-6127.

[23] Jia DD, Xu Y, Ren ZW, et al. Is One year enough? Extended ad-juvant dabrafenib plus trametinib for chinese patients with rese-ted stage III melanoma[J]. J Dermatol, 2025, 52(7):1146-1151.

[24] Du Y, Li CL Mao, LL et al. A nomogram incorporating Ki67 to predict survival of acral melanoma[J]. J Cancer Res Clin Oncol, 2023, 149(14):1307-13085.

[25] Kong Y, Si L, Zhu YY, et al. Large-scale analysis of KIT aberrations in Chinese patients with melanoma[J]. Clin Cancer Res, 2011, 17(7): 1684-1691.

[26] 李彩莉,白雪,毛丽丽,等.Ki-67 表达在早期皮肤黑色素瘤的预后分析[J].中华转移性肿瘤杂志,2020,3(2):87-91.

[27] Zhou L, Wang X, Chi ZH, et al. Association of NRAS mutation with clinical outcomes of Anti-PD-1 monotherapy in advanced melanoma: A pooled analysis of four asian clinical trials[J]. Front Immunol, 2021, 12:691032.

[28] Mo ZM, Liu J, Zhang JY, et al. Association of NRAS mutations and tertiary lymphoid structure formation with clinical outcomes of adjuvant PD-1 inhibitors for acral melanoma[J]. Int Immunophar-macol, 2023, 124(Pt B):110973.

[29] Yan JY, Wu XW, Yu JY, et al. Analysis of NRAS gain in 657 patients with melanoma and evaluation of its sensitivity to a MEK inhibitor [Jur. J Cancer, 2018, 89:90-101.

[30] Sheng XN, Kong Y, Li YQ, et al. GNAQ and GNA11 mutations occur in 9.5% of mucosal melanoma and are associated with poor prognosis[J]. Eur J Cancer, 2016, 65:156-163.

[31] Wei XT, Zou ZY, Zhang WZ, et al. A phase II study of efficacy and safety of the MEK inhibitor tunlametinib in patients with advanced NRAS-mutant melanoma[J]. Eur J Cancer, 2024, 202:114008.

1034

中国肿瘤临床2025年第52卷第20期 Chin J Clin Oncol 2025 Vol. 52. No. 20

www.cjco.cn

[32] Yan JY, Deng L, Yu JY, et al. Multi-cohort analysis identifies somatic NTRK mutations as a biomarker for immune checkpoint inhibitor- or use in cutaneous melanoma[J]. Clin Transl Med, 2023, 13(11): e1478. [33] Cardi L, Viana CR, Germano A, et al. Immunoexpression of BAP1, ROS1, and ALK in Spitzoid Melanocytic Tumors[J]. Int J Surg Pathol, 2018, 26(6):514-520. [34] Moran JMT, Le LP, Nardi V, et al. Identification of fusions with potential clinical significance in melanoma[J]. Mod Pathol, 2022, 35(12):1837-1847. [35] Yu JY, Yan JY, Guo Q, et al. Genetic aberrations in the CDK4 path-way are associated with innate resistance to PD-1 blockade in Chinese patients with non-cutaneous melanoma[J]. Clin Cancer Res, 2019, 25(21):6511-6523. [36] 郭瑞萍,杨乐源,赵建芳,等.Cyclin D1与CDK4在皮肤黑色素瘤中的研究进展[J].中华病理学杂志,2023,52(7):767-770. [37] Chen G, Huang AC, Zhang W, et al. Exosomal PD-L1 contributes to immunosuppression and is associated with anti-PD-1 response[J]. Nature, 2018, 560(7718):382-386. [38] Tumeh PC, Harview CL, Yearley JH, et al. PD-1 blockade induces responses by inhibiting adaptive immune resistance[J]. Nature, 2014, 515(7528):568-571. [39] Hodi FS, Wolchok JD, Schadendorf D, et al. TMB and inflammatory gene expression associated with clinical outcomes following immunotherapy in advanced melanoma[J]. Cancer Immunol Res, 2021, 9(10):1202-1213. [40] Li T, Zhang C, Zhao G, et al. IGFBP2 regulates PD-L1 expression by activating the EGFR-STAT3 signaling pathway in malignant melanoma[J]. Cancer Lett, 2020, 477, 19:30-19. [41] Roncati L. Microsatellite instability predicts response to anti-PD1 immunotherapy in metastatic melanoma[J]. Acta Dermatovenerol Croat, 2018, 26(4):341-343. [42] Tang BX, Chi ZH, Chen YB, et al. Safety, efficacy, and biomarker analysis of toripalimab in previously treated advanced melanoma: Results of the POLARIS-01 multicenter phase II trial[J]. Clin Cancer Res, 2020, 26(16):4250-4259. [43] Romero D. B cells and TLSs facilitate a response to ICl[J]. Nat Rev Clin Oncol, 2020, 17(4):195. [44] Snyder A, Makarov V, Merghoub T, et al. Genetic basis for clinical response to CTLA-4 blockade in melanoma[J]. N Engl J Med, 2014, 371(23):2189-2199. [45] Willmore ZN, Harris RJ, Crescioli S, et al. B cells in patients with melanoma: Implications for Treatment with checkpoint inhibitor antibodies[J]. Front Immunol, 2020, 11:622442. [46] Wu ZH, Zhou JI, Xiao YX, et al. CD20(7)CD22(7)ADAM28(7) B cells in tertiary lymphoid structures promote immunotherapy response[J]. Front Immunol, 2022, 13:865596. [47] Yang JL, Xu J, Liu HT, et al. Deep insight into the B-cell associated tertiary lymphoid structure and tumor immunotherapy[J]. Cancer Biol Med, 2023, 21(2):125-131. [48] J Gunderson A, Rajamanickam V, Bui C, et al. Germinal center reactions in tertiary lymphoid structures associate with neoantigen burden, humoral immunity and long-term survivorship in pancreatic cancer[J]. Oncoimmunology, 2021, 10(1):1900635. [49] Kükükköse E, Heesters BA, Villaudy J, et al. Modeling resistance of colorectal peritoneal metastases to immune checkpoint blockade in humanized mice[J]. J Immunother Cancer, 2022, 10(12):e005345.

[50] Maibach F, Sadozai H, Seyed Jafari SM, et al. Tumor-infiltrating lymphocytes and eheir prognostic value in cutaneous melanoma[J]. Front Immunol, 2020, 11:2105. [51] Lynch KT, Young S, Meneveau MO, et al. Heterogeneity in tertiary lymphoid structure B-cells correlates with patient survival in metatomatic melanoma[J]. Immunother Cancer, 2021, 9(6):e002273. [52] Germain C, Gnjatic S, Dieu-Nosjean M-C. Tertiary lymphoid structure-associated B cells are key players in anti-tumor immunity[J]. Front Immunol, 2015, 6:67. [53] Kinker GS, Vitiello GaF, Ferreira WaS, et al. B Cell orchestration of anti-tumor immune responses: A matter of cell localization and communication[J]. Front Cell Dev Biol, 2021, 9:678127. [54] Silina K, Rulle U, Kalnina Z, et al. Manipulation of tumour-infiltrating B cells and tertiary lymphoid structures: a novel anti-cancer treatment avenue [J] Cancer Immunol Immunother, 2014, 63(7):643-662. [55] Dubin DP, Dinehart SM, Farberg AS. Level of evidence review for a gene expression profile test for cutaneous melanoma[J]. Am J Clin Dermatol, 2019, 20(6):763-770. [56] Gambichler T, Tsagoudis K, Kiecker F, et al. Prognostic significance of an 11-gene RNA assay in archival tissue of cutaneous melanoma stage I - III patients[J]. Eur J Cancer, 2021, 143:11-18. [57] Grossman D, Okwundu N, Bartlett EK, et al. Prognostic gene expression profiling in cutaneous melanoma: Identifying the knowledge gaps and assessing the clinical benefit[J]. JAMA Dermatol, 2020, 156(9):1004-1011. [58] Knackstedt RW, Knackstedt T, Gastman B. Gene expression profiling in melanoma: past results and future potential[J]. Future Oncol, 2019, 15(7):791-800. [59] Marchetti MA, Colt DG, Dusza SW, et al. Performance of gene expression profile tests for prognosis inpatients with localized cutaneous melanoma: A systematic review and meta-analysis[J]. JAMA Dermatol, 2020, 156(9):953-962. [60] Thorpe RB, Covington KR, Caruso HG, et al. Development and validation of a nomogram incorporating gene expression profiling and clinical factors for accurate prediction of metastasis in patients with cutaneous melanoma following Mohs micrographic surgery[J]. J Am Acad Dermatol, 2022, 86(4):846-853. [61] Zager JS, Gastman BR, Leachman S, et al. Performance of a prognostic 31-gene expression profile in an independent cohort of 523 cutaneous melanoma patients[J]. BMC Cancer, 2018, 18(1):130. [62] Wu XW, Yan JY, Yu JY, et al. Clinical significance of CCNE1 copy number gain in acral melanoma patients[J]. Melanoma Res, 2021, 31(4):352-357. [63] Ponti G, Manfredini M, Tomasi A. Non-blood sources of cell-free DNA for cancer molecular profiling in clinical pathology and onogyky[J]. Crit Rev Oncol Hematol, 2019, 141:36-42. [64] Zhang JT, Liu SY, Gao W, et al. Longitudinal undetectable molecular residual disease defines potentially cured population in localized non-small cell lung cancer[J]. Cancer Discov, 2022, 12(7):1690-1701. [65] Tucci M, Mannavola F, Passarelli A, et al. Exosomes in melanoma: a role in tumor progression, metastasis and impaired immune system activity[J]. Oncotarget, 2018, 9(29):20826-20837. [66] 中国抗癌协会肉瘤专业委员会.骨与软组织肿瘤二代测序中国专家共识(2021年版)[J].中国肿瘤临床,2021,48(20):1027-1035. (编辑: 周晓颖 校对: 孙喜佳)

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