86个罕见病病种诊疗指南

诊疗流程(图1-1)

 图1-1软骨发育不全诊疗流程

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2.获得性血友病

概述

获得性血友病（acquired hemophilia，AH）是一种由于循环血中出现抗凝血因子Ⅷ（FⅧ ）/FⅨ自身抗体导致 FⅧ /FⅨ活性（FⅧ ∶C/FⅨ∶C）降低的获得性出血性疾病。其特点为既往无出血史和无阳性家族史的患者出现自发性出血或者在手术、外伤或侵入性检查时发生异常出血。出凝血筛查以孤立性活化的部分凝血活酶时间（activa ted partia l thromboplas tin time，APTT）延长为特征。患者绝大多数是产生了 FⅧ 自身抗体，又称之为获得性血友病 A（AHA），只有少数获得性血友病 B 的病例被报道，因此本文主要针对 AHA 进行阐述。

病因和流行病学

AHA 的年发病率约为 1.5/100 万，可发生于男女各年龄段，两个发病高峰分别为育龄女性的围产期及 60 岁以上人群，儿童罕见。大约有 50%的 AHA 患者可以发现病因或基础疾病，最常见为自身免疫性疾病、恶性肿瘤，1%～5%的患者发生于妊娠期或产后 1 年内，

其他可见于药物引起、感染等。

临床表现

AHA主要临床表现是近期出血，多为自发性，也可发生在手术/侵入性检查后。患者既往无出血史以及无出血性疾病家族史。最常见的出血部位是皮下出血（约 80%），肌肉出血次之（约 40%），其他部位有胃肠道（21%）、泌尿生殖系（9%）、腹膜后（9%）等，

关节出血少见。出血的危害取决于出血部位及出血量，颅内出血、咽喉部出血及胃肠道等

部位出血可危及生命；前臂或下肢出血可导致骨筋膜室综合征，髂腰肌出血可损伤股神经，

因此这些部位出血具有很高的致残性。部分出血严重病例可伴贫血及血肿引致的相关并发

症。有时深部出血而皮肤表面并无瘀斑则难以及时判断为出血。少数患者没有出血表现，因检查凝血功能发现孤立性 APTT 延长而就诊。

早期报道本病的病死率可高达 42%，近年来报道的病死率不超过 12%，中国获得性血友病登记（CARE）研究中病死率为 6.7%，主要死亡原因包括出血、基础疾病以及继发于免疫抑制治疗（immunosuppress ive the rapy，IST）的严重感染等。

辅助检查

疑似AHA的患者需进行APTT混合血浆纠正试验，简称 APTT纠正试验，进行抑制物筛查，推荐进行 FⅧ ∶C 检测及抑制物定量来确诊。同时需要排除其他原因导致的 APTT 延长，如狼疮抗凝物（Lupus anticoagulant，LA），如果合并凝血酶原时间（prothrombin time，PT）延长需排除服用抗凝药物等。本指南中 APTT 延长的定义为超过本地实验室的正常参考范围上限，或超过当天本地实验室正常对照值 10s。

1．APTT 混合血浆纠正试验 确定 APTT 延长后应进行 APTT 纠正试验，即正常人混合血浆和患者血浆按 1∶1 混合后，于即刻和 37℃孵育 2h 后再分别测定 APTT，并与正常人混合血浆和患者血浆的 APTT 进行比较，若不能纠正应考虑可能存在抑制物。本指南定义的 APTT 纠正是指超过正常混合血浆 5s 以内（或延长<15%）或在实验室正常参考范围内；本指南定义的 APTT 不纠正是指超过正常混合血浆 5s 以上（或延长>15%）或高于实验室正常参考范围。FⅧ 抑制物特点是时间及温度依赖性，大多数抗体（尤其是较弱抗体）可以即刻完全或部分纠正，孵育 2h 后不能纠正，高滴度抑制物可表现为即刻不能纠正。由于

采用的试剂、仪器不同，每个实验室需根据自身的经验建立相应的规范和判读标准。纠正

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试验用于区分凝血因子缺乏或抑制物的存在，由于缺乏标准化，因此不能单独用来确定或者排除 AHA 的诊断，需要同时进行 FⅧ ∶C、FⅧ 抑制物定量和 LA 检测，以尽快确诊。

2．凝血因子活性检测 单一 FⅧ ∶C 降低提示可能为 AHA，需要除外遗传性血友病 A、血管性血友病（von Willebrand disease，VWD）和获得性血管性血友病（acquired von Willebrand disease，AVWD）。少数患者所有内源性凝血因子活性检测水平都降低，一般是由于 FⅧ 抑制物消耗底物血浆中 FⅧ 所致的假象。解决的方法是将患者血浆进行一系列

稀释后再检测相应的凝血因子活性。其他凝血因子活性随着稀释比例增加而逐渐升高，但是 FⅧ ∶C 变化不大。LA 由于抑制依赖磷脂凝血过程而导致 APTT 延长，也可能会造成一期法检测内源性凝血因子活性降低的假象，但所有受影响的凝血因子活性随着稀释比例增

加而逐渐升高。

3．抑制物的定量 确诊AHA必须测定抑制物滴度，常用的检测方法为Bethesda 法及 Nijmegen 改良法。将不同稀释度的患者血浆与正常混合血浆等量混合，37 ℃孵育 2 h，测定残余 FⅧ ∶C。能使正常血浆 FⅧ ∶C 减少 50%时，则定义为 FⅧ 抑制物的含量为 1 个 Bethesda 单位（BU），此时患者血浆稀释度的倒数即为抑制物滴度，以 BU/ml血浆表示。

抑制物滴度≥0.6 BU/ml则为阳性。在 Bethesda 方法基础上改良的 Nijmegen 方法可以增加抑制物滴度较低时（<1 BU/ml）检测的特异度及灵敏度。

Bethesda 法及 Nijmegen 改良法设计的初衷是为了检测遗传性血友病 A 患者中出现的针对 FⅧ 的同种抗体，这类抗体一般呈线性的 1 型动力学特征。AHA 患者的 FⅧ 抗体则多表现为复杂的、非线性的 2 型动力学特征，即快速灭活期后平台期，有剩余 FⅧ ，滴度

与稀释度不成正比，因此以上方法可能并不能准确估计抑制物的真实效价，建议选用残余 FⅧ ∶C 最接近 50%的稀释度计算抑制物滴度。为了避免 AHA患者体内残余 FⅧ 对抑制物检测的干扰，尤其是 FⅧ ∶C>5%的患者，推荐采用热灭活方法（如 56 ℃ 30 mins）灭活血浆中 FⅧ 后再进行检测，以增加抑制物检测的准确性及灵敏度。

诊断

对于新近出现出血症状的患者，尤其是出现肌肉血肿或者大片皮肤瘀斑，若既往无出血病史和出血性疾病的家族史，实验室检查提示孤立的APTT延长，APTT纠正试验不能纠正，单一 FⅧ ∶C 减低，LA阴性，利用 Bethesda 法及 Nijmegen 改良法检测 FⅧ 抑制物，可诊断 AHA。

鉴别诊断

1．血友病 A伴抑制物 血友病 A 伴抑制物是血友病 A患者接受 FⅧ 制剂治疗后产生的同种抗体，可完全灭活外源性 FⅧ ，多发生于重型患者，轻型和中间型患者较少。血友病 A 患者多有自幼反复、自发性出血史，以关节和肌肉出血、关节畸形为特点。约 2/3 有家族史，符合Ⅹ染色体连锁隐性遗传规律。确诊血友病 A 患者在输注 FⅧ 制剂预防出血治

疗时出血频率较前增加或按需治疗时止血效果不佳时，应怀疑抑制物的发生。初次拟诊的血友病A患者，尤其是轻型和中间型患者，在替代治疗前需检测 FⅧ 抑制物以除外AHA。

2．其他获得性凝血因子缺乏症 引起孤立性 APTT 延长者还见于其他内源途径的因子（FⅨ、FⅪ、FⅫ）及 VWF 缺乏，可通过相应的凝血因子及抑制物检测进行鉴别。需要指出的是，某些因子抑制物（如 FⅤ）在高滴度时也会干扰其他因子一期法活性检测结果，需

注意鉴别，方法可采用前述的稀释法。

3．LA 由于可以抑制磷脂功能，LA可表现为APTT延长（常见）和PT延长（少见）且不能被正常血浆纠正。LA 引起的 APTT 延长一般为非时间依赖性，少数（10%～15%）可表现为时间依赖性。因此，时间依赖性的抑制物特性并不能完全区分 FⅧ 抑制物和 LA。

通过各种依赖磷脂的试验如稀释的蝗蛇毒试验(dilute Russell viper venom test, dRVVT)或者二氧化硅固时间(Silica Clting Time),结合加入外源磷脂能够缩短或纠正延长的时间的特点,证实LA的存在。

LA引起APTT延长的特点也可导致内源性凝血因子用一期法检测时活性降低”的假象。发色底物法一般对LA不敏感，可用来鉴别。如一期法检测FⅧ:C降低，而发色底物法检测FⅢ:C正常时，可以排除AHA。但国内发色底物法检测FⅢ:C未常规应用，可以采用多个稀释度样本检测活性的方法鉴别这种假性减少。对于疑难复杂病例，ELISA检测FⅢ抗体可鉴别FⅢ抑制物和LA，但这种检测较少开展。临床上，LA患者以血栓表现为主，很少发生出血(出血多见于血小板计数明显降低或伴有凝血因子缺乏时)。需要注意少数患者可同时出现抗FⅢ的自身抗体和LA，因此需要仔细鉴别。

治疗

AHA治疗成功的关键在于及时诊断和及早给予恰当的治疗。

1.去除诱因及治疗基础疾病伴有肿瘤、皮肤病、感染等基础疾病患者应积极处理原发病，伴有自身免疫系统疾病(如结缔组织病等)的患者，在选择免疫抑制方案前需要充分了解并考虑既往治疗史;药物相关AHA应脱离药物接触;部分患者无需特殊处理(如围产期女性);对于初诊没有发现基础疾病的患者，病程可能出现病因逐渐显现的情况，尤其一线及二线治疗均无效或反复复发时，需要继续查找潜在病因并处理。

2.止血治疗止血治疗原则:确诊后应立即采取措施有效止血并预防严重出血的发生。应避免手术、有创操作等，如无法避免，应在有经验的中心或专家指导下，预防性应用旁路途径止血药物后完成;发生肌肉血肿时及时给予止血治疗，避免发生骨筋膜室综合征，应尽量避免手术切开，以防止发生难以控制的出血;静脉穿刺需由有经验的人员进行并减少穿刺次数。止血药物治疗需注意血栓形成的风险，尤其是老年或者伴有血栓形成危险因素(有血栓发生史、持续制动、卧床等)的患者。由于抑制物滴度和FVII:C与出血的严重程度相关性差，因此，止血治疗策略的制订应根据患者出血的严重程度而不是抑制物滴度或残留FVII:C。如果患者无明显出血或仅有局部皮肤瘀斑，可无需止血治疗，但需密切观察病情变化。对于腹膜后和咽后间隙出血、肌肉出血、颅内出血、消化道出血、泌尿道出血、肺出血和术后出血以及多部位同时出血等应予积极止血治疗。止血治疗选择见图2-1。

 rFVIla.重组活化人凝血因子 VII;PCC.凝血酶原复合物;FVII凝血因子 VII。

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图 2-1 AHA患者出血后止血药物疗效选择

（1）旁路途径药物止血治疗：旁路途径药物包括 rFⅦ a 和活化凝血酶原复合物（activa ted prothrombin complex concentra te，aPCC）。aPCC 未在国内上市，一般使用 PCC。在国内临床研究中，四因子 PCC（FⅦ含量较三因子 PCC 高）与 rFⅦ a 止血治疗疗效相当，分别为 93.8%以及 91.7%，中位止血时间分别 4 天以及 5 天。rFⅦ a 单次剂量为 90μg/kg，也有研究者尝试减低剂量应用。推荐在临床判断出血事件需要止血治疗时，尽快给予 rFⅦ a 90μg/kg 每 2～3h 1 次至出血控制；PCC 的用法为 50～100IU/kg 静脉给药，每 8～12h 1 次，一天总量不超过 150IU/kg。如应用单一旁路途径药物效果不佳，可换用另一种旁路制剂，或者交替使用两种药物。国内随机对照临床研究中，PCC 序贯使用 rFⅦ a 有效率为 90%。

（2）1-去氨基-8-D-精氨酸加压素（1-deamino-8-D-arginine vasopress in，DDAVP）：DDAVP 在部分滴度＜2BU/ml且 FⅧ ∶C＞5％的 AHA患者中可能有一定疗效，一般剂量为每次 0.3μg/kg，但仅在无其他选择且出血轻微时，经慎重评估后应用。DDAVP 有可能发生水肿、心衰、持续低钠血症和抽搐等不良反应。妊娠患者及 2 岁以下儿童禁用。老年患

者多伴有心血管疾病，应用时须谨慎。

（3）抗纤溶及其他药物：抗纤溶药物（氨甲环酸及氨基己酸等）可作为除泌尿系出

血以外其他部位出血的辅助治疗。局部应用抗纤溶药物可作为黏膜出血的替代方法。抗纤

溶药物与旁路制剂的联用有增加血栓事件的风险，在使用中需要注意观察血栓事件的实验室检查及临床体征。应避免 PCC 与抗纤溶药物同时使用，如必须使用建议间隔 6h 以上。

凝血酶或者纤维胶可用于某些部位出血，如鼻出血、口腔溃疡、皮肤出血和外科手术部位

等局部止血治疗。

（4）止血疗效评估：止血疗效主要依靠临床综合评估，如患者的主诉、出血部位的

症状及体征、血红蛋白水平、红细胞压积及影像学变化。目前没有经过验证的实验室检查可以用来监测旁路途径药物止血效果。可常规监测 FⅧ ∶C，但与止血疗效并不一定一致。

关于止血疗效的评估时间，2019 年的国际专家共识里指出皮肤出血为治疗后 12～24 小时；胃肠道、头颈部出血和产后出血均为治疗后 6 小时；颅内出血临床评估时间为每 2 小时 1次，影像学可根据需要 24 小时 1 次。

3.抑制物清除

（1）一般原则：所有患者在确诊后应立即采取免疫抑制治疗以清除 FⅧ 抑制物，恢复 FⅧ ∶C。在治疗方案制定及实施过程中，应注意监测针对可能出现的并发症如骨髓抑制、糖皮质激素相关不良反应等，注意避免继发感染等不良事件发生。对于基础疾病较多的老年 AHA 患者，在积极治疗原发病的基础上，应权衡快速清除抑制物以降低出血风险和免疫

抑制治疗不良反应之间的利弊以制订合适的方案。

（2）一线治疗：既往指南基于登记注册研究推荐的一线方案为糖皮质激素单用或者

联合环磷酰胺，利妥昔单抗的地位并不统一。最近的前瞻性随机对照临床研究表明，糖皮质激素（泼尼松 1mg/kg/天或等效剂量其他类型糖皮质激素口服或静脉给药，然后逐渐减量）联合单剂量利妥昔单抗（375mg/m2）完全缓解率为 77.4%，达到完全缓解的中位时间是28天，不劣于糖皮质激素联合环磷酰胺（完全缓解率为68.8%，中位时间为36.0天）。

联合单剂量利妥昔单抗相较于联合环磷酰胺的部分缓解率（80.6% vs . 81.3%）、达到部分缓解的中位时间（23.0 天 vs . 25.5 天）、抑制物转阴的中位时间（28.0 天 vs . 36.0 天）以及抑制物滴度较基线下降一半的中位时间（8.0 天 vs . 11.0 天）等疗效指标相当。两种方案的感染（ 19.4% vs . 9.4% ）、高血压（ 19.4% vs . 25.0% ）、高血糖（ 22.6% vs .

18.6%）、中性粒细胞减少（9.7% vs . 12.5%）、血小板减少（0 vs . 6.3%）等不良事件发

生率相当。鉴于环磷酰胺的生殖毒性以及远期的第二肿瘤的风险，本指南推荐一线治疗糖

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皮质激素联合单剂量利妥昔单抗（375mg/m2）。在不能耐受利妥昔单抗的患者，可选择联

合环磷酰胺（环磷酰胺 1.5～2 mg/kg/d ，静脉或口服给药，疗程一般 6-8 周）。治疗过程

中需要监测血常规和感染相关症状，根据病情必要时预防带状疱疹以及肺孢子菌肺炎。

（3）二线治疗及其他治疗：AHA 患者经过一线治疗 3～5 周后抑制物滴度无明显下降时考虑给予二线治疗。CD38 是一种在浆细胞表面高度表达的糖蛋白。达雷妥尤单抗是一种抗 CD38 的 IgGκ单克隆抗体，可以清除浆细胞。有学者尝试在糖皮质激素、环磷酰胺以

及利妥昔单抗治疗无效的患者中使用达雷妥尤单抗取得良好疗效。另有个案报道硼替佐米治疗难治性 AHA尤其是利妥昔单抗治疗不佳的患者有效。因此二线治疗可考虑 CD38 单抗或者硼替佐米。其他二线治疗药物包括霉酚酸酯、硫唑嘌呤、长春新碱、环孢素 A。对于一些难治复发的患者，可以重复之前有效的药物，或通过临床试验探索更多药物用于 AHA

的有效性及安全性评价。对于长期治疗无效或复发的患者，需再次寻找肿瘤、自身免疫疾病等病因证据。多项研究显示，大剂量静脉注射免疫球蛋白（intravenous immunoglobulin，IVIG）在AHA中疗效不佳，因此不推荐以清除抗体为目的使用 IVIG。研究显示血浆置换或

者免疫吸附法在难治性出血事件或需要外科干预等特殊情况下应用可快速去除血浆中的抑制物并补充 FⅧ ，以达到有效止血，但是其无法持续清除抑制物。

2020 年的 AHA诊疗国际推荐将 AHA 患者 IST 疗效分为良好组及不良组，良好组为 FⅧ ∶C≥1％且抑制物滴度≤20BU/ml；不良组为 FⅧ ∶C＜1％或抑制物滴度＞20BU/ml。国内随机对照研究也显示抑制物滴度＞20BU/ml的患者的完全缓解率和部分缓解率（60.6%、

69.7%）均低于抑制物滴度≤20BU/ml 的患者（86.7%、93.3%），多因素分析显示抑制物滴度＞20BU/ml 是影响完全缓解和部分缓解的不良预后因素。同时，在此项研究中，FⅧ ∶C＜1％组有 66.7%和 78.6%的患者达到完全缓解和部分缓解，均低于 FⅧ ∶C≥1％组的比例（85.7%、85.7%）。FⅧ ∶C＜1％在单因素分析中显示是影响完全缓解的不良预后因素，但在加入了治疗方案、抑制物滴度等多因素分析中并未显示出对预后的影响。在不同的亚组（根据抑制物滴度、FⅧ ∶C、年龄、性别等分类）中，糖皮质激素联合单剂量利妥昔单抗疗效与联合环磷酰胺疗效相当。因此本指南推荐 FⅧ 抑制物滴度＞20BU/ml 为治疗的不

良因素。预后良好组一线方案推荐给予糖皮质激素单药，不良组一线方案推荐糖皮质激素联合利妥昔单抗，不能耐受利妥昔单抗的患者可选择环磷酰胺。如 3～5 周抑制物水平无明

显减低，则给予二线方案。

（4）妊娠相关 AHA的 IST 治疗：环磷酰胺对于妊娠期及哺乳期 AHA患者并不安全，IST 方案首选糖皮质激素单药治疗，也有利妥昔单抗用于该类患者治疗的报道。这部分患者有一定的自发缓解率，但是 IST 治疗达完全缓解的时间比其他类型 AHA长。

（5）抑制物清除疗效判断：本指南推荐标准如下：完全缓解：抑制物滴度＜0.6 BU/ml、FⅧ ∶C≥50％，免疫抑制剂停用或恢复至发病前剂量。部分缓解：FⅧ ∶C≥50％、抑制物滴度≥0.6 BU/ml，止血治疗结束后 24h 无新发出血。无效：FⅧ ∶C＜50％，抑制物滴度≥0.6 BU/ml，伴或不伴活动性出血。复发：完全缓解或部分缓解患者随访中发生 FⅧ ∶C＜ 50％且抑制物滴度≥0.6 BU/ml。

并发症监测

在 IST 期间，可每周检测 1 次 FⅧ ∶C、抑制物滴度、血常规、血电解质等，以评估疗效及评估 IST 可能的并发症。其他伴随疾病的监测如糖尿病、高血压、感染等依据临床评

估需要，但应尽量减少可能引起出血的检查。

AHA 患者在完全缓解后应继续随访监测 FⅧ ∶C，最初 6 个月内每月检测 1 次；6～12

个月时每 2～3 个月检测 1 次；第 2 年每半年检测 1 次；此后可酌情延长检测间隔。可根据临床需求复查 FⅧ 抑制物定量。

诊疗流程(图2-2)

 图2-2获得性血友病A诊断流程

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3.肢端肥大症

概述

肢端肥大症（简称“肢大”）是由于生长激素（growth hormone，GH）分泌过多引起的慢性进行性内分泌疾病，GH 作用于肝脏产生胰岛素样生长因子-1（insulin-like growth factor-1，IGF-1），过量分泌的GH和 IGF-1促进全身骨骼和软组织过度增生，导致患者出现典型的肢端肥大症面容,以及全身多器官多系统并发症，严重影响患者的健康和生活质量，

肢端肥大症的诊断和治疗依赖多学科合作诊疗模式。

病因和流行病学

肢端肥大症是一种罕见病，研究报道肢端肥大症的患病率为（2.8～13.7）/10 万，发病率为（0.2～1.1）/10 万。2021 年一项来自意大利的系统综述和 Meta 分析指出，肢大患病率为 5.9/10 万，发病率为 0.38/10 万。95%以上的肢端肥大症是垂体生长激素（GH）腺瘤引起，还有极罕见的病因包括下丘脑肿瘤引起生长激素释放激素（growth hormone re leas ing hormone，GHRH）分泌增加、胰腺或支气管类癌等神经内分泌肿瘤异位分泌 GHRH 或 GH。大多数垂体生长激素腺瘤为散发性。遗传性垂体生长激素腺瘤可仅表现为孤立性垂体腺瘤，包括家族性孤立性垂体腺瘤（AIP 基因突变）和 X 染色体连锁肢端肥大性巨人症（GPR101 基因重复），也可表现为遗传综合征的组分之一，这些遗传综合征包括多发性内分泌腺瘤病 1 型（MEN1 基因突变）和 4 型（CDKN1B 基因突变）、McCune-Albright 综合征（GNAS 基因突变）、Carney 复合征（PRKAR1A 基因突变）、副神经节瘤-嗜铬细胞瘤-垂体腺瘤综合征（SDHx 基因突变）等。

临床表现

肢端肥大症的临床表现包括 GH 和 IGF-1 过量分泌相关症状、其他垂体前叶功能减退、

肿瘤压迫所致症状以及部分大腺瘤可出现垂体卒中。

1.面容等体征改变 过量的GH和 IGF-1 促进皮肤、软组织和骨骼增生，导致眉弓和颧

骨突出、鼻翼增宽、口唇肥厚、舌体肥大、下颌前突、下颌咬合不正、多汗、手足肥大、

皮肤粗糙增厚等。

2.糖脂代谢异常 过量 GH 分泌可导致胰岛素抵抗，病程较长者可出现胰岛素分泌不足，进而引起糖代谢异常，肢端肥大症患者糖尿病的患病率为 20%～56%；GH 可增加脂

肪分解引起游离脂肪酸水平增高，导致高甘油三酯血症、高密度脂蛋白胆固醇降低等血脂异常，13%～51%肢大患者出现血脂异常。

3.心血管系统 心血管系统并发症是肢端肥大症患者的重要死因之一。肢大患者高血压患病率约为 30%～60%；左室肥厚发生率约为 70%～80%；60%的患者存在心脏舒张功能障碍，不足 3%患者进展为心肌收缩功能障碍；少数患者可发生心律失常，多见于结构性心肌病的患者中，部分患者可出现 QT 间期延长。

4.呼吸系统 口咽部软组织增生增厚以及上、下颌骨生长导致患者出现睡眠呼吸暂停综合征，发生率约为 60%～80%。

5.骨关节系统 关节软骨增生和骨赘形成从而导致关节间隙变窄引发关节痛，还可引

起皮质骨和小梁骨破坏，增加椎体骨折风险，肢端肥大症患者椎体骨折患病率是正常人群的 3～8 倍。

6.神经肌肉系统 骨、软骨和软组织增生，压迫正中神经引起腕管综合征，表现为双

手麻木、疼痛、肌力下降等。

7.肿瘤风险 肢大患者甲状腺结节的患病率可达 75%，部分患者为甲状腺癌；发生结

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肠息肉及结肠癌的风险明显增加，肢大患者结肠息肉的患病率为 27%～55%，发生结肠癌

的风险较正常人群增加 2～14 倍。

8.垂体前叶功能减退 女性患者可出现月经紊乱、闭经，男性患者出现性功能减退、

勃起障碍；出现甲状腺功能减退症时可表现为淡漠、畏寒、便秘、浮肿，但早期阶段临床

表现通常不特异；肾上腺皮质功能减退可引起乏力、纳差、恶心、呕吐等，感染等应激状

态下可引发肾上腺危象。

9.肿瘤压迫症状 可引起头痛、视力下降、颞侧视野缺损；肿瘤侵犯海绵窦时可累及

第Ⅲ、Ⅳ、Ⅵ对颅神经，出现眼球运动障碍、眼睑下垂、对光反射迟钝、复视等；肿瘤侵犯鞍底骨质可引起脑脊液鼻漏。

10.垂体卒中 肿瘤体积较大时可出现垂体卒中，发生率约为 2%～12%，表现为突发

剧烈的头痛、视力下降、颅神经麻痹，严重者可出现意识障碍。

11.混合型垂体 GH 腺瘤 生长激素/促甲状腺激素（GH/TSH）混合型腺瘤患者可出现

怕热、心悸、多汗、体重下降等甲亢相关高代谢症状；生长激素/泌乳素（GH/PRL）混合

型腺瘤患者可出现自发或触发性泌乳，男性出现性功能减退、勃起功能障碍，女性表现为

月经紊乱或闭经、不孕等。

辅助检查

1.GH和 IGF-1 通过测定空腹或随机GH、IGF-1 对疑诊肢大患者进行初步筛查，如空

腹或随机 GH＜1μg/L且 IGF-1 在同年龄同性别正常范围内可除外活动性肢大；由于 GH 测定受应激、低血糖等多种因素影响，单纯空腹或随机 GH 升高时并不能诊断肢大，须进一

步行葡萄糖生长激素抑制试验。

2. 葡萄糖生长激素抑制试验（ ora l glucose tole rance tes t-growth hormone ，

OGTT-GH） 口服 75g 无水葡萄糖粉，分别在服糖前和服糖后 30、60、90 和 120 分钟采

血测定血糖及GH。目前国内采用服糖后 GH 谷值≥1μg/L 作为诊断肢端肥大症的界值。

3.其他垂体前叶功能 包括垂体激素及相关靶腺激素测定，如促肾上腺皮质激素、血

皮质醇、24 小时尿游离皮质醇、卵泡刺激素、黄体生成素、雌二醇、睾酮、泌乳素、血清

游离或总甲状腺素、游离或总三碘甲状腺原氨酸、促甲状腺激素。

4.影像学检查 首选鞍区磁共振成像评估垂体 GH 腺瘤的形态及其与周围结构的关系，

垂体动态增强核磁、垂体高分辨核磁可提高垂体微腺瘤的检出率；如存在核磁检查禁忌可行鞍区增强 CT；如鞍区核磁未发现垂体腺瘤可行生长抑素标记的核素显像和胸腹盆增强 CT 以寻找异位分泌 GHRH 或 GH 的肿瘤。

5.视功能检查 推荐测定最佳矫正视力和视野，必要时选择光学相干断层扫描

（optica l coherence tomography，OCT）、视觉诱发电位（visua l evoked potentia l，VEP）

等评估视神经纤维损伤程度和视路传导情况。

6.并发症评估 建议完善糖化血红蛋白、糖化白蛋白、空腹及餐后 2 小时血糖、尿微

量白蛋白、血脂、血压等评估代谢相关并发症；完善心电图、心肌酶、心脏彩超评估心功

能，如怀疑存在心肌病可完善心肌核磁；如患者存在睡眠打鼾，建议完善多导睡眠监测，

必要时行血气和肺功能；完善血清骨代谢指标（钙、磷、碱性磷酸酶、甲状旁腺素、25-OH 维生素 D、β-胶原降解产物、总 1 型胶原氨基酸延长肽）、24 小时尿钙、骨密度、

骨关节影像学、高分辨外周定量 CT 等评估骨关节系统并发症；完善大便潜血、血清肿瘤

标志物、甲状腺超声或穿刺活检、结肠镜筛查潜在肿瘤。

诊断和鉴别诊断

对于存在肢端肥大症典型体貌改变的患者，推荐测定血清 IGF-1 作为初步筛查。对于

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肢大临床表现不典型的患者，如存在以下两种及两种以上症状，也应怀疑肢大并推荐测定 IGF-1，这些症状包括：新发糖尿病、多关节痛、新发或难以控制的高血压、心脏疾病（双室肥厚/舒张或收缩功能障碍）、头痛、腕管综合征、睡眠呼吸暂停、多汗、进行性的下颌咬合不良。如 IGF-1 水平高于同年龄同性别参考人群的正常参考范围上限，建议进一步行 OGTT-GH 抑制试验，如葡萄糖生长激素抑制试验中 GH 谷值≥1μg/L 可确诊肢端肥大症；如 GH＜1μg/L，仍需要密切观察，警惕疾病早期。

治疗

肢端肥大症的治疗目标包括：

1.GH 和 IGF-1 水平的生化缓解：（1）血清 GH 下降至空腹或随机 GH＜1.0μg/L，或 OGTT-GH抑制试验中GH谷值＜1.0μg/L；（2）血清 IGF-1 下降至与年龄和性别匹配的正

常范围。

2.肿瘤消除或肿瘤体积缩小。

3.肢端肥大症的临床表现特别是心血管、呼吸系统和代谢并发症得到改善。

手术治疗是肢端肥大症的一线治疗，可选择经鼻蝶入路传统显微镜手术和内镜手术，

必要时选择开颅手术。影响手术缓解率的主要因素包括肿瘤大小、海绵窦侵犯情况、术前血清 GH 水平、外科医生的经验等，在经验丰富的医疗中心，垂体微腺瘤的缓解率约为 80%～90%，大腺瘤的缓解率约为 50%～75%。手术治疗也可用作预期无法完全切除的大

腺瘤患者，可先进行减瘤手术降低肿瘤负荷，以提高后续药物治疗和放射治疗的疗效。手

术的并发症主要包括腺垂体功能减退、暂时或永久性尿崩症、脑脊液鼻漏、颅神经损伤、

视力下降、颅内感染等。

药物治疗主要用于术前因心血管或呼吸系统并发症无法耐受手术的患者，手术后未缓

解的患者，肿瘤侵犯海绵窦预期无法完全切除的患者以及放疗后等待放疗起效的患者，主要包括生长抑素受体配体（somatos ta tin receptor ligands，SRLs）、多巴胺受体激动剂（ dopamine agonis ts ， DAs ）和生长激素受体拮抗剂（ growth hormone receptor antagonis t，GHRA）。①SRLs 是一线的治疗药物，约有 30%～55%的患者长期使用 SRLs 后可达到生化缓解，约半数患者 SRLs 治疗后肿瘤体积可缩小＞20%。SRLs 的主要

不良反应包括腹泻、腹胀、恶心等消化道症状，部分患者可出现胆囊结石，长期使用 SRLs 可能出现糖代谢异常。②DAs：包括溴隐亭和卡麦角林，DAs 通过与肿瘤细胞表面的多巴胺受体 D2 结合抑制 GH 合成和分泌，DAs 单药治疗可使 10%～35%的 IGF-1 轻度升高的肢大患者达到生化缓解。DAs 的不良反应包括胃肠道症状、鼻塞、体位性低血压，大剂量使用 DAs 警惕腹膜后纤维化和心脏瓣膜病。③GHRA：培维索孟通过阻断 GH 与 GH受体结合而发挥作用，可使超过半数肢大患者血清 IGF-1 恢复正常，相较于其他药物改善

糖代谢的效果更显著，可用于合并糖尿病的患者，但目前并未在国内上市。

放射治疗由于起效慢，可能引起垂体功能减退，多用于手术后未缓解或无法耐受手术

的患者，或药物治疗效果不佳的患者。现代精准放疗技术如三维适形放疗和调强放疗相较

于传统放疗可减少对周围脑组织的损伤，尤其适用于不规则生长的、侵袭性腺瘤及邻近视交叉的垂体腺瘤。垂体功能减退是放疗最常见的并发症，放疗后 5 年内发生垂体功能减退的比例约为 25%～50%，其他并发症还包括放射野继发脑血管病、恶性肿瘤、视力下降、

脑神经麻痹等。

治疗后随访

1.手术后随访 术后第 1 日及出院前测定GH和 IGF-1 水平，同时评价垂体功能，如存在垂体功能减退给予靶腺激素替代治疗；术后 3 个月测定空腹或随机 GH 和 IGF-1 水平，

如GH<1.0μg/L且IGF-1水平在同年龄同性别的参考范围内，可不行OGTT-GH抑制试验;如GH和IGF-1水平不匹配，需密切随访评估;同时评估腺垂体功能、垂体增强MRI及并发症;术后6个月选择性评估GH和IGF-1水平、垂体MRI;术后每年复查空腹或随机GH、IGF-1，必要时行OGTT-GH抑制试验、垂体MRI、评估并发症及视力视野。

2.药物治疗中随访需密切观察肢大相关临床症状是否改善以及有无药物相关不良反应，测定空腹GH和IGF-1评估临床症状控制和生化缓解情况，必要时停药1个月后行OGTT-GH抑制试验评估疾病是否缓解，垂体MRI和并发症评估同术后患者。

3.放疗后随访接受放疗的患者应按照手术后随访规范进行评估,等待放疗起效的过渡期可考虑药物治疗，有助于改善肢大相关症状。随访中需密切关注放疗的远期不良反应，尤其是垂体功能减退，并及时给予靶腺激素替代治疗。

诊疗流程(图3-1)

 图3-1肢端肥大症诊疗流程

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参考文献

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4.成人斯蒂尔病

概述

成人斯蒂尔病 (adult-onse t S till's disease，AOSD)是一种罕见的、病因不明的自身炎

症性疾病，以发热、皮疹、关节肿痛、咽痛、肝脾淋巴结肿大、外周血中性粒细胞增多、血清铁蛋白升高等为主要表现。AOSD 是发热待查的主要病种之一，诊断需首先排除感染、肿瘤及其他风湿性疾病，Yamaguchi 标准是最常用的诊断标准。少数轻症者可单用非甾体抗炎药（non-s te roida l anti-inflammatory drugs，NSAIDs）治疗，多数需激素联合改变病情抗风湿药（disease -modifying anti-rheumatic drugs，DMARDs）及靶向药物治疗。多数 AOSD 患者预后良好，少数可能出现严重并发症。

病因和流行病学

AOSD 与全身型幼年特发性关节炎（sys temic juvenile idiopa thic a rthritis，sJ IA，曾被

称为 Still病）目前逐渐被视为同一种疾病，是典型的多基因全身性自身炎症性疾病，其主要发病机制是固有免疫系统的过度激活。与单基因自身炎症性疾病不同，AOSD 的致病基

因尚不明确。患者固有免疫系统紊乱的触发因素很可能是某些危险信号，如病原相关分子模式（ pa thogen-associa ted molecula r pa tte rns ， PAMP ）或 损伤相 关分子模式（damage-associa ted  molecula r pa tte rn，DAMP）。病毒及细菌感染是产生危险信号的常见原因。特定的危险信号与巨噬细胞和中性粒细胞的 Toll 样受体结合而激活特定炎症小体（如 NLRP3 炎症小体），导致半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶（caspase）激活，生成活化的白介素（inte rleukin, IL）-1β。这是 AOSD 发病的中心环节，导致了其他促炎细胞因子如 IL-6、IL-18、IL-8、IL-17、肿瘤坏死因子（tumor necros is factor，TNF）等的过度生成。

其他报警素（a la rmin），如 S100 蛋白和糖基化终产物（advanced glyca tion end products，AGE），也参与了炎症反应的放大。抗炎机制的缺陷也可能参与了发病，如调节性 T 细胞

和 NK 细胞的缺乏、IL-10 生成不足、脂质介质清除障碍、AGE 可溶性受体（sRAGE）或其他缓解相关分子模式（RAMP）产生不足。

AOSD 全球发病率约为（0.16～0.4）/10 万，患病率（0.73～6.77）/10 万。常为中青

年发病，20～40 岁发病率最高，约占 70%，有两个发病高峰，15～25 岁和 36～46 岁，但 60 岁以后起病者并不罕见，约占 7%～10%。女性发病率可能稍高于男性。AOSD 是临床

上发热待查的主要病种之一，占不明原因发热患者的 10%～20%。

临床表现

发热、关节症状、皮疹，常被称为 AOSD 的三联征。

发热是 AOSD 最常见的临床表现，存在于 84.7%～100%的患者。典型的热型呈弛张热，通常傍晚或夜间体温开始上升，迅速达到或超过 39℃，伴或不伴寒战，部分患者不经退热数小时后体温可自行降至正常，热退后活动自如，一般每日一次热峰，偶有两个热峰。

每日发热持续时间大于 1 周以上。发热可以是 AOSD 早期唯一的临床症状，因此当遇到不明原因发热的患者时，要考虑到 AOSD 的可能。

关节痛或关节炎是本病第二常见症状，存在于 40%～100%的患者，可为多关节或单

关节炎，往往病初较轻，此后受累关节逐渐增多、程度逐渐加重。关节症状与发热有一定

相关性，发热时加重、热退后减轻。可以累及任意关节，膝、腕、踝、肘、近端指间关节

最常累及。部分患者可进展为对称性的多关节炎，和类风湿关节炎相似。关节液分析显示白细胞增多（> 2 000/mm3），中性粒细胞占 40%～95%。如行滑膜活检，病理呈非特异

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性滑膜炎。随着疾病的进展，约 1/3 的患者会出现关节破坏。双侧腕关节强直，而无掌指

关节或近端指间关节的结构性损伤，高度提示 AOSD 的诊断。

皮疹是本病的另一个主要表现，约见于 51.8%～87.1%的患者。典型的特征性皮疹为

一过性不痛不痒的三文鱼色（橙红色）斑疹或斑丘疹，主要分布于躯干或肢体近端，偶可

见于面部、手足掌。皮疹与发热相伴随，热起疹出，热退疹消。典型皮疹的病理提示非特异性炎症，真皮浅层及血管周围轻度多种炎细胞浸润，但无明确血管炎。AOSD 亦可见其

他非典型性皮疹，如持续性的色素样丘疹、瘙痒性荨麻疹样皮疹伴皮肤划痕症、鞭笞样皮

疹、皮肌炎样皮疹等。非典型皮疹的病理常可显示表皮浅层角质细胞角化不全、角化过度，偶有坏死。Koebner 现象（同形反应）常见。与典型皮疹相比，具有非典型皮疹的患者常

有较高的铁蛋白水平，易合并严重并发症，对激素治疗效果不佳。

AOSD 患者其他常见的临床表现包括：肌痛、咽痛、肝脾淋巴结肿大。AOSD 患者中

56.2%～83.9%有肌痛主诉，往往与发热相关，肌力一般不受影响，多不伴有肌酶升高和肌电图改变。多数 AOSD 患者有咽痛，一般发生于疾病早期，可为前驱症状，有时存在于

整个病程中，查体可见咽部充血，咽后壁淋巴滤泡增生，无化脓性表现，咽拭子培养阴性。

AOSD 患者常有肝脾淋巴结肿大。淋巴结肿大发生率 42.8%～56.3%，常为弥漫性对称性，

淋巴结活检多为反应性增生或慢性非特异性炎症，偶可为坏死性淋巴结炎。脾大可出现于

83.7%的患者中，肝大发生率 6.6%～71.0%，常合并脾大。患者常有肝酶异常，临床异质性大，从轻度升高到暴发性肝衰竭。多数患者的肝脏损伤经过治疗 2 个月内可完全恢复。

值得注意的是，肝功能异常需与 NSAIDs 导致药物性损伤相鉴别。AOSD 的其他临床表现

还有：浆膜炎（心包炎、胸膜炎、腹膜炎）、心肌炎、脑膜炎、间质性肺炎、肺动脉高压等。AOSD 患者肺部受累的发生率明显少于 sJ IA 患者。

并发症方面，巨噬细胞活化综合征（macrophage activa tion syndrome，MAS）是 AOSD 最重要的严重并发症，可危及生命，发生率为 12%～15%。AOSD 其他并发症相对

少见，包括血栓性微血管病、弥散性血管内凝血、暴发性肝衰竭、急性呼吸窘迫综合征等。

传统上，AOSD 的临床病程可分为单发型、多发型及慢性型。单发型，占患者总数的 19%～44％, 指病程超过 2 个月但不到 1 年，为自限性，可达到无药物缓解。多发型，占 10%～41％，指经治疗病情缓解后数月（>2 个月）至数年疾病再次发作。慢性型，存在持续性的炎症，常导致慢性侵蚀性关节炎，早期研究中占 35%～67％，但随着靶向治疗的应用，已减少至占 22.7%。近年来，有学者提出根据患者发病时的主要临床表现将 AOSD 分

为系统型和关节炎型，系统型以发热及全身症状为主要表现；关节炎型以关节炎为主要临

床表现，全身性症状较轻，易进展为慢性侵蚀性关节炎。这种分型，对于治疗方案的选择

和预后的判断，有一定指导意义。

辅助检查

AOSD 作为一种排除性诊断，目前尚无具有诊断特异性的检查，患者需要完善大量检查，一方面评估 AOSD 的病情活动程度及并发症的有无，一方面排除其他发热性疾病。

1.常规实验室检查 血、尿、便常规、肝肾功能、血脂、红细胞沉降率（ESR）、C反应蛋白（C-reactive prote in，CRP）、凝血功能、血清铁蛋白、炎症因子（包括可溶性 IL-2 受体等）、淋巴细胞亚群等。活动期 AOSD 患者外周血白细胞增多且中性粒细胞比例升高（＞80%），中性粒细胞比例升高的诊断价值更高。血小板、ESR、CRP、纤维蛋白原、血清铁蛋白的升高，均与AOSD全身炎症的活动度密切相关。铁蛋白水平还与MAS 风险升高相关。细胞因子 IL-1β、IL-6、IL-18 可作为疾病活动度的生物标志物。转氨酶升高

亦常见。

2.排除其他发热性疾病

(1)感染相关检查:如病毒系列(巨细胞病毒、EB病毒等)、传染病相关检查(乙型肝炎、丙型肝炎、梅毒、HIV)、结核相关检查、咽拭子、血培养、降钙素原、真菌葡聚糖、寄生虫等检查。心脏彩超排除感染性心内膜炎。必要时行脑脊液检查。根据病史及查体行相关部位CT等影像学检查，排查感染灶。

(2)风湿免疫相关检查:免疫球蛋白、补体、抗核抗体谱、ANCA、类风湿因子、抗CCP抗体、肌炎特异性抗体谱等。大多数AOSD患者类风湿因子和抗核抗体阴性，少数患者可呈低滴度阳性。头颈部大动脉彩超，除外大血管炎。

(3)肿瘤相关检查:骨髓穿刺检查、免疫固定电泳、肿瘤标志物、淋巴结或皮疹活检、PET-CT等检查。90%临床活动的AOSD患者PET-CT中可见骨髓、脾脏、淋巴结中18F-FDG的高摄取。PET-CT的应用有助于除外实体肿瘤、淋巴瘤、Castleman病、隐匿感染、大血管炎等疾病，协助AOSD的诊断。

诊断

AOSD无特异性诊断方法，目前最常用的诊断标准是Yamaguchi标准(表4-1)，这个标准首先必须否定排除标准，即排除感染、肿瘤及其他风湿性疾病。该标准的灵敏度为96.3%，特异度为98.2%。

表4-1成人斯蒂尔病诊断的Yamaguchi标准

|主要标准| |---| |1.发热 $\geq 3$ 9℃,持续 1周以上| |2.关节痛,持续2周以上| |3.典型皮疹| |4.白细胞 $\geq 0\times 10^{\circ}$ / L且中性粒细胞>80%| |次要标准| |1.咽炎或咽痛| |2.淋巴结和/或脾肿大| |3.转氨酶异常(转氨酶升高)| |4.RF和ANA阴性| |排除标准| |1.感染性疾病(特别是脓毒血症和EB病毒感染)| |2.恶性肿瘤(特别是淋巴瘤)| |3.其他风湿性疾病(特别是系统性血管炎)| |诊断要求| |1.否定排除标准,且| |2.符合5条标准或以上(至少包括2条主要标准)|

鉴别诊断

AOSD患者多以不明原因发热为主诉，应遵循不明原因发热的鉴别诊断思路，与感染、肿瘤及其他系统性疾病相鉴别。

1.感染性疾病细菌、真菌、病毒、寄生虫感染，特别是感染灶隐匿的深部软组织及脏器脓肿、感染性心内膜炎、结核、布鲁氏菌病、EB病毒感染等。

2.肿瘤性疾病常需与血液系统肿瘤相鉴别，如:淋巴瘤、Castleman病、Erdheim-Chester病等，但少数实体肿瘤亦可发热。

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3.其他系统性疾病 炎性肌病、系统血管炎（特别是大血管炎）、反应性关节炎、自

身炎症性疾病（如家族性地中海热、肿瘤坏死因子受体相关周期综合征等）、嗜中性粒细胞性皮病、Kikuchi-Fujimoto 病、甲状腺功能亢进、药物热等。

治疗

1.非甾体抗炎药（NSAIDs） 由于 80%以上患者不能单纯依靠 NSAIDs 控制病情活动，且约 20%的患者会出现不良事件，因此 NSAIDs 仅作为诊断过程中使用激素之前过渡性、

支持性治疗，目的是控制体温、缓解关节疼痛。用药期间应监测肝肾功能。

2.糖皮质激素 糖皮质激素是一线用药，起始剂量为泼尼松 0.5～1 mg/（kg·d），常

在数天内起效，2～4 周后，炎症标志物正常时，逐渐减量。对每日单次给药炎症控制不佳的患者，可考虑在总量不变前提下，分为每日 2～3 次给药，或改用地塞米松。合并严重并发症时，可考虑给予甲泼尼龙冲击治疗，500～1000mg/d，连续用药 3 天。应用糖皮质激

素需警惕高血压、高血糖、高血脂、水钠潴留、感染、胃肠道出血、骨质疏松等不良反应。

3.改变病情抗风湿药（DMARDs ） 既往建议对于病情活动度高的患者尽早使用

DMARDs，甲氨蝶呤（methotrexa te，MTX）是首选药物，每周一次，每次 7.5～15mg。

对于出现肝脏损害或继发MAS 的患者，环孢素 A（cyclosporine A）：3～5mg/（kg·d）口服。其他免疫抑制剂，如来氟米特、他克莫司、环磷酰胺等也可酌情应用。使用 DMARDs时，应监测药物相关的不良反应。鉴于靶向治疗证据逐渐积累，2023 年意大利和荷兰的 AOSD 治疗专家共识中均建议，全身症状较重的患者应尽早联合 IL-1 或 IL-6 抑制剂，仅在

关节症状为主或轻症的患者中应用 MTX。

4.靶向治疗 包括 TNF 抑制剂、IL-6 抑制剂、IL-1 抑制剂、JAK抑制剂。

（1）目前有三种 IL-1 抑制剂：阿那白滞素(anakinra )，卡纳单抗（canakinumab）和利纳西普（rilonacept）。阿那白滞素在系统型患者中有很好的疗效，但药物半衰期短，需每日皮下注射 100mg。卡纳单抗每 8 周给药 1 次，利纳西普每周给药 1 次，对于 AOSD 也

有良好效果。

（2）IL-6 抑制剂：主要是托珠单抗（tocilizumab）。托珠单抗用于难治性 AOSD，可

有效地控制发热、皮疹、关节肿痛等症状，既可用于系统型患者，亦可用于关节炎型患者。

托珠单抗的使用中要警惕感染、血脂升高、白细胞减少、转氨酶升高等不良反应。

（3）TNF 抑制剂：主要有依那西普（e tanercept）、英夫利昔单抗（infliximab）和阿达木单抗（ada limumab）。TNF 抑制剂更适于作为关节炎型患者的二线治疗。TNF 抑制

剂的不良反应包括注射部位反应、感染（特别是结核感染）、过敏等。

（4）JAK 抑制剂：主要有托法替布（tofacitinib）和巴瑞替尼（baricitinib）。小样本的病例报道显示 JAK抑制剂在难治性 AOSD 患者中可能有较好的疗效，但有待更多的证据的支持。对于难治性MAS，有使用芦可替尼（ruxolitinib）的报道。JAK抑制剂的不良反应

包括感染、转氨酶升高、血脂升高、贫血、心血管事件等。

并发症监测

AOSD最重要的并发症是MAS。当AOSD患者出现持续高热、明显脾大、血二系或者

三系下降、肝损加重、纤维蛋白原下降、铁蛋白极度升高时，要高度警惕 MAS 的发生。诊断可依据 2004 年噬血细胞性淋巴组织细胞增多症（hemophagocytic lymphohis tiocytos is ,HLH）的临床诊断标准、2016 年 MAS 分类标准或 M 评分、H 评分，但应结合医生的临床

判断，不能拘泥于严格满足标准。当AOSD患者出现MAS 时，还有要除外继发感染所诱发，特别是病毒感染。MAS 的初始治疗，泼尼松通常增加到大于 1 mg/（kg·d），往往需要激素冲击治疗，联合环孢素，可考虑应用静脉注射免疫球蛋白（intravenous immunoglobulin，

IVIG)。可参照HLH-2004治疗方案，给予地塞米松联合依托泊苷(VP-16)治疗。国际上已有应用IFNy抑制剂(依马利尤单抗，emapalumab)成功治疗难治性MAS的报道。

诊疗流程(图4-1)

 图4-1成人斯蒂尔病诊疗流程

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5.阿拉杰里综合征

概述

阿拉杰里综合征（Alagille syndrome , ALGS）是一种常染色体显性多系统受累的遗传病，由 Danie l Alagille 等于 1969 年首次报道。该病估计的发病率约为 1/5 万～1/3 万，无

明显性别差异，主要临床特征有慢性胆汁淤积、心脏杂音、蝴蝶椎骨、角膜后胚胎环、特

殊面容和肾脏畸形，是合并肝外器官受累的儿童慢性胆汁淤积的最常见原因之一。

病因和流行病学

ALGS 由高度保守的 NOTCH信号通路缺陷导致。NOTCH 信号通路调控细胞组织发育、稳态和修复。已知 NOTCH 信号通路存在 5 种配体（JAG1、JAG2、DLL1、DLL3 和 DLL4）和 4 种受体（NOTCH1、NOTCH2、NOTCH3 和 NOTCH4）。文献报道 94%～96%的 ALGS 由 JAG1 基因突变所致，2%～3%由 NOTCH2 基因突变引起，尚有 2%～4%患者未

找到致病突变基因（推测由于检测技术的限制所致）。JAG1 和 NOTCH2 在人体发育的各

个阶段及多种组织中均有表达。在人类胚胎的肺动脉、主动脉、心脏远端流出道、后肾、胰腺、神经管、视神经泡及耳泡均可检测到 JAG1表达。由于 JAG1 表达广泛，其功能缺陷可相应导致多器官出现临床表型。JAG1-NOTCH2 信号轴对于正常胆管的形成十分必要，JAG1 或 NOTCH2 基因变异引起的该信号轴功能缺陷可导致胆管异常，所以 ALGS 患者肝

组织活检病理的典型表现是小叶间胆管减少或缺失。

最初估算的全球 ALGS 的发病率在 1/7 万。随着分子诊断的普及，估算的 ALGS 发病率提高到 1/5 万～1/3 万。国内缺乏相关的流行病学数据，截至 2021 年 10 月，复旦大学附属儿科医院共诊断 223 例 ALGS 病例，是伴有多系统受累的儿童胆汁淤积症最常见遗传性

病因。

临床表现

ALGS 的显性率约 98%，但个体的表现度可有很大差别，因此表型有高度变异性。它

可累及多个器官，临床以肝脏、心脏、骨骼、眼睛异常及特殊面容表现最常见。截至目前，

多项临床研究显示基因型与表型之间无显著关联。

1. 肝脏表现 常表现为不同程度的胆汁淤积，导致慢性胆汁淤积性肝病。黄疸是该病

最主要的表现之一，多数在婴儿早期，尤其在新生儿期即可出现高结合胆红素血症，呈阻

塞性黄疸表现。大约一半的患者黄疸持续整个婴儿期，部分患儿黄疸可随年龄增长逐渐缓解。瘙痒是 ALGS 的突出表现。ALGS 患者可有严重的高脂血症，以血清中胆固醇升高最

明显。严重者可见多发性黄瘤，通常在生后数年内逐渐增多，随胆汁淤积改善可消失。凝血功能障碍常见，多数注射维生素 K1 可纠正。肝脏表型的严重程度是影响 ALGS 患者预后

的主要原因。

2. 心脏表现 心脏杂音是 ALGS 患者的常见体征，杂音主要因肺动脉流出道或外周肺

动脉的狭窄引起。肺动脉狭窄可单独存在，也可合并法洛四联症、室间隔缺损、房间隔缺

损等。

3. 骨骼表现 ALGS 患者可有脊椎异常，主要表现为蝶形椎骨，多见于胸椎。蝶形椎

骨通常不表现出临床不适症状。33%～87%的患者可出现特征性的蝶形椎骨。其他骨骼异常包括尺桡骨融合、脊柱片显示椎体中央透亮等。此外，ALGS 综合征患者可因缺乏维生素 D 发生代谢性骨病、骨质疏松症及病理性骨折。

4. 眼部表现 角膜后胚胎环是凸出中心位的 Schwalbe 环，常出现在角膜内皮和色素

层小梁组织的交界处，是最具有特征性的眼部表现。角膜后胚胎环可见于 56%～95%的患

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者，但是 8%～15%的正常人也可出现，所以角膜后胚胎环单独出现诊断价值有限。其他

眼部异常包括青光眼、角膜巩膜发育不全、中胚层发育不全、视神经乳头异常等。该病患

者的眼部异常很少出现临床症状。

5. 面部表现 ALGS 患者的面部特征为前额突出、眼球深陷伴眼距中度增宽、尖下颌、

鞍形鼻并前端肥大等。小婴儿以前额突出多见，随年龄增长，其他各项特征逐渐突出。在

成年人，前额突出不太明显，但下颌突出更明显。其他面部特征还有耳朵大等。

6. 肾脏表现 ALGS 患者可有孤立肾、小型肾、多囊肾等肾发育异常，部分患儿可出

现肾小管酸中毒。

7. 其他表现 ALGS 患者可出现血管发育异常，可表现为烟雾病、肾动脉、腹腔动脉、肠系膜上动脉、锁骨下动脉等异常。有研究证实超过 30%的 ALGS 患者头颅 MRI提示血管

异常，这些患者大多无任何症状。其他的异常有声音尖、音调单一等。

许多患者的父亲或母亲可表现出 ALGS 的 1 项或 1 项以上临床特征，其中以角膜后胚

胎环和心脏杂音最为常见，也有表现为婴儿期短暂的胆汁淤积、蝴蝶椎骨等。

辅助检查

1. 常规实验室检查 多数 ALGS 患者肝功能化验中可见血清胆红素、胆汁酸升高，GGT 明显升高，血中转氨酶水平也不同程度升高，但肝脏合成功能常不受影响。部分患者

肝脏表型轻，血清胆红素可在正常范围内，以转氨酶升高为主。凝血功能障碍常见，但多在注射维生素 K1 后可纠正。该病患者多伴有严重的高脂血症，尤其以血中胆固醇升高最明

显。部分患者尿常规及血气分析可见肾小管酸中毒表现。

2. 影像学检查 部分腹部超声可见肾脏发育不良、孤立肾等异常。心脏超声可见肺动脉狭窄等畸形。部分患儿行头颅 MRI血管成像可见动静脉畸形。

3. 肝组织病理 肝脏活检病理发现小叶间胆管减少或缺乏曾被认为是 Alagille 综合征

必不可少的特征。近年研究发现有些患儿在婴儿早期可无小叶间胆管消失或减少，其小叶间胆管消失是在生后逐渐发生的。6 月龄前进行肝脏穿刺活检，仅有约 60%的患儿有小叶间胆管缺乏；6 月龄后进行肝活检，95%的患儿可表现小叶间胆管缺乏。有些病例可表现

为汇管区的减少，部分病例汇管区可有炎症细胞浸润，早期纤维化常不明显。少部分病例

在疾病早期可有小胆管的增生，此时和胆道闭锁鉴别非常困难。

诊断

临床诊断的确立依赖于综合判断。经典的诊断标准为肝组织活检有肝内小叶间胆管数

量减少或缺如，并具有至少包括慢性胆汁淤积、心脏杂音、蝴蝶椎骨、角膜后胚胎环和特殊面容等 5 个主要临床表现的其中 3 个，并排除其他可能原因。现在肾脏异常也列为主要

异常之一。如果肝活检不表现为肝内小叶间胆管数量减少或缺如，或由于某些成年轻症病人并未进行肝活检，修订的诊断标准认为符合 4 个或以上主要标准也可诊断。如果已知有 JAG1/NOTCH2 基因突变或阳性家族史时，2 个主要标准通常即可确诊。

鉴别诊断

ALGS 患者血清 GGT 升高明显，因此需要和伴有 GGT 升高的各种婴儿期胆汁淤积症

相鉴别。由于 ALGS 患者脊椎、眼睛和肾脏异常多无显著的临床表现，特征性面容在婴儿早期也不显著等原因，ALGS 与其他原因引起的胆汁淤积症鉴别也有一定难度。ALGS 早

期诊断面临的最大挑战是如何与胆道闭锁相鉴别。由于胆道闭锁需要尽早手术治疗，而有报道若把 ALGS 误诊而进行葛西手术可使预后变差，因此及时进行鉴别诊断尤为重要。婴儿高GGT胆汁淤积症患儿行脊柱摄片、心脏超声及眼科检查有助于鉴别ALGS 与胆道闭锁。

24

此外，肝穿刺组织活检对鉴别诊断也有很大帮助。胆道闭锁的特征是小胆管显著增生，而 ALGS 虽然在早期可不存在肝内胆管消失或减少，但也少见显著小胆管增生。其他需要鉴

别的以多系统受累疾病包括威廉姆斯综合征、歌舞伎（Kabuki）综合征等。

治疗

目前尚无特异的治疗手段，主要是支持治疗和对症处理。由于该病有多系统受累，因此良好的管理需要多学科专科医师参与。肝病方面主要面临的是胆汁淤积及其并发症，包括脂溶性维生素缺乏。通常需要常规补充脂溶性维生素，并通过维生素浓度或凝血酶原时间进行检测。利胆药可选用熊去氧胆酸，每天 20～30mg/kg，分次口服。最新批准的氯马昔巴特可用于治疗 1 岁及以上阿拉杰里患者的胆汁淤积性瘙痒，推荐剂量为 380µg/kg，每日一次，早餐前 30 分钟口服。应避免和胆汁酸结合树脂同时使用，或前后至少间隔 4 小时。

建议使用前详细阅读说明书。

ALGS 病人需要定期监测肝功能变化，必要时肝移植。肝移植是 ALGS 终末期肝病患

儿的有效治疗措施。

诊疗流程（图 5-1）

 图5-1阿拉杰里综合征诊疗流程

参考文献

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6.α1-抗胰蛋白酶缺乏症

概述

α1-抗胰蛋白酶缺乏症（a lpha1-antitryps in deficiency， AATD）是一种由 S ERPINA1

基因突变导致的常染色体共显性遗传疾病，可引起新生儿期黄疸和儿童及成人的慢性肝病，以及早发型慢性阻塞性肺病（chronic obs tructive pulmonary disease，COPD）和肺气肿。

本病的诊断主要基于血清α1-抗胰蛋白酶（a lpha1-antitryps in，AAT）浓度筛查、基因检测，以及等电聚焦凝胶电泳发现 AAT 迁移率表型改变。AATD 相关肝病的主要治疗是生活方式

改变（如戒酒、降低体重、控制糖尿病等）及对症支持治疗，当出现终末期肝病时需肝移植治疗；AATD 相关肺病的主要治疗是戒烟、AAT 补充疗法，当出现严重肺气肿时可进行

肺移植治疗。

病因和流行病学

α1-抗胰蛋白酶（α1-antitryps in，AAT）由位于第 14 号染色体长臂上（14q31-32.3）的 S ERPINA1基因编码，主要在肝脏合成，是丝氨酸蛋白酶抑制剂 SERPIN 家族的典型代表。AAT 的血浆半衰期大约 5 天，每天生成量为 34 mg/kg 体重，其中每天有 33%在血管池中降解。在生理情况下，AAT 发挥丝氨酸蛋白酶抑制剂功能，抑制中性粒细胞弹性蛋白酶；此外，AAT 也是强力的中性粒细胞趋化因子。目前已发现 S ERPINA1 基因有超过 150种突变，其中最常见的正常等位基因被命名为“M”等位基因，而最常见（可见于＞95%的 AATD 患者）的致病性等位基因包括“S”“Z”等位基因。可根据突变等位基因的组合对个体的基因型进行分类，如 PI*ZZ 基因型（携带两个相同的 Z 等位基因的纯合突变），可引起经典的严重 AATD; PI*SZ 基因型（携带 S 等位基因和 Z 等位基因的复合杂合突变），可引起较轻型 AATD;以及 PI*MZ 基因型（携带 M等位基因和 Z 等位基因的杂合突变），其本身多不引起疾病，但增加吸烟者发生 COPD 的风险，以及饮酒、肥胖及糖尿病者肝脏疾病进展

的风险。

AATD 在北欧血统人群中相对常见，可累及 1/1600～1/2000 活产新生儿。但在东亚地区 AATD 罕见，据日本 2013 年开展的一项全国性流行病学调查显示 AATD 的患病率大约为 1.9/1000 万。白种人的 PI*Z 型等位基因携带率约 1/25，出现 PI*ZZ 基因型的频率约 1/2000, PI*SZ 基因型的频率约 1/500，PI*MZ 基因型的频率约 1/30。据 2012 年发表于《Ther Adv Respir Dis》的一项遗传流行病学研究资料估计，在亚洲人群中，如中国、日本、蒙古国等，PI*Z 型等位基因罕见，PI*S 型等位基因频率为 0～1/1000；推测中国 PI*MS 基因型人群总数最高可达 250 万，但其致病性尚不清楚。

AATD 的主要发病机制是突变的 AAT 发生错误折叠并形成多聚体而储积在肝细胞内，

从而引起肝细胞凋亡、炎症坏死及纤维化，最终可进展为肝硬化或肝细胞癌。同时，由于分泌入血循环的 AAT 分子数量减少，无法对抗中性粒细胞弹性蛋白酶等溶组织酶的活性，导致肺泡破坏，形成 COPD 和肺气肿。另外，有的基因突变导致完全不产生 AAT，所以仅引起 COPD 而不引起肝脏疾病。

临床表现

AATD 可表现为肝病或肺病，或二者皆有。PI*ZZ 基因型者，明确诊断时，61.4%表现为肺病，5.4%表现为肝病，20.1%二者皆有，13.1%无疾病表现；而 PI*SZ 基因型者，

47.1%表现为肺病，12.4%表现为肝病，12.7%二者皆有，27.9%无疾病表现。

AATD患者的肝病表现差异很大，可无肝病或仅有缓慢进展的肝病。PI*ZZ基因型者，多数可在新生儿期出现转氨酶升高，大多持续 12 个月，仅少部分持续至 12 岁；少部分患

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儿可出现胆汁淤积性黄疸，大约持续 6 个月；大多数患儿的临床症状通常在 2 岁时可以缓

解。在儿童或成人期，可出现慢性肝炎、肝纤维化、肝硬化及门脉高压的表现，甚至出现肝衰竭、肝细胞癌。瑞典的一项全国性新生儿筛查及长期随访研究（随访至 45 岁）发现，在 200 000 名新生儿中，127 名为 PI*ZZ 基因型，在新生儿的病死率为 2%～3%，所有存活者在 12 岁时均无肝病临床症状。欧洲一项应用无创技术评估肝纤维化的大规模研究发现，20%～36%成人 AATD 患者存在临床显著肝纤维化。目前认为，AATD 成人患者发生进展

期肝纤维化的危险因素包括男性、年龄＞50 岁、代谢综合征及肥胖。

AATD相关肺病的典型临床表现为早发型COPD、下叶为主的全腺泡型肺气肿。AATD

所致肺气肿，与普通 COPD 类似，但发病年龄较轻，吸烟也多不严重。最常见症状为慢性

呼吸困难，可伴咳嗽、咳痰及难以控制的哮喘，还可伴有上呼吸道感染。自发性气胸可以是 AATD 的首发表现或并发症。重度患者还可出现支气管扩张。

此外，极少数AATD患者（0.1%～0.9%）还可有坏死性脂膜炎（panniculitis）的表现，PI*ZZ、PI*MZ、PI*SS 和 PI*MS 等多种基因均可发生脂膜炎，但是 50%以上的病例见于

PI*ZZ 基因型患者。表现为皮肤和皮下组织的炎性病变，中位发病年龄为 39 岁，多为自发

性，也可在皮肤外伤后出现，表现为发热、触痛的红色结节或斑块，甚至是溃疡性皮肤损

害，伴油性黄色渗出物，可出现在面部、四肢或躯干部皮肤。皮肤深度活检的特征性病理

学改变包括下层网状真皮的小叶脂肪坏死和大量中性粒细胞浸润，以及正常脂肪与坏死脂

膜混合。本症虽然罕见，但很严重，如未经治疗，病情常快速进展甚至导致死亡。

辅助检查

1.肝脏生化检查和肝脏影像学检查 可见不同程度的转氨酶升高、谷氨酰转肽酶升高

或胆红素升高，随疾病进展，可有白蛋白降低、血小板减少、凝血酶原活动度降低。肝脏

影像学检查可见慢性肝病征象，如肝脏质地不均匀等；严重者可见肝硬化（如肝脏缩小、

表面不规则、肝实质结节样等）及门脉高压表现（如门脉和脾静脉增宽、脾大、食管胃静

脉曲张及门体侧支循环形成等）。

2.肺功能检查和胸部影像学检查 肺功能检查可见第一秒用力呼气量（ forced

expira tory volume in 1 second，FEV1）和肺一氧化碳弥散量（diffus ing capacity of the

lung for ca rbon monoxide，DLCO）明显降低。胸部影像学检查可见全腺泡型肺气肿（多

见于下叶，但亦可见于上叶）及支气管扩张等表现。

3.血清 AAT 水平测定 常用比浊法测定。由于 AAT 是一种急性时相蛋白，同时测定 C

反应蛋白（c-reactive prote in，CRP）有助于排除炎症对于 AAT 的影响。CRP 增高时，AAT 检测结果不予采纳；CRP 正常时，AAT 水平方可用于诊断 AATD。大多数 PI*ZZ 基因

型血清AAT水平＜0.5g/L，PI*SZ、PI*MZ及 PI*MS 基因型血清AAT水平介于 0.5～1.4g/L。

以血清 AAT 水平＜1.1g/L作为界值，可识别出绝大多数 AATD 患者，其灵敏度、特异度分别为 73.4%、88.5%。值得注意的是，在其他原因导致的严重慢性肝病或蛋白丢失性肠病时，AAT水平也可降低。另一方面，有些基因变异所致的 AATD 不一定有血清 AAT 水平降低。因此，不能仅凭血液 AAT 水平来确诊或完全除外 AATD。

4.AAT 表型 根据主要变异体在等电聚焦电泳中的迁移率，从低等电位点到高等电位

点，以字母顺序为 AAT 基因变异分配一个字母。例如，最常见的正常变异，迁移到中间等电位点，被命名为 M；最常见的严重缺陷等位基因变异迁移到高等电位点，被命名为 Z。

应注意，有些突变并未导致 AAT 的电泳迁移率改变（即仍表现为 M 型），或当患者体内 AAT 含量比较低甚至血中根本没有 AAT 时，其电泳迁移率表型无法测定，此时需进一步行

基因分析才能确定诊断。

5.AAT基因分析 测试样本可包括口腔拭子或外周血。提取DNA，对PCR扩增反应产

29

物进行自动测序，可确定常见的 AAT 致病突变基因型，如 PI*MM、PI*MS、PI*MZ 等和

PI*ZZ 等。当针对特异性等位基因的基因分型分析未检出已知致病基因突变时，需对 S ERPINA1 全部外显子甚至全基因组进行直接测序，以鉴定少见或新的致病突变。

6.肝活检 肝活检病理检查是评估肝脏损伤程度和纤维化程度最可靠方法，也对病因诊断和鉴别诊断有很大帮助。对 AATD 患者，肝活检可能不是必需的检查手段，但仍是诊断 AATD 相关肝病的金标准。其病理改变包括不同程度的炎症坏死和纤维化，其典型特征为经二酯酶消化后过碘酸 Schiff 试剂染色（PAS-D）可见肝细胞内紫色圆形包涵体；采用针对 AATZ 的单克隆抗体进行免疫组化染色，可更敏感地识别含有 AATZ 的包涵体。

诊断

AATD 的诊断需结合慢性肝病和 COPD 的临床表现及相关辅助检查异常，血清 AAT 水平、AAT表型及基因型来综合判断。诊断 AATD 的 AAT 水平的最佳界值为 1.1g/L，其区分正常基因型 PI*MM 与至少携带一个缺陷等位基因 PI*MS 或 PI*MZ 的灵敏度、特异度分别为 73.4%、88.5%，但不能仅凭血清 AAT 水平来确诊或完全除外 AATD。AAT 表型分析或基因型分析是诊断 AATD 的金标准，而肝活检 PAS-D 染色发现肝细胞内包涵体是诊断 AATD 所致肝病的金标准。

鉴别诊断

1.AATD 相关肝病 需与其他原因导致的肝病相鉴别，包括病毒性肝炎、酒精性肝病、

非酒精性（代谢相关性）脂肪性肝病、药物性肝损伤、自身免疫性肝病，以及肝豆状核变

性、遗传性血色病和囊性纤维化等其他遗传性疾病。

2.AATD 相关肺病 需与支气管哮喘、吸烟相关的 COPD、支气管扩张、变应性支气

管肺曲霉菌病等呼吸道疾病，以及其他遗传性疾病（如原发性纤毛运动障碍、囊性纤维化）

相鉴别。

治疗

1.AATD 相关肝病的治疗

（1）一般治疗：主要采取支持性措施，以预防或减少慢性肝脏疾病并发症。戒酒、

降低体重、控制糖尿病等，以延缓肝脏疾病进展。如已发生肝硬化、门静脉高压，可参考

相关诊治指南妥善预防和处理腹水、食管胃静脉曲张出血和肝性脑病等并发症。为筛查和监测肝细胞癌，应每 6 个月检查血清甲胎蛋白和肝脏超声。

（2）肝移植：对于进入终末期肝病的AATD患者，肝移植是唯一有效的治疗手段。对于 AATD 所致终末期肝脏疾病成人患者，肝移植的 5 年生存率为 85%。有研究显示，采用 PI*MZ 杂合突变的供体也有很好的安全性和临床疗效。肝移植术后注意事项：①需长期服

用以他克莫司为基础的抗排异药物。他克莫司具有剂量依赖的肾毒性，需监测他克莫司血

药浓度、肾功能。②密切监测肝功能，以及早识别排斥反应。③由于大量使用免疫抑制剂，容易发生感染，感染对移植者生命威胁很大，尤其在移植后第 1 个月发生的感染危险性最

大；因此，对移植者应选择适当抗生素预防感染是很有必要的，包括抗真菌预防性治疗。

（3）新兴治疗手段：目前正在研发多种针对AATD肝病的基因或细胞治疗手段，以抑制突变 AAT 的表达，促进 AAT 的分泌、降解或自噬。其中，如基于小干扰 RNA 技术的 fazirs iran 多中心开放 2 期临床试验显示，对 PI*ZZ AATD 肝纤维化患者有良好的安全性、并能降低肝脏和血液中 AATZ 的水平；因其只能通过抑制 AATZ 的表达而减少其细胞内贮积所导致的肝损害，对于同时有肺部受累者，可能需同时给予 AAT 补充治疗。

30

2.AATD 相关肺病的治疗

（1）支持治疗和标准药物治疗：遵循 COPD 治疗指南，戒烟；采用支气管扩张剂，

吸入性或口服糖皮质激素；肺康复治疗适用于运动耐量下降患者；合并呼吸道感染者，尽

早予抗感染治疗；接种流感疫苗、肺炎球菌疫苗。

（2）AAT 补充治疗：AAT 补充治疗是目前提高血液及肺间质 AAT 水平最直接、最有效的方法。美国FDA唯一批准的AAT给药方案为每周一次输注血浆来源的AAT 60mg/kg。

批准的依据是根据药代动力学和生化指标的改善，包括血液AAT浓度、肺泡AAT浓度及其抑制中性粒细胞弹性酶的活性。RAPID 研究显示，与安慰剂对比，本疗法可以延缓肺 CT密度丢失。其他研究还显示 AAT 补充疗法可减少 COPD 发作频率，延缓 FEV1 下降速度，

提高患者生存率。

其治疗适应证，即符合以下所有条件的患者：①年龄≥18 岁；②从不吸烟或已戒烟者；③存在符合重度 AATD 的 PI*ZZ 基因型；④血清 AAT 水平较低(<11μmol/L或<57mg/dL)；⑤肺功能检查存在气流受限证据（FEV1 为 35%～65%预测值）。

其禁忌证：①年龄小于 18 岁；②IgA缺乏；③对 AAT 药物成分过敏；④对血容量增加

不耐受。

（3）肺移植：应遵循针对其他晚期肺病患者的指南，选择接受肺移植的AATD患者。

3.AATD 相关脂膜炎的治疗

（1）口服药物氨苯砜可作为一线治疗，50～100mg/d。作用机制：可能为调节活性氧产生、中性粒细胞黏附等。注意事项：用药前需排除葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏症，以避免

诱发溶血性贫血。

（2）静脉输注纯化 AAT，使用剂量大于肺气肿的批准治疗剂量，为 90～120mg/kg。

作用机制：基于推测的无拮抗蛋白水解的病理生理机制，AAT 补充疗法可恢复抗蛋白酶活

性。优点：治疗应答率高，可用于氨苯砜治疗失败的病例。缺点：价格昂贵，属超适应证

使用，医疗保险不能报销费用。

（3）需要注意的是，目前临床观察发现局部和全身性糖皮质激素给药对治疗该病没

有帮助。

4.患者自我管理

（1）避免吸烟或戒烟。吸烟可显著降低AATD患者的生存率。有研究显示，从未吸烟的 AATD 患者与正常人寿命相同。所以，避免吸烟或戒烟应作为 AATD 患者自我管理的关

键。

（2）避免接触粉尘等。职业暴露，例如矿物粉尘和某些烟雾，与AATD患者肺功能损

害和呼吸疾病症状的增加有关。

（3）从预防肝脏疾病角度，推荐接种甲肝疫苗、乙肝疫苗；限制饮酒；保持健康生

活方式，避免超重或肥胖。

（4）监测肺部并发症。定期检查肺功能，胸部 CT。

（5）监测肝脏并发症。至少每年一次肝脏相关检查，包括血常规、肝脏生化检查、

凝血指标。如已进展至肝硬化阶段，建议每半年检查一次甲胎蛋白、腹部超声。

诊疗流程(图6-1)

 图6-1 $\alpha$ -抗胰蛋白酶缺乏症的实验室诊断流程

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7.ANCA相关血管炎

概述

抗中性粒细胞胞浆抗体（anti-neutrophil cytoplasmic antibody，ANCA）相关血管炎（ANCA associa ted vasculitis , AAV）是一组以患者血清中能够检测到抗中性粒细胞胞质抗体（ANCA）为最突出特点的系统性小血管炎，主要累及小血管（小动脉、微小动脉、微小静脉和毛细血管），但也可有中等大小动脉受累。AAV包括显微镜下多血管炎（ microscopic polyangiitis ， MPA ） 、 肉 芽 肿 性 多 血 管 炎 （ granulomatos is with polyangiitis ，GPA）和嗜酸性肉芽肿性多血管炎（ eos inophilic granulomatos is with polyangiitis，EGPA）三种临床类型。AAV通常为进展性疾病，诊断困难，死亡率高。

AAV临床表现复杂多样，可以累及全身多个器官系统，尤其是血液供应丰富的重要组织器官，如肾脏、肺脏、神经系统、皮肤等。此外，AAV的另外一大特点是可以因感染或肿瘤模拟所致，这不仅增加了AAV临床表现的复杂程度，也给AAV的诊断带来了很大困难。

AAV的病程以缓解与复发交替为特点，复发率很高，多脏器损伤进展最终致死，因此早期诊断、尽快控制病情是AAV诊治的关键。

病因和流行病学

AAV属于少见的系统性自身免疫性疾病。欧洲与北美报道的AAV的发病率为（13～20）/100万，患病率为300/100万，男性稍多于女性，发病率随年龄增加而升高，高峰年龄为 60～70岁。我国AAV的发病与患病率不详，女性发病稍多于男性，以MPA更多见。

AAV 的病因尚不清楚，可能与遗传、感染、环境、自身抗体、补体系统和药物等因素相关。位于第 6 号染色体 p21 区的 HLA DPB1*0401 等位基因与 AAV的遗传易感性相关性最强；PR3-ANCA的产生与 HLA-DP基因、SERPINA1 (编码 -1 抗胰蛋白酶)和 PRTN基因（编码 PR3）有关，而 MPO-ANCA 的产生则与 HLA-DQ 基因有关。感染是重要诱因，如大肠埃希菌、金黄色葡萄球菌、EB 病毒、巨细胞病毒、衣原体等。有研究报道，暴露于硅、一氧化碳、接触有机溶剂可能会增加AAV的发病。ANCA抗体对AAV的发病起着重要的作用，ANCA的靶抗原如 PR3、MPO 等在黏附分子作用下附着于血管内皮细胞表面形成 ANCA 复合物，使血管内皮细胞和血管壁受到损害，引发血管炎。在 AAV 的发病中，受到感染原攻击的中性粒细胞可以激活补体替代途经，释放其中的一些成分，如 C5a 片段等，造成血管与组织脏器损伤。与 AAV 发病关系密切的药物包括丙硫氧嘧啶、卡比马唑、甲巯咪唑、肼屈嗪、TNF 抑制剂、柳氮磺吡啶、D 青霉胺、米诺环素、左旋咪唑、可卡因等；海洛因、大麻的摄入也可以诱导机体产生 ANCA 而发病。

临床表现

GPA、MPA 和 EGPA具有一些共同的临床表现。

1.全身表现 多数患者会出现全身症状如发热、关节痛、关节炎、肌痛、乏力、食欲

减退和体重下降等。

2.皮肤、黏膜 是 ANCA 相关血管炎最常受累的器官之一，可以表现为口腔溃疡、皮

疹、紫癜、网状青斑、皮肤梗死、溃疡和坏疽，多发指端溃疡亦较常见。

3.眼部表现 常见表现有眼睑炎、结膜炎、角膜炎、巩膜炎和虹膜炎，一些患者会出

现明显的突眼；少数患者可以出现视物模糊、复视、视力下降甚至失明。眼底检查可以见

到视网膜渗出、出血、血管炎表现和血栓形成。

4.耳鼻喉 耳部受累以中耳炎、神经性或传导性听力丧失最常见；耳软骨受累可出现

耳廓红、肿、热、痛；鼻塞、脓血涕、脓血鼻痂是常见的鼻和鼻旁窦炎症的表现；鼻软骨

34

受累可以导致鞍鼻；喉软骨和气管软骨受累可以出现声嘶、喘鸣、呼吸困难、声门下狭窄，

一些患者声门或气管狭窄严重。

5.呼吸系统 常见的症状有咳嗽、咳痰，一些病情严重的患者会出现咯血和呼吸困难。

EGPA 患者的突出呼吸系统表现为哮喘。肺部影像学上可以见到胸膜炎、胸腔积液、肺浸

润影、多发结节、空洞形成和间质病变；气道受累很常见，表现为气道内膜不光滑、结节

样改变，气道软骨破坏可出现气道狭窄，一些患者会出现气道周围牵拉造成的支气管扩张。

6.神经系统 以周围神经受累多见，其中多发性单神经炎是最常见的周围神经系统病

变，可以表现为周围感觉神经病；中枢神经系统可以表现为头痛、器质性脑病性意识模糊、

抽搐、脑卒中、脑脊髓炎、脑神经麻痹等，神经系统受累通常提示病情严重，需积极治疗。

7.肾脏 肾脏是 AAV 最常累及的器官之一，血尿、蛋白尿、高血压常见；尿液检查可

以看到变形的红细胞、红细胞管型；一些患者血肌酐升高，部分患者会出现急进性肾炎综

合征。肾脏活检以细胞性或纤维性新月体形成为主要表现，免疫荧光检查几乎检测不到免

疫复合物，或仅有少量免疫复合物。

8.心脏 AAV 患者后的心脏受累可以表现为心包炎、心包积液、心肌病变、心脏瓣膜

关闭不全；一些患者可以出现冠脉受累，表现为心绞痛、心肌梗死等；一些患者还会出现

心力衰竭的表现；一些中等大小血管受累的患者可以出现肢体脉搏减弱或消失。

9.消化系统 AAV消化系统症状多数为治疗 AAV使用药物所致，临床上以腹痛、腹胀最常见。因AAV疾病本身造成的消化系统相对较少见，但是为疾病严重的表现。AAV胃肠

道受累的临床表现多为腹痛、腹泻、便血、肠穿孔、肠梗阻和腹膜炎等，少数患者还可以

出现急性胰腺炎。腹部受累通常预示患者的长期预后差。

GPA、MPA 和 EGPA分别具有各自的临床特征。

肉芽肿性多血管炎（GPA） 过去称韦格纳肉芽肿（Wegener granulomatos is ，WG），年发病率（0～4）/10 万，任何年龄均可发病，30～50 岁多见，男女比为 1.6∶1，早期病变有时只局限于上呼吸道某一部位，常易误诊。在 3 种 ANCA 相关血管炎中，GPA出现上呼吸道和肺部受累最常见。超过 70％患者以上呼吸道受累起病，表现为鼻塞、脓血涕、鼻部脓血痂；鼻咽部溃疡、鼻咽部骨与软骨破坏引起鼻中隔或软腭穿孔，甚至引起“鞍鼻”畸形。耳部受累亦很常见，表现为耳鸣、听力下降甚至听力丧失；气管受累常导致气管狭窄。肺病变见于 70％～80％的患者，出现咳嗽、咳痰、咯血、胸痛和呼吸困难，约 34％的患者出现迁移性或多发性肺病变，X 线检查可见中下肺野结节和浸润、空洞，亦可见胸腔积液。70%～80％的患者在病程中出现不同程度的肾脏病变，重者可出现进行性肾

脏病变导致肾功能衰竭。

显微镜下多血管炎（MPA） 平均发病年龄为 50 岁，男女之比为 1.8∶1。肾脏是 MPA最常受累的脏器，见于约 90％的患者，常表现为镜下血尿和红细胞管型尿、蛋白尿，不经治疗病情可急剧恶化，出现急进性肾功能不全。57.6％的患者有神经系统受累，最常见的

是外周神经受累，表现为多发性单神经炎与周围神经炎，中枢神经系统受累相对少见。约 50％的患者肺部受累，上呼吸道受累较少，表现为咳嗽、咳痰及咯血，肺部浸润、结节和

间质病变等。

嗜酸性肉芽肿性多血管炎（EGPA） 既往称为变应性肉芽肿性血管炎、Churg-S trauss 综合征。以过敏性哮喘、外周血嗜酸性粒细胞增多、和嗜酸细胞性肉芽肿性血管炎为特征，是三种 AAV中最少见者。临床表现一般分为 3 个阶段：第一阶段为哮喘，

临床表现同支气管哮喘；第二阶段为嗜酸性粒细胞组织浸润阶段，可没有临床症状；第三阶段为肉芽肿性血管炎阶段，出现 EGPA相应症状。在三种AAV中，EGPA引起神经系统

病变者最多，多为外周神经系统病变；肺部病变多表现为多变的浸润影伴有咳嗽、咳痰，肾损害通常较轻。冠状动脉受累虽不常见，却占死亡原因的 50％以上。约 1/3 患者 ANCA

阳性,多为p-ANCA。X线检查和肺部CT检查可见一过性片状或结节性肺浸润或弥漫性间质病变。

辅助检查

AAV缺乏特征性的实验室检查。常见贫血、白细胞、血小板计数升高等非特异表现;蛋白尿、血尿、红细胞管型也是常见的实验室检查异常;疾病急性期血沉、C反应蛋白升高者常见;肾损害者可出现血肌酐升高。ANCA阳性是最突出的实验室检查特征，对AAV的诊断以及预测复发具有重要价值。免疫荧光方法检测 ANCA主要表现有两种类型，分别为胞浆型(C-ANCA)、核周型(P-ANCA)，C-ANCA的主要抗原为蛋白水解酶-3(PR-3)，P-ANCA的主要抗原为髓过氧化物酶(MPO)。PR3-ANCA和C-ANCA多见于GPA，而MPO-ANCA和p-ANCA多见于MPA。但是并非所有AAV患者均有ANCA抗体的阳性，且ANCA抗体阳性也可见于其他风湿病或感染性疾病的患者，因此不能单凭ANCA是否阳性及其滴度作为血管炎诊断和治疗的依据。

诊断

目前AAV没有诊断标准，仅有分类标准，但由于分类标准是对绝大多数AAV患者临床表现特征的高度凝练，因此在临床上，可以参照分类标准，结合具体患者的临床表现、实验室检查和影像学表现来做出诊断。2022年美国风湿病学会(American College of Rheumatology, ACR)与欧洲抗风湿病联盟(European League Against Rheumatism,EULAR)联合制定了AAV的分类标准,在使用这些分类标准时应明确患者所患疾病为AAV,且除外了能够引起相似临床表现的其他疾病,如系统性风湿病、感染和恶性肿瘤等可模拟AAV临床表现的疾病。

2022年ACR/EULAR共同制定的GPA分类标准见表7-1，总分 分可分类为GPA。表7-1 2022-ACR/EULAR制定的GPA分类标准

|条目|具体描述|得分| |---|---|---| |临床标准|鼻腔血性分泌物、溃疡、鼻痂或鼻塞、鼻中隔缺损或穿孔软骨受累|3分| ||传导性或感音神经性听力下降或丧失|2分| |实验室检查|c-ANCA或PR3-ANCA阳性|5分| ||胸部影像检查提示结节、团块或空洞形成|2分| ||病理见肉芽肿性炎性病变或巨细胞|2分| ||影像上出现鼻和鼻旁窦炎及乳突炎|1分| ||寡或无免疫复合物沉积的肾小球肾炎|1分| ||p-ANCA或 MPO-ANCA阳性|-1分| ||嗜酸性粒细胞计数≥1x10°/L|-4分|

2022年ACR/EULAR共同制定的MPA分类标准见表7-2，总分 分可分类为MPA

表7-2 2022-ACR/EULAR MPA分类标准

|条目|定义|得分| |---|---|---| |临床标准||| ||鼻腔血性分泌物、溃疡、鼻痂或鼻塞、鼻腔充 血／不通畅、鼻中隔缺损或穿孔|-3 分| |实验室标准|p-ANCA 或 MPO-ANCA阳性|6 分| ||胸部影像检查提示肺纤维化或肺间质病变 极少或没有免疫复合物沉积的肾小球肾炎|3 分| ||c-ANCA 或 PR-3 -ANCA阳性|-1 分| ||嗜酸性粒细胞计数≥1x10/L|-4 分|

2022年ACR/EULAR共同制定的EGPA分类标准见表7-3，总分≥6分的患者可分类为EGPA。

表7-3 2022-ACR/EULAR制定的EGPA分类标准

|标准条目|描述|得分| |---|---|---| |临床标准|阻塞性气道疾病|3 分| ||鼻息肉|3 分| ||多发性单神经炎或运动神经病|1 分| |实验室检查|嗜酸性粒细胞计数≥x10°/L|5 分| ||血管外嗜酸性粒细胞浸润或骨髓内嗜酸性粒细 胞升高|2 分| ||镜下血尿|-1 分| ||c-ANCA或PR3-ANCA抗体阳性|-3 分|

鉴别诊断

AAV的临床表现复杂，多种疾病，尤其是感染、肿瘤、弥漫性结缔组织病可出现与AAV相似的临床表现，因此需要进行认真的鉴别才能最终确定诊断。感染和恶性肿瘤会模拟 ANCA相关血管炎的临床表现，应高度警惕。

1.感染性疾病感染性疾病可以模拟AAV的临床表现,尤其是细菌性心内膜炎是最常见的模拟AAV的感染性疾病。仔细的体格检查、血培养阳性和心脏超声发现瓣膜赘生物可以确诊。

2.恶性肿瘤一些恶性肿瘤，如肺部恶性肿瘤、淋巴瘤以及心脏黏液瘤均可引起一些与AAV相似的临床表现，肺部病变的病理学检查、骨髓检查和心脏超声检查可以发现相关病变。

3.血栓栓塞性疾病抗磷脂综合征和血栓性闭塞性血管病(Burger's病)可引起血管栓塞和皮肤改变，与AAV的一些临床表现相似。抗磷脂综合征患者多以血管栓塞为突出表现，女性患者有反复流产与胎儿丢失，但患者的血管壁本身是正常的;Burger's病患者多为男性，有吸烟史，累及血管以中小静脉为主，几乎不累及动脉。

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治疗

AAV的治疗分为诱导缓解与维持缓解两个阶段。糖皮质激素是AAV的一线治疗药物。

诱导缓解治疗通常为足量糖皮质激素联合免疫抑制剂，其中最常用的为环磷酰胺（cyclophosphamide , CTX）。维持缓解治疗主要为小剂量糖皮质激素联合免疫抑制治疗，如硫唑嘌呤（aza thioprine，AZA）、甲氨蝶呤等。近年来研究证据表明，针对 CD20+ B 细胞的单克隆抗体利妥昔单抗，在 AAV 的诱导缓解治疗中疗效显著，且可以用于维持缓解治疗，减少疾病复发，已成为重症 GPA和 MPA 治疗的一线选择。

（1）诱导缓解治疗尽快控制疾病的急性损伤，使疾病进入到稳定状态对改善 AAV 患

者的预后至关重要，是减少脏器损害的关键。诱导缓解治疗通常为足量糖皮质激素联合免

疫抑制剂。一些重症患者如快速进展的严重肾脏损害（急进性肾炎综合征）和弥漫性肺泡

出血者、神经系统病变等重要脏器受累，需要进行甲基强的松龙冲击治疗，亦可联合使用血浆置换。重症AAV患者在诱导缓解阶段可以使用的免疫抑制剂为CTX或利妥昔单抗，二者疗效相似，复发患者的诱导治疗中利妥昔单抗的疗效优于 CTX，而且对于希望保护生殖

功能的患者，利妥昔单抗更佳。对于病变较轻或局限性病变，在诱导阶段可以考虑使用糖皮质激素联合甲氨蝶呤。对于诱导缓解治疗效果不好或难治的 AAV， CTX 和利妥昔单抗

治疗可以互相转换。

EGPA的发病机制与 GPA和 MPA存在一定差异，其诱导治疗首选药物为糖皮质激素，对病情严重患者，可以考虑 CTX或利妥昔单抗。对于难治的、非重症 EGPA患者的诱导治疗可以考虑使用针对 IL-5 的单克隆抗体美泊利珠单抗来治疗。

GPA的治疗原则与药物选择基本同MPA。但由于GPA较MPA更易复发，因此，GPA的维持治疗持续时间至少为 2 年。

（2）维持缓解治疗目前常用的维持治疗方案为主要为小剂量糖皮质激素联合免疫抑

制剂治疗，如硫唑嘌呤、甲氨蝶呤、吗替麦考酚酯、钙调蛋白酶抑制剂等和利妥昔单抗。

临床研究显示，CTX 维持缓解的疗效与硫唑嘌呤相当，优于吗替麦考酚酯、甲氨蝶呤、钙调蛋白酶抑制剂和来氟米特，但由于 CTX 长期使用的生殖毒性、恶性肿瘤的发生率增加等原因，在诱导缓解阶段使用 CTX 者，可以转换为毒副作用较小的硫唑嘌呤或甲氨蝶呤、吗

替麦考酚酯等；诱导缓解阶段使用利妥昔单抗者，既可以序贯使用利妥昔单抗进行维持治疗，也可以更换成 AZA、甲氨蝶呤或者吗替麦考酚酯。

EGPA患者的维持治疗药物选择与GPA、MPA相似，近年来有研究显示，美泊利单抗亦可用于 EGPA的维持治疗。

此外补体 C5a 受体抑制剂（avacopan，阿伐可泮）治疗 AAV 也得到临床研究的证实，

不仅能够减少糖皮质激素用量，还能改善肾功能，但尚需更多的临床验证。

诊疗流程（图 7-1）

 图7-1 ANCA相关血管炎诊疗流程

参考文献

[1] HAO J, WANG C, YUAN J, et al. A pro-inflammatory role of C5L2 in C5a-primed neutrophils for ANCA-induced activation. PLoS One,2013,8(6):e66305.

[2] SÖDERBERG D, SEGELMARK M. Neutrophil extracellular traps in vasculitis, friend or foe?. Curr Opin Rheumatol,2018,30(1):16-23.

[3] MUKHTYAR C, GUILLEVIN L, CID MC, et al.EULAR recommendations for the management of primary small and medium vessel vasculitis. Ann Rheum Dis,2009,68(3):310-317.

References

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8.Bardet-Biedl综合征

概述

Barde t-Biedl综合征（Barde t-Biedl syndrome, BBS）又称为性幼稚-肥胖-多趾综合征，是一种罕见的非运动性纤毛功能障碍疾病，常染色体隐性遗传模式。主要是由编码 BBS 蛋白体（BBSome）、伴侣蛋白和纤毛内运输蛋白（intra fibril transporte r，IFT）的基因变异所致，常累及全身多个脏器，以视网膜色素变性、中心性肥胖、智力障碍、多指/趾、肾脏异常及性腺功能减退为主要临床表现。随着遗传学检测技术广泛应用，BBS 相关的致病

新基因不断被鉴定。然而，由于该病罕见，临床认识不足常常出现延迟诊断和漏诊现象。

病因和流行病学

该病最早在 1920 年及 1922 年分别由 Barde t 和 Biedl医生报道。曾与 Laurence-Moon综合征合称为Laurence-Moon-Biedl综合征（劳-穆-比综合征），二者部分症状重叠。至今，已发现至少 28 个基因变异与 BBS 相关，均为常染色体隐性遗传模式。BBS 是一种纤毛缺

陷性疾病，主要包括纤毛结构或功能的缺陷。纤毛主要分为原生纤毛和运动纤毛两种类型，原生纤毛的功能或结构缺陷与 BBS 的发病密切相关。纤毛组装及其跨膜受体纤毛内稳态的维持依赖于双向纤毛内运输系统。在双向 IFT 的运输过程中，BBSome 通过与 IFT 偶联充当 IFT与纤毛跨膜信号蛋白之间的衔接子，使得纤毛跨膜信号蛋白得以依赖 IFT系统维持其纤毛内稳态。不同的BBS 蛋白具有不同的生物学活性，如参与纤毛形成或参与 G 蛋白偶联受体、生长抑素受体等蛋白的跨纤毛运输。其中 BBS1、BBS2、BBS4、BBS5、BBS7、BBS9、TTC8（BBS8）和 BBIP1（BBS18）蛋白形成 BBSome 的八聚体转运子，主司纤毛过渡区域的逆向-顺向蛋白质的转运；MKKS（BBS6）、BBS10、BBS12 三种蛋白组成 BBS 伴侣蛋白复合物，负责 BBSome 的装配；BBS3 的作用是招募 BBSome 到达纤毛；

BBS7 对 BBSome 进入纤毛起着负调控作用。其他 BBS 蛋白则在纤毛基部或中心体协助 BBS3 参与 BBSome 的募集。BBS 相关基因突变后可以引起原生纤毛功能障碍，常常累及

多个脏器功能，可以表现为多种临床症状，不同的患者之间临床表现可能存在较大差异。

BBS 的致病变异中，最常见的是编码 BBSome 的基因变异，其次为编码 BBSome 伴侣蛋白及 BBS 3 的基因变异，其他变异较罕见。就单个基因而言，BBS 1 和 BBS 10 基因突变最常见，在我国最常见的是 BBS 2、BBS 7、BBS 9、BBS 1 和 BBS 10 基因的变异。

国外报道BBS 患病率为 0.7/10 万，出生时患病率为 0.5/10 万，存在人种和地域差异，北美和欧洲患病率为 1/16 万，科威特为 1/1.7 万，法罗群岛为 1/3700，中国目前没有流行

病学调查数据。

临床表现

虽然对 BBS 的遗传学有了深入的了解并建议进行精准诊断，但临床诊断依然适用于 BBS 的筛查评估。

具体如下：

1.主要症状

（1）视网膜色素变性：是 BBS 患者最重要的表现，严重影响生活，发生率达 90%～100%。视力丧失的原因是视杆视锥细胞营养不良，初始症状为夜盲，其后出现视力下降、畏光、周围性视力丧失，最后视力全部丧失。平均起病年龄为 8～9 岁，进展速度快，大约 15 岁时完全失明（大部分发生在 8～43 岁）。

（2）肥胖：是 BBS 的常见特征，出生时体重多正常，随着年龄的增长肥胖的患病率逐渐增加，在 6～11 岁达到高峰，超过 80%的儿童会出现肥胖，并持续到成年，成年期平

均体重指数(body mass index, BMI)约为 35 kg/ m²。

(3)多指/趾:占79%，多为轴后型，即尺侧多指/腓骨侧多趾，多趾明显多于多指畸形。但BBS17型常为轴中型。

(4)认知障碍:发生率约66%，大多为轻度或中度，伴随有注意力缺陷，语言欠流利、推理能力差、情绪障碍等。

(5)性腺发育不良:是BBS的诊断标准之一，男性和女性均可发生，发生率约59%，男性可表现为小阴茎、小睾丸、隐睾、前列腺囊肿和尿道下裂，以及低促性腺激素性性腺发育不良，女性可表现为子宫、输卵管、卵巢发育异常，或者阴道发育不全或闭锁。虽然不孕率高，但男女均可生育，有报道2.7%女性患者可以生育健康后代。

(6)肾脏异常:发生率约为52%，可表现为泌尿系统畸形，如肾积水、肾脏发育不良、肾脏囊性病变、肾缺如、双肾、马蹄肾或异位肾等，也可表现为神经源性膀胱、肾浓缩功能障碍及慢性肾小球肾炎。31%的儿童和42%的成人存在慢性肾脏疾病，10%的儿童患者在中位年龄8.4岁时确诊终末期肾脏疾病，这也是BBS死亡的主要原因。末期肾病需要透析或移植治疗，据报道，肾移植后长期随访效果良好。

2.次要症状

(1)特殊面容:如前额窄、头大、眼睑下垂、鼻梁凹陷、人中长等。

(2)口腔和牙齿异常:发生率为50%，主要表现为牙釉质发育不全、牙列拥挤、牙根短、牙发育不全或小牙、高腭弓等。

(3)神经系统:主要表现为感觉异常、共济失调、伴肌张力轻度亢进的协调性差、癫痫发作、言语异常、行为和精神异常等。

(4)嗅觉缺失/嗅觉减退:与嗅觉纤毛或嗅球缺陷有关。

(5)呼吸道疾病:由于上皮纤毛功能异常导致反复感染。

(6)心血管系统疾病:发生率为29%，可以表现为房室间隔缺损、双侧上腔静脉、下腔静脉中断等。此外，也有偏侧性缺陷的报道，如完全性内脏异位、无脾或多脾等。

(7)消化系统异常:包括胃肠道解剖异常、炎症性肠病、先天性巨结肠、乳糜泻和肝病等。

(8)内分泌代谢异常:包括代谢综合征、糖代谢异常(胰岛素抵抗、空腹血糖受损、2型糖尿病)、高脂血症(通常为高甘油三酯血症)、亚临床甲状腺功能减退和多囊卵巢综合征。

(9)皮肤改变:表现为脂溢性皮炎、毛周角化症、化脓性汗腺炎、黑棘皮征等。

(10)骨骼发育异常:可能合并脊柱侧弯、下肢不等长、足内翻、胫骨内翻、关节松弛等。

诊断

1.临床诊断若患者具有典型的临床表现，则易于临床诊断。1999年Beales等提出的BBS诊断标准如下:符合4条主要症状或符合3条主要症状及2条次要症状即可临床诊断为BBS(表8-1)。

表 8-1 BBS临床诊断标准

|主要症状|次要症状| |---|---| |视网膜色素变性|语言发育落后| |多指/趾|斜视/白内障/散光| |肥胖|短指/并指| |男性性腺发育不良|发育迟缓| |学习障碍|多饮/多尿 (肾性尿崩)|

|肾脏异常|共济失调／平衡性差 轻度痉挛（尤其下肢） 糖尿病 牙列拥挤／牙发育不全／牙根小／高腭弓 左室肥厚／先天性心脏病 肝纤维化| |---|---|

2.遗传学诊断缺乏典型临床特征的患者难以进行早期诊断，可行基因检测确诊。一线检测方法是二代测序，人类基因数据库中目前已报道647种致病变异，以点突变为主，也有缺失、插入、重复和重排。基因检测阳性率为80%，故阴性不能完全排除BBS。

3.基因型与表型的关系 BBS致病基因目前报道有28个，变异类型不一，部分为修饰基因，且各个蛋白之间存在相互作用，因此基因型和表型有一定的相关性但并不显著(表8-2)。相比之下，参与转运子合成和伴侣合成的基因表型较重，如BBS2、BBS6、BBS10和BBS12型患者症状多较重，尤其BBS10。而BBS1和BBS3型患者症状较轻，BBS7和BBS8型患者主要症状也比较少。

BBS2肥胖较轻，而BBS10和BBS12型肥胖明显。且BBS22型患者基本没有肾脏畸形;BBS1、BBS3、BBS4和BBS8型NPHP1肾脏并发症较少;BBS2、BBS7和BBS9型患者肾脏异常比例较高，大于60%。BBS1和BBS18型患者多指/趾比例较低;BBS2和BBS21型患者多指/趾比例较高。

表8-2 BBS致病变异及其临床表型特点

|分型|基因|定位|编码蛋白|主要临床特点| |---|---|---|---|---| |BBS1|BBS1|11q13.2|BBS1|主要症状较少，肾脏异常及多指/趾外显率低，在纽芬兰人群中有奠基者变异| |BBS2|BBS2|16q13|BBS2|主要症状较多，肾脏异常及多指／趾畸形外显率高，最瘦”的肥胖表型| |BBS3|ARL6|3q11.2|ADP 核糖基化因子样蛋白6|主要症状最少，肾脏异常及认知损害外显率低，多指／趾多累及所有四肢，留尼汪岛人群有奠基者变异| |BBS4|BBS4|15q24.1|BBS4|肾脏异常外显率低，病态肥胖出现较| |BBS5|BBS5|2q31.1|BBS|早| |BBS6|MKKS|20p12.2|中心体穿梭蛋白|主要症状相对较多，更易出现先天性心脏病及泌尿生殖系统畸形| |BBS7|BBS7|4q27|BBS7|主要症状相对较少，肾脏异常外显率高| |BBS8|TTC8|14q31.3|4肽重复序列蛋白8|主要症状相对较少，肾脏异常外显率低| |BBS9|BBS9|7p14.3|PTH B1蛋白|低| |BBS10|BBS10|12q21.2|BBS10|肾脏损害最严重，明显肥胖| |BBS11|TRIM32|9q33.1|三重基序蛋白32|主要症状典型，贝多因人群中确认| |BBS12|BBS12|4q27|BBS12|肥胖明显| |BBS13|MKS1|17q22|MKS 过渡区复|眼底类骨质色素过度沉积及动脉变细|

|BBS14|CEP290|12q21.32|中心体蛋白290|与其他纤毛疾病重叠较多| |---|---|---|---|---| |BBS15|WDPCP|2p15|WD40 重复蛋白，与平面细胞极性蛋白Fritz同源|无具体临床表现描述| |BBS16|SDCCAG8|1q43-q44|结肠癌抗原8|有内含子变异报道| |BBS17|LZTFLI|3p21.23|亮氨酸拉链转 轴中型多指/趾为其独有特征 录因子样1|轴中型多指/趾为其独有特征| |BBS18|BBIP1|10q25.2|BBSome 相互作用蛋白1|有多个主要症状，可不伴多指/趾| |BBS19|IFT27|22q12.3|鞭毛内转运蛋白27同源物|有多个主要症状| |BBS20|IFT172|2p23.3|鞭毛内转运蛋白72同源物|典型的BBS特征| |BBS21|C8rorf37|8q22.1|C8orf37 蛋白|多指/趾外显率高| |BBS22|IFT74|9p21.2|鞭毛内转运蛋白74同源物|有视网膜病变、肥胖及多指/趾，可有智力损害，无肾脏异常| |BBS23|CEP19|3q29|中心体蛋白19|多指、智力障碍、视网膜色素变性和其他BBS典型表现| |BBS24|SCAPER|15q24.3|内质网中细胞周期S期A相关蛋白|有BBS主要症状，且可有短指、共济失调及白内障等| |未明确|SCLTI|4q28.2|钠通道和网格蛋白接头1|有BBS主要症状| |未明确|NPHPI|2q13|肾囊素1|肾脏异常外显率不高| |未明确|CEP164|11q23.3|中心体蛋白164|与原发性纤毛运动障碍症状有重叠| |未明确|MCG1203|1q35.2|中心粒周围蛋白|无具体临床表现描述|

鉴别诊断

BBS是视网膜变性相关综合征第二常见病因，仅次于Usher综合征，后者也以感音神经性听力损失为特征。BBS和其他纤毛病之间存在症状重叠，且导致BBS的致病变异可能引起其他纤毛相关疾病综合征，需要注意鉴别，具体见表8-3。

表8-3 BBS主要需要鉴别的疾病

|疾病|致病基 因|遗传模式|临床表现|| |---|---|---|---|---| |Alström 综合征|ALMS1 AR||视网膜色素变性（出现早）|与BBS 的鉴别点| ||||中心性肥胖，胰岛素抵抗/T2DM，NAFLD|● 认知功能正常；约60 ％ 心肌病；进行性感音神经性听力损害；肺纤维化和 肺动脉高压| ||||慢性进展性肾脏疾病 ● 性腺发育不良|● 无多指/趾畸形|

|Laurenc|PNPLA|肥胖|脉络膜病变和眼球震颤| |---|---|---|---| |e-Moon|6|智力低下|痉挛性截瘫、共济失调| |综合征|视网膜病变||无多指趾| |McKusi|MKKS AR|性腺发育不良|| |ck-Kauf||泌尿生殖系统畸形|●先天性心脏病更常见(约| |man综|||一个主要特征;肾囊肿/| |合征|||发育不良不太常见(约 4%~6%)| |Meckel|15个致AR|轴后性多指/趾畸形|●无视网膜疾病、肥胖和性| |综合征|病基因|多囊肾|神经系统异常为主要特| |||泌尿生殖系统畸形|征;唇裂| |Senior-|CEP290 AR|肝纤维化|● 围产期死亡| |Loken||视网膜变性|无肥胖、多指畸形、性腺| |综合征|IQCB1、 NPHP1|肾脏疾病|功能减退和泌尿生殖系统| |||NPHP4|| |||SDCCAG|| ||8||| ||TRAF3IP||| ||l||| ||WDR19||| |Leber|25个致AR|视网膜变性以及相关症|无其他脏器功能异常| |先天性|病基因 AD|状(例如视力下降)|| |黑朦|||| |Joubert|CEP290 AR|视网膜色素变性|有特征性三联征:头颅| |综合征|等至少|多指/趾|MRI特异性改变、肌张力| ||36个基 XL|肾脏及肝脏异常|减退及发育迟缓;随年龄 改善的呼吸异常;常见眼| |因|||睛运动异常及泌尿生殖系 统异常| ||||中心性肥胖、性腺功能减 退和泌尿生殖系统畸形不 典型|

治疗

确诊BBS后进行多系统受累状况评估(表8-4)，制定个体化的治疗方案。目前BBS无特异性治疗方法，只能对症治疗，需要多学科联合长期随访。

1.视网膜色素变性 应早期规划失明情况下的生活技能训练，如学习盲文、适应性生

活技能、语音等计算机技能应用。控制代谢综合征、高血压或糖尿病等，适当予以血管扩张剂、视神经和视网膜营养药(如尼伐地平等)，适当补充微量元素、维生素A、胡萝卜素或叶黄素。已有 $\alpha$ -AMS、Argus 以及IRIS 三种视网膜假体获得美国FDA批准或欧盟认可，但其手术较为复杂，假体的稳定性和远期效果均需进一步验证。

2.肥胖建议采用健康、低热量的饮食，限制简单碳水化合物的摄入，并定期进行有氧运动，如步行、徒步旅行、骑自行车和游泳，控制体重的增加。出现代谢综合征或其他肥胖相关并发症，治疗同非BBS患者。

3.嗅觉丧失/嗅觉减退 嗅觉缺失或减弱的人应该用其他方法来检测危险物质(例如,变质的食物、烟雾、气体)

4.肾脏疾病、胃肠道疾病和肝脏疾病、甲状腺功能减退和性腺功能减退，治疗同普通人群。

5.解剖异常 如多指/趾、牙齿异常、先天性心脏病、泌尿生殖系畸形等解剖结构异常，需进行手术干预。

6.康复治疗发育迟缓和智力异常，需根据不同年龄需求及受累程度，进行个性化的康复训练，如运动、语言康复等。

7.新的治疗方法 MC4R激动剂塞美拉肽(setmelanotide)临床试验显示其可显著降低BBS患者的体重和饥饿感，2022年美国食品药品监督管理局批准用于治疗6岁及以上肥胖的BBS患者。活血化瘀、明目及补肾类中成药可缓解患者视网膜色素变性、慢性肾病的进展。针对BBS的基因治疗目前仍处于研究或临床试验阶段，很有可能用于视网膜色素变性的治疗。2018年美国和欧盟批准了基因治疗药物Luxturna®治疗RPE65基因突变引起的Leber先天性黑朦和常染色体隐性遗传性的视网膜色素变性。还有多项其他基因相关视网膜色素变性基因治疗已进入临床研究阶段。

表8-4 BBS患者初始评估及随访监测

|评估内容|初始评估|随访频率（若评估异常，须根据实际情况调整随访频率）| |---|---|---| |体格发育|● 身高、体重、头围及腰围 ● 详细的饮食习惯：热量摄入和饮食成分 日常运动体能 ● 婴幼儿：评估斜视、眼球震颤及视力受损情况 ● 青少年：评估白内障和视力受损情况，行视野测试及视网膜电图检查 常规牙齿护理|● 每次就诊时 ● 每年1次或根据眼科医生建议检测 ● 自1岁开始每6个月1次或根据专科医生意见调整随访周期 ● 如初始评估正常，当出现心脏症状或体征时再次评估| |心血管和其他胸腹畸形|● 超声心动图评估先天性心脏病或心肌病|● 如好初始评估正常，当出现心脏症状或体征时再次评估| ||● 腹部超声检查评估偏侧性缺陷|估 ● 如有异常，按心血管科医生建议检测 ● 幼儿期常规评估| |神经发育|● 神经认知评估；如有神经系统异常(即共济失调、肌张力低下、癫痫发作)，需考虑行头颅MRI、脑电图检|● 年期期常规评估 ● 学龄期每年评估|

查

|呼吸系统|阻塞性睡眠呼吸暂停（如打鼾） 反复呼吸道感染可能提示纤毛功能异 常|每年1次| |---|---|---| |肝脏|腹部超声评估肝纤维化和脂肪变性 实验室评估，包括转氨酶和 PT/APTT|如正常，每年1次 建议检测| |胃肠道|评估有无解剖异常 监测炎症性肠病和乳糜泻表现 肾脏超声评估结构异常和实质疾病 实验室评估，包括血常规、电解质、 肌酐及尿素氮 血压（必要可监测24小时血压）|如正常，每年1次 建议检测| |代谢综合征|神经源性膀胱和膀胱流出道阻塞表现 血脂检查，包括甘油三酯、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白、总胆固醇 空腹血糖和HbA1c|如正常，自4岁开始每年1 次 如异常，需要更频繁的监测 每年1次| |甲状腺功能|检查甲状腺功能|每年1次| |生殖系统|女性盆腔超声评估子宫、输卵管、卵巢及阴道畸形 如出现青春期延迟，检查LH、 FSH、雌激素和睾酮水平|● 如有青春期延迟，自13岁 开始每年检测性激素水平| |骨骼肌肉|骨骼检查|如有脊柱侧弯、多指/趾及 关节疾病症状/体征时按需 评估| |精神/行为|根据是否有不典型行为或情绪障碍行 神经精神方面评估|按需评估|

诊疗流程(图8-1)

 图8-1 Bardet-Biedl综合征的诊治流程

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9.白塞病/贝赫切特综合征

概述

白塞病（Behçe t's disease，BD）又称贝赫切特综合征，是一种以血管炎为基本病理改变的慢性、复发性自身免疫/炎症性疾病，主要表现为反复发作的口腔溃疡、生殖器溃疡、葡萄膜炎和皮肤损害，亦可累及心脏及大血管、神经系统、胃肠道、关节等器官。BD可引

起任何大小和类型血管的血管炎，临床表现存在高度异质性。鉴于该病往往表现为不同的

临床表型症候集簇，如皮肤黏膜型、关节型，血管型、胃肠型、眼型和中枢神经系统型，

同时疾病表现的地域性、某些家系中症候群及不同脏器受累患者的药物治疗反应均存在差异，近年来很多学者倾向将其称为白塞综合征（Behçe t's syndrome，BS）。

病因和流行病学

目前 BD 病因不明，多数认为其是在遗传易感性的基础上，在感染等多种环境因素作

用下，机体免疫功能的过度激活和免疫耐受的丧失，导致机体多系统炎性损伤的一类临床

症候群。主要因素包括：

1.遗传因素 BD 在地域和种族上存在明显差异，以及家族聚集倾向，这表明遗传因素对发病有一定影响。特定的人类白细胞抗原 B（human leukocyte antigen B，HLA-B）基因，尤其是 HLA-B51，与 BD 密切相关。

2.感染因素 细菌、病毒感染及肠道菌群异常可能是BD的致病因素，导致机体炎症反

应异常和免疫功能失衡。

3.免疫因素 中性粒细胞过度活化和浸润是BD急性炎症的核心，多种细胞因子介导抗原提呈细胞激活，扩大炎症反应。进一步刺激获得性免疫系统，引发 T 细胞分化失衡，导

致体内细胞因子网络紊乱，造成组织损伤。

4.内皮激活和高凝状态 内皮激活和高凝状态是BD患者血管炎症及血栓形成的关键因

素，表现为内皮损伤、内皮功能障碍、一氧化氮生物利用率降低、血管生成异常和血液高凝状态，这些因素共同参与 BD 发病。

BD 在世界范围内有较大地域差异，中东、远东、地中海地区发病率较高，故被称为“丝绸之路病”。全球综合患病率为10.3/10万。土耳其患病率最高，为（80～370）/10万，其次是日本、韩国、伊朗、伊拉克和沙特阿拉伯，为（13.5～35）/10 万，中国 BD 的患病率估测约为14/10万，北方可高达110/10万，而北美和北欧国家的患病率为1/1.5万～1/50万。BD 高发地区的男女患病率相近，在美国和北欧则女性更多见。发病年龄多为 15～50岁，中位发病年龄 34 岁。中东或远东地区的年轻男性患者更易出现重要脏器受累，预后较

差。

临床表现

BD多起病隐匿，临床表现多样，病情呈反复发作与缓解交替。全身多系统、多脏器均

可受累，皮肤黏膜损害是最常见的临床表现，眼、血管、胃肠道、神经系统受累者预后不

佳。部分患者伴有发热、体重减轻等非特异性临床表现。

1.口腔溃疡 复发性口腔溃疡（＞3 次/年）常为BD最早及最常出现的临床表现。可发

生在口腔任何部位，如舌、颊、唇、齿龈、咽、硬腭等处，常多发，疼痛剧烈，反复发作。

局部创伤、某些食物、疲劳、失眠、月经可能为触发因素。典型病变为圆形，中央凹陷，

表面覆有黄白色假膜，周围为边界清楚的红晕。溃疡大小、数量多变，小的阿弗他溃疡最为常见，直径<1cm，轻微疼痛，持续时间短（2 周之内），愈合后不留瘢痕；大的阿弗他溃疡直径 1～3cm，剧烈疼痛，持续时间长（可达 6 周）；疱疹样溃疡少见，表现为多个直

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径 1～2mm 疼痛剧烈的小溃疡。咽深部溃疡和狭窄可导致吞咽困难和呼吸困难。

2.生殖器溃疡 很少为首发表现，发生率为 51.7%～93%。在男性多见于阴囊，亦可在阴茎、龟头和环肛门周围。在女性最常见于大阴唇，亦可出现在小阴唇、阴道、宫颈处。

与口腔溃疡比，生殖器溃疡出现的次数较少，数目亦少，但通常更深更大，边缘不规则，常疼痛剧烈，溃疡愈合后常留有瘢痕。

3.皮肤损害 约 39.4%～87.1%的患者可出现皮肤损害，表现多种多样，包括假性毛囊炎、结节红斑、坏疽性脓皮病、Swee t 综合征样病变等。痛性结节性红斑为最常见的皮肤损害，多见于女性，好发于下肢，愈合后留有色素沉着。假性毛囊炎和痤疮样皮疹在男性患者更常见，可发生于非青春期人群（＞40 岁），是一种圆形无菌性脓疱，基底部有红斑和水肿病变，分布于背部、面部和颈部。

4.眼损害 约 50% 的患者有眼部受累，可表现为葡萄膜炎、巩膜炎、角膜融解等，以白塞葡萄膜炎（Behçe t's uve itis，BU）最为常见，是 BD 患者致残的最主要原因，临床预后较差、致盲率较高。BU 好发于 20～30 岁人群，男性更多见且症状更重，预后差。常表现为反复发作的后/全葡萄膜炎，也可表现为孤立性前葡萄膜炎，但较为少见。BU 后/全葡萄膜炎常表现为突然出现的视力下降和眼前漂浮物，一般进展很快，可在数小时内引起视力急剧下降。如合并前葡萄膜炎可有眼红、眼痛、畏光、流泪等刺激症状，前房积脓可见于约 20%的 BU。前葡萄膜炎可在 2～3 周自行消退，但不及时治疗可能会引起虹膜后粘连。

眼后段受累以静脉性视网膜血管炎为主要表现，包括视网膜静脉迂曲扩张、血管鞘、视网膜出血等改变，较严重的患者可见相对特征性的黄白色视网膜浸润灶，还可出现视乳头水肿、黄斑水肿等表现；常伴不同程度的玻璃体炎。眼底荧光素血管造影可见视网膜静脉荧光素渗漏、着染，可存在无灌注区。轻度患者眼底检查可无明显异常，仅在荧光素血管造影中可见弥漫毛细血管荧光素渗漏，表现为特征性的蕨树叶样强荧光。葡萄膜炎反复发作可引起瞳孔膜闭、黄斑萎缩、并发性白内障、视神经萎缩和青光眼等严重并发症，可能导致可逆或不可逆的视力丧失。

5.血管损害 2.2%～50%患者可有血管受累，且以男性居多。血管受累是 BD 死亡的主要原因之一。各种不同直径的动脉和静脉均可受累，静脉受累更常见，包括血栓性浅静脉炎和深静脉血栓形成（deep ve in thrombos is，DVT）。DVT 是最常见的静脉血栓类型，特别是下肢 DVT，占所有血管病变的 60%～80%，常多发，双侧受累多见，治疗反应差，易复发，再通困难，临床可引起间歇性跛行，超过半数患者会导致严重的血栓后综合征，表现为慢性肢体疼痛、水肿和皮肤色素沉着并可继发下肢溃疡。BD患者的深静脉血栓与发生炎症的血管壁黏附紧密、不易脱落，而 BD 肺血管受累引起的肺血管炎可损伤内膜，导致肺动静脉内多发血栓形成。腔静脉血栓（上、下腔静脉）引起慢性梗阻可导致显著的胸壁和腹壁静脉曲张。肝静脉和下腔静脉同时或相继受累可引起布-加综合征，临床表现为腹痛、腹腔积液、肝大和黄疸、阴囊水肿和下肢水肿，严重者可导致肝衰竭。动脉受累主要表现为动脉瘤、动脉狭窄和闭塞，以动脉瘤多见，假性动脉瘤为主，常发生在主动脉、肺动脉、股动脉等位置，30%为多发，严重者出现瘤体破裂、病死率极高。肺动脉瘤是 BD患者的主要死因，临床表现为咳嗽、胸痛、胸闷、呼吸困难等，严重病变者可出现大咯血，危及生命。血管受累常有复发趋势，2 年复发率为 23%，5 年复发率为 38.4%。

6.心脏损害 临床表现多样，可出现心包炎、瓣膜病变、冠状动脉病变、心内血栓、心肌炎、心内膜炎、传导异常等，多提示不良预后。其中瓣膜病变起病隐匿，可以在 BD典型症状前出现，常导致漏诊或误诊，临床上不乏看到心脏病变多次瓣膜置换术后发生瓣周漏、瓣膜脱落等严重并发症，之后才确诊 BD 的病例。其主要表现为急性或慢性中/重度主动脉瓣关闭不全，病理为主动脉瓣及瓣周组织广泛炎症，常合并升主动脉扩张或升主动脉瘤，少数可累及二尖瓣和三尖瓣。冠状动脉受累相对少见，以男性多见，临床表现为心

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绞痛、心律失常、心肌梗死，影像学表现为冠状动脉狭窄、动脉瘤和闭塞病变，常伴发心

脏外血管病变，而常见的心血管疾病危险因素少见。

7.消化道损害 发生率 4%～38%，从食管至肛门全消化道均可受累，可单一部位或多

部位受累，以回肠末端、回盲部、升结肠受累最多见。临床表现为腹痛、腹部包块、腹泻、

腹胀、吞咽困难、嗳气、呕吐、便血、便秘等，溃疡累及食管时可出现顽固性胸骨后疼痛，严重者出现消化道溃疡、出血、肠穿孔、肠梗阻和瘘管形成等。典型的 BD 消化道溃疡内镜下表现为好发部位单发或局灶性多发（≤5 个）的圆形或椭圆形、边界分明的溃疡，直径多大于 1cm，创面较深，底部相对宽阔平坦，呈烧瓶状，有穿孔和出血的倾向；亦可表现为卵圆形穿凿样、地图样、环形溃疡。肠道 CT 表现为肠壁增厚、息肉形成、肠周浸润影，

部分表现肠系膜血管充血、瘘管形成及周围脂肪组织混浊。手术病理可见肠管及系膜内小

血管纤维素样坏死、炎性细胞浸润等血管炎表现，及肠黏膜急慢性炎症、坏死、肠壁增厚、

溃疡形成等非特异性表现。需与炎性肠病、肠结核及其他感染性肠炎、药物相关性结肠炎

等鉴别。

8.神经系统损害 发生率为 2.3%～44%，多发生于 30～40 岁，男性患者多见。分为

脑实质受累、非实质受累和周围神经系统受累。脑实质性受累最常见（约 80%），累及端脑-间脑交界处、脑干和脊髓，表现为亚急性发作的头痛、脑神经麻痹、构音障碍、共济失调和偏瘫，是 BD 的主要致残、致死原因。10 年病死率约为 10%。仅 70%～80%患者脑脊液检查异常，急性发作者明显，可表现为细胞数增多，以中性粒细胞和/或淋巴细胞为主，蛋白轻、中度升高，葡萄糖正常，无寡克隆带。脑脊液中白细胞介素（inte rleukin，IL）-6水平升高被认为是脑实质受累病情活动指标。头颅磁共振成像（magne tic resonance imaging，MRI）示病灶常位于中线结构附近，自脑干延伸至丘脑和基底节，部分患者亦可

累及尾部。脑干萎缩，尤其是无皮层萎缩的情况下，对诊断具有很高的特异性。非实质受累主要指颅内静脉窦血栓形成（cerebra l venous s inus thrombos is，CVST），亦称为血管性神经BD。多呈亚急性或慢性病程，主要临床表现为剧烈头痛、视乳头水肿、恶心呕吐，

腰椎穿刺提示颅内压明显升高，脑脊液中细胞数、蛋白、糖和氯化物往往正常。血栓多见于横窦和上矢状窦，以双窦或多窦受累多见。磁共振静脉造影（magne tic resonance venogram，MRV）对 CVST 具有诊断意义。周围神经病变较少见，仅占 BD 神经系统受累

的 0.8%，可表现为感觉运动性多发性神经病、吉兰-巴雷综合征、多发性单神经炎和自主

神经病。

9.关节损害 5.3%～93%的患者出现关节症状，通常为非对称性、间歇性、非侵蚀性

外周单关节炎或寡关节炎，最常累及膝、踝等大、中关节。临床表现为关节红、肿、热、

痛，大多预后良好，少有关节畸形。部分患者可出现骶髂关节受累。

10.其他临床表现 BD 可见到胸腔和心包积液。肺实质受累少，CT 表现为肺内结节、

胸膜下薄壁空洞、磨玻璃影、胸腔积液等。偶有肾小球肾炎的散发病例报道，间质性肾炎

少见。可出现附睾炎，临床表现为单侧或双侧附睾肿大、疼痛，易复发，较具特异性。少数 BD 患者合并血液系统疾病，以骨髓异常增殖综合征最为常见（多数患者具有８号染色

体三体异常），也可合并白血病、再生障碍性贫血、淋巴瘤等。也可伴发实体肿瘤，如甲

状腺癌、消化道肿瘤等。高龄、消化道受累是伴发恶性肿瘤的危险因素。

辅助检查

BD无特异性生物标志物或病理组织学特征。常规化验包括血、尿、粪常规，肝肾功能、电解质、红细胞沉降率、C 反应蛋白（C-reactive prote in，CRP）、免疫学指标等。部分患者可见到慢性病性中度贫血。血沉和 CRP 可以用于评估炎症程度。自身抗体如抗核抗体、抗中性粒细胞胞浆抗体等常为阴性，部分患者可检测到抗心磷脂抗体和抗β 2-GPI 抗体阳性。

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HLA-B5/51 阳性率较高。

针刺反应试验是诊断 BD 的特异性体征。用 20 号无菌针头在前臂屈面中部斜行刺入约

0.5cm 沿纵向稍作捻转后退出，24～48h 后局部出现直径＞2mm 的毛囊炎样小红点或脓疱

疹样改变为阳性。静脉穿刺或皮肤创伤后出现的类似皮损具有同等价值。

此外，多种特殊眼科检查，如眼底荧光素血管造影（fluoresce in fundus angiography，FFA）在评估视网膜血管炎方面具有重要作用，而 OCT 则可用于黄斑病变的诊断和评估；胃肠镜下发现的消化道典型溃疡，是 BD 肠道受累的确诊依据；血管超声、心脏超声、CTA 等检查对 BD 心脏大血管受累的评估至关重要；头颅 MRI 和脑脊液检查则有助于神经 BD 的诊断，并能排除感染，而头颅 MRV可用于诊断 CVST。

诊断

BD诊断主要依据临床症状，应详尽地采集病史及典型的临床表现。1990 年国际BD研究组制定的 BD 诊断（分类）标准（inte rna tiona l s tudy group of Behce t's disease , ISGBD)曾广泛使用，灵敏度为 85%，特异度为 96%。但该标准将口腔溃疡作为诊断的必要条件，

对具有典型口腔、外阴溃疡和眼炎的患者相对容易诊断，对不典型表现，尤其是以预后不

良的系统病变发病的患者却难以确诊。

2014 年，由来自 27 个国家的学者组成的 BD 国际研究小组对 ISGBD 进行修订后形成了新标准（inte rna tiona l crite ria for Behce t’s disease , ICBD）。该标准未强调口腔溃疡作为必备条件，在 ISGBD 5 个条件基础上，补充血管病变、神经系统损害为诊断条件，将针刺反应检查作为可选项，总评分≥4 分可诊断BD。2014 年的 ICBD标准较 ISGBD标准显著提高了诊断 BD 的灵敏度，同时保证了特异度（该标准灵敏度为 94.8%，特异度为

90.5%），目前已广泛用于临床（表 9-1）。

表 9-1 白塞病国际标准（2014 年）——评分系统

症状/体征

评分（分）

眼部病变（前葡萄膜炎，后葡萄膜炎，视网膜血管炎）

2

生殖器阿弗他溃疡

2

口腔阿弗他溃疡

2

皮肤病变（结节性红斑、假性毛囊炎）

1

神经系统表现

1

血管受累（动静脉血栓、静脉炎或浅静脉炎）

1

针刺试验阳性

1

注：针刺试验是可选项，主要评分系统不包括针刺试验。若进行针刺试验，且结果为阳性，则额外加 1 分。评分≥4 分提示 BD。

鉴别诊断

1.复发性口腔溃疡 口腔溃疡几乎可见于所有BD患者，但需注意与其他疾病引起的口

腔溃疡鉴别。需要除外创伤、药物和感染等因素。其中感染包括坏死性牙龈炎、梅毒、淋病 等 细 菌 感 染 ； 单 纯 疱 疹 、 带 状 疱 疹 、 HIV 、 Eps te in-Barr （ EB ） 和 巨 细 胞（cytomega lovirus，CMV）等病毒感染；组织胞浆菌病等真菌感染；口腔结核。还需与口

腔扁平苔藓、免疫大疱性疾病（类天疱疮、天疱疮等）、结缔组织病、恶性肿瘤（如淋巴瘤/慢性白血病、原发性口腔鳞状细胞癌等）鉴别。

2.赖特综合征（Reite r syndrome，RS） 该病以无菌性尿道炎、结膜炎和关节炎为基本特征，可有皮疹和外阴部溃疡。但 RS 的会阴部皮疹表现为漩涡状龟头炎，为表浅性溃疡，一般不痛，愈后不留瘢痕。皮肤损害为脓溢性皮肤角化病，常见于足底和手掌，是RS

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的特征性表现。RS 系统损害较轻，较少累及肠道和神经系统。

3.强直性脊柱炎 该病是以中轴关节慢性炎症为主的全身性疾病，病变主要累及骶髂

关节和脊柱，髋、膝和踝等外周关节也可以受累。肌腱、韧带、骨附着点炎是其特征性病理变化，HLA-B27 常为阳性。炎性病变亦可发生在眼、主动脉瓣、肠道，需要与 BD 鉴别。

4.克罗恩病 克罗恩病也可出现口腔溃疡、眼炎、关节炎等肠外表现。两者均可见于

累及消化道的任何部位，病程常反复。但巩膜外层炎和虹膜炎更多见于克罗恩病，口腔溃疡、葡萄膜炎和视网膜血管炎在 BD 则更常见。克罗恩病较少发生生殖器溃疡。两者均可并发深静脉血栓，但克罗恩病一般不出现布-加综合征或动脉血管炎等其他血管表现。克罗恩病也较少出现神经系统症状。肠道表现如狭窄、瘘管和脓肿在克罗恩病较 BD 更多见。

肠镜检查有助于二者鉴别，克罗恩病常表现为不规则、纵行溃疡，鹅卵石外观，呈节段性

或弥漫性。

治疗

BD目前尚无公认的有效根治药物，主要治疗目标是迅速抑制炎症，防止复发，防止不

可逆的器官损伤，延缓疾病进展。多学科联合诊疗、个体化治疗、早期治疗有助于控制病情，改善预后。BD的眼病、血管、神经和胃肠道受累与预后不良相关。建议根据患者的年

龄、性别、器官受累的类型及严重程度个体化治疗。

1.一般治疗 建议患者保持口腔卫生，平时不宜进食过硬或温度过高的食物，避免进

食刺激性食物。发生口腔或生殖器溃疡时，建议伤口护理，避免继发细菌感染。

2.局部治疗 口腔、外阴溃疡者局部糖皮质激素（以下简称激素）治疗有助于改善皮

肤黏膜病变的严重程度和持续时间，适用于复发不频繁、症状较轻、无须持续性系统治疗

者。玻璃体内注射曲安奈德、激素缓释剂有助于注射眼的炎症控制。

3.全身药物治疗

（1）皮肤黏膜受累：非甾体抗炎药（NSAIDs）对结节红斑和痛性溃疡有一定疗效。

秋水仙碱（0.5 mg，每日 2～3 次）可改善结节红斑、口腔、生殖器溃疡，并可预防复发。

沙利度胺（25～50 mg，每晚 1 次）对口腔、生殖器溃疡和假性毛囊炎有效。需要注意妊

娠妇女禁用沙利度胺，可致胎儿畸形，长期应用可能引起神经轴索变性的不良反应。全身性激素用于秋水仙碱无效的结节红斑。阿普米斯特是一种新型口服磷酸二酯酶-4 抑制剂，可有效改善口腔和外阴溃疡，且不良反应少。2019 年美国食品药品监督管理局已批准用于治疗成人 BD 相关口腔溃疡。上述治疗控制不佳或不能耐受者，可考虑生物制剂肿瘤坏死因子（tumor necros is factor，TNF）α抑制剂或α干扰素。

（2）关节受累：急性关节炎首选 NSAIDs 和秋水仙碱。急性单关节炎可考虑关节腔内注射激素。复发性和慢性关节炎可使用甲氨蝶呤、硫唑嘌呤、α干扰素或 TNFα抑制剂。

（3）眼部受累：治疗目标是降低眼病发作的频率和严重程度。孤立性前葡萄膜炎的

主要治疗是眼表散瞳药物和激素滴眼液。但有预后不良因素（青年、男性、发病年龄小）

者应考虑全身免疫抑制剂的使用。累及眼后段的患者应给予全身激素联合硫唑嘌呤、环孢素 A、α干扰素或单抗类 TNFα抑制剂治疗。硫唑嘌呤可保护视力并减少葡萄膜炎复发。

环孢素 A可降低眼炎发作频率和严重程度，改善视力。单抗类 TNFα抑制剂（英夫利昔单抗、阿达木单抗等）和 α 干扰素有助于改善难治性或复发性 BU 的病程及激素与免疫抑制

剂的减量，对某一生物制剂效果不佳时，改换药物仍可能有效。

（4）胃肠道受累：对无临床症状且血清炎症指标正常的消化道溃疡者，建议将内镜下病变愈合作为进一步治疗目标。5-氨基水杨酸（2.25～3 g/d）和柳氮磺吡啶（3～4 g/d）可用于轻、中度肠 BD 一线治疗，及缓解后维持治疗。激素可帮助溃疡快速愈合，往往用于中重度肠BD，建议起始剂量泼尼松 0.5～1.0 （mg/kg·d）（或等效剂量甲泼尼龙或泼尼

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松龙）。对中重度活动期患者，国内常用环磷酰胺（每 2 周 0.4～0.6 g）诱导缓解，硫唑

嘌呤[2.0～2.5 mg/（kg·d）]常用于维持缓解和预防手术后复发。他克莫司可用于环磷酰胺有禁忌和难治性肠 BD，沙利度胺（50～100 mg/d）可用于食管溃疡，及常规治疗无效的肠 BD。此外，难治性患者可给予单抗类 TNFα 抑制剂。伴严重全身症状或肠道并发症

（如深大溃疡、狭窄、瘘管、出血和穿孔）者可短期给予全胃肠外营养，需警惕导管感染

和血栓风险，尽快过渡到肠内营养。肠穿孔、严重狭窄致肠梗阻、大脓肿和大量胃肠道出

血者需要进行外科治疗。药物治疗反应差，且因肠瘘等肠道并发症生活质量低下者建议外科治疗。肠 BD 术后复发风险高，2 年累积复发率 30%～44%，通常发生在吻合口附近，

围手术期控制疾病活动有助于减少复发。

（5）心脏及大血管受累：发生急性 DVT 患者建议使用激素和免疫抑制剂，如硫唑嘌呤、环磷酰胺和环孢素 A，BD 引起的 DVT 仍存在再通困难及高复发率。存在难治性静脉血栓的 BD 患者若出血风险较低，且排除肺动脉瘤存在，可同时加用抗凝治疗。存在动脉瘤的 BD患者应使用高剂量激素和环磷酰胺，难治性动脉瘤的 BD患者可使用生物制剂，如单抗类 TNFα抑制剂。在治疗 BD 的基础上，对动脉瘤破裂或即将破裂及严重动脉闭塞的

患者，可行手术干预，包括血管内移植、搭桥术、结扎和植入物。血管内介入治疗侵袭性低，可减少围手术期并发症的风险，优于开放性手术。对存在严重主动脉瓣关闭不全的BD

患者，主动脉瓣置换术是常用的外科治疗手段，目前主要应用带主动脉瓣人工血管升主动脉替换术（Benta ll术）或改良的Benta ll术（带瓣同种异体或人造血管），可减轻瓣膜对瓣

环的直接牵拉，减少瓣周漏的发生。手术尽可能选在病情稳定期，否则易出现移植物闭塞、吻合口假性血管瘤形成、吻合口/瓣周漏等术后并发症。在术前及术后均应使用激素、免疫抑制剂和/或生物制剂以减少术后并发症。

（6）神经系统受累：急性期建议激素冲击治疗（甲泼尼龙 1 000 mg/d，5～7 日），之后序贯口服泼尼松 1 mg/（kg·d） 1 个月，后逐渐减量维持 3～6 个月以预防复发。环

磷酰胺、硫唑嘌呤和吗替麦考酚酯是最常用的免疫抑制剂。对重症患者激素联合环磷酰胺治疗优于联合硫唑嘌呤。应避免使用环孢素 A。全身给药可联合鞘内注射甲氨蝶呤和/或地

塞米松。对初发严重的脑实质受累，或激素联合免疫抑制剂无效，疾病持续、复发或出现慢性进展性神经系统受累者，推荐应用单抗类 TNFα抑制剂，有助于激素和免疫抑制剂减量及临床和影像学的改善。BD 相关 CVST 的治疗关键是控制血管炎症，初始治疗需大

剂量激素，后逐渐减量。可在此基础上进行短期抗凝治疗，但需对颅外血管病变进行筛查，

排除动脉瘤。

诊疗流程（图 9-1）

 图9-1白塞病/贝赫切特综合征诊疗流程

参考文献

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10.蓝色橡皮疱样痣

概述

蓝色橡皮疱样痣（blue rubber bleb nevus syndrome，BRBNS）是一种罕见的主要累及皮肤和消化道的多发性静脉畸形综合征，以皮肤和消化道多发血管瘤并伴有消化道出血、缺铁性贫血为特征，可累及全身多脏器及软组织。Gascoyen 在 1860 年首次报道本病，后由 Bean 于 1958 年系统描述并命名，故本病又称为 Bean 综合征。本病尚无标准诊疗方案，早期诊断和多学科干预有助于改善疾病预后。

病因和流行病学

本病罕见，迄今国内外报道仅 300 余例。据报道所有种族均可患病，以白种人最为常见。男女发病比例相近，没有显著性别差异。皮肤受累常出现在出生时或婴幼儿期，而内脏受累以成年早期常见。

本病病因目前尚不明确，多数病例为散发，但常染色体显性遗传模式已被报道，特别是与 9 号染色体基因突变相关。近期研究发现，编码血管内皮细胞酪氨酸激酶受体 TIE2 的基因 TEK/TIE2 的体细胞突变可能导致本病发生。但与单灶性静脉畸形不同，BRBNS 与 TEK/TIE2 中同一等位基因的两个体细胞基因突变（双顺式突变）相关。

临床表现

BRBNS 的临床表现主要是皮肤和消化道的多发性血管畸形。皮损可在出生时即存在，或起于婴儿早期，病灶可随着年龄增长而逐渐增大、增多，偶见成年期发病。典型皮损表现为蓝色至黑色的柔软橡皮样结节，隆起者外观似橡皮乳头，压之可退缩，松开后恢复原样，皮损可呈单个或数个，甚至数百个，大小从直径几毫米到 4～5cm 不等。皮损较深者呈皮下肿块，表面皮肤正常或呈蓝紫色。皮损可位于体表任何部位，以手掌和足底最为常见。皮损通常无自觉症状，但部分患者自觉疼痛，尤其以夜间疼痛为著，并可有触痛，可伴有局部出汗增多。皮损罕有自发性出血，尚未报道皮损恶性转变。

消化道病灶通常累及全消化道，且多数位于小肠，消化内镜下表现为结节状或息肉状蓝色至黑色的结节。临床症状主要为消化道出血及继发的缺铁性贫血，部分患者可出现肠穿孔、肠扭转、肠套叠等严重并发症。胃肠道受累程度与皮损数量无相关性。

其他部位的损害可见于咽喉、肺、心脏、肝、脾、泌尿道、眼、中枢神经系统、肌肉、骨和关节等，并出现相应的临床症状。脑血管意外、脊髓压迫、血小板减少、凝血功能紊乱、DIC 等严重并发症少见，但偶有报道。

辅助检查

1.实验室检查 主要用于筛查出血及继发性贫血。血常规可提示小细胞低色素性贫血，消化道出血时粪便潜血试验可呈阳性，泌尿道受累时尿潜血可呈阳性。

2.影像学检查 超声、CT、MRI及血管造影有助于评估脏器受累及定位出血部位。

3.消化内镜检查 消化内镜检查是明确消化道病灶最重要的辅助检查。尤其是胶囊内镜，因其无创、痛苦小、易被患者接受，并可检查全消化道，是非常可靠的辅助检查手段。

4.组织病理检查 皮肤组织病理学特征为非特异性，表现为静脉畸形。真皮及皮下组织内可见扩张的大血管腔，内衬单层内皮细胞，深层发育较好的管壁有平滑肌，平滑肌细胞之间混有大量弹性纤维和细胶原纤维，管腔内可见血栓形成，也可见动静脉瘘。胃肠道损害的组织学与皮肤类似，管腔多位于黏膜固有层及黏膜下层。

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诊断

BRBNS 的诊断主要依据其特征性的皮肤病变，伴或不伴有消化道或其他脏器受累。

通过详细的体格检查及消化内镜检查即可明确本病诊断，组织病理学检查并不是必需的。

其他影像学检查如超声、CT、MRI 及血管造影亦可用于辅助诊断。

鉴别诊断

本病需要与其他先天性血管畸形综合征相鉴别，具体鉴别如下：

1.遗传性出血性毛细血管扩张症（Osle r-Weber-Rendu 综合征） 本病是常染色体显性遗传性先天血管发育异常，以出血性点状血管瘤、反复鼻出血及皮肤黏膜毛细血管扩张为特征。本病皮损特征与 BRBNS 不同，且具有出血倾向及家族遗传史，有助于鉴别两者。

2.Klippe l-Trenaunay 综合征 本病又称静脉畸形骨肥大综合征，为先天性脉管发育异常综合征，表现为毛细血管畸形、静脉畸形及肢体过度生长三联征，伴或不伴淋巴管畸形。

3.Maffucci 综合征 本病是一种以全身多发性内生软骨瘤伴发血管瘤为特征的罕见疾病，表现为多发皮肤血管瘤、骨骼畸形及软骨发育不良。

治疗

由于 BRBNS 病因尚不完全清楚，目前暂无明确的首选治疗方案，其治疗主要以对症治疗为主。皮肤病变通常不引起症状，无需特殊治疗。对于因外伤导致破裂出血及严重影响外观和生活质量的皮肤病变，可采用激光、硬化剂及手术等方式干预。

胃肠道病变的治疗取决于病变范围及严重程度。若胃肠道出血轻微或间歇性少量出血，建议保守治疗，可采取补充铁剂治疗或输血。针对严重出血或继发肠穿孔、肠扭转、肠套叠等并发症，可采取激光、内镜下硬化剂治疗及手术切除等方法。外科手术可能有助于静脉畸形引起的消化道出血治疗，但缺乏长期随访数据，也不能延缓疾病整体进展，因此应严格把握以下手术适应证：（1）消化道病变数量及分布明确；（2）病变相对局限。

西罗莫司又称雷帕霉素，是一种哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mammalian ta rge t of rapamycin，mTOR）抑制剂，被广泛用作免疫抑制及抗肿瘤药物。由于其具有抗血管生成特性，近年来将其用于治疗复杂性血管畸形取得了良好的效果。近年来有案例报道西罗莫司对 BRBNS 的血管畸形病变及消化道血管畸形继发的出血均具有显著疗效，有助于减缓疾病整体进展，改善生活质量，但远期疗效及不良反应的长期监测数据有待进一步探索。

其他文献报道的药物治疗包括糖皮质激素、干扰素及奥曲肽，可能有助于减少出血量及频率，但疗效不确切。对于累及其他器官的病变，治疗目的主要是控制出血及压迫症状，如果保守治疗无效，可考虑手术切除病灶。

诊疗流程(图10-1)


参考文献

图10-1 蓝色橡皮疱样痣诊疗流程

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11.细胞周期蛋白依赖性激酶样 5 缺乏症

概述

细胞周期蛋白依赖性激酶样 5（cyclin-dependent kinase like 5，CDKL5）缺乏症（CDKL5 deficiency disorder，CDD)是一种婴儿期起病的严重且罕见的 x 连锁显性遗传疾病。 CDD 的特点是早发的、难以控制的癫痫发作和严重神经发育障碍，早发且难治性癫

痫是其核心症状，并伴随全面发育迟缓包括认知、运动、语言、行为和视觉功能障碍等。

病因和流行病学

CDD 是由位于 X染色体 Xp22的 CDKL5基因突变或缺失所致。CDKL5基因大小约240 kb，拥有 24 个外显子，编码包含 1030 个氨基酸的蛋白质。N-端编码具有激酶活性的磷酸化蛋白，C-端对CDKL5基因表达主要起调节作用。该蛋白在大脑中分布广泛，包括大脑皮质、小脑、海马区和脑干等，参与神经突触形成。动物实验表明 CDKL5 的缺失显著降低

了颗粒细胞的密度，同时使新生颗粒细胞的树突发生萎缩，特异性地抑制了神经元发生，并使成熟神经元的树突密度以及突触后致密蛋白-95(pos tsynaptic dens ity-95，PSD-95)的表达显著降低，神经元的迁移及树突分支的形成严重受损。另外CDKL5基因所编码的细胞周期蛋白依赖性激酶样 5 可以与多种底物相互作用，包括 DNA 甲基转移酶 1(DNA methyltrans fe rase l，DNMTl)、甲基 CpG 结合蛋白 2(methyl CpG binding prote in 2，MeCP2)、PSD-95、轴突生长诱导因子 Gl 配体(ne trin-G1 ligand，NGL-1)、突触细胞黏附因子 1 等。CDKL5 可以同时对核内和胞质内的底物进行调节，这些底物对神经系统发育至关重要。CDD 属于罕见疾病，发病率为 1/(40 000～60 000) 活产儿。本病为 X 连锁显性遗传，女性与男性患者比例为 4∶1，原因在于女性 CDD 患儿体内约 50%的细胞表达野生型 CDKL5 基因，而男性CDD患儿体内无功能性CDKL5基因表达，因此胚胎成活率低，活产

表型重，多夭折。

临床表现

CDD 的临床特点是早发的、难以控制的癫痫发作和严重神经发育障碍，早发且难治性

癫痫是其核心症状。

1.癫痫 CDD 患儿癫痫发作中位年龄 6 周，90%的病例在 3 个月以内起病。成簇的痉

挛和强直发作相组合，也可出现多种发作类型。大致分为三个阶段，第一阶段为早发癫痫阶段（病初 1～10 周），短暂的强直发作，常伴有面色潮红，发作间期脑电图正常，强直

发作期脑电图表现为广泛性电压减低继而出现额区或中央区的快活动。在这一阶段没有爆发-抑制模式；第二阶段为癫痫性脑病伴强直发作和癫痫性痉挛发作（6-36 月龄），发作间期脑电图明显异常，表现为双侧慢波或广泛性棘慢波或多棘慢波，这一阶段很少有爆发-抑

制模式；最后晚期第三阶段为多灶性和肌阵挛性癫痫伴强直发作、肌阵挛发作、失神发作或多灶性发作（2-11 岁），发作间期为弥漫性高波幅的δ慢波，伴有假周期性的棘波、多

棘波和棘慢波复合波爆发，以中央、颞区或颞枕区为著。大多数患者每日均有癫痫发作，仅有不到半数的患者会偶尔出现长达 2 个月或更长时间的无发作期。

2.发育障碍 CDD 患儿常常在癫痫起病时即存在发育障碍，且随着病程进展日益明显，

但无明显的发育倒退。起病时头围正常，后逐渐出现小头畸形，皮质性视觉受损，常缺乏眼神交流、追视不佳。存在广泛肌张力低下，最终能够独立行走和说单字/词的患者不足四分之一，还可伴舞蹈-手足徐动症、静坐不能、肌张力障碍和帕金森症等运动障碍。可有轻微的体表畸形包括眼窝深，前额宽，嘴唇突，人中深，指/趾骨鼓起伴锥形手指等，通常男

性患儿表型更严重。

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辅助检查

1.基因检测 推荐进行家系全外显子基因检测，尤其对生后不明原因出现早期发育性癫痫性脑病、婴儿期癫痫性痉挛发作、不典型 Rett 综合征(Re tt syndrome, RTT)、孤独症

谱系疾病伴肌张力低下及全面发育迟缓患儿。

2.影像学检查 CDD 患儿的头颅核磁共振可出现额叶、颞叶、小脑轻度萎缩，胼胝体

变薄。虽然无特异性改变，但仍推荐进行头核磁共振检查以鉴别其他疾病。

3.脑电图检查 CDD 患儿癫痫发作类型多样，根据脑电图检查可协助明确疾病分期及

鉴别诊断。

诊断

基因检测发现 CDKL5缺失或突变，并有癫痫发作和发育障碍的临床表现可诊断。

鉴别诊断

常见的需要与 CDD 鉴别诊断的疾病包括：

1.Re tt 综合征（MECP2 基因突变） 患儿出生 6 个月内正常，6～18 个月起病，主要

表现为语言倒退，手部失用及刻板样动作，有严重的精神运动发育停滞及倒退，对早发伴癫痫发作的 Rett 综合征需行基因检测与 CDD 鉴别。

2.ARX基因相关脑病 如X连锁West综合征、X连锁肌阵挛性癫痫伴随强直状态和智力障碍、X 连锁非特异性精神发育迟滞等，从临床上与 CDD 不易区分，需行基因检测与 CDD 鉴别。

3.和其他早发癫痫性脑病鉴别 是一组遗传病因导致的早发且难治的癫痫伴全面发育迟缓的疾病，多为新生突变、常显遗传，包括 S TXBP1、SCN1A、SCN2A、CACNA1A、GABRA1、GABRG2 等多种基因突变，需行基因检测与 CDD 鉴别。

治疗

目前，CDD 的相关治疗为对症治疗，特别是控制癫痫发作，包括 1）抗癫痫药物治疗

据癫痫发作类型选药，临床常可选择的抗癫痫发作药包括丙戊酸、托吡酯、氯巴占等，癫

痫性痉挛可应用皮质激素、氨己烯酸。但单纯应用传统抗癫痫药物在临床及试验中显示疗效欠佳，甚至有些患者出现了明显的恶化。加那索龙（ganaxolone）是一种具有神经活性的类固醇，可正向别构调节神经元突触和突触外γ -氨基丁酸 A 型（γ -aminobutyric acid type A，GABAA）受体，而 GABA 是中枢神经抑制性神经递质之一，故加那索龙具有抗癫痫、抗焦虑、紧张等作用，并已获美国药品食品监督局（Food and Drug Adminis tra tion，FDA）和欧洲药监局（European Medicines Agency，EMA）批 准 用 于 治 疗 CDD 相关的癫痫发作，于 2024 年获得中国药品监督管理局批准用于在≥2 岁患者中治疗 CDD相关的癫痫发作。2）药物难治性癫痫治疗 生酮饮食(ke togenic die t，KD) 多项相关研究显示生酮饮食后，1/3 到 2/3 CDD 患者癫痫发作频率减低，行为、认知部分改善，长远疗效及更多的细节观察仍有待进一步的研究。3）迷走神经刺激(vagus nerve s timula tion，VNS) VNS 已经成为临床上针对 CDD 等癫痫性疾病的治疗手段之一，除抗癫痫外，还可

以改善情绪和警觉性等心理社会功能，但是需慎重选择适应证及处理术后不良反应。据运

动障碍的具体情况，也可考虑使用巴氯芬、肉毒杆菌毒素 或其他治疗运动障碍的药物。

CDD 患者终生存在严重脑功能障碍、视觉障碍、睡眠问题及胃肠道症状等，会显著降低患

者及其护理人员的生活质量，需要社会广泛关注，并为照护人员提供相关专业、康复、心

理教育培训，综合长程管理。

针对病因治疗包括蛋白补偿疗法及基因治疗蛋白补偿疗法为定期注射CDKL5蛋白;基因疗法包括通过病毒载体将外源性CDKL5基因导入体内表达执行功能，应用反义寡核苷酸技术对CDKL5基因的突变位点进行修正，促进表达弥补单倍剂量不足等。但相关疗法的有效性、安全性及伦理问题存在争议。针对CDD临床治疗的多项研究正在进行中。

遗传咨询

CDD的致病基因是CDKL5，呈X连锁显性遗传，绝大多数是新发突变，也可能遗传自生殖细胞嵌合突变的父母。CDKL5突变的患儿其父母再次怀孕前，应进行该基因的检查。如果父母未检出该突变，由于生殖细胞嵌合现象的存在，也无法完全排除下一代发病的可能性，建议产前诊断。

诊疗流程(图11-1)

 图11-1细胞周期蛋白依赖性激酶样5缺乏症诊疗流程

参考文献

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12.无脉络膜症

概述

无脉络膜症(choro ide remia，CHM)是一种 X连锁隐性遗传的、罕见的、严重的致盲性遗传眼病。虽发病机制仍不确切，但目前认为系CHM基因致病变异导致。患者均为男性，通常儿童至青少年期起病，以双眼夜盲、进行性周边视野缺损、晚期中心视力下降为主要症状，以进行性脉络膜、视网膜萎缩为主要临床表现。女性携带者通常症状及表型轻微。

目前国内外尚无有效治疗方案能够治疗或逆转本病，但基因治疗与无义抑制治疗依然是有前景的方向。

病因和流行病学

无脉络膜症是由于CHM 基因致病变异引起的视网膜变性疾病，发病率 1/(5 万～10 万)。

患者均为男性，带有一个致病基因变异的女性称为携带者。CHM 基因又称REP1 基因，位于 X 染色体长臂（Xq21.2），编码 Rab 护送蛋白 1（rab esco rt pro te in 1，REP1）。

REP1 在囊泡运输方面起重要作用。它能够捕获游离Rab 呈递给Rab geranyl-ge ranyl转移酶 (RabGGTase )，最终使 Rab 异戊烯化，从而调控囊泡的正常形成、运动、对接和融合。

CHM 基因的致病变异绝大多数为无义突变、剪切位点突变、基因内部插入/缺失突变等功能性无效突变，少数患者为错义突变。变异位点不仅可位于外显子，也可能位于深内含子及启动子区域。虽然 CHM 确切的发病机制仍未明确，但目前认为 CHM 基因致病突变可能导致 REP1 完全缺失或无功能，引起 Rab 活化障碍并在胞内积存，并有可能进一步导致囊泡功能障碍，光感受器细胞外节清除延迟，RPE 细胞内代谢产物累积，最终导致细胞毒性，造成视网膜外层及脉络膜萎缩。

临床表现

CHM 基因的致病突变在不同性别中可引起不同的临床表现，男性患者可有明显的视功能进行性损害，女性携带者则通常症状轻微，但可具有一定的体征。

男性患者通常在儿童至青少年期开始出现症状，常以夜盲为首发症状，患者在暗处或光线较弱的环境中难以看清物体；随着疾病进展，患者可出现外周视野缺损，其程度和范围进行性加重，最终形成管状视野。随着病情进展最终可累及黄斑，引起中心视力下降。

大多数患者的中心视力可以保存至40～50岁。早期眼底主要表现中周部点片状脉络膜毛细血管层和视网膜萎缩。病变可逐渐扩大，向周边部和后极部发展，可透见脉络膜大血管，黄斑区“岛样”残留。发展至晚期，RPE 几乎完全被破坏，黄斑区受累，脉络膜大血管萎缩消失，眼底暴露出巩膜的白色反光，黄斑萎缩，部分患者还会出现黄斑囊样水肿。

无脉络膜症的女性携带者一般无症状或仅有视力轻度减退，少数女性携带者临床表现较重，可出现与男性患者类似症状。部分女性携带者在中年后可出现暗视力异常甚至周边视野缺损，眼底可表现为细颗粒或粗颗粒样的或“马赛克样”RPE 萎缩。病情较重的女性携带者眼底可呈“地图样”萎缩或出现与男性患者相似的改变。

 图12-1广角眼底照相和自发荧光显示脉络膜和视网膜萎缩，可见清晰的脉络膜大血管

辅助检查

1.眼科检查

(1)光相干断层扫描(opticalcoherence tomography,OCT)

男性患者OCT可表现为视网膜结构紊乱、脉络膜变薄、脉络膜血管丢失以及边界清晰的外层视网膜的丢失。超过90%以上的患者可在变性区边缘发现外层视网膜管样结构。亦可见黄斑囊样改变、脉络膜新生血管。部分患者可出现巩膜小凹，是一种巩膜扩张的表现，或与CHM病情严重程度相关。

女性携带者的OCT可完全正常，也可出现局限性外层视网膜丢失，严重者表现与男性患者相似。

(2)眼底自发荧光(fundus autofluorescence,FAF)

男性患者早期FAF成像可表现为中周部点状、斑片状低自发荧光区，随着病情进展，低自发荧光区范围逐渐扩大，向后极部、周边部进展，残留岛样”黄斑自发荧光区。

女性携带者FAF可表现为与眼底RPE脱色素区及萎缩区对应的斑驳样弱自发荧光，严重者可与男性患者类似。

(3)视野检查(visualfield testing,VFT)

可利用静态及动态视野计评估视野情况。男性患者及表型较重的女性携带者可出现与眼底病灶范围对应的视野缺损，视野可呈向心性缩窄。大部分女性携带者视野正常。

微视野:微视野检查能够反映黄斑区局部视功能，可提供点对点的、结构与功能对应的评估，可用于黄斑疾病的自然病程随访和治疗效果评价。在CHM中其敏感性高于最佳矫正视力，可显示黄斑区某一些点位的光敏感度降低。但应注意萎缩边界周围检测结果变异较大，重复性较低。

(4)全视野视网膜电图检查(full-field electroretinogram,ERG)

早期ERG可表现为正常。随着视杆细胞、视锥细胞功能障碍进行性加重可出现明适应中重度下降，暗适应严重下降或记录不到，晚期呈熄灭型。女性携带者ERG正常，少部分携带者表现为振幅降低。

(5)全视野光敏度阈值(Full-field stimulus threshold, FST):

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通过检测全视野范围内能够识别的最低光亮度来反映视网膜的光敏感度，可以对 CHM中的残留视杆细胞和视锥细胞的功能进行定量检测，与中央视网膜结构和功能的测量指标高度相关。

（6）色觉

色觉检查主要反映视锥细胞功能，部分男性CHM患者在早期即可出现色觉异常，少部分女性携带者亦可有色觉异常。晚期的色觉异常与视力损伤密切相关。

2.基因检测

基因检测是确诊无脉络膜的重要依据，可分为靶向检测和基因组检测。对于疑诊 CHM患者可考虑靶向单基因测序，若尚未疑诊 CHM 可考虑靶向多基因测序及基因组测序。

针对 CHM 基因的二代测序分析，可以检测小的、基因内部的缺失/插入突变、错义突变、无义突变和剪切位点突变。若二代测序未检测到突变，需考虑应用定量聚合酶链反应(PCR)、长程 PCR、多重连接依赖探针扩增和针对检测单外显子缺失或重复的基因靶向微阵列等方法对外显子或整个基因的缺失、插入、重复或重排进行检测。

对于靶向多基因测序，应依据患者临床特点及遗传特征提前确定目的基因。基因组测序包含全外显子测序和全基因组测序，由于CHM基因的致病突变亦可位于深部内含子及启动子区域，因此若全外显子测序结果为阴性并不能认定患者不存在致病突变，应考虑到深部内含子及启动子变异。对于临床表现及遗传特征尚不支持疑诊CHM的患者更倾向进行基因组测序。

诊断

CHM 需在临床疑诊的基础上结合 CHM 基因致病变异方能确诊。对于以夜盲为首发症状的男性，若其有符合 X 连锁隐性遗传的家族史，且具有特征性的眼底表现，同时周边视野有与眼底病变范围相一致的环形暗点，ffERG 符合视杆-视锥细胞营养不良的退化模式，至晚期黄斑中心凹的结构及功能能够保留，则应考虑临床疑诊 CHM。但若无明确家族史，亦不能除外 CHM 可能。

对于先证者的母亲、女儿、姐妹应同样关注其症状，完善眼底检查及前述辅助检查，同时进行基因检测以明确其是否携带致病变异，以为其家庭提供遗传咨询及产前检测帮助。

鉴别诊断

1.视网膜色素变性（retinitis pigmentosa，RP） RP 是一组遗传性视网膜疾病，常出现夜盲、视力减退和周边视野缩窄等症状，晚期同样可出现脉络膜视网膜萎缩，临床症状与CHM 非常相似。其遗传方式多样，包括常染色体显性遗传、常染色体隐性遗传、X连锁隐性遗传和散发病例。与无脉络膜症相比，RP 患者通常早期出现视力减退，而无脉络膜症的中心视力通常较好。可通过早期眼底表现及分子遗传学检测进行鉴别。

2.Usher 综合征 Usher 综合征又称视网膜色素变性-感音神经性耳聋综合征。是以先天性感音神经性聋、视网膜色素变性为主要表现的常染色体隐性遗传病。常以夜盲为首发症状，随着病情进展可出现双眼视野逐渐向心性缩小，晚期中心视力受损，与CHM相似。

但 Usher 综合征眼底符合 RP 特点，CHM 可出现脉络膜大血管保留的视网膜脉络膜萎缩，且CHM患者不合并听力异常。可结合眼底表现、听力、遗传特点及分子遗传性学检测进行鉴别。

3.卡恩斯-塞尔综合征（Kearns-S ayre syndrome , KS S） KS S 是一种线粒体DNA缺失导致的线粒体脑肌病，眼底可出现弥漫性脉络膜视网膜萎缩，与晚期 CHM 相似。但同时可存在进行性眼外肌麻痹及全身多系统异常，包括小脑性共济失调、心脏传导异常、脑脊液蛋白升高等。依据全身多系统症状、家族史、分子遗传学检测、血和脑脊液中乳酸及丙

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酮酸水平以及肌肉活检可鉴别。

4.回旋状视网膜脉络膜萎缩（gyra te a trophy o f the re tina and choro id，GA） GA 是一种罕见的视网膜营养不良，为常染色体隐性遗传。该病由鸟氨酸转氨酶缺陷引起，患者血浆中鸟氨酸异常升高。患者同样会出现夜盲，进行性视野缩窄、视力下降的症状，晚期中心视力受损。且其眼底同样可出现向后极部逐渐发展的斑片状脉络膜视网膜萎缩，因此与 CHM 非常相似。但 GA 患者较 CHM 更易出现高度近视、后囊下白内障，发生率更高。

可通过血浆鸟氨酸检测、临床表现、家族史、基因检测与 CHM 进行鉴别。

随访

CHM 是一种进行性视网膜变性类疾病，因此患者需进行规律随访。常规眼部检查包括最佳矫正视力、色觉、裂隙灯、散瞳眼底、OCT、FAF、视野检查。ffERG 在随访过程中非必需检查，FST 在随访过程中有重要意义。

治疗

1．基因治疗

目前针对CHM治疗主要围绕基因治疗开展，通过将正常基因导入患者体内可修复或替换缺陷基因，从而达到疾病治疗的目的。目前全球已有多个项目处于临床试验阶段，常用腺相关病毒为载体，主要经视网膜下注射给药。其中 STAR 研究 (NightS ta r/Biogen，NCT03496012)是唯一到达 3 期临床试验的研究，该研究评估了视网膜下注射AAV2-REP1对于晚期 CHM 患者的安全性及有效性。虽然治疗组并没有达到研究终点，即治疗后 12 个月患者最佳矫正视力较基线提高≥15 个字母，但治疗组仍旧表现出改善的趋势。因此，在现阶段基因治疗仍然是无脉络膜症的有前景的治疗方法。

2. 无义抑制治疗

由于约 30%的 CHM 突变为无义突变，因此无义抑制治疗或是一种可行的治疗方法。

无义抑制治疗旨在通过竞争性结合近同源tRNA，使其反密码子能够识别由于无义突变导致的提前终止密码子（Premature Termina tion Codons , PTCs），促进核糖体在 PTC 处的通读，使正确的氨基酸能够插入到正在合成的肽链中并继续翻译，从而获得有功能的全长蛋白。在 CHM 中，PTC124（Ata luren）是一种可口服的小分子化合物。在 chmru848 斑马鱼模型中，PTC124 表现出了对REP1 功能和视网膜结构的改善。然而在CHM患者来源的诱导多能干细胞分化为视网膜色素上皮细胞后，PTC124 并不能有效恢复 Rab 蛋白水平。

遗传咨询

无脉络膜症为 X 染色体隐性遗传。男性患者父亲一般不会患有 CHM，也不会携带 CHM 基因致病变异。若其家庭中有不止一个男性患者，则其母亲肯定为携带者。先证者母亲的家族成员(包括父亲、兄弟、女性同胞的儿子)亦有可能是 CHM 患者。需注意的是，如果男性患者没有 CHM 家族史，又或在其母亲外周血细胞 DNA 中未检测到先证者变异时，则可能的解释为: ①新生突变；②患者母亲在怀孕时发生了胚系突变；③具有生殖细胞嵌合体。如果先证者的母亲具有生殖细胞嵌合体，先证者的男性同胞是患者的概率要低于 50%。

先证者的男性同胞有 50%的概率是患者，先证者的女性同胞有 50%的概率是携带者。

男性患者的致病性突变基因可以遗传给他所有的女性后代，但是不会遗传给他的男性后代。女性携带者每次妊娠有 50%的概率把致病变异遗传给她的后代，其中遗传了致病基因的男性后代将会发病，遗传了致病基因的女性后代成为携带者。

一旦明确先证者存在CHM基因致病变异，则需对该家庭进行遗传咨询，并对具有患病

及携带致病变异风险的家族成员进行基因检测，对高风险的怀孕进行产前检测。

诊疗流程(图12-2)

 图12-2无脉络膜症诊疗流程

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13.慢性炎性脱髓鞘性多发性神经根神经病

概述

慢性炎性脱髓鞘性多发性神经根神经病（ chronic inflammatory demyelina ting polyradiculoneuropa thy，CIDP）是一类由免疫介导的脱髓鞘性周围神经病，病情进展达 8

周以上，可有缓解复发过程；电生理表现为周围神经传导速度减慢、远端潜伏期延长、运动神经传导阻滞、异常波形离散以及 F 波异常等脱髓鞘改变，大部分患者免疫治疗有效。

病因和流行病学

CIDP 发病为细胞和体液免疫共同参与结果，临床有多种亚型，不同亚型的具体发病机制可能有所不同。CIDP 患病率(0.67～10.3)/10 万，年发病率(0.15～10.6)/10 万。各个年龄均可发病，高峰期 40～60 岁，也有儿童甚至新生儿发病的报道，男性略多于女性。

临床表现

按照周围神经病变的分布特点和受累纤维种类，可以将 CIDP 分为两个大类，即 CIDP经典型和 CIDP 变异型。经典型CIDP 临床最为常见，表现为多发性周围神经病，对称性上下肢近端和远端无力，并伴有肢体远端的感觉异常，下肢重于上肢。变异型 CIDP 包括五种亚型：①远端型CIDP：主要表现为肢体远端为主的感觉运动型周围神经病，下肢重于上肢，肢体近端肌力通常正常或仅有轻微受累;②多灶型 CIDP：符合多发单神经病的特点，

感觉异常和无力以多灶的模式不对称分布，有一个以上肢体受累，通常以上肢为主，部分患者可有脑神经受累；③局灶型CIDP：感觉和运动受累局限于一个肢体，症状类似于臂丛或腰骶神经丛病变；④纯运动型CIDP：符合多发性周围神经病分布，下肢受累重于上肢，只有运动受累的表现，而无感觉异常；⑤纯感觉型CIDP：符合多发性感觉性周围神经病，下肢重于上肢，仅有感觉受累的症状体征，无运动受累。在经典型和变异型 CIDP 表现为多发性周围神经病者，所有肢体的腱反射均减低或消失；在局灶型或多灶型 CIDP,不受累肢体的腱反射可以正常。随着病情进展，部分 CIDP 变异型可能发展为典型的CIDP 表现。

无论是经典型还是变异型CIDP，病程特点并无差异，均可表现为进行性发展或有复发缓解的过程，病程发展至少达 8 周。CIDP 病程发展是指自起病至达到病情最重的时间，不等同于发病至就诊的时间。部分 CIDP 患者起病较急，早期可类似吉兰-巴雷综合征，但随诊观察时可见超过 4 周病情仍进展，或治疗好转后，停药复发，通常复发次数大于 2 次，应考虑为 CIDP。

辅助检查

1.肌电图 CIDP 是一种脱髓鞘性周围神经病，肌电图是诊断 CIDP 最重要的辅助方法，是确定 CIDP 诊断的必需条件，主要用于提供脱髓鞘病变的证据。脱髓鞘的证据主要依靠运动神经传导、F 波和感觉神经传导测定。判断周围神经脱髓鞘时，主要依据运动神经传导测定，电生理参数包括：运动远端潜伏期延长、运动传导速度下降、F 潜伏期延长/F 波出现率下降、运动传导阻滞、异常波形离散以及远端复合肌肉动作电位（compound muscle action potentia l, CMAP）负向波时限增宽。CIDP 的感觉传导异常可表现感觉传导速度下降，感觉神经动作电位波幅下降，在 CIDP 可以出现正中神经或桡神经感觉传导异常，而腓肠神经感觉传导正常的现象。除了纯感觉型CIDP 外，在诊断其他类型 CIDP 时，均要求至少在两根运动神经存在肯定脱髓鞘病变的证据；除了纯运动型 CIDP 外，至少应有两根感觉神经存在传导异常。诊断感觉型 CIDP 时，至少要求两根神经在非嵌压部位感

觉传导速度明显减慢，而运动传导完全正常。

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2.脑脊液检测 CIDP 患者脑脊液检查可见白细胞数正常范围，蛋白增高，即蛋白细胞

分离现象。在部分 CIDP 患者，脑脊液蛋白可以正常。如果临床和电生理检测能够诊断 CIDP，可不必进行脑脊液检测。在下述情况时，可以考虑进行脑脊液检测来辅助 CIDP 诊

断和鉴别诊断：当电生理检测仅在一根神经发现脱髓鞘证据时，脑脊液蛋白细胞分离可以

作为诊断的支持依据；当患者急性或亚急性起病，怀疑有感染或恶性肿瘤，应行脑脊液检测协助鉴别诊断。蛋白细胞分离现象并非 CIDP 特异性改变，可见于多种临床情况。当电生理检查缺乏明确的脱髓鞘证据时，仅仅有脑脊液蛋白的增高，诊断 CIDP 需慎重，如腰

椎管狭窄患者，可有蛋白增高，糖尿病或其他原因导致的周围神经病也可见蛋白增高现象，常会误诊为 CIDP，而进行不必要的免疫治疗。在 50 岁以上患者，脑脊液正常值较年轻的患者增高，目前尚缺乏诊断 CIDP 的蛋白升高的界值。腰穿的另一个主要价值在于鉴别其

他疾病，如是否存在感染或恶性肿瘤浸润导致的白细胞增高。

3.影像学表现 CIDP 的周围神经超声可表现为周围神经横截面积增粗，神经束信号异

常，如果在非嵌压部位，出现周围神经节段性的明显增粗，更有支持价值；同一患者不同

神经的表现可有明显差异，可见正常神经与增粗神经并存。少数患者周围神经超声检测神经横截面积可均在正常范围。CIDP 周围神经形态的改变特点，可能与检测时患者的病程、病情严重程度、治疗与否、潜在发病机制有关。在 CIDP 患者磁共振检测可见神经根有增粗，或 T2 序列高信号，神经根或神经干的定量检测或半定量评分较定性判断更有价值。当电生理检测证实至少 2 根神经存在脱髓鞘证据时，不必进行周围神经超声或磁共振检测；

当电生理检测仅发现一根神经存在脱髓鞘证据时，如果在正中神经、尺神经或臂丛，至少两个部位有神经增粗，可支持 CIDP 的诊断。

4.腓肠神经病理检查 CIDP 主要病理改变为有髓神经纤维出现节段性脱髓鞘，轴索变性，雪旺氏细胞增生并形成洋葱球样结构，单核细胞浸润等。在 CIDP 的诊断过程中，不

建议常规进行周围神经活检，只有在某些特定临床情况下，有必要时，根据情况选择，比如，在高度疑诊 CIDP 的患者，临床、电生理、影像学和脑脊液检查均仍不能确定诊断时；或疑诊CIDP，但免疫治疗无效，或还需要与其他疾病鉴别，如遗传性运动感觉神经病、淀粉样变性、血管炎、结节病、神经鞘瘤/神经纤维瘤等。

5.其他化验 CIDP 缺乏特异性的诊断指标，化验检查一方面主要用于鉴别其他疾病，

另一方面为免疫治疗方案的选择和监测不良反应提供依据。

（1）单克隆球蛋白（M蛋白）检测：对于临床疑诊CIDP 的成年患者应常规进行M蛋

白检测，包括血清蛋白电泳和免疫固定电泳，尿免疫固定电泳以及轻链的检测。在远端型 CIDP，如果检测到 IgM 型 M 蛋白，应进一步检测抗髓鞘相关糖蛋白(mye lin-associa ted glycoprote in，MAG)抗体，如果二者均阴性，可考虑重复检测。由于M蛋白在 50 岁以上健康人群可达 1%～3.2%，70 岁以上人群可达 5%，不同类型的 M 蛋白相关周围神经病的表现不同，因此在发现 M 蛋白阳性时，要注意识别其与周围神经病究竟是伴随关系还是因果

关系。

（2）郎飞氏结和结旁抗体检测：对于临床疑诊 CIDP 的患者，应考虑抗郎飞氏结和结旁抗体检测。对于存在以下特点者，建议进行相关抗体的检测：IVIG 和糖皮质激素治疗效果不佳者；急性或亚急性起病、曾诊断为 GBS 或急性起病的 CIDP（acute onse t-CIDP，A-CIDP）者；有低频震颤、明显共济失调或明显远端为主无力者；呼吸衰竭和有脑神经受累者；有肾病综合征者；脑脊液蛋白特别高者。抗 NF155、抗 CNTN1、抗 Caspr1 以及抗 NF140/186 抗体的检测，应选择标准化的检测方法，并保证其质量控制。

（3）其他化验检查与鉴别诊断：多种周围神经病在电生理检查时可见明确或可疑的髓鞘病变，需要与CIDP 鉴别。根据临床具体情况，可选择不同的检测项目，如血沉，C 反应蛋白,抗核抗体、抗中性粒细胞胞浆抗体、抗神经节苷脂抗体、肌酶、维生素 B12 和 B6、

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副肿瘤抗体、Lyme 抗体、HIV、骨穿、胸部 X线，基因检测等。治疗前应常规进行血尿常

规、肝肾功能和血糖、骨密度等，用于监测治疗药物的不良反应。

诊断

1.周围神经病变自发生至达到高峰的时间至少 8 周，可表现为慢性进展或缓解复发。

2.符合CIDP 临床表现，并且电生理证实至少在两根神经存在脱髓鞘的证据，并排除其

他原因导致的脱髓鞘周围神经病。

3.符合CIDP 临床表现，但电生理证实仅有一根神经存在脱髓鞘证据时，如果免疫治疗（IVIg、血浆置换或糖皮质激素）有效，周围神经影像学发现神经明显增粗，脑脊液蛋白细胞分离，神经活检，四项中有一项符合 CIDP 表现，并排除其他原因导致的脱髓鞘性周围神经病，可诊断 CIDP。

鉴别诊断

多种 其他疾病 也可以 出现髓鞘 病变， 如遗传压 迫易感 性周围神 经病、Charcot-Mari-Tooth1 型、POEMS 综合征等，因此在电生理符合脱髓鞘诊断的情况时，在

临床实践中，仍需结合临床进行鉴别诊断。

1.吉兰-巴雷综合征 A-CIDP 在早期通常难以与 GBS 鉴别，有 13%的 CIDP 患者 4 周内可类似 GBS，5%的 GBS 患者后来诊断为 CIDP。如果 IVIg 治疗后好转，但复发 3 次或以上的 GBS，则应为 CIDP，而非复发性GBS。与 GBS 不同，CIDP 脑神经、呼吸肌、自主神经通常不受累。尽管有上述鉴别线索，在实际的临床工作中，发病 4 周内，其实很难准确地识别出究竟是 GBS，还是 A-CIDP，临床通常会采用 IVIg 治疗。A-CIDP 患者，在 IVIg 治疗 1～2 个月后，通常会再次加重。在临床诊断的某些 GBS 患者，由于经济因素影响，无法接受 IVIg 治疗，而给予了糖皮质激素，临床也有好转，可能与这一组疾病有关。

2.M蛋白血症相关周围神经病 POEMS 综合征早期，临床、电生理和脑脊液表现均可类似CIDP，部分患者早期糖皮质激素治疗可略有改善，但维持治疗时，会出现复发持续进展。M 蛋白检测有助于二者的识别。当出现皮肤变黑、肢体明显水肿时，可提示 POEMS综合征，POEMS 综合征的电生理改变传导速度减慢较为均一，近端为主，通常无传导阻

滞和异常波形离散，周围神经超声神经增粗程度轻微，通常无局灶性神经增粗。在远端型 CIDP 患者中，约 2/3 伴有 IgM 型单克隆球蛋白，其中部分患者有抗 MAG 抗体阳性，而 MAG 抗体阳性者大部分患者发病机制、病理和治疗反应等多个方面均与 CIDP 不同。

3.抗郎飞氏结和结旁抗体相关周围神经病 也称免疫性郎飞氏结病，其临床、电生理和脑脊液改变与 CIDP 相似，但可血清中检测到抗 CNTN1 抗体、NF155 抗体、Caspr1 抗体或 NF140/186 抗体。不同抗体的临床表现有所不同，电生理检查通常可以达到 CIDP 的脱髓鞘病变诊断标准，以前一直归类为 CIDP 的亚型，在早期研究中，这组患者也通常是从临床表现为 CIDP 的难治性患者中通过抗体检测而筛查出来。但目前认为，这组疾病不同于CIDP，不同抗体相关的疾病各有其相对独特的临床表现，病理学上均无明显的炎症或巨噬细胞介导的脱髓鞘病变，对 IVIg 反应差，因此将其从 CIDP 中分离出来，作为相对独

立的一组疾病。该组疾病可选择糖皮质激素治疗，如效果不佳，可考虑利妥昔单抗治疗。

4.遗传性周围神经病 如 CMT1A，CMTX，CMT4C 等，临床均表现为慢性感觉运动

性周围神经病，临床进展非常缓慢，脑脊液可有蛋白细胞分离现象，神经传导测定可见传

导速度减慢、远端潜伏期延长等髓鞘病变的特点，但一般无传导阻滞和明显的异常波形离

散，患者常有家族史、弓形足等提示遗传性疾病的线索。另外在脑白质营养不良相关疾病、

遗传代谢性疾病中，也有少数以周围神经病变为主要表现者，电生理表现为髓鞘病变的特

点，需要注意鉴别。

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5.中毒性周围神经病 如正己烷中毒，某些生物制剂也可出现类似CIDP 的不良反应，

如免疫检查点抑制剂。临床表现为多发性感觉运动性周围神经病，电生理表现为脱髓鞘改变的特点，脑脊液可有蛋白细胞分离现象，早期可误诊为吉兰-巴雷综合征，随病情迁延发展，常需要与 CIDP 进行鉴别，发病前用药史以及流行病学史对于诊断最为重要。

6.系统性疾病伴随脱髓鞘性周围神经病 副肿瘤综合征、淋巴瘤相关周围神经病、HIV感染、少数结缔组织病等均可出现类似 CIDP 的表现，可根据患者具体情况进行筛查鉴别。

7.多灶性运动神经病 为纯运动型周围神经病，早期为多发单神经病，随病情进展，可呈现类似多发性周围神经病表现。电生理检测可见传导阻滞，需要与 CIDP 变异型中的多灶性、局灶性以及纯运动型CIDP 鉴别。前二者均有感觉纤维的受累，纯运动型CIDP 则下肢起病多见，相对对称起病。MMN采用 IVIg治疗有效，但对糖皮质激素治疗反应不佳，

甚至加重。

8.其他 在局灶性或多灶性CIDP 还需要与多种其他原因导致的臂丛或腰骶丛病变、多

发单神经病鉴别，如周围神经肿瘤、压迫易感性周围神经病、淀粉样变性周围神经病、结缔组织病相关周围神经病等。纯感觉性 CIDP 需要与多种药物、副肿瘤综合征、结缔组织

病等相关周围神经病鉴别。

治疗

CIDP 的治疗包括免疫治疗、对症治疗、营养神经治疗和康复治疗。

1.免疫治疗药物 CIDP 的一线治疗包括糖皮质激素和 IVIg，血浆置换也是一线治疗方

案之一。在长期维持治疗时，前二者是更为优先的选择。血浆置换主要用于糖皮质激素和 IVIg效果不佳或病情急性加重时。临床上大约80%的患者一线治疗药物有效。运动型CIDP

对于激素反应通常较差，部分患者甚至病情加重，而 IVIg 治疗有效。

(1) 糖皮质激素治疗方案：有多种，临床以口服方案最为常用，泼尼松 1mg/（kg·d）或每日 60mg 开始，维持 4 周，之后缓慢逐渐减量，根据临床好转情况，每 2～4 周减 5～10mg。糖皮质激素治疗效果的判断通常需要 3 个月的时间。治疗有效时，可在 6 个月左右减量至每日 20mg 或以下维持，在病情稳定的患者，早期每半年或 1 年评估是否可以进一步减量或停药，长期维持者可 1～2 年评估一次。在病情较重者，可以选择甲泼尼龙冲击治疗，如甲基强的松龙 500～1000 mg/d i.v.gtt.，连续 3～5 天之后改为口服维持；也有选择

定期甲泼尼龙冲击治疗方案，目前并无充分证据表明哪一种方案更有效或副作用更小。治

疗过程中，注意补钾补钙保护胃黏膜治疗，定期检查血常规、肝肾功能、血糖、血压，早期每 1～2 周一次，长期维持者可 3～6 个月一次，骨密度检测可 6 个月一次。

(2) IVIg 治疗方案：400mg/（kg·d），每天 1 次，静脉滴注，连续 3～5 天。通常在用药 3～4 周时达到最佳效果，之后需要定期维持。目前尚缺乏统一的维持方案，可根据患者用药后无力的变化，个体化定期使用，如每 1～2 个月输注一次，每次 3～5 天。IVIg 的效果通常在使用后 3 周之内即可看到效果。如果第一次 IVIg 治疗无效，可再次给予足量治疗一次，如仍无效，可判断无效，在 15%的患者第二次治疗后可有缓解。

(3) 血浆置换（plasma exchange，PE）治疗方案：每次血浆交换量为 30～50ml/kg，在 1～2 周内进行 3～5 次。根据情况可间隔 1～2 个月定期使用。需要注意的是，在应用 IVIg 后 3 周内，不宜进行 PE 治疗。PE 的禁忌证主要是严重感染、心律失常、心功能不全、

凝血系统疾病等；其副作用为血流动力学改变，可能造成血压变化、心律失常，使用中心

导管可引发气胸和出血以及可能合并败血症。

如一线治疗无效、激素无法耐受，或激素依赖(如泼尼松减量至每日 20mg 时即复发)

等情况时，可考虑使用免疫抑制剂，常用药物包括硫唑嘌呤、吗替麦考酚酯和环孢素。硫唑嘌呤用法为 2～3mg/（kg·d），分 2～3 次口服；环孢素：3～6mg/（kg·d），分 2～3 次

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口服。吗替麦考酚酯：2～3g/d，分 2～3 次口服。有研究显示，硫嘌呤甲基转移酶活性或

基因检测可预测其骨髓和肝脏毒性害，指导硫唑嘌呤的使用，避免严重不良反应。

当这三个药物无效时，可考虑使用环磷酰胺或利妥昔单抗。环磷酰胺：可 200～400mg 每 2 周一次，静脉注射，或口服 50mg 每日两次。利妥昔单抗 100～600mg,每周一

次，静脉输液，共 4 周，半年后根据情况再用。

尽管免疫抑制剂治疗仍缺乏充分的循证依据，但部分研究仍提示可以选择为减少一线

药物治疗剂量的辅助用药。目前尚缺乏生物学指标，用于指导不同免疫抑制剂的选择，也

无法判断哪一种免疫抑制剂对某一患者更为有效或无效。

目前有关于 CIDP 的多项临床试验正在开展，效果有待证实。艾加莫德皮下注射制剂治疗 CIDP 的临床试验显示，该药可改善 CIDP 的多项临床功能评分，维持治疗可降低 CIDP 复发风险，已在部分国家被批准用于 CIDP 的治疗。

不推荐甲氨蝶呤、β-1a 干扰素、芬戈莫德用于 CIDP 的治疗，在获得更多临床证据前，

不建议常规使用他克莫司、α干扰素，以及其他单抗类，如阿仑单抗、那他珠单抗，以及

硼替佐米、益赛普、氨基吡啶、氟达拉滨、阿巴西普、免疫吸附。

免疫药物的选择和维持方案，需要注意个体化。如对于有生育需求、妊娠或哺乳期的女性 CIDP 患者，慎用免疫抑制剂，因病情需要必需使用时，可以选择硫唑嘌呤、环孢素、糖皮质激素和 IVIg。吗替麦考酚酯、环磷酰胺和利妥昔单抗均增加致畸风险，应至少停药 6 个月再怀孕。

2.对症治疗及神经营养治疗 少数CIDP 患者可有神经痛，可使用加巴喷丁、普瑞巴林、阿米替林等。尽管缺乏循证证据，临床常给予 VitB1、复合维生素 B 和 B12 等营养神经治疗。

3.功能锻炼及康复 运动和感觉受累所导致的残疾，可以通过功能训练逐渐恢复，足

部支具有助于改善患者行走的稳定性和步态，健康积极的生活态度和生活方式等有益于 CIDP 患者功能的恢复。

诊疗流程(图 13-1）

 图13-1慢性炎性脱髓鞘性多发性神经根神经病

参考文献

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14.肾透明细胞肉瘤

概述

肾透明细胞肉瘤(clear cell sarcoma of the kidney,CCSK)为间叶性肿瘤,多发生于1~3岁儿童，较少发生于6个月以内婴儿及成人，其发病率仅次于Wilms瘤。早期缺乏典型临床表现，以腹部肿块、血尿、腹痛等表现多见，部分患儿有发热、乏力等非特异性临床表现。CCSK5年总生存率为73%~86%，约16%患者出现复发，且复发患者预后不佳，5年总生存仅约26%。

病因和流行病学

CCSK是儿童第二大肾脏恶性肿瘤，约占儿童原发肾脏肿瘤的 2%~5%，仅次于Wilms瘤。其临床表现与Wilms瘤相似，最早被认为是Wilms瘤的不良预后亚型，但因其独特的病理特征、骨转移倾向而明显区别于Wilms瘤，1978年Beckwith和Palmer首次使用肾透明细胞肉瘤”来描述此肿瘤。CCSK好发于男患儿，患儿男:女约为2:1，平均发病年龄为36个月。大多数患者诊断时为期(37%)及期(34%)，患者年龄、分期、肿瘤坏死与CCSK的预后相关。

CCSK的病因尚不明确，CCSK患者的基因组较为稳定，其突变、拷贝数变异较为少见，同时目前研究发现CCSK不呈现家族遗传性。目前较为公认的CCSK基因变异有两种，其一为t(10;17)(q22;p13)易位导致YWHAE-NUTM2B/E融合基因的产生，这一遗传学异常可导致Cyclin D1过表达，文献报道Cyclin D1在CCSK细胞核的弥漫强阳性表达，是相对特异的免疫标记物，可有助于该病的诊断，但缺乏大规模临床报道;此外85%的CCSK患儿中发现了X连锁的bcl-6共抑制基因(BCOR)第15号外显子的内部串联重复性扩增。

临床表现

CCSK多见于单侧，尚未见明确双侧发病报道。患者早期常可无特异性临床表现，常见表现为腹部肿块、腹痛、血尿;其他非特异性临床表现包括呕吐、纳差、发热、便秘及高血压。由于肿块生长迅速，患儿常伴有营养不良;骨转移患者还会出现骨痛等表现，大约有5%可合并肾静脉及下腔静脉癌栓。

多数CCSK发现时已出现转移，研究表明约有29%的患者诊断时就发生了淋巴结转移。其常见转移部位为淋巴结、脑、骨、肺、肝，此外还会转移到较为罕见的部位如头皮、硬膜外、鼻咽、颈部、脊髓旁、腹壁、腋窝等部位。

美国儿童肿瘤协作组系统COG分期系统及我国CCCG分期系统沿用国际肾母细胞研究(NWTS)分期基础上对其改进，分期取决于术前影像学结果、肾脏切除手术中信息以及病理结果。而国际儿科肿瘤学会分期即SIOP系统，根据化疗后的手术评估进行分期，分别见表14-1。

表14-1不同组织对CCSK的分期

|分期|美国儿童肿瘤协作组 (COG)分期|国际小儿肿瘤协会(SIOP)分期|中国抗癌协会小儿肿瘤专 业委员会(CCCG)分期| |---|---|---|---| |期|肿瘤局限于肾内，可完整 切除，肾被膜完整，术前 瘤体无破裂或活检，肾窦 血管未侵犯，切缘阴性， 淋巴结阴性|肿瘤局限在肾脏或肾周纤 维假包膜内,未侵犯外 膜,可完整切除,切缘阴 性;肿瘤组织可突入肾盂系 统,但周围管壁未受累;肾 窗血管未受累;肾内血管可|必须满足以下所有标准: ①肿瘤局限于肾脏,手术 完整切除;②肾包膜完 整;③肿瘤切除前无穿破 或术前活检;④肾窦血管 无侵犯;⑤手术切缘及远|

|||受累；肾周脂肪／肾窦可出现坏死；可穿刺活检|端无肿瘤残留依据| |---|---|---|---| |期|完整切除，切缘阴性，肿 瘤局部浸润（肾被膜、肾 窦），肾窦血管侵犯，切缘 阴性，如果血管瘤栓，能 随瘤肾一并切除则考虑为 期|肿瘤延伸至肾脏或肾周纤维假包膜外，侵犯肾周脂肪，可完整切除，切缘阴性；肿瘤侵犯肾窦血管、淋巴管，可完整切除；肿瘤侵犯邻近脏器或下腔静脉，但可完整切除；可穿刺活检|肿瘤完全切除，手术切缘及远端无肿瘤残存依据，但肿瘤超出肾实质：包含下列情形之一：①肿瘤局部扩散浸润（如肾包膜浸润或肾窦软组织广泛侵犯）；②肾切除标本内肾实质外浸润，如肾实质外血管和肾窦浸润| |Ⅲ期|腹盆腔淋巴结受累，肿瘤穿透腹膜表面或腹膜种 植，肉眼或镜下残留，肿瘤侵犯重要脏器，肉眼无法完整切除，术前或术中肿瘤破裂，术前活检，肿瘤分块切除|肿瘤无法完整切除，切缘残留（肉眼或镜下残留）；腹部淋巴结受累；术前肿瘤破裂；肿瘤侵犯腹膜组织；腹膜种植转移；血管或输尿管切除有瘤栓残留，分块切除；术前活检手术；如果化疗后淋巴结或切缘为坏死，认定为Ⅲ期|局限于腹部的非血行转移性肿瘤，有术后肿瘤残留依据，包括：①腹部或盆腔的淋巴结侵犯（超出腹盆的淋巴结转移为Ⅳ 期）；②肿瘤浸润腹膜表 面；③腹膜肿瘤种植；④术后肉眼或镜下发现切除边缘肿瘤存在；⑤因肿瘤浸润重要组织未能完全切除；⑥术前、术中肿瘤破溃；⑦所有接受术前化疗者，无论化疗前是否有任何形式的活检；⑧肿瘤分次切除（如分开切除的肾上腺有肿瘤细胞、肾静脉癌栓与肾肿瘤分开切除 等），原发肿瘤从下腔静脉扩散到胸部下腔静脉和心脏 血行转移（肺、肝、骨、脑等），超出腹盆腔的淋巴结转移| |Ⅴ期|血行转移（肺、肝、骨、脑），腹盆腔外淋巴结转移|诊断时双侧肾脏存在肿瘤|血行转移（肺、肝、骨骼、脑等），超出腹盆腔的淋巴结转移| |V期|诊断时双侧肾脏存在肿瘤|诊断时双侧肾脏存在肿瘤|诊断时双侧肾脏存在肿瘤。同时需对单侧进行以上标准分期|

辅助检查

1.腹部超声多提示肾区囊实性、回声不均匀占位性病变。彩色多普勒超声能够提供肿块血供信息，通过多普勒超声检查肿瘤是否侵犯肾静脉和下腔静脉，并评估血流通畅性。

2.CT可见肾区不规则混杂密度肿物影，肿瘤边缘欠清，部分增强扫描显示有不均匀强化，此外CT能够明确静脉是否受累，区域淋巴结是否增大以及肾上腺和其他器官情况。

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3.MRI 表现为T1WI呈不均匀低信号，T2WI呈夹杂条索状或斑片状低信号的不均匀高

信号，增强后肿瘤呈明显不均匀强化。MRI 能够对静脉是否受累及其程度进行评价，对下腔静脉癌栓灵敏度约为 90%，特异度约为 75%～100%。研究表明脑是 CCSK 转移及复发好发位置，约 40%复发出现在脑，当 CCSK 诊断明确时，应进行头颅 MRI检查。

4.全身骨扫描 骨为 CCSK 转移及复发的好发转移部位之一，出现骨转移的肾肿瘤的患儿高度怀疑 CCSK，推荐术前进行全身骨扫描。

5.18F-FDG-PET/CT 费用较为昂贵，主要用于发现远处转移以及对放化疗疗效的评价。

诊断

因 CCSK 与 Wilms 瘤临床表现极为相似，术前影像学表现也较难与肾母细胞瘤区别，

故术前诊断十分困难，主要靠病理诊断。此外，相当比例肾透明细胞肉瘤在诊断时已经发生转移，因此推荐术前完善骨扫描、头颅及肺 CT 或 MRI 等相关的检查，有条件建议行 18F-FDG-PET/CT 检查。

鉴别诊断

常见的需要与 CCSK 鉴别诊断的疾病包括：

1.Wilms 瘤 是儿童最常见肾脏恶性肿瘤，其预后好于 CCSK。早期常无明显症状，可出现腹部包块、腹痛、血尿，多为孤立性病变，约 5%～7%为双侧病变。由于 CCSK存在多种组织学变异，术前影像学检查不能与 CCSK 鉴别，病理检查为诊断金标准。

2.肾横纹肌样瘤 一种高度恶性的肾脏肿瘤，最常见于 2 岁以下的儿童，几乎从未见于 5 岁以上人群。患者就诊时肿瘤常已发生转移，累及肺、腹部、淋巴结、肝、骨和脑。

3.先天性中胚层肾瘤 先天性中胚层肾瘤常在 1 岁之前或通过产前超声发现，可以分

为经典型和细胞型。该肿瘤伴有高血压及血钙和肾素浓度升高。

治疗及预后

CCSK 被归类为小儿不良预后肾恶性肿瘤亚型，近年来其 5 年总生存率已提升至 73%～86%，但约 16%患者出现复发且复发患者 5 年总生存仅约 26%。其治疗应在明确诊

断和分期的基础上，予包括手术、化疗和放疗的联合治疗。

1.手术治疗 手术不仅是治疗，也是诊断和分期的重要步骤。所有能够耐受手术的，

且可切除的肿瘤均建议手术治疗，推荐行开放根治性肾切除术以完整切除瘤体。部分瘤体

较大或浸润附近器官不易切除者可先行活检确定病理类型，根据病理类型化疗后再做根治

手术。

2.术前新辅助化疗 术前化疗可降低肿瘤分期，使肿瘤完整切除的同时更有可能保留邻近组织。SIOP 方案推荐术前可使用长春新碱和放线菌素用于Ⅰ～Ⅲ期肿瘤，长春新碱、放线菌素联合多柔比星用于Ⅳ期，但术前化疗与直接手术患者 5 年无事件生存及总生存未

见显著差别。

3.术后辅助化疗方案 NWTS 推荐使用长春新碱+环磷酰胺+阿霉素与异环磷酰胺+依托泊苷交替化疗方案。SIOP 推荐使用的术后化疗方案为：Ⅰ～Ⅲ期患者依托泊苷+卡铂+异环磷酰胺与环磷酰胺+多柔比星交替使用；Ⅳ期患者异环磷酰胺＋卡铂＋依托泊苷和环磷酰胺＋多柔比星或者环磷酰胺＋长春新碱交替使用。AREN0321 COG 临床试验推荐术后Ⅰ～Ⅲ期患者长春新碱、环磷酰胺、阿霉素、依托泊苷化疗 24 周；Ⅳ期患儿在上述药物的基础上，加入卡铂。我国 WT-2015 方案推荐则与 AREN0321 COG 方案一致。总的来说，相较于肾母细胞瘤，CCSK 需要更强化的化疗方案。

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4.放疗 Ⅱ～Ⅳ期 CCSK 患者均需放疗。COG 方案认为接受了严格的病理检查及淋巴

结取样确认的Ⅰ期肿瘤可以不接受放疗，最新 NWTS 放疗方案则移除了Ⅰ期患者，而对Ⅱ～Ⅳ期及转移灶均推荐在手术及化疗基础上联合放疗。我国 WT-2015 方案中亦认为术后 10 天内需开始放疗，但对 CCSK 患者各分期放疗方案未进一步说明。同时无论术前化疗或手术治疗的反应如何，Ⅳ期 CCSK 患者均需对转移部位进行放疗。

对于复发的病人，目前尚无明确的最佳治疗方案。有研究表明异环磷酰胺、卡铂和依托泊苷化疗有效，但疗效尚不明确。

并发症监测

由于使用了多种化疗药物及放疗，治疗过程中需要严格监测患者药物反应，可能出现的药物副作用，如：恶心、呕吐等化疗反应；同时还需警惕化疗药物引起的严重肾毒性、心功能损害、听力损害、第二原发肿瘤发生等问题。因此需监测患者血常规、肝功能、肾功能、超声心动图及听力测定等。此外，由于 CCSK 复发部位好发于脑、骨等部位，在后期随访过程中需注意神经系统体格检查，定期行头部 MRI、骨扫描甚至 18F-FDG-PET/CT复查。

诊疗流程（图 14-1）

 图14-1肾透明细胞肉瘤诊疗流程

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15.冷凝集素病

概述

冷凝集素病(cold agglutinin disease , CAD)是一种罕见的自身免疫性溶血性贫血，是冷抗体型自身免疫性溶血性贫血（cold autoimmune hemolytic anemia，cAIHA）中的重要类型，临床表现为冷凝集素（cold agglutininn，CA）介导的溶血性贫血及周围循环症状，部分患者会出现手足发绀，甚至血栓。原发性冷凝集素病（CAD）需要与继发性冷凝集素综合征（cold agglutinin syndrome，CAS）相鉴别。

病因和流行病学

冷凝集素（cold agglutinin，CA）是由 B 细胞产生的自身抗体，低温时凝集红细胞（red blood ce ll，RBC）启动补体介导的溶血。虽然 CAD 与 CAS 中都有 CA，但两者的 CA具有不同特征。首先，产生 CA的细胞在 CAD 和继发于淋巴瘤的 CAS 中是单克隆的，在继发于感染的 CAS 中是多克隆的。此外，90％以上 CAD 患者的 CA 是对 RBC 表面 I/i血型抗原特异的单克隆 IgMκ，偶有对 Pr 抗原特异的；而 CAS 的 CA是对 I/i特异的 IgG 或 IgM，轻链表型可以是λ或κ。

在 CAD 中，CA IgM 重链 85％以上是由 14 号染色体 q 臂上的 IGHV4-34 基因编码，该基因是CA活性的基础。IGHV4-34 FR1 对识别 I/i抗原至关重要。研究发现，许多患者的 IGHV4-34 FR3 发生了KLS 序列突变，该突变增强了与 I抗原结合的能力，而其突变数量与较低的血红蛋白水平相关。80％ CAD 患者的κ轻链是由 IGKV3-20 或 IGKV3-15 基因编码，这些基因也和 I/i抗原的识别结合有关。

经典补体途径介导的血管外溶血被认为是 CAD 稳定期主要溶血机制。寒冷时 CAD 患者的 CA结合 RBC 形成 CA-RBC 复合物，与 C1q 结合启动补体经典途径，顺序活化 C1r、C1s、C4、C2 生成C4b2a（C3 转化酶），裂解C3 为C3a 和 C3b。补体 C3b 致敏的RBC

通过肝网状内皮系统时被巨噬细胞吞噬发生血管外溶血，大量补体消耗限制了溶血速率。

而 C3b 结合 C4b2a 形成 C4b2a3b（C5 转化酶）裂解 C5，导致膜攻击复合物（MAC）的形成，故 15％的患者也可观察到血管内溶血。在高热、感染或重大手术等急性期，大量补

体蛋白产生和末端途径激活，主要表现为血管内溶血。

冷凝集素病年发病率约为 1/100 万，占所有自身免疫性溶血性贫血（ autoimmune haemolytic anaemias，AIHA）的 13％～15％，是一种具有独特病理和遗传特征的淋巴增殖性疾病(lymphoprolife ra tive disease，LPD)，疾病状态常表现为慢性持续性。

临床表现

冷凝集素病临床表现呈多样性，发病速度、溶血程度和病程的变异性都很大。表现为慢性溶血性贫血和/或寒冷诱发的循环症状。绝大多数冷凝集素病患者有慢性溶血性贫血，

伴或不伴有黄疸；可以出现间断、急性溶血伴寒冷诱发的血红蛋白尿。循环症状遇冷加重，

常表现为末梢肢体发绀，甚至发生冻疮、坏疽，可有雷诺现象，遇暖好转。手足发绀及其他影响手指、脚趾、鼻及双耳的寒冷介导的血管闭塞现象与 RBC 沉积于皮下微血管有关。

皮肤溃疡和坏死较为少见。肺炎支原体感染引发的 CAS 溶血起病急，特征性发生于肺炎恢复期，此时体内冷凝集素滴度正好达到峰值。溶血具有自限性，可持续 1～3 周。其他体征

变化各异，脾脏肿大可见于原发性冷凝集素病。

辅助检查

1.特异性检查

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（1）RBC 自身抗体检查：①直接抗人球蛋白试验（direct antiglobulin tes t, DAT）检

测被覆于红细胞膜的自身抗体，冷抗体型自身抗体与 RBC 最佳结合温度为 0～5℃，多数患者 IgG、 IgA 型抗体阴性，补体 C3 单独阳性。②间接抗人球蛋白试验（ indirect antiglobulin tes t, IAT）检测血清中的游离抗红细胞膜抗体，多数患者呈阴性。③CA试验检测血清中 CA，CA 与 RBC 最佳结合温度为 0～5℃，几乎所有患者阳性，效价滴度≥1∶64为阳性。

（2）病因学检查：无基础疾病者诊断为 CAD，骨髓中常有单克隆κ链阳性的克隆性 B淋巴细胞；有基础疾病则为 CAS，常有确定的淋巴增殖性疾病、风湿结缔组织病或感染性

疾病。

2. 常规检测项目

（1）血常规及分类、血涂片、网织红细胞计数、肝肾功能（含胆红素及分类）、乳

酸脱氢酶。

（2）抗核抗体、抗 dsDNA 抗体、类风湿因子、抗磷脂抗体、血清蛋白电泳、免疫固定电泳和 IgG、IgA和 IgM定量。有条件单位可检测 B、T 细胞亚群及相关细胞因子。

（3）HBV、HCV、HIV、EB 病毒（EBV）、巨细胞病毒（CMV）、细小病毒 B19 和

肺炎支原体。

（4）全身浅表淋巴结超声，胸部、腹部、盆腔 CT。

（5）骨髓细胞形态学、骨髓病理、淋巴细胞流式免疫表型。

诊断

CAD 诊断标准：①血红蛋白（HGB）水平达贫血标准；②血结合珠蛋白降低（<250 mg/L）、血总胆红素升高（≥ 17.1µmol/L，以非结合胆红素升高为主）、血乳酸脱氢酶升高且网织红细胞百分比> 4％或绝对值> 120×109/L；③检测到 RBC 自身抗体：自身抗体为 C3d 型（IgG 型阴性或者弱阳性），并且冷凝激素（CA）效价≥1∶64；④排除其他基础疾病导致的 CAS。

鉴别诊断

常见的需要与 CAD 鉴别的疾病包括：

1.CAS 多项研究都强烈表明 CAD 是与 LPL/华氏巨球蛋白血症不同的实体。由于

CAD 是一种惰性疾病，不会发展为全身性淋巴组织增殖性疾病，故将其称为“原发性 CA相关性 LPD”，与继发于淋巴瘤的 CAS 相区别。CAD：自身抗体为 C3d 型（IgG 型阴性或者弱阳性），并且冷凝激素（CA）≥1∶64（外周血或骨髓可以存在克隆性 B 淋巴细胞增殖，但没有恶性肿瘤的相关临床症状，影像学没有恶性肿瘤的证据）。CAS：自身抗体为 C3d型（IgG 型阴性或者弱阳性），并且 CA≥1∶64。较少见，常继发于肺炎支原体、流感病毒感染及恶性肿瘤、实体瘤、自身免疫性疾病等，临床表现取决于原发病，可为一过性或持续性溶血。CAS 引起的溶血常在原发病控制后明显改善，这一点明显不同于 CAD。

2.阵发性睡眠性血红蛋白尿 也会出现贫血以及血红蛋白尿，与阵发性冷性血红蛋白

尿相似，但前者与寒凉刺激无关，冷溶血实验为阴性，酸溶血试验、糖水试验呈阳性，流式细胞术可检测到 CD55、CD59 缺陷细胞，可与后者鉴别。

3.血栓性血小板减少性紫癜 属于微血管病性溶血，其抗人球蛋白试验阴性，且血涂片除有周缘不规则的小球形细胞外，尚有大量红细胞碎片存在，可与 CAD 鉴别。

4.遗传性球形红细胞增多症 是 RBC 膜有先天缺陷的一种溶血性贫血，主要表现为贫血、黄疸、脾肿大，与 CAD 相似，但一般自幼起病且有家族史，抗人球蛋白试验阴性，红

细胞渗透脆性试验阳性。

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5.其他可引起雷诺现象的疾病 与 CAD 有相似之处，均会有四肢末端发绀等现象，但

发绀与寒冷无关，且冷凝集试验为阴性。

治疗

CAD 治疗包括非药物治疗和药物治疗，轻症患者通过保暖、输液加温、防治感染等非

药物治疗即可改善，非药物治疗效果不佳、症状性贫血、输血依赖或出现严重影响生活的循环系统症状时可选择药物治疗。药物治疗包括一般治疗、针对 B 细胞的治疗以及补体抑

制剂的治疗。一般治疗包括糖皮质激素、细胞毒药物、脾切除术等，疗效较差。针对产生 CA的B细胞的治疗优点是对溶血及循环症状均有效，缺点是起效较慢，对急性溶血控制不

佳。补体抑制剂起效快，CAD及CAS 均有效，可用于急性溶血，但需长期维持治疗，且无法改善 RBC 凝集所致的周围循环症状。

1.一线治疗 利妥昔单抗（rituximab，RTX）是一种人鼠嵌合型单克隆 CD20 抗体，为 CAD 一线治疗方案。

（1）利妥昔单抗单药：利妥昔单抗 375 mg/m2，每周 1 次，连续 4 次。有效率 50％左右，但 CR 率较低（3％）。疗效持续时间少于 1 年。复发后，再次应用多有效。不良反

应多轻微。

（2）利妥昔单抗联合苯达莫司汀：利妥昔单抗 375mg/m2，第 1 天；苯达莫司汀 70～90 mg/(m2·d)，第 1、2 天。28 d 为 1 个疗程，共 4 个疗程。有效率为 71％，其中 CR 率为 40％。中位起效时间 1.9 个月。疗效持久，中位随访 32 个月，复发率仅 9％。主要不良反

应是粒细胞减少和发热等。

（3）利妥昔单抗联合氟达拉滨：利妥昔单抗 375 mg/m2，第 1 天；氟达拉滨 25 mg/(m2·d)，第1～5天。四周为1个疗程，共4个疗程。有效率为76％，其中CR率为21％，PR 率为 55％。中位起效时间 4 个月，中位疗效持续时间 66 个月。主要不良反应是骨髓抑

制和感染等。

2.二线治疗 如果一线治疗方案是利妥昔单抗单药，无效和复发后，可以选择利妥昔单抗联合苯达莫司汀/氟达拉滨治疗。如果 1 年后复发，也可选择利妥昔单抗单药治疗。

如果一线治疗方案是利妥昔单抗联合苯达莫司汀/氟达拉滨，无效和短期复发（1 年内），可以选择临床试验或者 BTK抑制剂如伊布替尼或以下方案。如果 2 年后复发，也可选择再次应用利妥昔单抗联合苯达莫司汀/氟达拉滨治疗。

（1）伊布替尼：13 例 CAD/CAS 患者应用伊布替尼（420 mg/d）治疗，有效率为 100％，其中 12 例 CR，1 例 PR。HGB 中位升高 56 g/L。全部患者 3 个月内脱离输血。多数患者 1 个月内起效，贫血和溶血减轻，雷诺现象缓解。不良反应为轻度皮肤瘀斑、腹泻

和皮疹等。

（2）硼替佐米：硼替佐米常用剂量为 1.3 mg/m2，每周 1 次，连续 4 次为一疗程。有效率为 31％。主要不良反应包括神经毒性、骨髓抑制、腹泻、便秘等。

（3）达雷妥尤单抗是针对浆细胞和淋巴浆细胞表面跨膜糖蛋白 CD38 的单克隆抗体，已证明对多发性骨髓瘤有效。2020 年和 2021 年各报道了一例达雷妥尤单抗在复发难治的 CAD 患者中取得良好疗效的病例，在经过 8 个周期和 19 个周期达雷妥尤单抗后患者 HGB

均增长> 30 g/L，溶血及循环症状消失，脱离输血，其中一例患者观察到 CA滴度的下降和骨髓改善，这为达雷妥尤单抗用于 CAD 患者提供了依据。

3.补体抑制剂：补体 C1 抑制剂苏替利单抗（sutimlimab）、C3 抑制剂 pegce tacoplan

和C5 抑制剂依库珠单抗（eculizumab）能迅速控制部分 CAD/CAS 患者溶血发作，改善贫

血。

4.其他药物和治疗方法静脉免疫球蛋白对部分 CAD患者有效。血浆置换对 IgM型冷抗体效果较好(37℃时 80% IgM型抗体呈游离状态),但对其他吸附在 RBC上温抗体效果不佳，且置换带入大量补体。

并发症症

1.红细胞成分输血(1)应尽量避免或减少输血。(2)输血时机应根据贫血程度、有无明显症状、发生快慢而定。对于急性溶血性贫血患者，出现严重症状时能排除同种抗体者须立刻输注红细胞。对于慢性贫血患者，HGB在70g/L以上不必输血;HGB在50~70 g/L时如无不能耐受的症状可不输血; HGB在 50 g/L以下时建议输血。(3)抢救时不强调应用洗涤红细胞。(4) CAD患者红细胞输注时应注意保温。

2.清除溶血产物和保护重要脏器功能碱化利尿、利胆去黄，并注意电解质平衡。

3.感染的预防和治疗 CAD患者自身免疫紊乱、糖皮质激素和免疫抑制剂治疗等都会明显增加感染(尤其是致命重度感染)的风险,应注意感染的预防。有条件者可以接种相关疫苗。一旦感染，应积极寻找感染灶和病原体，有针对性的抗感染治疗。

4.血栓的预防 11%~20% AIHA患者发生血栓，血栓事件发生率明显高于年龄性别匹配的正常人群，包括肺栓塞、深静脉血栓、脾栓塞、脑卒中和心肌梗死等。血栓的危险因素包括急性溶血发作、卧床、发热、高龄、既往血栓病史、易栓症、创伤或外科手术、呼吸衰竭、心力衰竭、感染等。合并高危因素患者常规应用抗凝治疗预防血栓的发生，常用药物包括低分子肝素或口服抗凝药。

诊疗流程(图15-1)

 图15-1冷凝集素病诊治流程

参考文献

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16.先天性胆道闭锁

概述

先天性胆道闭锁（congenita l bilia ry a tres ia，CBA）是婴儿时期常见的严重肝胆系统疾病之一，以肝内、外胆管进行性炎症和纤维化为特征，早期表现为新生儿胆汁淤积症，晚期会出现胆汁性肝硬化、门静脉高压、肝衰竭。该病在 1813 年首次报道，随着对肝门区解剖学的广泛深入研究，直到上世纪 50 年代，日本学者 Morio Kasa i 发明了肝门空肠吻合术（又称Kasai手术），胆道闭锁的预后才得到改善。如果没有及时进行Kasa i手术，胆道闭锁患儿很少能够靠自体肝存活超过 1 岁。

病因和流行病学

先天性胆道闭锁的病因迄今尚不明确，可能有多种因素参与了胆道闭锁的发生，如基因变异、病毒感染、免疫损伤等。

先天性胆道闭锁的发病率具有种族和地区差异。非白种人胆道闭锁发病率是白种人的 2 倍，亚洲发病率高于欧美。据统计，英国的发病率为0.6/10 000，北美为1/10 000，日本为 1.04/10 000，中国台湾地区的发病率为 1.78/10 000，中国上海的发病率约为 1.09/10 000。

临床分型

根据是否合并肝外先天异常，先天性胆道闭锁可分为综合征型胆道闭锁，或单纯的胆道闭锁。综合征型胆道闭锁相关的先天性异常包括偏侧畸形（尤其胆道闭锁脾脏畸形综合征），也可能与其他异常（泌尿生殖系统、肠道等）有关，在西方报道占全部胆道闭锁的 10%～20%，而在我国综合征型的胆道闭锁罕见。

1.Kasa i 分型 按照肝外胆管闭锁的解剖部位不同，可分为 3 型：Ⅰ型，胆总管闭锁；Ⅱ型，肝总管闭锁；Ⅲ型，肝门部肝管闭锁，占 90%以上。

2.Davenport 分型 特发性/孤立型，巨细胞病毒相关型（IgM）、囊肿型、综合征型（合并多脾及内脏转位)。

3.Ohi分型 按照 Kasa i 标准分为Ⅰ型、Ⅱ型和Ⅲ型；Ⅲ型闭锁远端胆管形态分为通畅型、纤维条索型、发育不良型、混合型；近端胆管形态分为扩张型、发育不全型、胆湖型、纤维条索型、纤维斑块型及发育不良型。

临床表现

先天性胆道闭锁婴儿往往表现为黄疸持续不退，或在生理性黄疸消退后再次出现皮肤、巩膜黄染，伴小便颜色加深，甚至呈浓茶色；大便颜色变浅，甚至可呈白陶土色。在发病初期的 2 个月内，婴儿的营养、身高和体重往往如常。随着病程的进展，逐渐出现营养不良、发育迟缓、腹部膨隆、腹壁静脉曲张、肝脾肿大、腹水等，最终导致肝衰竭。

诊断

先天性胆道闭锁的早期筛查至关重要，比较简单易行的筛查办法是通过新生儿常规行大便比色卡筛查胆道闭锁。目前日本、加拿大等国家和我国台湾地区已广泛开展粪便比色卡筛查，可有效降低胆道闭锁患儿 Kasa i 手术日龄，提高自体肝生存率。此外，也有探索新生儿出生后行足跟血质谱检测胆红素进行初筛，阳性病例在 2 周后复测血胆红素以筛查胆道闭锁。

先天性胆道闭锁其他比较常用的辅助检查方法包括：①超声检查，胆囊形态不规则，

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小胆囊，胆囊不可见、肝门纤维块、进食后胆囊无收缩等对胆道闭锁有提示作用；②放射性核素肝胆显像，胆囊或肠道中无放射性核素显影提示胆管梗阻，该方法优点是无创，缺点是假阳性较高；③基质金属蛋白酶 7（matrix meta lloprote inase 7，MMP7）检查，是近年新发展的诊断方法，具有较高灵敏度和特异度；④肝组织病理检查，胆道闭锁患儿肝组织病理表现为：胆管增生、胆栓形成、胆汁淤积、汇管区炎症细胞浸润、汇管区纤维化及桥接坏死等；⑤腹腔镜或开腹胆道探查术，该方法目前被认为是临床诊断胆道闭锁的“金标准”。

鉴别诊断

胆道闭锁需要和其他婴儿胆汁淤积性肝病相鉴别，包括胆管发育不良、进行性家族性肝内胆汁淤积症、Citrin 缺陷病、酪氨酸血症Ⅰ型、α1-抗胰蛋白酶缺乏症、先天性胆汁酸合成障碍、其他胆汁淤积性肝病。

治疗

1.手术治疗 胆道闭锁最重要的治疗手段是Kasa i术。成功的Kasai术可以恢复正常胆汁流，改善肝功能，以期达到长期存活的目的。Kasa i 手术的日龄和胆道闭锁的预后关系密切。目前多数观点认为手术越早效果越好，生后 45 天内是 Kasa i手术的最佳时机，而大于 90 日龄时 Kasai手术效果不佳。然而日龄不是影响手术效果的唯一因素，患儿的基本情况、胆道闭锁的类型、肝脏纤维化的程度都是决定 Kasa i手术效果的关键因素。

对于错过最佳手术时机，发展到晚期肝硬化的患者，或虽经 Kasa i 手术，但仍出现肝

衰竭或肝功能失代偿者，需考虑进行肝移植。胆道闭锁肝移植的适应证包括：失代偿期肝

硬化，肝衰竭，门静脉高压导致的反复消化道出血，慢性肝病引起的生长迟缓、严重瘙痒

症、肝肺综合征、反复发作的胆管炎、肝肾综合征、肝脏恶性肿瘤（如胆管细胞癌）。

2.营养和支持治疗 胆道闭锁患儿的能量需求可达正常婴儿的 130%～150%，因此必

须提供足量的营养支持，包括夜间加餐。

胆道闭锁患儿因胆汁分泌减少，造成其对食物中脂肪的消化和吸收能力减弱，对于胆红素水平升高的患儿，推荐使用富含中链甘油三酯（MCT）的奶粉喂养，或在食物中添加 MCT。MCT 不需要胆汁酸的作用就能被吸收利用，有助于改善胆道闭锁患儿的能量营养状

态。

胆汁淤积时由于胆盐排泄障碍，胆道闭锁患儿脂肪吸收较差，脂溶性维生素吸收不良；

因此还需要根据胆汁淤积的严重程度补充并监测脂溶性维生素的水平。

3.药物治疗 虽然 Kasa i 术可以延长先天性胆道闭锁患儿的生命，但是不能逆转肝脏

的损伤以及进行性肝硬化，应用药物治疗可以延缓肝硬化的发生时间。术后通常需用熊去氧胆酸每日两次，每次每千克体重 10mg 口服来改善胆汁的排放情况。当血胆汁酸明显升高时可使用阻断胆汁酸肠肝循环的药物，然而阻断肠道重吸收的 iBAT 或 ISBT 抑制剂Ⅲ期临床试验并没有得到阳性结果。此外，Kasa i 术后容易发生反流性胆管炎，需要及时使用

微生物敏感的抗生素治疗。

先天性胆道闭锁 Kasa i 术后激素的应用，以及反流性胆管炎的最佳预防方案，目前尚

不确定。

诊疗流程（图 16-1）

 图16-1先天性胆道闭锁和其他婴儿胆汁淤积诊断流程

参考文献

[1]中华医学会儿科学分会感染学组,中华医学会儿科学分会消化学组,中华儿科杂志编辑委员会.婴儿胆汁淤积症诊断与治疗专家共识.中华儿科杂志,2022,60(10):990-997.

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17.先天性凝血因子VIV缺乏症

概述

先天性凝血因子VII缺乏症(congenital factor VII deficiency, CFVII D)是一种罕见遗传性出血性疾病，主要临床表现为出血。首个CFVIID家系由Alexander等在1951年报道,当时发现这种遗传性出血性疾病患者凝血酶原时间(prothrombin time，PT)延长，缺乏因子不详，但是半衰期很短，起初这种因子被称为proconvertin，后来将其命名为因子VII(factor VII，FVII)。此后这种疾病家系的报道逐渐增多。

病因和流行病学

FVII是人类凝血系统中一种促凝蛋白，在肝脏中合成后分泌进入循环中以406个氨基酸残基组成的单链形式存在，含量为 0.35~ 0.60mg/L，半衰期为 4~ 6h。FVII是一种丝氨酸蛋白酶原，主要以无活性状态在血液中循环，需要蛋白水解活化后成为有功能的丝氨酸蛋白酶，但是循环中有1%~3%的FVII为活化因子(FVIIa)，而其他凝血因子在循环中均以酶原形式存在。

编码FVII的基因(F7)位于染色体13q34上,长约15kb,含有9个外显子。作为一种维生素K依赖凝血因子，翻译后的FVI蛋白在N末端Gla结构域中的谷氨酸残基需要通过肝细胞内质网中 $\gamma$ 谷氨酰羧化酶羧化成 $\gamma$ 羟基谷氨酸残基(Gla)，方可成为有生物学功能的FVII。

在血管壁损伤后，释放的组织因子(TF)与少量FVIIa结合后可以启动凝血过程，而F VIIa自身无法有效启动凝血过程。FVIIa-TF复合物可以发挥丝氨酸蛋白酶的作用将因子IX(FIX)及因子X(FX)激活为FIXa及FXa，最终形成稳定的纤维蛋白止血凝块。

CFVII D是由于编码FVII的基因(F7)突变导致血浆中FVII促凝活性(FVII:C)降低引起的出血性疾病，常染色体隐性遗传,发病率为1/50万，其占罕见遗传性出血性疾病中的1/3，近亲结婚种族中发病率较高。F7突变具有异质性，患者一般为纯合突变或复合杂合突变，错义突变约占70%~80%，其次为剪接位点突变，无义突变及小片段缺失相对较少。

FVII缺乏在中国尚无确切的流行病学数据，2022年国家血友病病例信息系统中登记可随访的CFVIID患者共有193例，包括85(44%)例男性及108(56%)女性患者。

临床表现

整体而言，在CFVIID中，多达1/3的患者无症状，在其余2/3患者中，大多数表现为轻度临床症状，而只有10%至15%的患者有严重出血。在欧洲罕见出血性疾病网络(EN-RBD)研究中，CFVIID被认为是一种较轻的出血性疾病。按照4级出血严重分型(表17-1)对该病进行分型时发现54.7%患者无症状，16.7%患者发生级出血、21.7%患者发生I级出血、仅6.9%患者发生I级出血。

表17-1 EN-RBD研究中出血严重程度定义

|出血严重程度|定义| |---|---| |无症状|无出血事件| |级出血|外伤或药物(抗血小板药或抗凝药)引起| |Ⅲ级出血|自发性轻度出血:青紫、瘀斑、小伤口、口腔、鼻衄及月经增多| |Ⅲ级出血|自发性严重出血:血肿、关节出血、颅内出血、消化道出血、脐带残端出血|

EN-RBD研究中，发生严重出血患者的FVII:C范围0~21%，无症状患者FVII:C范围15%~35%，因此依靠FVII:C并不能把各种出血表现准确区分。此外，虽然FVII:C<2%的患者发生严重出血的风险增高，但是FVII:C<1%患者无出血也并不少见，而FVII:C>5%的

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患者中也有报道出现严重出血表现。以上均表明在 CFⅦ D 中，患者的出血表现与 FⅦ ∶C

相关性较差。关于何种因素可以预测患者的出血风险的问题，多项研究均显示既往有出血病史的患者在病程中更倾向于反复发生出血，而实验室检查并不能有效预测CFⅦ D患者的

出血风险。

国际止血与血栓协会-标准化委员会（ISTH-SSC）推荐CFⅦ D分型如下：①重度缺乏：FⅦ ∶C<10%，发生自发性严重出血风险最高；②中度缺乏：FⅦ ∶C 10%～20%，有轻度

自发性出血或诱因引发出血的风险；③轻度缺乏：FⅦ ∶C 20%～50%，通常无出血症状。

来自中国 CFⅦ D 的研究验证了上述分型的合理性，在 FⅦ ∶C<10%的患者中 79.8%有出血表现，显著高于 FⅦ ∶C>10%的患者，且大出血仅发生在重型患者中。

患者出血表现根据出血部位及程度可以分为非严重出血和严重出血两大类。非严重出血常包括鼻出血(60%)、牙龈出血(34%)、皮肤瘀斑(36%)、月经过多(69%女性)以及其他

轻度出血（血尿、血肿）等。这类非严重出血类似于血小板缺陷这种一期止血缺陷的特点，由于出血较轻通常不需要特殊处理。严重出血中常见的有广泛的瘀斑和严重血肿(两者均为 19%)，其次是胃肠道 (gas trointes tina l，GI)出血(15%)，中枢神经系统(centra l ne rvous

sys tem，CNS)出血较少(2.5%)。从发病年龄看，危及生命的出血（GI或 CNS 出血）首次

通常在出生后 6 个月内发生，关节出血常在 5 岁以内发生，提示易于发生严重出血的患者，

往往在早期即可出现。

女性患者因月经增多可导致严重缺铁性贫血。正常女性在妊娠时 FⅦ ∶C 会逐渐增高，因此 FⅦ轻度缺乏的患者在分娩时可能会因为 FⅦ ∶C 的增高而获得足够止血能力。但是重型患者 FⅦ ∶C 一般不会上升，患者在分娩时仍有发生大出血的风险。有研究显示在未接受替代治疗患者中有 13%发生产后出血，而接受替代治疗患者中也有 10%发生产后出血。但

是那些既往没有出血的女性患者在分娩时亦无产后出血发生。

虽然 FⅦ缺乏是一种出血性疾病，但是据报道 3%～4%的 FⅦ缺乏患者可发生血栓事件(深静脉血栓形成和肺栓塞)，静脉血栓形成似乎比动脉血栓形成更为常见。虽然在大多

数血栓患者中发现了相关的血栓危险因素，但是这些患者血栓背后原因尚不清楚。这也提示 FⅦ缺乏并不能确保对静脉血栓栓塞的保护作用。

CFⅦ D在接受 FⅦ制剂治疗后，有产生抗 FⅦ同种抗体的风险。在一项含有 115 例患

者的队列中，有 3 例（2.6%）发生了抗 FⅦ抗体，且均为高反应性。

辅助检查

1.筛选试验 筛选试验包括 PT、活化的部分凝血活酶时间（APTT）、凝血酶时间

（TT）、纤维蛋白原及血小板计数。CFⅦ D 患者 PT 延长，其他筛选检查正常。重型患者 PT 延长明显，轻型患者中 PT 可能处于正常范围的上限或轻度延长。

2.混合血浆纠正试验 当 PT 异常时，需要通过患者血浆与正常血浆 1∶1 混合纠正试验

排除循环抗凝物。当异常PT可以被正常血浆纠正时，提示单纯凝血因子缺乏。操作方法参照 APTT 纠正试验。

3.凝血因子活性及抗原测定 CFⅦ D 的诊断依赖 FⅦ ∶C 检测，结果通常以百分数（%）表示，等同于 IU/dL。FⅦ抗原水平的测定有助于区分是含量减低和/或者功能异常，根据 F

Ⅶ活性水平及抗原水平可以将其缺乏分为Ⅰ型（活性及抗原同步缺乏）及Ⅱ型（活性水平降

低，抗原水平正常或轻度降低）。

4.基因诊断 目前基于高通量靶向基因测序可以同时检测多个基因，进而确诊包括

CFVIID 在内的遗传性出血性疾病。F7 基因突变纯合子或者复合杂合突变患者 FⅦ ∶C<10%

时出血倾向也各有不同，杂合子患者 FⅦ ∶C 通常在 40%～60%，通常无症状或仅有轻度出血。

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诊断

本病的诊断需要结合临床表现、实验室检查以及必要时的基因检测。

CFⅦ D 就医的原因通常有以下几点：①因出血表现就诊；②因本病家族史而就诊；③术前或者其他原因发现 PT 延长。

出凝血筛查发现PT延长，能够被正常混合血浆就诊，排除香豆素类抗凝药物影响，进一步检测FⅦ ∶C降低，其他凝血因子活性正常，通常即可确诊CFⅦ D。对于疑难病例，可以通过基因检测协助诊断。

需要注意的是正常新生儿 FⅦ ∶C 正常范围为 28%～104%，在出生后 6 个月内逐渐上升。因此新生儿在诊断CFⅦ D时需要与同期的正常参考值对比，在常规补充维生素K后检测或者在出生 6 个月以后检测。

鉴别诊断

1.共同途径凝血因子缺乏症 共同途径凝血因子如 FⅤ、FⅩ、FⅡ及纤维蛋白原均可以导致 PT 延长及 APTT 延长，而 CFⅦ D 仅有 PT 延长，通过凝血因子活检测可以鉴别。同时需要鉴别先天性及获得性因子缺乏，可以通过 PT/APTT 纠正实验、凝血因子抑制物定量

以及基因检测鉴别诊断。

2.获得性维生素依赖性凝血因子缺乏症 获得性维生素K缺乏可导致 FⅡ、FⅦ、FⅨ、FⅩ、蛋白 C、蛋白 S 的活性减低，致病原因包括摄入不足、吸收不良或肠道细菌合成不足等，而香豆素类抗凝剂可以拮抗维生素 K 作用。该类疾病由于多个因子活性降低，一般表现为 PT及APTT均延长，但是在服用香豆素抗凝剂如华法林早期或者鼠药中毒早期，可仅表现为 PT 延长及 FⅦ D，之后表现为 APTT 延长及 FⅡ、FⅦ、FⅨ、FⅩ活性同时减低，需

要通过病史、药物及毒物接触史鉴别。

3.弥散性血管内凝血 由于原发病导致凝血系统激活，继发纤溶亢进，可出现多个凝

血因子活性降低及纤维蛋白原水平降低。一般有原发病存在，同时存在纤维蛋白溶解指标异常，如 FDP 及 D 二聚体增高。通过中国 DIC 诊断积分系统（CDSS）动态评分有利于 DIC 诊断。

4.肝功能衰竭 肝功能衰竭时肝细胞合成能力下降导致 FⅤ、FⅦ、FⅨ、FⅩ、FⅪ及 FⅡ降低。因为 FⅦ半衰期最短,因此在肝病时可以首先表现为 FⅦ ∶C 下降及 PT 延长。

治疗

CFⅦ D 的治疗策略主要包括出血后的止血治疗、围手术期处理以预防出血、频繁/严

重出血患者的预防治疗（规律替代治疗）、女性患者产后出血，以及相关并发症（反复出血导致的关节畸形、FⅦ抑制物）的处理。

1.非替代治疗 非替代治疗包括抗纤溶药物及性激素等，多为辅助治疗，用以减轻黏

膜出血或月经增多。多用于无法获得替代治疗时，或者用以减少凝血因子及血制品替代治

疗的使用。

（1）抗纤溶药物：主要包括氨基己酸及氨甲环酸，通过阻断纤溶酶原上赖氨酸结合

位点，竞争性抑制纤溶酶原与纤维蛋白结合而发挥抗纤溶作用。氨甲环酸的抗纤溶作用约 10 倍于氨基己酸，且副作用小，有静脉及口服两种剂型。抗纤溶药物可以静脉输注、口服

及局部外用，适用于鼻衄、月经出血、牙龈出血以及术前给药，也可用于轻度出血或者小

手术时。手术中应用抗纤溶药物可以减少凝血因子制剂的使用。抗纤溶药物可以分泌入泌

尿道，因此泌尿系出血时应避免使用，以防形成血凝块阻塞泌尿道。此类药物在与凝血酶

原复合物同时使用时应谨慎，以防血栓事件发生。

氨基已酸用于成人时可在 30~ 60min内给予 4~ 6g的负荷量静脉输注，后续持续给予1g/h，或同等剂量分次给予，可口服也可注射。成人口服剂量为每次2g，每日3~4次，小儿口服剂量为每次 0.1g/kg,每日 3~ 4次。氨甲环酸用法为成人 1~ 2g/d,分 1~ 2次静脉注射或静脉滴注，口服给药时也是 1~ 2g/ d，分 2~ 4次给药。在围手术期使用时，静脉制剂在手术开始前输毕即可，口服制剂在手术开始前 2h服用。

(2)性激素口服避孕药、孕激素及左炔诺孕酮释放宫内节育器:主要用于月经量过多的女性患者，应由妇科医师具体实施。

2.替代治疗替代治疗是指通过补充FVII而恢复患者凝血功能以达到止血或者预防手术出血的目标。

目前国内含有FVII的用于替代治疗的产品主要包括新鲜冰冻血浆(FFP)、凝血酶原复合物(PCC)、重组人活化因子VII(rFVIIa)。

(1) FFP的特点是含有血浆中正常存在的所有凝血因子，适用于确诊前或者没有其他FVII浓缩产品时的替代治疗，缺点是由于正常血浆中FVII:C较低，无法将患者FVII提升至较高水平，且未经过病毒灭活的血浆有病毒感染的风险。

(2) PCC是一种血浆浓缩蛋白产品，根据其包含的FVII含量的多少，可以分为四因子PCC(含有FIX、FII、FX及较高含量FVII)及三因子(主要含有FIX、FII、FX、FVII含量较低)。PCC的定量以FIX为标准，不同产品的PCC可以从药品说明书中获取FVII含量。CFVIIID患者应用PCC替代治疗时，FVII因半衰期短(4~6h)会在6个半衰期(24~36h内)内完全代谢，而其他半衰期长的因子在连续使用时会导致因子蓄积，因此有发生血栓事件的风险。

(3) rFVIIa是一种利用基因重组技术生产的活化人FVII，为FVIIa高浓缩物。rFVIIa止血疗效确切,缺点是半衰期过短(3h),严重出血或围手术期时需要频繁输注,且药物价格昂贵。

3.治疗方案FVII D患者急性出血、围手术期替代治疗及预防治疗方案见表17-2。

(1)一般风险评估:如果 CFVII D患者的 FVII: C<10%，或者有其他凝血功能障碍或个人出血史，则出血风险较高。既往发生过出血的患者，病程中再次发生出血的风险增加。

(2)对于轻度出血或者出血风险较高的小手术，以及低出血风险病例的所有出血事件和手术，可给予氨甲环酸治疗，方案如前所述。

(3)对于大出血或出血风险较高的大手术病例，每4~6h给予rFVIIa治疗，至少3次。

(4)对于有个人或家族严重出血史的病例需要考虑长期预防。例如 rFVII a 20~40μg/kg,每周3次,根据临床疗效调整剂量。

(5)对于FVII活性<20%的妊娠末期患者，如果既往有出血病史或者需要剖宫产，可考虑给予rFVIIa15~30μg/kg，每4~6小时一次，持续至少3天。

并发症的处理

1.反复出血形成关节病的患者，处理方式与血友病相同。

2.FVII抑制物形成的患者,由于罕见,目前没有统一的治疗方案。如果对FVII替代治疗有效，可以继续FVII制剂治疗。已有患者接受免疫耐受诱导治疗及免疫抑制剂治疗清除抗体的成功案例报道。

表17-2 FVII制剂替代治疗的方案及疗程

|FVII产品|按需治疗剂量|预防治疗方案|围手术期方案| |---|---|---|---| |新鲜冰冻血浆|10~20ml/kg|10~15ml/kg||

|凝血酶原复合物|30~40U/kg|30~40U/kg|-| |---|---|---|---| |重组人活化因子VII|15~30μg/kg|20~40μg/kg|术前rFVII a 15 ~30 μg/kg;| |重组人活化因子VII|每4~6h1次|每周2~3次|每4~6h重复;| |诊疗流程（图17-1）||||

诊疗流程(图17-1)

 图17-1先天性凝血因子VII缺乏症诊疗流程

参考文献

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96

18.NLRP3-相关自身炎症性疾病

概述

NLRP3- 相关自身炎症性疾病（ NLRP3-associa ted autoinflammatory disease ，NLRP3-AID），既往又称冷 炎 素相关周期性综合征（ cryopyrin-associa ted periodic syndrome，CAPS）是NLRP3（旧称CIAS 1）基因功能获得性突变引起的一组常染色体显

性遗传病，多于幼年时发病，以反复发热、荨麻疹样皮疹、多系统炎症为主要特征，累及

皮肤、肌肉、骨骼、关节、眼、耳以及中枢神经系统。发作期患者常有外周血白细胞计数

增多、急性期反应物升高，发作间期多恢复正常。

病因和流行病学

NLRP3-AID与 NLRP3基因功能获得性突变相关。NLRP3基因位于染色体 lq44，编码 NLRP3 蛋白（又称冷炎素，cryopyrin）。该蛋白是 NLRP3 炎性小体的关键组分。NLRP3

蛋白与病原相关分子模式或损伤相关分子模式结合后招募下游分子凋亡相关斑点蛋白（apoptos is -associa ted speck-like prote in conta ining CARD，ASC），将无活性的半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶 1（cys te ine -requiring asparta te protease -1，caspase -1）前体活化为有生物学功能的 caspase -1，后者剪切焦亡蛋白 Gasdermin D 触发细胞焦亡，并且促进了白介素（inte rleukin，IL）-1β和 IL-18 等炎性细胞因子的成熟和分泌。NLRP3 炎性小体的适度激活发挥着重要的免疫保护作用，但是过度激活的NLRP3 炎性小体可能导致免疫功能

的紊乱，引发全身炎症反应。

NLRP3-AID 是一种罕见的常染色体显性遗传性疾病，目前尚无确切发病率，估计为（1～l0）／100 万。我国目前尚无发病率的报道。

临床表现

依据临床表现的轻重不同，NLRP3-AID 分为 3 种亚型，如表 19-1 所示。

临床表型最轻的是家族性寒冷性自身炎症综合征（ familia l cold autoinflammatory syndrome，FCAS）（旧称家族性寒冷性荨麻疹）（OMIM：120100），主要表现为与寒

冷暴露相关的周期性发热，伴寒战、头痛、弥漫性荨麻疹样皮疹、关节痛和结膜炎，还可

以伴有大汗、睡意、异常口渴和恶心。通常临床表现轻微，常常为一过性症状，每次发作持续不超过 24 小时。淀粉样变在 FCAS 中罕见。

NLRP3-AID 临床表型中度严重的是 Muckle -Wells 综合征（Muckle -Wells syndrome，MWS）（OMIM：191900)，主要表现为反复发热、寒战，每次发作持续数日，伴荨麻疹样皮疹、肢体疼痛、关节炎，发作与寒冷暴露无明确关系。MWS 常见感音神经性聋，可

能与耳蜗或软脑膜的炎症有关，可到儿童期才出现症状。眼部受累常表现为结膜炎和视盘水肿。MWS 还可出现头痛、颅压升高、无菌性脑膜炎等中枢神经系统炎症表现。发热发作期出现上述症状加重，ESR、CRP 等炎症指标升高，而在发作间期，患者症状减轻或消

退，临床检查指标也下降，但仍然可以持续轻度升高。症状长期反复发作最终会导致患者

出现系统性淀粉样变。

最严重的 NLRP3-AID 亚型是新生儿起病的多系统炎症性疾病（neona ta l-onse t multisys tem inflammatory disease，NOMID）（OMIM：607115），又称为慢性婴儿神经皮肤关节综合征（ chronic infantile neurologic cutaneous and articula r syndrome ，CINCA）。这类亚型由于大多数患者生育能力下降，因此多为散发性。患者通常出生后不久即发病，症状持续伴随终生。CINCA 患者常具有典型面容，包括前额突出、鞍鼻和面中

部发育不良。发热和全身炎症症状几乎每天都发生，伴全身荨麻疹样皮疹。慢性关节炎最

终可导致骨侵蚀。骨骼受累还表现为以长骨骨骺过度生长为特点的特征性关节病。多数患者出现感音神经性聋。眼部除结膜炎外还可以出现葡萄膜炎、慢性视盘水肿伴视神经萎缩和视力下降。中枢神经系统症状常常十分严重，包括慢性无菌性脑膜炎、脑萎缩、颅压升高、脑室扩张、脑积水、智力发育迟滞、癫痫等。实验室检查可发现CRP等急性期反应物持续升高，合并慢性贫血。CINCA可导致智力障碍、失明和失聪等严重并发症，患者很难存活到成年。

表18-1 NLRP3-AID的临床分型

|临床表现|轻（FCAS）|中（MWS）|重（CINCA）| |---|---|---|---| |起病年龄|<6 个月~成年|婴幼儿~成年|出生前后| |家族史|常有|常有|常无（散发）| |发作性|是|是＋持续症状|是＋持续症状| |发作时间|12 ~24 小时|1\~3 天|持续+1\~3 天发作| |诱因|寒冷／疫苗|寒冷／应激／运动／感染／疫苗|应激/运动／感染／疫苗| |皮肤|荨麻疹样皮疹|荨麻疹样皮疹|荨麻疹样皮疹| |全身症状|发热／乏力／寒战|发热／乏力|发热／乏力| |肌肉骨骼|关节痛／肌痛|关节痛／肌痛／关节炎|关节痛／肌痛／干骺端过度生长| |眼|结膜炎／角膜炎|结膜炎／角膜炎／葡萄膜炎|结膜炎／角膜炎／葡萄膜炎／视盘水肿| |耳|-|感音神经性聋|感音神经性聋| |中枢神经系统|头痛|头痛|头痛/无菌性脑膜炎／颅压升高／发育迟滞| |并发症|淀粉样变罕见|淀粉样变|淀粉样变/发育迟滞|

注:FCAS.家族性寒冷性自身炎症综合征;MWS.Muckle-Wells综合征;CINCA.慢性婴儿神经皮肤关节综合征。

辅助检查

1.发作期患者白细胞计数增多伴中性粒细胞增多、血小板计数增多、急性期反应物(ESR、CRP)升高，发作间期上述指标可恢复正常。

2.荨麻疹皮疹部位的活检组织病理显示血管周围有明显的中性粒细胞浸润，与典型过敏性荨麻疹中的淋巴细胞和嗜酸性粒细胞浸润不同。

3.纯音测听、光学相干断层扫描(OTC)、视野及眼底镜检查等相关专科检查可评估患者耳部、眼部受累的情况。

4.慢性脑膜炎患者的腰椎穿刺可能显示颅压升高、脑脊液中性粒细胞增多和蛋白质升高。

5.基因检测发现NLRP3基因突变有助于辅助诊断。

诊断

本病诊断主要依据典型临床表现，对所有出现周期性发热、荨麻疹样皮疹、关节炎、不能解释的全身炎性反应，特别是幼年起病的患者均应怀疑本病的可能。目前NLRP3-AID的临床诊断标准主要依据炎症标志物(ESR、CRP)升高，以及出现下述6种典型体征/症状中 种表现:荨麻疹样皮疹、寒冷/压力引起的发作、感音神经性聋、肌肉骨骼症状(关节痛/关节炎/肌痛)、慢性无菌性脑膜炎、骨骼异常(骨骺过度生长/额部隆起)。存在NLRP3基因的突变可以证实疾病的存在。

98

鉴别诊断

1.家族性地中海热（familia l Medite rranean fever，FMF） FMF 是与MEFV基因突变

相关的常染色体隐性遗传病，主要表现为反复发作的发热和浆膜炎导致腹痛和胸痛，发作前通常无明确诱因。每次发作一般持续<3 天即可自行消失，无症状间隔期可从几周至几年不等。而 NLRP3-AID 发作持续时间数天到数周不等，腹痛和胸痛表现较为少见。

2.Schnitzle r 综合征（Schnitzle r syndrome，SchS） SchS 多于中年发病，男性患者多于女性患者，主要表现为慢性荨麻疹、单克隆性免疫球蛋白（M 蛋白）血症，部分患者有发热、关节痛、肝、脾、淋巴结肿大。SchS 发病机制不明，被认为是获得性的自身炎症性疾病，有研究报道与 MYD88 基因突变相关。

3.Blau 综合征（Blau syndrome，BS） BS 是NOD2基因功能获得性突变引起的常染

色体显性遗传性疾病。特征性临床表现为关节炎、皮疹和葡萄膜炎三联征。皮疹典型特征

是鱼鳞病样红斑丘疹，手的近端指间关节炎可导致手指进行性屈曲挛缩。很少出现发热，且皮疹和关节炎的特点与 NLRP3-AID 不同。

治疗

1.治疗目标 由于患者终身携带突变的 NLRP3 基因，理论上无彻底治愈的可能性，国

内外也未见治愈病例的报道。主要治疗目标为控制炎症，改善患者生活质量，延缓并发症

的发生。

2.对症治疗 针对较轻的周期性发热、皮疹、关节炎等症状可短期应用非甾体抗炎药（nons te roida l anti-inflammatory drugs，NSAIDs）和糖皮质激素减轻炎症。但激素或免疫抑制剂对 NLRP3-AID 的治疗效果非常有限，不能作为初始基础治疗。

3.生物制剂 由于 NLRP3-AID 的主要病理机制是 NLRP3 炎性小体过度活化引起下游促炎因子 IL-1β以及 IL-18 的大量释放，患者的外周血白细胞在体外刺激下，相比健康对照组会产生更多的 IL-1β，因此，IL-1 拮抗剂是目前治疗 NLRP3-AID 的一线用药。常用的 IL-1 拮抗剂包括阿那白滞素（ anakinra ）、卡纳单抗 (canakinumab)以及利纳西普（rilonacept）。美国国立卫生研究院进行的大样本纵向队列研究发现，长期使用阿那白滞素治疗能显著改善 NOMID/CINCA 的中枢神经系统炎症和终末器官损害，在美国和欧洲已批准阿那白滞素用于治疗 NOMID/CINCA。对于不能耐受阿那白滞素的患者可选用利纳西普和卡纳单抗，但由于后两者对CNS 的穿透能力较弱，因此可能对NOMID/CINCA的疗效

较差。尽早确诊并及时使用生物制剂对延缓疾病进展、预防并发症出现十分重要。由于 IL-1 拮抗剂在我国国内尚未上市，患者的用药选择受到了限制。北京协和医院的研究发现，TNFα抑制剂（依那西普或阿达木单抗）能够在一定程度上改善患者症状如发热、皮疹和关节肿痛等，随访 1 年以上炎性指标如白细胞计数、ESR 和CRP 较治疗前降低，延缓了疾病的进展。因此，在 IL-1 拮抗剂未上市的国家和地区，TNFα 抑制剂可以作为治疗 NLRP3-AID 的用药选择。

4.其他并发症治疗 若出现脑积水、脑膜炎、感音神经性聋、结膜炎、视力下降等，

应及时到相应科室就诊，给予对症治疗。但应注意，出现此类严重并发症往往提示患者预

后较差。

诊疗流程(18-1)

 图18-1 NLRP3-相关自身炎症性疾病诊疗流程

参考文献

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101

19. 梅克尔细胞癌

概述

梅克尔细胞癌（Merke l ce ll ca rcinoma，MCC）又称原发性皮肤神经内分泌癌，是一种罕见的皮肤侵袭性肿瘤，占所有皮肤恶性肿瘤的不到 1%。MCC 主要发生于白种人，危

险因素包括高龄、紫外线照射、男性、免疫抑制以及梅克尔细胞多瘤病毒感染。临床通常

表现为快速生长的红色结节或斑块，最常见于日光暴露部位。组织病理学上肿瘤细胞具有小细胞神经内分泌外观，免疫组化常 CK20 阳性、TTF-1 阴性。分期主要基于美国癌症联合委员会/国际抗癌联盟第 8 版。局部 MCC 的一线治疗是手术切除，术后评估切缘，辅以

术后放疗。前哨淋巴结活检推荐用于所有没有临床或影像学可检出淋巴结或远处转移的 MCC 患者。前哨淋巴结阳性建议完全淋巴结清扫联合辅助放疗或单独进行辅助放疗。宏观淋巴结受累应进行完全淋巴结清扫，辅以术后放疗。晚期MCC 可考虑将抗 PD(L)-1 抗体免疫治疗作为一线全身治疗。MCC 总体预后较差，治疗后需密切监测复发及第二原发肿瘤（MCC 以外的其他肿瘤）。

病因和流行病学

MCC 的主要危险因素是慢性紫外线暴露、免疫抑制及梅克尔细胞多瘤病毒（MCPyV）感染。MCPyV 阳性与阴性的 MCC 在分子发病机制和组织病理上可能存在差异。病毒阴性的MCC 通常具有强紫外线特征的高肿瘤突变负荷，视网膜母细胞瘤蛋白(RB)和p53 是最显著的突变基因。病毒阳性的 MCC 主要与 MCPyV对宿主细胞的克隆整合及转化相关。在免

疫抑制人群中，发生肿瘤转化的细胞可能会出现无法控制的克隆增殖从而出现临床大体可见的肿物。MCC 的起源细胞尚不清楚，可能起源于前 B 细胞或表皮干细胞。然而，越来越

多的证据表明，毛囊间表皮和毛球基底部的角质形成细胞可能分别为紫外线和病毒相关 MCC 的细胞起源。

MCC 是一种罕见的皮肤癌，其发病率在(0.12～2.5)/10 万不等，发病率从高到低依次

是澳大利亚＞新西兰＞美国＞欧洲大陆＞斯堪的纳维亚半岛国家。中国尚缺乏流行病学数据。随着时间的推移，大多数地区的发病率似乎都在显著上升，从 1985 年到 2013 年，发病率上升了 3 到 5 倍，这可能与人口老龄化以及检出率和登记率的提高有关。

临床表现

MCC 典型临床表现为坚硬、无症状、无压痛的肉色或红色结节或斑块，通常在几周或

几个月内迅速增大。早期溃疡、出血并不常见，但可能在晚期发生。原发肿瘤的大小不等，一篇病例系列报道显示 21.2%的病例原发肿瘤直径＜1cm，43.3%直径在 1～2cm，35.5%直径＞2cm。

MCC 最常见的解剖部位是头颈部（29%～43.9%）、四肢（36.9%～45%）等日光暴

露部位，其他部位少见但也可发生，黏膜、腮腺、下颌下腺、鼻腔罕见受累。少数情况下，原发肿瘤(pT)部位未知，淋巴结或远处器官转移可能为其首发表现（0.8%～14%）。

辅助检查

1.皮肤镜 MCC 的皮肤镜检查显示主要为乳红色或粉红色无结构区，可有多形性血管存在，包括点状、肾小球状、树突状和线状不规则血管。但这些皮肤镜表现非MCC特异性

表现，也可在其他恶性肿瘤如皮肤鳞状细胞癌或无色素性黑素瘤中出现。

2.皮肤组织病理 MCC 病理主要表现为真皮和皮下组织的实性结节，在 HE 染色时，

典型的肿瘤细胞表现为均匀的小圆形蓝色未分化细胞，呈片状和巢状或结节状分布，胞浆

较少，细胞核染色质呈“盐和胡椒”状，核仁大呈分叶状，核有丝分裂像常见，偶有坏死。小细胞变异型与皮肤淋巴瘤表现出重叠特征。重要的鉴别诊断包括黑色素瘤、尤因肉瘤、神经母细胞瘤、皮肤白血病或转移到皮肤的低分化癌(如小细胞肺癌)。浅表型或原位型可能被误认为其他上皮内恶性肿瘤。鉴别诊断需加染免疫组化。MCC的免疫组化特征是同时表达上皮标记物以及神经内分泌标记物，前者如细胞角蛋白20(CK20)、AE1/AE3和CAM5.2，染色特征为核旁点样染色，后者如神经元特异性烯醇化酶(NSE，灵敏度高，但特异度低)、突触素(Syn)、CD56和嗜铬粒蛋白A(CgA，对MCC更特异)。相比之下，以下标记物通常呈阴性，如甲状腺转录因子1(TTF-1)、S-100和HMB-45、白细胞共同抗原和其他淋巴细胞标志物、CK7和CEA。TTF-1常用于与小细胞肺癌进行鉴别诊断，特别是当原发灶不明时;S-100和HMB-45常用于与黑色素瘤的鉴别诊断;白细胞共同抗原和其他淋巴细胞标志物常用于与淋巴瘤的鉴别诊断;CK7、CEA常用于与汗腺癌的鉴别诊断。

3.实验室检查(1)MCPyV癌蛋白抗体阴性可能提示预后不佳，此外，对于MCPyV癌蛋白抗体阳性的患者，其在随访过程中滴度升高可能提示复发。(2)最近的证据表明,NSE水平升高与疾病进展相关，而免疫治疗期间其NSE水平降低与免疫治疗反应相关，提示其可能是MCC中潜在有用的生物标志物。

诊断、鉴别诊断与分期

MCC的诊断依靠典型的临床和组织病理表现，提示活检的病变特征包括:浅肤色老年人在日光暴露部位出现快速生长的无痛性皮损，尤其是长期免疫抑制的老人。常见的需要与MCC鉴别诊断的疾病包括表皮囊肿、脂肪瘤、皮肤纤维瘤、血管瘤等常见的皮肤良性肿瘤,以及基底细胞癌、鳞状细胞癌、淋巴瘤、结节性或无色素性黑色素瘤、肉瘤、转移癌。鉴别诊断常依赖于病理及免疫组化。

MCC的分期及与预后相关性参照AJCC/UICC第8版，如下表19-1。

表19-1 MCC的分期及与预后相关性

|临床分期（cTNM）|临床分期（cTNM）|5 年|5 年|病理分期（pTNM）|病理分期（pTNM）|病理分期（pTNM）|5 年|5 年| |---|---|---|---|---|---|---|---|---| |临床分期（cTNM）|临床分期（cTNM）|OS/%|OS/%|OS/%|OS/%|OS/%|OS/%|| ||T|N|M||T|N|M|| |0|Tis|No|M0||0|Tis|N0|M0| |I|T1|No|M0|45,0|I|T1|N0|M0| |IA|T2,|No|M0|30.9|IA|T2|T3|N0| ||T3|||||||| |IB|T4|No|M0|27.3|IB|T4|N0|M0| |III|任何T|N1-3|M0||IIIA|T0|N1b|M0| ||||||||(sn)|| ||||||III B|T1|T4|N1b, N2,| ||IV|任何T|任何N|M1|IV|任何T|任何N|M1|

c/pT-原发肿瘤:

To 0无原发肿瘤的证据

Ts 原位癌

T1肿瘤最大径≤2cm

T22cm<肿瘤最大径≤cm

103

T3 肿瘤最大径＞5cm

T4 原发肿瘤侵犯筋膜、肌肉、软骨或骨

cN——区域淋巴结

Nx 区域淋巴结无法进行临床评估

N0 临床和/或影像学检查未发现区域淋巴结转移

N1 有区域淋巴结转移

N2 移行转移(原发肿瘤不连续：位于原发肿瘤与引流区域淋巴结之间或原发肿瘤远端)不伴淋巴结转移

N3 移行转移(原发肿瘤不连续：位于原发肿瘤与引流区域淋巴结之间或原发肿瘤远端)伴淋巴结转移

pN——区域淋巴结

pNx 区域淋巴结无法评估

pN0 病理检查未发现区域淋巴结转移

pN1 有区域淋巴结转移

pN1a

（sn）

临床隐匿性淋巴结转移仅通过前哨淋巴结活检确诊

pN1a 临床隐匿性淋巴结转移伴淋巴结清扫

pN1b 临床和/或影像学检查发现区域淋巴结转移，显微镜下证实

pN2 移行转移(原发肿瘤不连续：位于原发肿瘤与引流区域淋巴结之间

或原发肿瘤远端)不伴淋巴结转移

pN3 移行转移(原发肿瘤不连续：位于原发肿瘤与引流区域淋巴结之间

或原发肿瘤远端)伴淋巴结转移

cM——远处转移

M0 临床和/或影像学检查未发现远处转移

M1 临床和/或影像学检查发现远处转移

M1a 转移到皮肤、皮下组织或远处淋巴结

M1b 肺转移

M1c 转移到其他内脏

pM——远处转移

M0 临床和/或影像学检查未发现远处转移

pM1 显微镜下证实远处转移

pM1a 显微镜下证实转移到皮肤、皮下组织或远处淋巴结

pM1b 显微镜下证实肺转移

pM1c 显微镜下证实其他远处转移

注：对于临床或影像学没有淋巴结转移证据的 MCC 患者(Ⅰ～Ⅱ期)，前哨淋巴结活检(sentine l lymph node

biopsy,SLNB)应作为一种分期方法。

治疗

1.治疗原则 尽可能切除肿瘤或降低肿瘤负荷，延长生存期，降低复发率。

2.原发肿瘤的处理：（1）对于临床无淋巴结受累的局部可切除 MCC，首选切缘大于 1cm 的宽切缘手术切除或 Mohs 显微描记术，并同时在术前或术中进 SLNB 评估。切缘＜1cm、组织切缘阳性或至少存在一个高危因素的患者，建议联合术后放疗。其中高危因素包括：较大的原发肿瘤（>1 cm）；慢性 T 细胞免疫抑制、艾滋病（HIV）、慢性淋巴细胞白血病（CLL）、实体器官移植、头颈部原发肿瘤、组织病理上存在淋巴血管浸润

104

（LVI）。辅助放射治疗应在手术切口愈合后尽早进行，延迟放疗（＞7-8 周）与不良预后

相关。如果不能进行辅助放疗，则安全切缘应扩大至 2cm。当由于患者或肿瘤相关因素难

以或不可能获得较宽的手术切除边缘，或较大的切缘可能会因皮瓣等因素延误放疗时，可采用小于 1cm 切缘并进行辅助放疗。Mohs 显微描记术在治疗 pTs 的总生存率和癌症特异

性生存率与广泛局部切除相似。莫氏显微手术被认为是一种安全有效的替代标准广泛局部切除的治疗手段，特别是在美容和功能敏感的区域。（2）对于局部晚期不可切除的患者

建议多学科会诊制定其治疗方案。 对于有手术切除可能的患者初始治疗可将纳武单抗作为新辅助治疗，并联合切缘为 1-2cm 的宽切缘手术或莫氏手术。对于因各种合并症、肿瘤本

身特性、或在纳武单抗新辅助治疗后进展的患者，应考虑放疗以达到局部控制。

3.淋巴结转移的处理 （1）微观淋巴结转移的处理：SLNB 阳性患者可单独辅助放疗(50～55Gy)或行完全淋巴结清扫（comple te lymph node dissection，CLND）联合术后放疗。（2）临床或影像学发现的淋巴结转移的处理：应进行治疗性淋巴结清扫术联合术后辅助放疗。当有手术禁忌或不耐受时，可以单独姑息性放疗来治疗原发性肿瘤和/或受累淋

巴结。

4.转移性 MCC 的治疗 如果可行且适当，应鼓励患者加入临床试验。当临床试验不可及时，对于免疫功能正常的转移性MCC 患者应接受抗 PD-(L)1 的免疫治疗作为一线治疗。

当患者对抗 PD-(L)1 免疫治疗无效、不耐受或存在禁忌时，可以采用全身化疗，如铂类（卡铂或顺铂）+依托泊苷、环磷酰胺+多柔比星+长春新碱（CAV）方案及托泊替康。

随访与复发监测

MCC 的随访主要有三个目标:①早期发现复发；②早期发现第二原发肿瘤；③监测及管理局部或全身治疗的潜在不良反应。

1.复发风险 MCC 的复发风险一般在 25%～50%之间，复发风险随肿瘤分期、原发肿瘤位置、年龄、性别、MCPyV 病毒状态和免疫抑制状态而不同。在最初诊断后的前 2～3年内，复发风险最高，约有 40%～50%的患者发生淋巴结转移，约 33%的患者发生远处转移。最常见的远处转移部位依次是皮肤/软组织(25%)、肝脏(23%)、骨骼(21%)、胰腺(8%)、肺(7%)和脑(5%)。

2.再发性肿瘤风险 MCC 患者合并第二原发肿瘤的风险增加，尤其是皮肤癌，如黑色

素瘤和其他非黑色素瘤皮肤癌。此外，MCC 还可能与血液学合并症(如慢性淋巴细胞性白血病)有关。一般来说，MCC 的随访应包括仔细地定期全身皮肤检查，并由训练有素的皮

肤肿瘤学家进行皮肤镜检查，对疤痕、周围皮肤和淋巴结区域进行物理触诊，以及影像学检查，如淋巴结超声、CT、MRI和 PET/CT。

3.临床、影像学和实验室检查的随访时间窗

（1）对于原发肿瘤，没有额外的高危因素的患者：前 3 年每 3～6 个月定期进行临床检查，并对原发肿瘤的瘢痕、引流区和淋巴结进行超声检查，随后每 12 个月进行一次临床检查，直到第 5 年。

（2）对于Ⅲ期无免疫抑制，临床状况良好的患者：① 临床检查：前3 年每3 个月一次，此后每 6 个月一次至第 5 年；②影像检查：原发性瘢痕、引流区及淋巴结超声检查前 3 年每 3 个月一次，后 2 年每 6 个月一次；全身 PET/CT 或增强颈胸腹盆 CT 和脑 MRI 或 CT可在前 3 年每 3～6 个月一次，后 2 年每 6～12 个月进行一次检查。

（3）免疫抑制患者：① 临床随访：前 3 年每 3 个月一次，然后每 6 个月一次，如果 5年后没有发生继发第二原发肿瘤，则改为每年一次的临床随访。②影像检查：原发性瘢痕、引流区及淋巴结超声检查前 3 年每 3 个月一次，后 2 年每 6 个月一次；全身 PET/CT 或增强颈胸腹盆 CT 和脑 MRI或 CT 可在前 3 年每 3～6 个月一次，后 2 年每 6～12 个月进行一

次检查。

(4) IV期及全身状况较差的患者应采取个体化的随访方案。

诊疗流程(图19-1)

 图19-1梅克尔细胞癌诊疗流程

参考文献

[1] GAUCI ML, ARISTEI C, BECKER JC, et al. Diagnosis and treatment of Merkel cell carcinoma: European consensus-based interdisciplinary guideline: Update 2022. Eur J Cancer,2022,171:203-231.

[2] LEBBE C, BECKER J C, GROB J J, et al. Diagnosis and treatment of Merkel cell carcinoma. European consensus-based interdisciplinary guideline. Eur J Cancer,2015,51(16):2396-2403.

[3] NCCN clinical practice guidelines in oncology-Merkel cell carcinoma(2024 Version J.[2024-09-01]. http://www.nccn.org.

106

20.皮肤 T细胞淋巴瘤

概述

皮肤 T 细胞淋巴瘤（cutaneous T ce ll lymphoma，CTCL）是一组原发于皮肤的非霍奇金淋巴瘤，包括蕈样肉芽肿（mycos is fungoides ，MF）、Sézary 综合征（Sézary syndrome，SS）、原发性皮肤 CD30+ T 细胞淋巴增殖性疾病等多个亚型，其中 MF 和 SS

是 CTCL的经典亚型，约占 CTCL的 65%，原发性皮肤 CD30+ T 细胞淋巴增殖性疾病约占 CTCL的 30%。世界卫生组织（World Hea lth Organiza tion，WHO）在 2022 年更新了第 5

版血液淋巴肿瘤分类，其中皮肤相关的 T 细胞淋巴瘤属于“成熟 T 细胞和 NK细胞肿瘤”亚类，具体亚型(表 20-1)。

表 20-1 第 5 版 WHO 血液淋巴肿瘤分类——皮肤 T 细胞淋巴瘤

成熟 T 和 NK 细胞白血病

Sézary 综合征

成人 T 细胞白血病/淋巴瘤

原发性皮肤 T 细胞淋巴瘤

蕈样肉芽肿

原发性皮肤 CD30+ T 细胞淋巴增殖性疾病

•原发性皮肤间变大细胞淋巴瘤

•淋巴瘤样丘疹病

皮下脂膜炎样 T 细胞淋巴瘤

原发性皮肤γ/δT 细胞淋巴瘤

原发性皮肤侵袭性亲表皮 CD8+ T 细胞淋巴瘤

原发性皮肤 CD4+小/中 T 细胞淋巴组织增殖性疾病

原发性皮肤肢端 CD8+ T 细胞淋巴组织增殖性疾病

原发性皮肤外周 T 细胞淋巴瘤，非特指型

结外 NK/T 细胞淋巴瘤

儿童 EB 病毒阳性 T 细胞和 NK 细胞淋巴样增生及淋巴瘤

严重蚊虫叮咬过敏

种痘样水疱病淋巴组织增生性疾病

病因和流行病学

CTCL的发病机制尚不完全清楚，MF 和 SS 是病因研究较为深入的两种 CTCL 亚型，

目前研究认为与遗传、环境、感染以及免疫功能的改变等因素相关。

1.遗传学因素 目前已在MF 肿瘤细胞中发现了一系列遗传学异常，包括涉及不同染色

体或染色体片段的缺失和易位以及多个基因位点的改变，如 10q 染色体片段的缺失、NOTCH2、TP53、JAK3、MLL2、CDKN2A-CDKN2B、TOX 等基因的改变。在 SS 肿瘤细胞中已发现染色体 7、8q、11q 拷贝数增加，包含 TP53、PTEN、CDKN1B 等抑癌基因的染色体片段缺失，以及 JAK-STAT 通路、TNFR2、PLS 3、GATA6、TWIS T1 等基因表

达异常。

2.环境及感染因素 某些化学物质的接触和职业暴露被认为与 MF/SS 的发病相关，但

环境因素在本病中的作用尚未完全阐明。

感染因素方面，目前已发现成人 T 细胞白血病/淋巴瘤由Ⅰ型人嗜 T 淋巴细胞病毒（human T-lymphotropic virus type 1, HTLV-Ⅰ）感染所致。结外NK/T细胞淋巴瘤、慢性活

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动性 EBV 感染与 EB 病毒感染存在关联。

3.免疫因素 MF/SS 患者体内存在多种免疫异常，MF 肿瘤细胞起源于皮肤驻留效应记忆性 CD4+ T 细胞，而 SS 肿瘤细胞来源于中央记忆性 CD4+ T 细胞。随病情进展 CD4+ T细胞逐渐增多，Th2 细胞因子合成增加导致 Th1 免疫功能减弱、细胞免疫受损等，导致内

源性免疫抑制。

美国和欧洲的流行病学数据显示，CTCL的年发病率为 0.64/10 万。CTCL好发于中老年人，发病高峰年龄为 50～74 岁，男女比例约为（1.5～2.1）∶1。目前尚无关于中国 CTCL 发病率的流行病学数据，一项基于中国原发性皮肤淋巴瘤患者的回顾性研究表明，中国 CTCL患者确诊时的中位年龄为 44 岁，较西方国家低。

一、蕈样肉芽肿

临床表现

MF 通常表现为持续性、缓慢进展的、大小不一、形状不规则的红斑、斑块、肿物等。

经典型 MF 具有典型的三期表现：斑片期、斑块期和肿瘤期。

1.斑片期 表现为大小不一、形状不规则的淡红色至暗红色斑片，表面少量细碎鳞屑。

任何部位均可受累，但好发于非曝光部位。该时期还可出现皮肤异色样改变，表现为斑驳

状色素沉着、毛细血管扩张和皮肤萎缩同时存在。

2.斑块期 皮损表现为淡红色、暗红色或红棕色浸润性斑块，边界清楚，形态不一，

伴有不同程度的鳞屑，该阶段可同时伴有典型的斑片期损害。

3.肿瘤期 该阶段通常可以看到斑片、斑块和肿物同时存在，肿物大小不一，可向皮

肤表面隆起或如蕈样增生，常见溃疡，往往伴有剧烈疼痛。本病还可累及毛囊，导致毛发脱落。MF 晚期可出现皮肤外受累，如淋巴结以及肝、肺、脾等内脏器官。

MF 变异型的临床表现与经典型 MF 有较大差异。亲毛囊性 MF 表现为群集性毛囊性丘

疹、痤疮样皮损，也可出现浸润性斑块或肿物，皮损部位常继发脱发，常伴有明显的瘙痒。

Page t 样网状细胞增生症好发于四肢，表现为局限的鳞屑性红色斑片或斑块，可呈银屑病

样外观，皮损进展缓慢。肉芽肿性皮肤松弛症临床表现为腋窝、腹股沟等皱褶部位的大片皮肤萎缩、松弛、脱垂。MF 临床表现多样，除上述 WHO-EORTC 定义的三种临床变异型外，目前已发现多种MF 临床变型，如色素减退型MF、色素增加型MF、皮肤异色病样MF和紫癜样 MF 等。

辅助检查

1.组织病理 斑片期 MF 组织病理表现为小至中等大小的非典型单一核细胞侵犯表皮

（亲表皮现象）及真皮浅层，表皮可见非典型淋巴细胞聚集形成细胞巢，其周围可见空晕，即 Pautrie r微脓肿。在典型斑块期皮损中，亲表皮性通常比斑片期更明显，Pautrie r微脓肿

在该时期更为常见，真皮内可见非典型细胞呈带状浸润。肿瘤期皮损中淋巴细胞在真皮内呈弥漫性浸润，可累及皮下脂肪层，淋巴细胞亲表皮性可能不明显。晚期 MF 可能出现大细胞转化现象，表现为浸润的淋巴细胞中，大细胞（大小至少是小淋巴细胞的 4 倍）占比超过 25%。

2.免疫组织化学染色 MF 肿瘤细胞大多来源于 CD4+的成熟 T 细胞，其免疫表型可能出现成熟 T 细胞标记物 CD2、CD3、CD5 和 CD7 中一种或多种表达缺失，典型的免疫组化标志为 CD2+、CD3+、CD4+、CD8-。 少数病例表现为细胞毒性 T 细胞表型（TCRγ −,CD3+, CD4−, CD8+, TIA-1+ 或 TCRγ +, CD3+, CD4−, CD8+, TIA-1+ ），极少数病例为 CD4+/CD8+或 CD4-/CD8-表型。

3.T细胞受体基因重排检测约 80%~ 90%的 MF病例的皮损组织中可通过 PCR检测到 T细胞受体(T cell receptor, TCR)β和/或γ基因的单克隆亚群,随着病情进展, TCR基因克隆性重排的阳性率增高。早期 MF中浸润的异型淋巴细胞较少，可能出现 TCR基因重排检测阴性，此外部分炎症性皮肤病也可能检测到 TCR克隆性重排，因此在分析结果时应结合临床表现、组织病理学进行综合判断。

4.系统受累的评估

(1)实验室检查:全血细胞计数与异型淋巴细胞分析，包括乳酸脱氢酶检测在内的生化筛查、β2微球蛋白水平等。

(2)影像学检查:包括胸腹盆CT检查、浅表淋巴结超声检查，对于晚期患者，可进行全身PET/CT检查。

(3)淋巴结活检:如果出现淋巴结肿大(直径≥1.5cm和/或淋巴结质硬、活动度差),应进行淋巴结活检，建议进行切除或切取活检而非穿刺活检，并对淋巴结进行常规组织学检查、免疫组化染色及TCR基因重排检测。

(4)骨髓活检:骨髓活检并非MF患者的常规检查，对于出现不明原因血液学异常的患者可完善骨髓活检。

诊断

国际皮肤淋巴瘤学会(International Society of Cutaneous Lymphoma, ISCL)和EORTC的皮肤淋巴瘤小组提出了早期MF诊断方法，当总分大于或等于4分时，即可诊断MF(表20-2)。

表20-2早期MF诊断标准

||标准|评分标准| |---|---|---| |临床特征|主要标准: 存在持续性和/或进行性发展的斑片和斑块次要标准: ·非暴露部位的病变 ·病变的大小、形状各异皮肤异色症|符合主要标准, ·同时符合1项次要标准 1分 ·同时符合2项或3项次要标准 2分| |组织病理学|主要标准:浅表淋巴细胞浸润次要标准: ·不伴海绵形成的亲表皮现象淋巴细胞异型性|·同时符合1项次要标准 .同时符合1项次要标准 ·同时符合2项次要标准 2分| |分子生物学|克隆性TCR基因重排|基因重排阳性1分| |免疫病理学|·少于50%的T细胞表达CD2、CD3或CD5 ·少于10%的T细胞表达CD7 表皮细胞和真皮细胞在CD2、CD3、CD5或CD7的表达上存在不一致。|满足任意1项或以上者1分|

鉴别诊断

本病被称为万能模仿者”，临床表现可类似多种皮肤疾病。在斑片期和斑块期需与湿疹、银屑病、副银屑病、药疹、扁平苔藓等炎症性皮肤病相鉴别。根据皮肤组织病理检查以及真菌涂片等辅助检查通常能够鉴别。大斑块型副银屑病(large plaque parapsoriasis,

109

LPP）的临床表现和组织病理学改变均与早期 MF 相似，鉴别诊断困难，且部分患者在随

访中可逐渐出现 MF 斑块期、肿瘤期的特征性皮损。关于 LPP 与早期 MF 的关系目前存在

争议，对于此类患者应进行定期随诊，定期进行皮肤组织病理和免疫组化检查。

对于肿瘤期 MF，需与其他淋巴瘤进行鉴别，如原发性皮肤间变大细胞淋巴瘤、皮下脂膜炎样 T 细胞淋巴瘤、皮肤 B 细胞淋巴瘤等。此外，还需与临床表现为皮肤肿物、溃疡

的良性疾病相鉴别，如麻风、增殖型坏疽性脓皮病等。在诊断时应综合病程、临床表现、

组织病理学、免疫表型进行判断。

治疗

MF 是一种慢性进展性疾病，应根据疾病分期给予阶梯性治疗，选择治疗方案时应权

衡药物副作用和临床获益，首选副作用小的药物或方法进行维持治疗，以减轻患者症状并降低疾病进展的风险。以实现病情的长期控制。早期可采用皮肤定向治疗（skin-directed the rapy, SDT），进展迅速、皮损面积较大者可选择系统治疗，通常仅晚期患者考虑化疗。

1.皮肤定向治疗

（1）外用糖皮质激素：局部外用糖皮质激素是早期 MF 的一线治疗，一般采用强效或超强效糖皮质激素制剂，每日 1～2 次涂抹于患处，对早期 MF 效果较好。长期局部使用糖

皮质激素可导致皮肤萎缩等不良反应，在皮损完全消退后应停用。

（2）外用氮芥：氮芥是一种烷化剂，其治疗 MF 的机制是抑制肿瘤细胞增殖和干扰角质形成细胞、朗格汉斯细胞与 T 细胞之间的相互作用。氮芥适用于局限性斑片/斑块型 MF

患者，推荐使用频率为每日一次，复发后再次使用仍有效。其最常见的不良反应有接触性

皮炎、骨髓抑制及局部毛细血管扩张。

（3）外用维 A 酸：维 A 酸是维生素 A 衍生物，具有抗肿瘤细胞增殖、诱导肿瘤细胞凋亡和调节免疫等作用。个案报告表明维 A 酸制剂如 0.1%他扎罗汀、0.1%维 A酸乳膏对早期 MF 有效。维 A 酸具有皮肤刺激性，一般仅用于局限性皮损的治疗。对于经其他外用药物治疗后仍不能清除的顽固性皮损，维 A酸可作为二线治疗。

（4）光疗：光疗是早期 MF 的一线治疗方法，目前应用于 MF 治疗的主要包括窄谱 UVB （ narrow band-ultraviole t B ， NB-UVB ）和补骨脂素光化学疗法（ psora len

ultraviole t A，PUVA），适用于外用治疗无法获得缓解的早期患者。NB-UVB 推荐用于治疗斑片期或较薄的斑块期皮损，起始治疗频率为每周 3 次，皮损完全消退后应维持当前治疗频率及剂量治疗 1～3 个月，此后可考虑进入维持期，缓慢降低治疗频率直至停止治疗，建议该阶段应至少持续 3 个月。复发者可按每周 3 次的频率重新开始治疗。PUVA 的穿透性较 NB-UVB 更强，推荐用于斑块期 MF 患者。起始治疗频率为每周 2～3 次，皮损完全清除后缓慢降低治疗频率，在 3～6 个月内逐步减停，若在维持治疗期皮损复发，可再次增加治疗频率。停止治疗后复发者可重新开始每周 2～3 次的 PUVA治疗。PUVA可能引起恶心、

呕吐、皮肤恶性肿瘤发病率增加等不良反应，对于已获得良好临床缓解的患者，应避免继续治疗。宽谱 UVA 和 UVA1（波长 340～400nm）的穿透性较 UVB 更强，可用于斑块期 MF 的治疗，但临床研究数据十分有限。

（5）放疗：MF 是一种对放射线高度敏感的恶性肿瘤，局部放疗是 IA-ⅡA 期 MF 患者

的治疗选择之一，可实现单一皮损的长期缓解；疾病快速进展或皮损广泛者，其他治疗疗效欠佳、病情不允许或治疗条件不可及的情况下，可选择使用全身皮肤电子束治疗（tota l skin e lectron beam therapy，TSEBT），TSEBT 的毒性与剂量有关，推荐照射深度在

5mm 以内，在 8～10 周内累积剂量为 30～36Gy。

2.系统治疗

（1）干扰素：IFN-α具有抑制细胞增殖、抗病毒及免疫调节作用。推荐将 IFN-α作为

110

系统治疗的初始治疗方案之一。剂量范围 300 万～1800 万 U，起始剂量通常为 300 万 U，

每周三次，皮下注射，根据治疗效果可逐渐增加或减少剂量。不良反应包括流感样症状、

转氨酶升高、白细胞减少、血小板减少等。

（2）维A酸类药物：维A酸类药物可调节肿瘤细胞分化，诱导肿瘤细胞凋亡。国内常用阿维 A 治疗 MF，但阿维 A 单药治疗效果欠佳，通常与 PUVA或干扰素联合使用。贝沙罗汀已被美国 FDA批准用于晚期 MF 的治疗，国内尚未上市。维 A酸具有致畸性，在治疗

期间应严格避孕。

（3）靶向治疗：组蛋白去乙酰化酶抑制剂（his tone deace tylase inhibitors，HDACi）通过抑制相关 HDAC 亚型以增加组蛋白的乙酰化水平、引发染色质重塑，进而诱导肿瘤细胞凋亡。西达本胺已获得我国国家药品监督管理局（NMPA）批准用于既往至少接受过一次全身化疗的复发或难治性外周 T 细胞淋巴瘤患者，用法用量为每次 30mg 口服，每周两次，两次服药间隔不应少于3天。对于多种系统治疗不理想的MF 患者治疗有效并可延长疾

病缓解时间。

近年来，多种生物制剂已被用于复发难治性 MF 的治疗。维布妥昔单抗（brentuximab vedotin, BV）是一种以 CD30 为靶点的抗体偶联药物，由靶向 CD30 蛋白的单克隆抗体和微管破坏剂（MMAE）通过蛋白酶敏感的交联剂偶联而成，2021 年已被我国国家药品监督管理局（NMPA）批准用于治疗 CD30 阳性、既往接受过系统性治疗的原发性皮肤间变大细胞淋巴瘤和成年 MF 患者，用法为 1.8 mg/kg，30 分钟内静脉给药，每 21 天为一个周期，最多治疗 16 个周期。莫格利珠单抗（Mogamulizumab）是一种人源化 CCR4 单克隆抗体，已被我国国家药监局批准用于已接受过至少一次系统治疗的复发或难治性 MF 或 SS 成年患者。本药推荐剂量为 1mg/kg，静脉输注至少 60 分钟。每 28 天为一个治疗周期，首个周期

每周给药一次，在随后周期按每两周输注一次，直至出现疾病进展或不可接受的毒性。

（4）化疗：系统化疗主要用于伴有淋巴结或其他脏器受累的晚期 MF 患者，是一种姑息性而非治愈性的治疗手段。中晚期 MF 患者可选择单药化疗（如甲氨蝶呤、依托泊苷、吉西他滨、多柔比星等），其中以甲氨蝶呤最为常用，剂量为 5～25mg 口服，每周一次。

难治或复发性MF 患者可能需要联合化疗，常用方案如 CHOP（环磷酰胺、多柔比星、长春新碱、泼尼松）。由于药物毒性和副作用，联合化疗不能显著延长 MF 患者的整体生存

期。

3.其他治疗

（1）体外光分离疗法：体外光分离疗法（extracorporea l photopheres is，ECP）是一种应用体外技术提供全身性 PUVA 的方法，通过血浆分离装置将患者的外周循环单核细胞收集，添加补骨脂素并进行 UVA照射，然后回输，从而产生免疫抑制作用。常用于外周血

受累患者的初始治疗。

（2）造血干细胞移植：对多种治疗抵抗的进展期 MF 患者可考虑异基因造血干细胞移植，该治疗可实现部分 MF 患者的持续缓解。

诊疗流程（图 20-1、20-2）

![临床表现为红斑鳞屑性皮肤病\n\n皮损是否符合MF典型特征\n\]否\n是\n按照炎症性皮肤病治疗\n是出现以下任意一种情况:①出现持续性、进展性斑片、斑块,皮损大小及形态各异\n②皮损主要位于非曝光部位\n③出现皮肤异色样改变\n④按炎症性皮肤病治疗效果不佳\n继续按照炎症性皮肤病治疗\n免疫组化染色\nTCR基因重排检测\n是\n是否符合MF诊断标准\n根据分期制定\nis 否定的\n皮肤组织病理检查\n是\nIIB\nIIA\n\n局限性肿瘤\n局限性肿瘤\n仅皮肤受累\n血液受累\n系统治疗\nSDT\nTESRTETS\n垂直放疗\n STD+系统治疗\n㈩\nECP\n干扰素维A酸低剂量甲氨蝶呤\nHDACI 维布妥昔单抗\n莫格利珠单抗\n\n吉西他滨\nA.ICV\nB.IC\n联合化疗 2019\n多柔比星脂质体 10000\n混合化疗10000\n造血干细胞4045\n造血干细胞4045}\n](2/aj0YEe4oUhYkBdfpda0fYP/figure94edff5a99a94865b04fdc837fd15061_37_0.png) 图20-1 蕈肉样肉芽肿诊疗流程

 注:“”所指方格表示该阶段治疗可选择的药物种类，方格从上至下表示优先级别依次递减;“”所指方格表示一线治疗效果不佳时可选择的二线治疗方案。

图20-2 蕈样肉芽肿治疗方案

112

二、Sézary综合征

临床表现

SS 是一种白血病型 CTCL。皮损表现为泛发性红斑、脱屑，通常没有斑片和斑块期，

发病即为弥漫性损害。常常出现毛囊角化性皮损、脱发、眼睑外翻、皮肤角化、苔藓样变、

糜烂、继发感染和甲板肥厚。外周淋巴结肿大常见，少数患者出现脾大和骨髓受累。

辅助检查

1.组织病理 SS 的组织病理学改变与 MF 类似，表现为真皮内小至中等大小非典型淋

巴细胞浸润，可见淋巴细胞亲表皮现象，表现为非典型淋巴细胞进入表皮或在表皮内聚集形成 Pautrie r 微脓肿。但部分病例仅可见真皮内稀疏的淋巴细胞浸润，且缺乏亲表皮性。

2.免疫组织化学染色 SS 肿瘤细胞典型的免疫表型为 CD3+，CD4+，CD8-。

3.TCR 基因重排检测 SS 患者皮肤和外周血中可检测到 TCR 基因的克隆性重排，如皮损和血液中检测的一致的克隆性重排，则支持 SS 的诊断。

4.外周血涂片和流式细胞术 SS 患者的外周血可见大量具有脑回状异型核淋巴细胞，即 Sézary 细胞。流式细胞术有助于确定循环中异常的淋巴细胞亚群，通常认为 CD4+CD7-和 CD4+CD26-的淋巴细胞为肿瘤细胞。

5.淋巴结活检 对于有显著淋巴结肿大的患者，可进行淋巴结活检，推荐进行切取活

检。肿大淋巴结可能为反应性改变，也可出现异型淋巴细胞浸润以及淋巴结结构破坏。

诊断

诊断 SS 需要综合临床表现、组织病理、免疫表型和外周血检查结果，具体诊断标准

如下：

1.红皮病定义为红斑累及80%以上体表面积；

2.PCR 或 Southern blot 检测到血液中克隆性 TCR 重排；

3.血液中出现 Sézary 细胞，即具有脑回状核的异型淋巴细胞，且 Sézary 细胞绝对计数≥1000/μL，或符合以下两项中的一项：

（1）CD3+或 CD4+细胞数目增多，且 CD4+/CD8+的比值≥10；

（2）异常表型的 CD4+细胞数量增加（如 CD4+CD7-≥40%或 CD4+CD26-≥30%)。

鉴别诊断

SS 需要与其他表现为红皮病的皮肤病进行鉴别：

1.红皮病型MF 晚期MF 可出现红皮病表现，SS 和红皮病型MF 的临床表现和组织病理特征很难区分，对于临床表现为红皮病且皮肤活检提示 MF/SS 的患者，应对外周血异型

淋巴细胞的免疫表型和数目进行评估。

2.非肿瘤性红皮病 多种炎症性疾病可表现为红皮病，如红皮病型银屑病、特应性皮

炎、毛发红糠疹等。根据患者既往皮肤疾病病史、特征性的组织病理学表现可进行鉴别。

3.红皮病型药疹 抗生素、别嘌醇、卡马西平等药物可引起红皮病型药疹，组织学通

常表现为真皮血管周围淋巴细胞和嗜酸性粒细胞浸润。可根据起病前是否有可疑用药史、

治疗反应以及组织病理学特征进行鉴别。

治疗

SS 病情进展较快、预后较差，目前尚无标准疗法，治疗以改善症状、延长生存期为主要目的。SS 的治疗与晚期 MF 相似。

113

1.局部治疗 作为一种多系统受累的疾病，患者一般需要进行系统治疗。外用糖皮质

激素、氮芥、PUVA等局部治疗手段可与系统治疗联合使用以改善患者症状。

2.系统治疗

（1）免疫调节药物：IFN-α治疗 SS 的剂量一般为 150 万～900 万 U，一周 3 次，其

副作用呈剂量依赖性，包括流感样症状，如低热、寒战、肌痛、乏力、轻度骨髓抑制等。

贝沙罗汀能够选择性地与RXR 结合发挥抗肿瘤作用，已被美国 FDA批准用于 SS 的治

疗，国内尚未上市。

（2）靶向治疗：西达本胺是一种 HDACi，已于 2014 年获得我国国家药品监督管理局（NMPA）批准用于既往至少接受过一次全身化疗的复发或难治性外周 T 细胞淋巴瘤患者，用法为每次 30mg 口服，每周两次。

莫格利珠单抗是一种人源化 CCR4 单克隆抗体，已被美国 FDA和我国国家药监局批准用于已接受过至少一次系统治疗的复发或难治性 MF 或 SS 成年患者。用法为 1mg/kg，静脉输注至少 60 分钟。每 28 天为一个治疗周期，首个周期每周给药一次，在随后周期按每

两周输注一次，直至出现疾病进展或不可接受的毒性。

抗 CD30 单克隆抗体维布妥昔单抗已获批用于 CD30 阳性 MF 成人患者的治疗，临床试验结果显示维布妥昔单抗对 SS 患者有效。

（3）化疗：对于进展期或难治性患者，可选择单药化疗或联合化疗，常用药物及方

案包括苯丁酸氮芥、多柔比星脂质体、甲氨蝶呤、吉西他滨和氟达拉滨等。

3.其他治疗

（1）体外光分离疗法：体外光分离疗法针对循环中的恶性 T细胞，国外指南推荐用于 SS 患者的初始治疗，且可以与局部治疗或 IFN-α等其他系统治疗联用。

（2）造血干细胞移植：对于多种全身治疗方法失败的 SS 患者，可以进行同种异体造

血干细胞移植。

4.瘙痒控制 瘙痒是 SS 患者的常见症状，且严重影响日常生活。缓解瘙痒的一般措施

是外用无刺激性保湿剂、局部使用糖皮质激素及口服抗组胺药物。对于无法有效控制瘙痒

者，可使用米氮平、加巴喷丁、多塞平。

三、原发性皮肤 CD30+ T细胞淋巴增殖性疾病

临床表现

原发性皮肤 CD30+ T 淋巴细胞增殖性疾病包括淋巴瘤样丘疹病（ lymphomatoid papulos is，LyP）、原发性皮肤间变性大细胞淋巴瘤（primary cutaneous anaplas tic la rge ce ll lymphoma，PC-ALCL）以及交界性病变。LyP 是一类复发性、自限性疾病，临床表现为红棕色丘疹或小结节，表面可有出血、坏死和结痂，直径通常小于 1cm，皮损可单独或成群出现，通常在数周或数月后自发消退。PC-ALCL 临床表现为散在或孤立性的红棕色结

节、肿瘤，表面溃疡多见，可自发消退，但大多为部分消退，完全消退少见。

辅助检查

1.组织病理 LyP 的组织病理学表现多样，分为 A、B、C、D、E 和具有 6p25.3 重排的 LyP 六型，这些类型可在不同皮损或疾病不同时期出现。A 型病变呈楔形浸润，真皮内

非典型间变大细胞散在或簇状分布，混合组织细胞、小淋巴细胞、中性粒细胞或嗜酸性粒细胞。B 型表现为小至中等大小的脑回状淋巴细胞呈带状或楔形浸润，有亲表皮现象，组织学特征与 MF 类似。C 型表现为 CD30+间变大细胞呈结节状浸润，浸润的炎症细胞相对较少。D 型表现为具有显著亲表皮性的 CD8+淋巴细胞浸润，细胞为小至中等大小。E 型病

114

理表现为中等大小的多形性淋巴细胞侵犯真皮和皮下血管，呈血管中心性、破坏性浸润。

6p25.3 重排型组织学上表现为双向性，表现为小至中等大小的脑回状细胞亲表皮浸润；深

部为较大的间变性淋巴细胞，呈结节状增生。

PC-ALCL表现为CD30+细胞在真皮全层和皮下组织中结节状或弥漫性浸润，肿瘤细胞

多为胞核圆形或不规则形、胞质丰富的间变细胞。肿瘤周围可见反应性淋巴细胞，组织细

胞，嗜酸性粒细胞和中性粒细胞。

2.免疫组织化学染色 LyP 和 PC-ALCL 的免疫表型类似，通常为 CD3+、CD4+、CD8-/+、CD30+，CD5、CD7、CD15、CD26、间变性淋巴瘤激酶（anaplas tic lymphoma kinase , ALK）和表皮膜抗原（epithe lia l ce ll membrane antigen, EMA）均阴性。

3.TCR 基因重排检测 部分 PC-ALAL和 LyP 患者的皮损中可检测到 TCR 克隆性基因重排，LyP 患者中检测阳性率约为 50%。

4.DUSP-IRF4 基因的染色体重排 6p25.3 上 DUSP-IRF4 基因的染色体重排见于部分 PC-ALAL和 LyP 患者，在 PC-ALCL 患者中更为常见。

诊断

诊断需结合临床表现、组织病理学检查、免疫表型和分子遗传学结果进行综合判断。

明确诊断后，需要进行血液检测、胸腹盆CT或 PET/CT等系统检查，以明确分期，并了解

有无系统受累。

鉴别诊断

LyP 需要与急性痘疮样苔藓样糠疹、节肢动物叮咬反应、疥疮结节、PC-ALCL、大细胞转化性 MF 等良恶性疾病进行鉴别，可通过病史和组织病理学特征进行鉴别。

PC-ALCL需要与其他淋巴瘤进行鉴别，如系统性间变性大细胞淋巴瘤、大细胞转化性 MF、霍奇金淋巴瘤等，可根据组织病理学特征和免疫组化进行鉴别。

治疗

LyP 具有自限性，预后良好，现有治疗手段不能改变疾病的自然病程。对于无症状或症状较轻的患者可采用观望疗法。局部类固醇激素、光疗以及小剂量甲氨蝶呤（MTX）是

一线治疗方案。对于局限性病变可使用外用糖皮质激素和光疗，若病变广泛或反复发作，MTX 通常被作为首选的 LyP 系统治疗药物，通常使用低剂量 MTX，每周 5～30mg。此外还可考虑维 A 酸类药物或干扰素。

对于表现为孤立性病变的 PC-ALCL患者，可通过完全手术切除或放疗进行治疗，大多

数患者会获得完全缓解。对于病理学检查证实有孤立性局部淋巴结受累的患者，建议对原

发病灶及局部淋巴结进行放疗。

对于皮损广泛或多次复发的患者，可以给予系统治疗。口服 MTX为首选的初始系统治疗药物，对于 MTX有禁忌证者，可使用维 A酸或干扰素。

维布妥昔单抗是以 CD30 为靶点的抗体偶联药物，已获批用于既往接受过系统性治疗的 PC-ALCL患者，推荐剂量为 1.8 mg/kg，30 分钟以上静脉输注给药，每 3 周一次，至多治疗 16 个周期。对于皮肤外受累或复发难治性晚期患者，可选择吉西他滨、依托泊苷单药化疗以多柔比星为基础的多药化疗，如 CHOP 方案（环磷酰胺、多柔比星、长春新碱和泼

尼松）。

四、成人 T细胞白血病/淋巴瘤

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临床表现

成人 T 细胞白血病/淋巴瘤是一种与 HTLV-1 相关的 CTCL，皮肤表现为泛发性丘疹、

斑块，可出现红皮病表现。淋巴结肿大和外周血受累常见，还可累及骨髓以及肝、肾等其

他脏器。

辅助检查

1.组织病理 本病的组织病理学特征与MF 类似，表现为多形性淋巴细胞浸润，可见亲

表皮现象，肿瘤细胞可以为小、中或大的淋巴样细胞。

2.免疫组化染色 肿瘤细胞具有辅助性 T 细胞表型，通常为 CD3+、CD4+、CD8-、CD25+。

3.分子遗传学 患者可检测到克隆性整合的 HTLV-1 和 TCR 基因克隆性重排。

4.系统评估 包括血常规、血清乳酸脱氢酶检测、骨髓涂片及活检、影像学检查等。

诊断

根据患者的临床表现、组织病理学特征、肿瘤细胞的免疫表型以及血清中 HTLV-1 抗

体阳性可以做出诊断。

鉴别诊断

本病需要与其他 T 淋巴细胞恶性肿瘤相鉴别，如蕈样肉芽肿和 Sézary 综合征、间变性大细胞淋巴瘤、血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤等，可根据肿瘤细胞的免疫表型及HTLV-1

感染情况进行鉴别。

治疗

本病通常需要系统化疗或造血干细胞移植，对于仅有皮肤受累的患者，可使用 PUVA、放疗、维 A酸等治疗方案。

五、皮下脂膜炎样 T细胞淋巴瘤

临床表现

本病表现为单发或多发的无痛性皮下结节或界限不清的硬化性斑块。部分患者可伴有

全身症状，包括发热、体重下降等。

辅助检查

1.组织病理 皮下脂膜炎样 T 细胞淋巴瘤组织学表现为不典型淋巴细胞浸润皮下脂肪

小叶，浸润细胞由小、中或大的不典型细胞组成，细胞核不规则、深染，边缘由苍白的细胞质环绕。肿瘤细胞常包围或环绕单个脂肪细胞，呈“花环状”排列。

2.免疫组织化学染色 SPTCL 的免疫表型特征为：CD3+，CD4-，CD8+，βF1+，CD56-，颗粒酶 B+、TIA-1+。

3.TCR 基因重排检测 可检测到 TCR 基因克隆性重排。

诊断

诊断皮下脂膜炎样 T 细胞淋巴瘤需要进行包含皮下组织的皮肤切除活检和免疫组化检查，检测到克隆性 TCR 基因重排有助于证实诊断。

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鉴别诊断

皮下脂膜炎样 T 细胞淋巴瘤需要与其他良性脂膜炎（如狼疮性脂膜炎）以及原发性皮肤γ/δ T 细胞淋巴瘤、结外 NK/T 细胞淋巴瘤等其他类型的皮肤淋巴瘤进行鉴别。

治疗

皮下脂膜炎样 T 细胞淋巴瘤预后较好。孤立性皮损可选择局部放疗，系统性糖皮质激素、免疫抑制剂（如环孢素、MTX）同样治疗有效，对于进展期或合并噬血细胞综合征的患者，可使用多药化疗。

六、结外 NK/T细胞淋巴瘤

临床表现

本病最常累及鼻腔和鼻咽部，其次为皮肤，也可累及胃肠道、中枢神经系统等。皮肤表现为多发的红色或紫色斑块和肿瘤，常伴有溃疡，好发于躯干和四肢。本病可合并发热、盗汗、体重减轻等全身症状，部分伴发噬血细胞综合征。

辅助检查

1.组织病理 结外 NK/T 细胞淋巴瘤表现为真皮内肿瘤细胞弥漫性浸润，常累及皮下脂肪，可围绕并侵入、破坏血管壁。肿瘤细胞大小不等，以中等大小为主，可能存在小淋巴细胞、嗜酸性粒细胞、中性粒细胞和组织细胞的混合浸润。

2.免疫组织化学染色 结外 NK/T 细胞淋巴瘤表达 CD2 、CD3ε（胞质型）、CD56及细胞毒性蛋白（颗粒酶 B，TIA-1 和穿孔素），通常也表达 CD43 和 CD45RO。

3.EBER 原位杂交 结外 NK/T 细胞淋巴瘤可通过原位杂交方法检测到 EBER 阳性。

4.系统评估 本病侵袭性强，应完善全血细胞分析、肝肾功能、乳酸脱氢酶、EBV-DNA、血清β 2 微球蛋白、铁蛋白等实验室检查以及 PET/CT 等影像学检查。

诊断

诊断结外 NK/T 细胞淋巴瘤需要根据皮损部位、组织病理学特征、免疫组化检查和 EBER 原位杂交结果进行综合判断。

鉴别诊断

结外NK/T细胞淋巴瘤需要与淋巴瘤样肉芽肿病、Wegener肉芽肿以及其他NK/T细胞血液系统恶性肿瘤进行鉴别。

治疗

结外NK/T细胞淋巴瘤属于侵袭性淋巴瘤。病灶局限的患者可进行放疗，对于广泛性病变，通常按照系统性外周 T 细胞淋巴瘤进行治疗。

七、儿童 EB病毒阳性 T细胞和 NK细胞淋巴样增生及淋巴瘤

临床表现

此类疾病好发于儿童，以皮肤损害为主要表现的亚型，包括种痘样水疱病淋巴组织增生性疾病和严重蚊虫叮咬过敏。种痘样水疱病淋巴组织增生性疾病表现为曝光部位的丘疹、水疱，可出现破溃、结痂，愈合后遗留瘢痕，发作具有季节性。部分患者可伴有发热、淋

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巴结肿大等全身症状。严重蚊虫叮咬过敏表现为蚊虫叮咬部位红斑、水疱，可发展为溃疡、坏死并遗留瘢痕。

辅助检查

1.组织病理 种痘样水疱病淋巴组织增生性疾病组织病理学检查可见真皮和皮下脂肪层小至中等大小淋巴样细胞浸润，浸润细胞多位于附属器和血管周围，可破坏血管壁。

严重蚊虫叮咬过敏表现为表皮坏死、结痂，真皮水肿，真皮及皮下脂肪层可见多形性细胞浸润，嗜酸性粒细胞和血管外红细胞常见。

2.免疫组织化学染色 大多数种痘样水疱病淋巴组织增生性疾病具有 CD8+ T 细胞表型，严重蚊虫叮咬过敏大多为 NK细胞表型。

3.分子遗传学 EBER 原位杂交阳性，多数患者具有 TCR 基因克隆性重排。

诊断

种痘样水疱病淋巴组织增生性疾病的诊断需要根据临床表现、组织学特征、免疫组化染色、EBV 检测和 TCR 基因重排检测进行综合判断。

诊断严重蚊虫叮咬过敏需要根据起病前存在蚊虫叮咬史、组织病理学检查、免疫组化染色、EBER 原位杂交阳性、外周血 EBV-DNA 载量升高等进行诊断。

鉴别诊断

种痘样水疱病淋巴组织增生性疾病需要与种痘样水疱病、淋巴瘤样丘疹病和结外 NK/T细胞淋巴瘤等进行鉴别。

严重蚊虫叮咬过敏需要与原发性皮肤γ /δ T 细胞淋巴瘤、种痘样水疱病淋巴组织增生性疾病和结外 NK/T 细胞淋巴瘤等相鉴别。

治疗

本病临床病程各异，皮损常多次复发，患者存在进展为系统性 EBV+ T 细胞或 NK 细胞淋巴瘤的风险。本病尚无标准化治疗，病程惰性的患者可予糖皮质激素等保守治疗，进展较快者可予系统化疗或造血干细胞移植。

八、原发性皮肤γ/δ T细胞淋巴瘤

临床表现

本病是一种罕见的高度恶性的 CTCL，临床表现为泛发的斑片、斑块、肿瘤，好发于四肢，皮损易破溃。本病也可累及黏膜和其他脏器，淋巴结、骨髓、脾受累少见。患者常伴有发热、盗汗、体重减轻等全身症状。

辅助检查

1.组织病理 本病具有亲表皮型、真皮型和皮下组织型三种组织学模式，可出现于同一患者。累及皮下脂肪可出现小叶性脂膜炎浸润模式。浸润的肿瘤细胞为中等或较大的淋巴样细胞，可见肿瘤细胞凋亡、坏死和侵袭血管现象。

2.免疫组织化学染色 肿瘤细胞表达γδTCR，免疫表型为 CD3+、CD4-、CD5-、CD7+/-、CD8-、CD56+，表达细胞毒性蛋白。

3.TCR 基因重排检测 可检测到 TCR 基因克隆性重排。

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诊断

诊断原发性皮肤γ/δ T 细胞淋巴瘤需要依据临床表现、组织病理学特征、免疫组化染色检查和 TCR 基因重排检测结果。

鉴别诊断

原发性皮肤γ/δ T细胞淋巴瘤需要与MF、原发性皮肤侵袭性亲表皮CD8+ T细胞淋巴瘤、皮下脂膜炎样 T 细胞淋巴瘤和结外 NK/T 细胞淋巴瘤等其他类型的皮肤淋巴瘤进行鉴别。

治疗

本病罕见，尚无标准化治疗方案。主要治疗选择为系统化疗和造血干细胞移植。

九、原发性皮肤侵袭性亲表皮 CD8+ T细胞淋巴瘤

临床表现

本病常发生于成年人，临床表现为泛发性斑片、斑块、肿瘤，皮损中央破溃、坏死，黏膜受累常见。可累及肺、睾丸、中枢神经系统等，但淋巴结受累少见。

辅助检查

1.组织病理 表皮水肿，部分可见表皮内水疱形成，真皮内肿瘤细胞呈带状、结节性或弥漫性分布，肿瘤细胞具有亲表皮现象，但在晚期亲表皮性可能消失。浸润细胞可为小、中、大淋巴细胞，具有多形性。

2.免疫组织化学染色 肿瘤细胞为βF1+ 、CD3+、CD4-、CD8+ 、CD45RA+、CD45RO-，颗粒酶 B、穿孔素和 TIA-1 阳性。

3.TCR 基因重排检测 大多数病例可检测到 TCR 基因克隆性重排。

诊断

原发性皮肤侵袭性亲表皮 CD8+ T 细胞淋巴瘤的诊断基于临床表现、组织病理学表现和肿瘤细胞的免疫表型，检测到 TCR 基因克隆性重排可有助于证实诊断。

鉴别诊断

少数 MF、原发性皮肤间变性大细胞淋巴瘤和淋巴瘤样丘疹病可能出现 CD8+ T 细胞表型，需要与本病鉴别；此外，需要与 Page t 病样网状细胞增多症、皮下脂膜炎样 T 细胞淋巴瘤和原发性皮肤γ/δ T 细胞淋巴瘤相鉴别。

治疗

本病罕见，尚无标准化治疗方案。主要治疗选择为系统化疗和造血干细胞移植。

十、原发性皮肤 CD4+小/中 T细胞淋巴组织增殖性疾病

临床表现

本病好发于中老年人，临床表现为孤立性肿块，皮损为红色或紫红色，溃疡少见，好发于头颈部。

辅助检查

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1.组织病理 真皮全层致密的结节性或弥漫性淋巴样细胞浸润，通常不具有亲表皮现

象。肿瘤细胞以小至中等大小细胞为主，具有多形性，可存在大细胞，但占比不超过 30%。

2.免疫组织化学染色 肿瘤细胞为 CD3+、CD4+、CD8-、CD30-，Ki-67 染色阳性率通常不超过 20%。

3.分子遗传学 大多数病例可检测到 TCR 基因克隆性重排，部分可检测到 EBV-DNA阳性。

诊断

诊断本病需结合临床表现、组织学特征和免疫表型进行判断，并排除 MF、SS、PC-ALCL 等其他类型 CTCL。

鉴别诊断

本病需要与肿瘤期MF、原发性皮肤间变性大细胞淋巴瘤、原发性皮肤外周T细胞淋巴瘤，非特指型以及原发性皮肤边缘区淋巴瘤等进行鉴别。

治疗

本病通常为孤立性皮损，可予手术切除或局部放疗。

十一、原发性皮肤肢端 CD8+T细胞淋巴组织增殖性疾病

临床表现

本病表现为单发的、缓慢进展的丘疹或结节，好发于头颈部，也可累及肢端，如足部。

辅助检查

1.组织病理 组织学表现为真皮内致密的、单一形态的淋巴样细胞弥漫性浸润，累及皮下脂肪。通常无亲表皮性，表皮和真皮之间可见无浸润带。

2.免疫组织化学染色 肿瘤细胞为 CD3+、CD4-、CD8+、CD30-，CD2、CD5、CD7可出现不同程度的表达缺失。TIA-1 阳性，但不表达穿孔素和颗粒酶 B。

3.分子遗传学 大多数病例可检测到 TCR 基因克隆性重排，部分存在 10 号染色体 PTEN 基因缺失。

诊断

诊断需结合临床表现、组织病理学检查、免疫表型和分子遗传学结果进行综合判断。

鉴别诊断

本病需要与原发性皮肤滤泡中心淋巴瘤、亲毛囊性MF、皮肤B细胞假性淋巴瘤等相鉴别。

治疗

本病病程惰性，预后良好，可通过手术切除或局部放疗进行治疗。

十二、原发性皮肤外周 T细胞淋巴瘤，非特指型

临床表现

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本病表现为局部或泛发的丘疹、斑块、肿瘤，可出现溃疡。

辅助检查

1.组织病理 早期组织学表现为血管及附属器周围小至中等大小淋巴样细胞浸润，随

病情进展可出现多形性淋巴样细胞呈结节性或弥漫性浸润，累及真皮全层和皮下脂肪层，

部分病例可出现亲表皮性浸润。

2.免疫组织化学染色 肿瘤细胞的免疫表型多样，CD4+/-、CD8+/-，可出现一种或多种泛 T 细胞抗原缺失。CD30 通常为阴性，部分患者可检测到 CD30+肿瘤细胞。大多数病例

表达细胞毒性蛋白。

3.TCR 基因重排检测 大多数病例可检测到 TCR 基因克隆性重排。

诊断

原发性皮肤外周 T 细胞淋巴瘤，非特指型是一种排除性诊断，需要综合临床表现、组织学特征、免疫组化染色和分子遗传学检测结果并除外其他类型的皮肤 T 细胞淋巴瘤后做

出诊断。

鉴别诊断

本病需要与上述其他类型的皮肤 T 细胞淋巴瘤进行鉴别。

治疗

患者通常需要系统化疗，自体干细胞移植可显著提高生存率，CD30 表达阳性的患者

可予维布妥昔单抗治疗。

并发症监测

在治疗期间应关注患者的皮损类型及受累面积的变化，定期复查全血细胞分析、外周血涂片、肝肾功能、血脂、β 2微球蛋白水平及胸腹盆CT，以评估患者对当前治疗的耐受情

况并监测是否出现疾病进展。

CTCL 患者合并其他血液系统恶性肿瘤和实体肿瘤的风险增高，包括霍奇金淋巴瘤、

非霍奇金淋巴瘤、恶性黑色素瘤、肺癌、乳腺癌、前列腺癌、结肠癌、肾癌等，在随访中

应特别关注疑似新发恶性肿瘤的症状与体征。

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21.胱氨酸贮积症

概述

胱氨酸贮积症（cys tinos is）是一种罕见的溶酶体贮积症，是由于编码溶酶体膜蛋白胱氨酸转运体（cys tinos in）的 CTNS 基因发生突变，导致胱氨酸在机体细胞的溶酶体中积聚引起的一种常染色体隐性遗传病。临床上根据患者的发病年龄、病情的严重程度及主要受累器官不同，分为三种类型：婴儿型、青少年型和成人型。婴儿型病情最重也最常见，表现形式多样，出生后出现肾脏症状和肾外症状。青少年型也叫迟发型。

病因和流行病学

CTNS 基因突变导致溶酶体膜转运胱氨酸的功能出现缺陷，不能将这些蛋白质降解过程中产生的胱氨酸从溶酶体中转运至胞浆内，致使胱氨酸在全身各组织器官的细胞溶酶体中的大量积聚而影响细胞的正常功能，患者的结膜、角膜、肝脾、淋巴结、肾脏、甲状腺、肠道、肌肉、脑、巨噬细胞和骨髓等细胞中均可见到胱氨酸晶体。肾脏病变为主的患者临床可表现为肾小管功能损伤，如范科尼综合征（Fanconi syndrome），可出现肾功能损伤，最终致终末期肾病。肾脏病理免疫荧光阴性，光镜下胱氨酸晶体沉积可见于间质细胞、肾小球上皮细胞等。由于胱氨酸晶体可溶解于水溶液，通过福尔马林固定和石蜡包埋的组织切片中通常看不到胱氨酸晶体。冰冻切片上可见六角形、菱形或多形晶体，在偏振光下具有双折射。早期肾小管上皮细胞变性，近端小管萎缩变薄可出现特征性的狭窄呈“天鹅颈样”改变。可见到较多体积增大的多核足细胞和肾小球壁层上皮细胞。还可见不同程度的肾小管萎缩、间质纤维化和局灶性节段性肾小球硬化等。电镜下可见足细胞的足突融合。

CTNS 基因位于 17p13.2，全长23kb，包含 367 个氨基酸和 7 个跨膜结构域。至今已发现超过 140 种突变，虽然错义突变和无义突变占 40%，但在北美和北欧的胱氨酸贮积症肾病（婴儿型）患者中最常见的突变为57kb纯合缺失（缺失区域包括外显子1～9 及部分外显子10），约占50%，只含有一个57kb缺失的复合杂合子患者症状通常较纯合缺失的患者轻，多表现为青少年型。

婴儿型(肾病型)胱氨酸病是最常见的类型，据估计每 10 万～20 万名儿童中就有 1 例婴儿型患儿。儿童肾功能衰竭患者中胱氨酸贮积症占 5%。国内尚无发病率统计。

临床表现

根据患者的发病年龄、病情的严重程度及主要受累器官不同，分为三种类型：婴儿型、青少年型和成人型（眼病型）。

1.婴儿型 是最常见亚型（占 95%）。肾脏受累是常见表现。通常在 3～6 月龄时出现肾小管功能障碍引起的症状和体征，包括多尿、烦渴、生长发育落后。

患者出生时正常，6～9 个月时出现生长缓慢，频繁呕吐（晨起时多见）、食欲差、喂养困难，加之自肾脏丢失大量营养物质，常导致营养不良，生存困难。范科尼综合征早在生后 6 个月即可出现，表现为多尿、低钾血症、代谢性酸中毒、低钠血症、低钙血症、低磷血症、高尿钾、糖尿等。1 岁左右出现低磷性佝偻病表现，血清碱性磷酸酶升高、骨骼畸形、出牙延迟、独立行走时间延迟、行走时腿痛，严重的低钙血症可引起惊厥或手足搐搦。严重的低钾血症、低钠血症等可导致心律失常。可出现蛋白尿，甚至到大量蛋白尿的水平。约 5 岁左右出现血肌酐升高，如无有效治疗，10 岁左右可进展到终末期肾病。此外患者还可能出现轻微面容异常、畏光（10 岁左右）、甲状腺功能减退（10 岁左右）、良性高血压、出汗障碍、骨龄落后、青春期延迟 1～2 年、男性原发性性机能减退、男性不育等

123

症状。如不经治疗或肾脏移植，多数早发型患者在 10～20 岁左右死亡。肾移植后的患者寿

命延长，但在 20～40 岁左右可能会由于胱氨酸在其他系统的贮积而出现多系统受累。

60%的患者可出现空泡性肌病表现，如进行性肌无力，咀嚼和吞咽困难，肌电图呈疾病改变；限制性肺通气障碍，肺功能检查 FVC 和 FEV1 下降；胃肠道症状包括返流、易激惹综合征、食管炎、胃/十二指肠溃疡、肝肿大和门静脉高压症、胰腺外分泌功能不全；血

管钙化、动脉粥样硬化、高胆固醇血症、肾素依赖性高血压、扩张型心肌病和主动脉瘤；

中枢神经系统及血管钙化、脑萎缩；其他如代谢性骨病和凝血功能障碍等。患者智力正常，

有时有轻度的认知交流障碍。

眼部的迟发性病变表现是由于胱氨酸晶体沉积在前房、虹膜、睫状体、脉络膜、视神经,眼底造成的。主要表现为带状角膜病、角膜周边新生血管、后粘连、退行性视网膜色素

变性等。

2.青少年型 占 5%。多在青春期起病，肾脏和眼部改变与早发型类似，但症状出现晚

而且相对较轻，常表现为蛋白尿，伴或不伴肾小管病变，疾病进展较慢。有些患者虽然不出现明显佝偻病、生长迟缓、电解质紊乱、畏光等症状。终末期肾病可出现在 15 岁～30

岁间或更晚。眼型也称非肾病型。仅表现为畏光，无肾脏损害。

3.成人型 成人型胱氨酸病以眼和骨髓出现胱氨酸结晶为临床特征。患者出现畏光，

眼科检查观察到角膜有结晶沉积。成年患者一般不表现其他系统胱氨酸病的表现。

辅助检查

1.常规检查 包括①尿量、尿常规、24 小时尿蛋白定量、尿微量白蛋白/肌酐、尿电解

质等；②血常规、肝肾功能、血电解质及钙、磷、碱性磷酸酶检测、血气、甲状腺功能、25-OH 维生素 D、1,25-OH 维生素 D 等；③X线骨骼检查、骨龄、泌尿系统超声检查等。

2.角膜裂隙灯检查 角膜胱氨酸积聚伴晶体形成是胱氨酸病典型的肾外表现。可引起畏光、睑痉挛和角膜糜烂，最早可在 1 岁前出现，16 个月后常见。

3.血白细胞胱氨酸检测 应用质谱分析（MS）或胱氨酸连接蛋白分析方法检测白细胞中的胱氨酸含量。肾病型通常为 3.0～23.0 nmol ha lf-cys tine /mg prote in；非肾病型为

1.0～3.0 nmol ha lf-cys tine /mg prote in；杂合子为≤1.0nmol ha lf-cys tine /mg prote in；正常人为≤0.2 nmol ha lf-cys tine /mg prote in。

4.CTNS 基因突变检测 提取患者外周血 DNA，对其 CTNS 基因的所有外显子进行 PCR 扩增测序，检测致病突变，对未发现基因突变的，应用定量 PCR 等方法做 CTNS 缺

失检测。

诊断

对于临床表现为范科尼综合征等肾小管结构和功能异常，包括生长发育障碍、糖尿、多尿多饮、电解质失衡、脱水和/或佝偻病等症状的患儿，如果裂隙灯检测角膜有胱氨酸晶体沉着，应高度怀疑胱氨酸贮积症。如患者白细胞内胱氨酸含量增加、CTNS 基因发现两

个致病突变，可明确诊断。应尽早诊断，以确保及时启动半胱胺治疗。

外周血白细胞或成纤维细胞中游离胱氨酸的含量增高，最高可达到正常的 50 倍。目前由于检测方法的不同，胱氨酸水平的差异较大，采用液相色谱-串联质谱法检测胱氨酸结合蛋白更为稳定敏感，并可检测到杂合子携带者。在双折射偏振光线下观察骨髓,结膜、肾、

肝、肠及其他组织活检，可见胱氨酸晶体。

鉴别诊断

1.肝豆状核变性 是一种常染色体隐性遗传的铜代谢障碍遗传病，可表现为肝、肾、

124

神经或精神异常等;发病年龄从 3 岁到 50 岁不等。患者血铜降低，血铜蓝蛋白降低，角膜

KF 环，尿铜排泄增加。ATP7B 基因的纯合突变或符合杂合突变是致病原因。

2.眼脑肾综合征 X 连锁隐性遗传病，见于男性，临床表现为白内障、青光眼、视力下降、肌张力低下、智力障碍和范科尼综合征等。10 岁以后可出现缓慢进展的肾小球硬化和肾脏衰竭。患者 OCRL 基因可检测到致病性变异。此外，OCRL1 基因突变也可导致 Dent 病，表现为范科尼肾综合征的典型表现。

3.其他疾病 如半乳糖血症、糖原贮积症等继发的范科尼综合征。其他如巴特综合征、维生素 D 缺乏性佝偻病、多发性骨髓瘤等都和本病的部分临床表型类似，需注意鉴别诊断。

治疗

确诊患者，应在治疗前对患者生长发育、肾脏和肾外表现做全面评价。

1.对症治疗 积极对症支持治疗，控制范科尼综合征，维持正常的水电解质平衡，预防低磷性佝偻病和酸中毒，有助于改善生长发育和生活质量。针对范科尼综合征，对儿童患者不限制水，但需补充枸橼酸盐纠正酸中毒；应用磷酸盐预防和治疗低磷佝偻病；补充维生素 D 协助肠道吸收磷酸盐；根据需要补充钾、钙、镁和肉碱；患胃肠疾病时注意水、电解质的补充；血管紧张素转换酶抑制剂可以减缓病情发展，减轻蛋白尿，但应用时需监测肾功能变化，晚期肾功能不全时需要警惕高钾血症；当肌酐清除率降至 20 ml/(min·1.73m2)以下，出现氮质血症和进行性高血压时，应考虑肾脏替代治疗。如出现畏光症状，应避免阳光照射、戴墨镜、润滑眼球。

婴儿型胱氨酸病治疗以补充水电解质、维生素矿物质、保护肾功能等对症治疗，进展至终末期肾病的患者可选择肾脏替代治疗（腹膜透析、血液透析、或肾脏移植），婴幼儿推荐腹膜透析，特别是自动化腹膜透析。必须依据尿量调整补充水电解质；最好将血浆碳酸氢盐浓度保持在 21～24 mEq/L，并纠正低钾血症和低钠血症。甲状腺功能减退症给予甲状腺素替代治疗；生长迟滞可早期开始使用生长激素；脾功能亢进伴持久性白细胞减少和/或血小板减少酌情进行脾切除术。

2.胱氨酸消耗治疗 酒石酸半胱胺[cys teamine bita rtra te ]是目前国际上治疗胱氨酸贮积症的首选药物。此药通过在细胞内形成半胱胺半胱氨酸混合二硫化物而降低细胞内 90%的胱氨酸含量，因结构上与赖氨酸相似，可使用赖氨酸排泄通道将胱氨酸排出溶酶体膜，该药还有消耗生长抑素、增加细胞内谷胱甘肽水平的作用。虽然半胱胺的治疗不受年龄和病情的限制，但其只能减轻器官损害而不能逆转病情，故建议及早使用。早期积极治疗可以显著延缓 CKD 5 期的进展，并预防或延缓肾外受累，使许多患者不做肾移植也能生存至 20 岁以上。此药气味具有刺激性气味，故其主要副作用为恶心呕吐。

即使产前诊断已确诊的患儿，半胱胺治疗并不能纠正近端小管功能障碍，早期给予充分治疗也可改善生长发育，降低发生甲状腺功能减退的概率。

遗传咨询和再生育指导

此病是常染色体隐性遗传病，应避免近亲结婚，生育过患者的高危家庭及亲属应进行遗传咨询。患儿父母如果再次生育，每次妊娠再次生育患儿的概率为 25%，因此建议患儿母亲孕期进行基因产前诊断，或三代试管植入前诊断。建议成年患者的配偶做 CTNS 基因检测明确是否突变携带者，如为 CTNS 基因突变携带者，则其后代患病风险为 50%，也建议孕期女性行基因产前诊断，或三代试管植入前诊断。此外，女性患者怀孕易致早产，应密切监护。

诊疗流程（图 21-1）

 注:虚线示如果临床症状高度可疑可以直接做基因测序

图21-1 胱氨酸贮积症诊疗流程

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127

22.隆突性皮肤纤维肉瘤

概述

隆突性皮肤纤维肉瘤（dermatofibrosa rcoma protuberans，DFSP）是一种罕见的局

部侵袭性成纤维细胞肉瘤，起源于真皮软组织，并累及皮下组织、筋膜、肌肉甚至骨骼，一般无包膜。本病于 1924 年由 Darie r 和 Ferrandh 首次报道。DFSP 临床表现为躯干或四

肢缓慢进展、无痛性红斑或紫癜性斑块（通常需要数年），手术切除后易复发（复发率约 20%）、发生远处转移风险较低；组织学表现为梭形细胞呈典型的席纹状或车辐状排列。

诊断主要依靠组织病理学检查。广泛局部切除（wide loca l excis ion，WLE）和 Mohs 显微外科手术（Mohs micrographic surgery，MMS）仍是目前治疗 DFSP 的最有效方式，以伊

马替尼为代表的分子靶向治疗、氩氦刀冷冻消融术及局部放疗在治疗不可切除或部分可切

除的肿瘤，预防局部复发等情况下仍具有应用价值。

病因和流行病学

DFSP 约占所有恶性肿瘤的 0.1%，约占所有软组织肿瘤的 1.8%～6%。DFSP 的发病率约为（0.8～5）/100 万。DFSP 可发生于任何年龄段，常见于青年和中年人，20～50 岁为发病高峰期，在 40～50 岁左右达到顶峰，此后发病率逐渐下降，儿童患者仅占所有 DFSP 病例的 6%，低于成人。男女发病率相当。所有种族均可发生 DFSP，黑人发病率高于白人，约为白人的 1.5～2 倍。

DFSP 的发病机制尚不完全清楚。DFSP 具有特殊的细胞遗传学异常，主要为染色体结构异常，超过 90%被诊断为 DFSP 的患者携带 t（17；22）（q22；q13）易位。染色体 t（17；22）易位重排及含有 17 号和 22 号染色体序列的环状染色体形成，两者均导致相同的分子结构重排，使 17q21-22 的 1 型胶原蛋白α1 基因（COL1A1）和 22q13.1 的血小板衍生生长因子-β多肽基因（PDGFB）融合，产生特异性 COL1A1-PDGFB 融合基因，促使 COL1A1 启动子激活正常情况下被抑制的PDGFB基因。COL1A1-PDGFB所产生的融合蛋白经过加工后形成功能齐全的 PDGFB，与其受体（ pla te le t de rived growth factor receptor-β，PDGFR-β）结合后，导致 PDGF 功能失调，持续激活下游信号通路 RAS-MAPK 和 PI3K-AKT-mTOR，最终通过促进细胞过度增殖而导致肿瘤发生。此外，还有报道 5 号、8 号染色体三体性，以及其他易位类型如 t（X；7）（q21.2；ql1.2）平衡易位，t（2:17）（q33；q25）和 t（9；22）（q32；ql2.2）等。隆突性皮肤纤维肉瘤中病灶处 p53 基因过表达常伴随较高的增殖活性和非整倍性。

临床表现

DFSP 最常见于躯干和四肢近端（肩部和骨盆区域），50%～60%的 DFSP 发生于躯干，20%～30%发生于四肢近端，10%～15%发生于头颈部，外阴、乳腺则少见。皮损发生在头颈部的病例，复发率很高（50%～75%）。DFSP 早期临床表现常为缓慢生长的硬

斑块或小结节，颜色接近正常皮肤，无明显自觉症状，后期随肿瘤的缓慢增大，瘤体可逐渐凸起、变硬，最终可形成紫色至棕红色结节和肿物，直径 1cm 至数厘米不等。周围皮肤

的毛细血管可出现扩张。触诊皮损坚实，与皮下组织粘连。

在组织病理学上，经典型 DFSP 以席纹状排列为特征，常浸润至皮下脂肪组织。除经典型 DFSP 外，常见亚型包括色素型（也称 Bednar 瘤）和纤维肉瘤型(fibrosa rcomatous DFSP，FS-DFSP），前者肿瘤内可见多少不等的色素性树突状细胞，后者瘤细胞失去席

纹状结构而成长条束状或鱼骨样排列，类似纤维肉瘤。少见亚型包括黏液样型、萎缩型和

斑块型、肌样、硬化型、颗粒细胞型和混杂型等。在所有亚型中，只有纤维肉瘤型恶性程

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度高，局部复发和远处转移的发生率较高。

1.Bednar 瘤 约有不到 5%的 DFSP 内含有向黑素细胞或黑素细胞-施万细胞分化的细胞，这些细胞能生成黑色素，被称为 Bednar 瘤，又称为黑色素型 DFSP。 Bednar 瘤与一般 DFSP 具有相似的临床特征和遗传学特性。从组织学看，通过含有黑色素的树突状细胞可与普通型 DFSP 相区分。

2. 巨细胞纤维母细胞瘤样型（giant ce ll fibroblas toma，GCF） GCF 是一种少见的肿瘤，几乎仅发生在 20 岁之前，现认为 GCF 是 DFSP 的幼年型。它与 DFSP 在临床特性

及组织学特征上存在诸多共同之处：均发生在真皮、有类似的局部侵袭性生长过程、易复发；与 DFSP 具有相似的染色体核型和分子重排。

3.FS-DFSP 该型约占所报道DFSP 总数的 10%,以在DFSP 中包含一定数量的纤维内瘤样区域为特征。在细胞遗传学及分子水平，DFSP 中纤维肉瘤样区域与纤维肉瘤型 DFSP 极为相似。

4.颗粒细胞型 DFSP 颗粒细胞样变是一种非特异性的退行性变，可见于多种肿瘤。

颗粒细胞型 DFSP 极少见，仅有数例报道。与一般 DFSP 在组织学上有一定相似性。

辅助检查

1.皮肤镜检查 2013 年，Bernard 等提出 6 种典型 DFSP 在皮肤镜下的表现：精细色素网（87%），血管（80%），无结构的浅棕色区域（73%），亮白色条纹（67%），粉红色背景色（67%）和无结构的低色素或脱色区域（60%）。所有典型 DFSP 均至少存在上述 2 种皮肤镜表现，87%存在上述 3 种表现，且 33%同时存在这 6 种表现。

2.影像学检查 包括超声、CT 和磁共振（MRI）等。因其为浅表软组织肿块，故首选超声检查用于 DFSP 的初步评估。在超声下 DFSP 表现为皮下低回声结节状肿物，边界清

楚，形态规则，内部血流丰富，不伴局部淋巴结肿大，内部有时会出现杂乱回声。需要与皮肤纤维组织细胞瘤（cutaneous fibrous his tiocytoma，FH）、浅表脂肪瘤和血管瘤等良

性病变进行鉴别。当怀疑肿瘤累及筋膜内或下方结构时，建议进行活检前影像学检查。

DFSP 确诊后术前可行 MRI 及 CT 检查以帮助了解肿瘤浸润范围和深度，以及肿瘤与正常解剖结构的关系，对肿瘤进行分期，从而确定手术切除范围。DFSP 很少出现淋巴或血行转移。如果出现远处转移，肺部是最常见的部位，因此患者有必要行术前胸部X线片或CT检查，尤其是晚期 DFSP、复发或者含纤维肉瘤成分的患者更应该行此类检查，以排除肿瘤肺部转移风险。有研究表明 MRI是术后随访的第一选择，复发性 DFSP 在 MRI上多表现

为结节状、均质、边界清晰，并有明显的对比增强。

3.组织病理学 组织病理学检查仍是诊断 DFSP 的主要手段，其病理特征为肿瘤位于

真皮内及皮下，“蟹足样”浸润生长，呈“席纹状”排列、“轮辐状”或“车轮状”结构，主要由弥

漫的异型梭形细胞构成，在胶原纤维和结缔组织间浸润生长，一般情况下会浸润周围的真

皮和脂肪组织，瘤细胞多沿脂肪小叶间隔浸润，并形成特征性的蜂窝状浸润结构。

早期斑块状损害的特点是表面扁平，细胞成分少，浸润细胞呈细长梭形，排列成长束

状与表皮平行。细胞散布于纤细的胶原纤维间，呈蜂窝状或波浪状浸润。细胞核无明显异

型，核分裂象少见。浸润可累及附属器，导致附属器的破坏消失。浸润的梭形细胞也可累

及皮下组织，常呈多层状模式。

随着肿瘤发展至结节期，细胞成分逐渐增多，这些细胞呈“席纹状”排列，累及皮下组

织呈“蜂巢样”模式。细胞核染色质浓集，核分裂象常见。结节内可出现黏液样区域，在血

管黏液性基质内大量圆形至星形的细胞浸润具有特征性。分化差的纤维肉瘤病灶内细胞成

分更多，这些细胞束状交叉排列呈“鱼骨样”，细胞的异型及核分裂更加明显。

DFSP特征性表达CD34(+)，其他免疫学标志物还包括波形蛋白(+)、P75(+)、平滑肌肌动蛋白(-)、结蛋白(-)、角蛋白(-)、S-100(-)等，但这些指标特异性都不高。对于色素DFSP，S-100(+)是其主要的标志。Ki-67增殖指数是唯一的独立预测因子，高Ki-67指数意味着高复发率(表 22-1,表 22-2)。

表22-1 DFSP亚型的组织病理学和免疫组化特征

|亚型|组织病理学和免疫组化特征| |---|---| |经典类型DFSP|在HE染色下真皮梭形细胞呈层状或席纹状排列,当浸润至皮下脂肪组织 时呈蜂巢样"分布,CD34(+)Xlla(-)| |色素型(Bednar肿瘤,少见, < 5%)|层状排列的梭形细胞与分散的、单个或小簇的含黑色素树突状细胞混合; CD34 (+);色素细胞中的S-100(+)和HBM45 (+)| |巨细胞型(罕 见)|梭形细胞与多形性或多核巨细胞混合;CD34 (+)| |GCF(常见于儿 童)|层状排列、束状、波浪状均匀梭形细胞,具有丝状胶原、致密硬化,假血 管腔边缘散在多核巨细胞,伴有基质黏液样变。GCF与DFSP具有相同的 遗传异常,GCF的复发病例显示DFSP的组织学特征| |颗粒细胞型(罕 见)|梭形细胞与一定比例的细胞混合,细胞核呈偏心圆形,核仁突出,溶酶体 颗粒丰富;CD34 (+)| |硬化型(罕见)|一半以上的低细胞胶原成分中嵌入梭形细胞;CD34 (+)| |FS-DFSP (13.5%)|除典型DFSP特征外,梭形细胞增多,异型性增加,有丝分裂数增多;束 状、人字形或鱼骨状而非席纹状排列;偶见坏死;CD34表达减少甚至缺 失| |黏液型|基质中出现细长、浸润性梭形细胞,伴黏液样变,黏液样区域占 比>50%,内生血管生长丰富;CD34(+) ,α平滑肌肌动蛋白(-),结 蛋白(-)|

表 22-2 DFSP的分期

|分期|特征| |---|---| |期|非突起性病变,包括萎缩性或硬化性斑块、黄色斑或小结节| |期|突出的原发肿瘤| |IA期|浅表肿瘤;不侵犯深层筋膜| |IB期|深部肿瘤;位于浅筋膜并浸润筋膜或发生在浅筋膜下方| |Ⅲ期|淋巴结转移| |IV期|远处转移至其他器官|

诊断

经典型DFSP早期进展缓慢，临床症状不明显(孤立的斑块，质地坚硬，周围有红色、棕色或正常皮肤)、皮肤损害特异性低，易被患者忽视，且易与皮肤纤维组织细胞瘤等相混淆，造成漏诊、误诊。临床上，约 52%的患者被误诊为表皮囊肿、脂肪瘤、良性纤维瘤、瘢痕疙瘩或其他疾病。因此，全面的病史和体格检查，以及皮肤镜检查、影像学检查等辅

130

助检查非常重要。组织病理学是诊断 DFSP 的金标准，对于所有疑似病例，应进行活检以

诊断。染色体检查可发现大部分患者有 t（17, 22）染色体异位。

鉴别诊断

由于 DFSP 的形态和免疫特征与多种其他梭形细胞肿瘤重叠，因此其鉴别诊断范围广泛。斑块期 DFSP 病理学上需和萎缩性皮肤纤维瘤、皮肤肌纤维瘤、结缔组织痣和神经瘤相鉴别。结节期 DFSP 须与扩展至皮下组织的深在性皮肤纤维瘤、纤维肉瘤和恶性外周神经鞘瘤相鉴别。先天性和儿童期 DFSP 表面萎缩，和/或色素减少呈蓝红色，后者可能被误诊为血管畸形或血管肿瘤。DFSP 的遗传特征为 t（17;22），COL1A1-PDGFB融合转录物，是 DFSP 与其他具有类似组织学表现的肿瘤相鉴别的有用方法。

浅表型（特别是真皮的）DFSP 与勋章样真皮树突状细胞错构瘤（斑块状 CD34+真皮纤维瘤）的临床病理诊断标准有重叠。但后者 FISH 或 RT-PCR 检测未发现染色体 t（17；22）不平衡交互易位，真皮乳头和邻近的真皮网状层上部可见带状 CD34+成纤维细胞增生，

为了诊断和鉴别诊断的需要，病理取材标本应包含足够的皮下组织。

由于DFSP 与FH形态学相似而极易混淆，但二者在治疗上却完全不同，需要准确的诊断标志物对二者进行鉴别，目前临床常用的免疫组化标志物为CD34 和 FⅩⅢa。DFSP 通常免疫学表型为CD34 阳性，FⅩⅢa 阴性，在斑块期，梭形细胞CD34 强阳性，斑块区内比结节区更强，借此可与巨大型和/或多细胞型 FH 相鉴别。超声上，FH多表现为内部血流相对

稀少，有时甚至没有，内部回声比较单一。

治疗

手术切除是目前治疗 DFSP 的最有效方式。DFSP 具有局部浸润和容易复发的特点，

即使手术切缘为阴性，手术切除后局部复发率仍较高，辅助放疗和靶向治疗可降低该病局

部复发和转移的发生率。因此，对于局部晚期或转移性病例，建议进行以伊马替尼为代表的分子靶向治疗、氩氦刀冷冻消融术及局部放疗。DFSP 需要终生监测复发情况，大多数复发的发生在初次切除后 3 年内，发生局部复发的中位时间估计为 32 个月。

1.手术切除 是 DFSP 的标准和首选治疗方法。由于肿瘤细胞的侵袭性生长、“微浸润”

现象、不规则的边缘、伪足样延展特性，深部浸润范围远大于体表所见面积。使手术范围

的确定变得非常困难，容易造成术者对肿瘤边界及浸润深度的误判，出现切缘不净、手术

耗时长等现象，手术必须尽可能地将肿瘤彻底切除、避免复发，初次手术切除不彻底是本病复发的重要因素。DFSP 的淋巴转移罕见，术中无须做预防性的区域淋巴结清扫。如果

术前彩超提示区域淋巴结肿大，可行淋巴结病理检查，阳性者行淋巴结清扫术。对于局限性的 DFSP，可行手术完整切除，包括广泛局部切除（WLE）和 Mohs 显微外科手术（MMS）2 种方式。因需行扩大切除，如手术缺损范围较大,尤其是颜面部等损容性的缺损,

术中应考虑创面美容修复，可通过邻近皮瓣成形术或植皮手术闭合创面。

（1）WLE：推荐切除距离肿瘤边缘 2～4cm 的正常组织、基底部深筋膜，深度达肌肉表面或颅骨膜，以彻底切除病灶，获得阴性切缘。术前行 MRI 检查，如果累及肌肉则须将其一并切除。对于复发的肿瘤，尽可能要使切缘距离肿瘤 5cm 以上，同时切除肿瘤周围及

基底部受累的组织。

（2）MMS：与局部广泛切除相比，MMS 是治疗较小的 DFSP 的首选手术方法，基本方法是将肿瘤及其周围组织分层连续切除，每切除一层均送组织病理学检查，因此，MMS手术相较于WLE 手术可最大限度地保留面部等解剖学敏感区域的正常组织，有更高治愈率、

清除率、更低局部复发率和最大组织保护，可在缺损重建前完成边缘的全面病理学检查。

2.化学治疗 目前普遍认为传统化疗对 DFSP 无效。甲磺酸伊马替尼是一种特异性酪

131

氨酸激酶抑制剂，可以阻滞PDGFR-β，已成为第一种全身治疗DFSP 的有效靶向药物，其

缓解率约为 50%～60%。伊马替尼治疗 DFSP 主要有两方面作用：①抑制癌基因激活信号通路（PDGF 信号通路），诱导细胞凋亡；②上调抗原呈递作用，使肿瘤浸润在细胞毒性 T 淋巴细胞中，诱导其凋亡。

目前 FDA 已批准伊马替尼用于局部晚期或不能切除、术中无法行充分扩大切除或术后切缘为阳性、远处转移或复发的成人 DFSP 患者的替代治疗；也可作为新的辅助治疗药物

在术前使用，以缩小瘤体的体积，便于手术切除，提高手术的有效性。伊马替尼起始剂量为 400 mg/d 或 800 mg/d 时对局部晚期或转移性 DFSP 的治疗同样有效，两种起始剂量的疗效无明显差异。由于患者对较低剂量的耐受性更好，且不良反应较少，DFSP 的欧洲指南建议以 400 mg/d 作为起始剂量。

缺乏染色体易位 t（17；22）的患者通常对伊马替尼没有反应。有染色体易位的 FS-DFSP 患者虽然对伊马替尼有反应，但是会很快出现耐药性，故手术不能根治或伊马替

尼治疗失败或耐药的患者应建议使用蒽环类药物治疗。其他的酪氨酸激酶抑制剂如舒尼替尼和索拉非尼可能对治疗 DFSP 也有一定效果，但目前关于其临床用药经验十分有限。

3.放射治疗 DFSP 对放疗敏感。单独使用放疗可作为原发性DFSP、切除范围有限的

病变提供更高的治疗效益，但仅在极少数情况下将其作为初始治疗，临床上大多采用手术联合放疗的方式，将放疗作为 DFSP 术前或术后治疗的有效补充。针对肿瘤体积较大或无

法直接切除的病变，可接受术前放疗，待肿瘤缩小后再行手术。对于术后病理提示切缘阳

性、紧邻肿瘤边界及解剖部位受限者，当其存在肿瘤体积大、复发、手术切除范围大及可疑FS-DFSP 等条件时均须接受术后放疗，以避免再次手术并造成正常组织丢失过多。一般建议在术后 3～4 周伤口愈合后行放疗。推荐切缘阳性或可疑切缘者的放射剂量为 50～60 Gy，在临床条件允许时，可外扩 3～5 cm 进行放疗，预防局部复发。

4.氩氦刀冷冻消融术 冷冻消融作为一种治疗肿瘤的微创技术，具有操作简单、组织

创伤小、患者耐受性好等优点，是治疗皮肤恶性肿瘤的一种重要方式。冷冻消融术可以作为一种治疗 DFSP 的相对安全和有效的技术。氩氦刀冷冻消融具有消融边界清晰、无痛、

可同时消融多个病灶等优点，其可直接破坏肿瘤组织，而且坏死细胞的产物可刺激和诱导

机体产生抗肿瘤免疫反应。术后患者可能出现轻微不良反应，如发热、局部水肿、轻度神

经损伤和局部疼痛等。单次冷冻消融治疗后的局部复发率较高，经过多次冷冻消融治疗后

患者的术后局部复发率降低。

5.其他方法 全反式维 A酸（ATRA）可通过 RARα、RARβ2 条通路抑制 DFSP 细胞的增殖，为临床应用维 A 酸类药物辅助治疗手术难以切除或复发转移的 DFSP 病例提供了初步理论依据。抑制血管内皮生长因子（VEGFR）的阿帕替尼联合化疗可能是治疗 DFSP

的潜在方式，但仍需要大规模的前瞻性临床试验加以佐证。

预后

局部复发是手术切除后的主要问题。切缘阳性情况下，局部复发的概率范围为 20%～50%，FS-DFSP 或多形性肉瘤超过50%的患者出现局部复发，并且通常会多次复发。不到 5%的患者会发生转移，FS-DFSP 或多形性肉瘤 10%～15%发生转移。肺部是远处转移最常见的部位，而淋巴结转移很少见。手术广泛切除后且镜下切缘阴性，DFSP 的预后通常

良好。充分的局部控制和清晰的手术切缘可以减少局部复发和转移的发生率。年龄增加、

有丝分裂指数高、切缘阳性和细胞结构增加是临床结果不佳的预测因素。局部复发的中位时间约为 32～38 个月，必须进行长期临床随访。建议前五年每隔 6～12 个月进行监测，

此后每年进行一次评估。

诊疗流程(图22-1)

 图22-1 DFSPF诊疗流程

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23.嗜酸性粒细胞性胃肠炎

概述

嗜酸性粒细胞性胃肠炎（eos inophilic gas troente ritis，EoGE）是一种罕见的慢性消化

系统疾病，以嗜酸性粒细胞异常浸润胃和小肠为组织学特征，可导致胃肠道黏膜损伤和功能障碍。病因及发病机制不明，超敏反应及 Th2 型免疫应答可能参与发病。EoGE 临床表现多样，根据嗜酸性粒细胞浸润胃肠壁的深度不同，将 EoGE 分为黏膜型、肌型和浆膜型

三种亚型。实验室检查，影像学检查和内镜检查为其诊断提供重要依据，组织活检病理是

诊断的基石。

病因和流行病学

EoGE 病因不明，可能与过敏性疾病相关。在 EoGE 患者中，45%～63%患者合并过

敏性疾病，包括过敏性哮喘、过敏性鼻炎或食物过敏。虽然食物过敏原在 EoGE 中的作用不像在嗜酸性粒细胞性食管炎(eos inophilic esophagitis，EoE)中那样明确，但“经验性膳食剔除疗法”或要素膳饮食对部分 EoGE 患者有效。部分成人 EoGE 患者采取剔除食物过敏原

的要素膳饮食疗法，可改善患者的组织学、内镜病变、症状和分子特征。恢复饮食后，疾病出现复发。因此，食物变应原可能是某些 EoGE 患者的发病因素。遗传因素是 EoGE 的易感因素。Zadeh-Esmaee l 等人发现了 7 个关键基因(TXN、PRDX2、NR3C1、Grb2、PIK3C3、AP2B1和REPS 1)，它们在 EoGE 患者的胃窦中高表达，可能是潜在的生物标志物。Shoda 等人通过使用 18 个特定的失调基因建立了一个名为 EDGP18 的胃组织和血液诊断平台，并发现了这些基因与嗜酸性粒细胞性胃炎（eos inophilic gas tritis ,EoG）患者的组织学和内镜检查结果之间的强烈关联。细菌感染和卫生状况可能与 EoGE 的发病有关。

幽门螺杆菌感染率的降低可能使 EoGE 的易感性增加。

EoGE 可发生在婴儿期至成年期的任何年龄，发病高峰为 20～50 岁。女性和白人患病率略高。虽然 EoGE 是一种罕见病，但随着我们对此病的不断了解，发现其患病率呈上升趋势。一项基于美国超过 3500 万儿童和成人的人群数据库报告显示，EoGE 的总患病率为

5.1/10 万，儿童 EoGE 患病率(5.3/10 万)。另一项研究显示，EoG 的患病率估计为 6/10 万，EoGE(存在小肠受累)的患病率为 8.4/10 万。

临床表现

EoGE 临床表现多样，主要取决于胃肠道受累的部位、范围和深度。根据嗜酸性粒细胞浸润胃肠壁的深度不同，将 EoGE 分为黏膜型、肌型和浆膜型三种亚型。嗜酸性粒细胞浸润黏膜引起的腹痛、恶心、呕吐、早饱和腹泻为最常见的症状。存在弥漫性小肠病变/肠

炎的患者可发生吸收不良和蛋白丢失性肠病。嗜酸性粒细胞浸润范围超过黏膜进入肌层可

引起胃肠壁增厚和动力受损，患者可表现为恶心、呕吐、胃出口梗阻和腹部膨隆等肠梗阻

症状。有假性失弛缓症或食管狭窄的患者可能表现为吞咽困难和食物反流。嗜酸性粒细胞

浸润可能导致胃出口处或小肠穿孔或梗阻，极少数情况下也可导致结肠穿孔或梗阻。浆膜

层受累患者可表现为单纯性腹水，或腹水合并黏膜层或肌层病变的典型症状，也可引起胸

腔积液。

辅助检查

1.实验室检查 超过 80%的 EoGE 患者外周血嗜酸性粒细胞增多。血清白蛋白水平可

出现下降。粪便检查有助于排除寄生虫感染。对于浆膜型 EoGE，腹水中的嗜酸性粒细胞

计数也有助于疾病的诊断。对特应性变应原的评估可能有助于了解病因或诱因。血清总

135

IgE 水平、皮肤点刺试验、放射过敏原吸附试验和斑贴试验通常用于检测特定的食物和环

境过敏原。

2.影像学检查 有助于评估胃肠道受累程度。超声可以显示肠壁增厚、腹水和腹膜结

节，是随访监测的重要手段之一。EoGE 的黏膜受累，CT 表现为皱襞增厚、息肉、溃疡；

肌层受累表现为肠壁扩张性减少、狭窄和皱襞增厚；浆膜层受累表现为腹水、网膜增厚和

淋巴结病。也可表现为肠套叠、穿孔等并发症征象。

3.内镜检查 在疾病诊断中起关键作用。EoGE 的内镜表现不特异，外观可能是正常

的，因此需要仔细检查。存在胃部病变，内镜下可表现为红斑、充血、颗粒、糜烂、溃疡、

结节、幽门狭窄和脆性增加。小肠病变在内镜下可表现为红斑、充血、绒毛萎缩、白色隆

起、黏膜苍白颗粒侵蚀、溃疡和狭窄。无论内镜表现如何，都需要活检以评估嗜酸性粒细胞和其他结构变化。EoGE 的胃肠道受累部位可呈点片状分布，因此需要从不同位置进行

多次活检以明确诊断。肌型或浆膜型患者的黏膜活检结果可能是正常的，极个别情况下可

能需行腹腔镜下全层活检来确诊。

4.组织活检 EoGE 组织病理表现为固有层嗜酸性粒细胞增多，脱颗粒，可能侵入表

皮和隐窝上皮，形成浅表和隐窝脓肿。上皮可表现为退行性和再生性改变、小凹和隐窝增

生。大量的嗜酸性粒细胞通常以片状或簇状分布。胃肠黏膜活检的组织病理学是诊断的基

石，主要诊断标准是在没有已知原因的情况下嗜酸性粒细胞过多。然而，正常生理状态下，嗜酸性粒细胞可见于除食管外的其余所有胃肠道部位。确诊 EoGE 所需的嗜酸性粒细胞数量并不像 EoE 那样得到很好的定义。目前尚未确定每高倍镜视野（high-power fie ld，HPF）下嗜酸性粒细胞数量达到多少即可诊断 EoGE，应由经验丰富的胃肠道病理科医生来判断

嗜酸性粒细胞的数量是否超出特定区域的预期值，从而确诊。

诊断

到目前为止，EoGE 的诊断尚缺乏金标准。主要诊断依据是：①存在胃肠道症状；②活检显示嗜酸性粒细胞浸润胃肠道和/或有嗜酸性粒细胞性腹水，无其他器官受累；③排除其他引起肠道嗜酸性粒细胞增多的原因。EoGE 临床症状不特异，且嗜酸性粒细胞是胃肠道黏膜的正常组成成分，目前尚未确定每 HPF 下嗜酸性粒细胞数量达到多少即可诊断 EoGE，因此诊断困难，容易出现误诊和漏诊。

鉴别诊断

在明确胃肠道中存在嗜酸性粒细胞浸润后，应与其他引起胃肠道症状与嗜酸性粒细胞

增多相关的疾病进行鉴别。

1.寄生虫感染 是常见的引起嗜酸性粒细胞增多的原因。蛔虫、异尖线虫、钩虫、圆

线虫、毛细线虫、弓形线虫、鞭虫、旋毛虫等均可引起嗜酸性粒细胞增多，可通过采集旅行史，检查粪便中是否存在虫卵或寄生虫和/或血清学检查，进行鉴别。

2.恶性肿瘤 如淋巴瘤、胃癌和结肠癌可表现为梗阻、外周血嗜酸性粒细胞增多，以及影像学显示肿块或肠壁增厚,通过组织活检可鉴别。

3.高嗜酸性粒细胞综合征（hypereos inophil syndrome,HES） 是指外周血嗜酸性粒细胞明显增多（＞1,500 个/μL），持续超过 6 个月。不同于 EoGE，除胃肠道外，HES 可累及多个系统。在极少情况下，HES 可能以胃肠道症状为主，需全面筛查嗜酸性粒细胞增多的原因，并与 EoGE 进行鉴别。

4.炎症性肠病 部分克罗恩病和溃疡性结肠炎患者的外周血和组织活检中可见嗜酸性

粒细胞增多。综合患者临床表现、影像学及内镜改变、显著的上皮损伤、明显中性粒细胞

浸润以及上皮样肉芽肿等病理特点，有助于进行鉴别诊断。

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5.结缔组织病 多种结缔组织病，如嗜酸性肉芽肿性多血管炎、结节性多动脉炎，类

风湿性关节炎和系统性硬化症等，均可引起胃肠道的嗜酸性粒细胞浸润。可根据患者的全

身性表现，免疫指标及组织活检等进行鉴别。

6.药物 应详细回顾患者既往和当前的药物使用情况，来排除药物诱导的外周血嗜酸

性粒细胞增多。

治疗

虽然已有部分治疗手段获得一定的临床证据，但 EoGE 的治疗仍缺乏统一共识指南。

1.饮食疗法 EoGE 患者首选饮食疗法，包括“经验性膳食剔除疗法”或要素膳饮食。经

验性膳食剔除疗法主要采用“6 种食物膳食剔除疗法（6-FED）”，即剔除牛奶、大豆、鸡蛋、小麦、花生/坚果和贝类/鱼类共 6 种食物。虽然 6-FED 针对 EoGE 患者的疗效不及 EoE 患者，但对部分 EoGE 患者仍是有效的。要素膳饮食是指患者食用要素配方食品，这种配方

食品中去除了所有潜在的过敏原。一项前瞻性研究显示，以氨基酸为基础的要素膳饮食显著改善 EoG/EoGE 患者的组织学改变、内镜病变、症状和生活质量。

2.糖皮质激素 如果饮食疗法无法达到足够的临床疗效或难以实施，常需使用糖皮质

激素进行治疗。大多数患者可采用口服泼尼松，每日 20～40mg，连续 2～6 周，逐渐减量。

在药物减量期间或药物减停后出现复发的患者可能需要长期维持治疗(泼尼松，每日 5～

10mg，或维持疗效所需的最小剂量)。由于长期全身使用糖皮质激素可引起不良反应，故

可考虑采用较少到达全身循环的药物作为替代。口服布地奈德片剂（每日 3～9mg）已在

病例报道中显示出良好的应答，可以用作全身糖皮质激素的替代品。此外，布地奈德肠溶

缓释胶囊，可用于空肠和回肠受累患者。

3.抗过敏药物 白三烯受体拮抗剂（孟鲁司特）、肥大细胞稳定剂（色甘酸钠、酮替

芬）及抗组胺药可作为 EoGE 的二线治疗药物。

4.免疫调节剂 对于糖皮质激素依赖的患者，免疫调节剂如硫唑嘌呤(AZA)、6-巯基嘌

呤(6-MP)可用作糖皮质激素助减剂。AZA可以诱导并维持患者的临床和组织学缓解。他克莫司(FK506)是一种钙调神经磷酸酶抑制剂，体内外研究表明，他克莫司可改善变应原、IL-5 及 IL-13 诱导的 EoE 和 EoGE 的嗜酸性粒细胞水平。

5.生物制剂 随着人们对 EoGE 发病机制认识的逐渐深入，以及患者对新型治疗药物

的迫切需求，针对与嗜酸性粒细胞浸润相关的细胞、细胞因子及趋化因子的生物靶向治疗研究日益增多，可能为难治性或糖皮质激素依赖的 EoGE 患者提供新的治疗选择。

6.手术 在绝大多数情况下，EoGE 患者的胃肠道病变可以通过糖皮质激素治疗后恢

复，因此应避免不必要的手术。由于内镜检查有助于黏膜型 EoGE 的诊断，浆膜型患者的

腹水检查也有助于诊断，而对于肌层受累的患者，较难发现嗜酸性粒细胞的浸润，极个别情况下开腹手术或腹腔镜全层活检可协助诊断。对于 EoGE 并发急腹症的患者，如穿孔、

肠套叠和肠梗阻，应考虑手术治疗的指征，必要时给予手术治疗。

诊疗流程（图 23-1）

 图23-1嗜酸性粒细胞性胃肠炎诊疗流程

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24. 上皮样肉瘤

概述

上皮样肉瘤（epithe lioid sa rcoma，ES）是一种罕见的、高度恶性的间叶源性肿瘤，因病理学上具有上皮形态并显示上皮样分化，故而得名。

病因和流行病学

上皮样肉瘤病因和发病机制不明，有研究表明肿瘤发生部位的外伤史可能与肿瘤的发生有一定的关系。该病由美国学者 Enzinger 于 1970 年首次报道，因发现肿瘤细胞具有上皮样形态并表达上皮细胞标记，从而将其命名为上皮样肉瘤。1997 年 Guillou 根据肿瘤发生的部位不同，将上皮样肉瘤分为近端型（proximal type variant）和远端型（dis ta l type variant）,其中远端型又称为经典型。

近端型上皮样肉瘤好发于中老年人，远端型好发于青壮年，男性多于女性。上皮样肉瘤的发病率很低，约占所有软组织肉瘤的不到 1%。美国报道上皮样肉瘤的发病率为

4.1/1000 万，文献中关于上皮样肉瘤的资料多为单中心病例系列或个案报道，少有多中心、大规模病例的报道。

临床表现

远端型（经典型）上皮样肉瘤较为常见，通常发生在肢体远端，以下肢的足趾、前臂较为多见，尤其是手、足，病灶常位于手掌或足底。最常见的症状为掌面或足底生长缓慢的无痛性结节或肿块，若侵犯真皮，可引起迁延不愈的溃疡，通常直径＜5cm。肿瘤可沿血管、神经及筋膜扩散，若累及神经，可出现疼痛、感觉异常甚至肌肉萎缩。

近端型上皮样肉瘤的发病率要低于远端型（经典型），通常发生在会阴部、腹股沟区域，发生于躯干部位的通常位于深部组织，体积往往较大，有报道显示最大径可达 20cm,可产生相应区域的压迫症状。

辅助检查

1.超声检查 位于体表的软组织肿块可首选超声检查，但超声检查仅能明确肿块的基本特点，对诊断的帮助不大。

2.MR/CT 与其他软组织肉瘤一样，MRI 和 CT 是基本的影像学检查手段，首选 MRI检查，如肿瘤累及骨结构，需要行 CT 检查。

3.PET-CT、PET-MR PET-CT 或 PET-MR 检查对于明确是否多发病灶或转移有重要的参考价值，但通常在明确诊断的基础上进行深入检查，不作为首选检查手段。

诊断

上皮样肉瘤的诊断需要遵循临床表现、影像学检查及病理三结合的原则，临床表现及影像学检查并无明确的特异性，因此病理为诊断的金标准。

可选择穿刺或切开活检来获取标本，首选粗针穿刺活检，建议在超声或 CT 引导下进行。近端型及远端型的病理学特点有所不同。

1.组织学特征 近端型镜下呈结节状浸润性生长，边界不清，中央有明显出血和坏死，

细胞呈大多边形，胞质丰富，常见横纹肌样形态，细胞核呈空泡状，核仁明显，核分裂象易见。远端型（经典型）低倍镜下可见真皮/皮下结节，可有中央性坏死，类似肉芽肿病变；

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高倍镜下可见上皮样细胞，细胞核不规则但较一致，可显示轻度不典型性，核仁较小，核

分裂象不如近端型明显。

2.免疫组织化学 Kera tin(+)、EMA(+)、vimentin(+),但 CK5/6（-）；50%病例 CD34

（+），40%病例 ERG（+），CD31（-）、S100（-）、P63（-）；特征性的 INI1 表达缺

失。

3.分子遗传学 近端型和远端型均有高频的 SMARCB1（INI1）（22q11）缺失。

4.肿瘤分期 参考美国癌症联合委员会（AJCC）制定的软组织肉瘤的 TNM分期系统。

原发肿瘤（T）：TX 原发肿瘤无法评价；T0 无原发肿瘤证据；T1 肿瘤最大径≤5cm；T2 肿瘤最大径> 5cm，≤10cm；T3 肿瘤最大径>10cm，≤15cm；T4 肿瘤最大径 >15cm。

区域淋巴结（N）：N0 无局部淋巴结转移；N1 局部淋巴结转移。

远处转移（M）：M0 无远处转移；M1 有远处转移。

组织学分级：G1 分化良好；G2 中等分化；G3，G4:分化差或未分化。

鉴别诊断

常见的需要与上皮样肉瘤鉴别诊断的疾病包括：

1.肉芽肿性病变 上皮样肉瘤容易与肉芽肿性病变如坏死性感染性肉芽肿、环状肉芽

肿、风湿或类风湿结节等相混淆，从而延误诊断和治疗，应引起重视。单纯临床表现有时

难以区分，病理诊断有助于鉴别。肉芽肿病例的上皮样细胞为组织细胞性，并可形成多核

巨细胞，无明显异型性，免疫组化表达组织细胞标记，上皮性标记阴性。而上皮样肉瘤的

坏死结节中为肿瘤性坏死，不同于炎性坏死，坏死周围的上皮样细胞有一定的异型性，且

表达上皮性标志物。

2.上皮样血管肉瘤 上皮样血管肉瘤是一种罕见的、高度恶性的血管源性肿瘤。上皮样血管肉瘤可继发于放疗、淋巴水肿、与遗传相关的 Klippe l-Trenaunay 综合征等，年龄分

布广泛，但更多见于成年人。临床特征取决于不同的亚型和发病部位，皮肤型多见于老年

人头皮、面部，有放疗史或慢性淋巴水肿的乳腺部位，深部软组织的病变最常见于下肢。

病理学表现方面，免疫组化提示内皮分化，表达 CD31、CD34、ERG、FLI-1，角蛋白阳性。分子检测提示：继发于放疗、淋巴水肿相关的上皮样血管肉瘤存在高水平的 MYC（8q24）扩增；约有 25%的继发肿瘤存在 FLT4[VEGFR3（5q35）]扩增，这些有助于鉴

别诊断。上皮样血管肉瘤恶性程度高，局部复发和远处转移常见，预后较差。

3.上皮样血管内皮瘤 上皮样血管内皮瘤是一种少见的、具有特殊形态学表现的血管

肿瘤，为低度恶性肿瘤。好发于中年人，女性略多。该病与上皮样肉瘤的主要区别是病理

学表现，由上皮样细胞构成，常见胞质内空泡，细胞排列呈束状、索状或巢状，细胞核异型性不明显，且缺少坏死。免疫组化显示肿瘤细胞表达 CD31、CD34、FLI-1。多达 90%的上皮样血管内皮瘤患者可检测到 t(1;3)(p36;q25)染色体易位而导致的 WWTR1-CAMTA1

基因融合，是上皮样血管内皮瘤的特征，可在诊断时进行该项分子检测。上皮样血管内皮

瘤远处转移少见，预后较好。

4.假肌源性血管内皮瘤 假肌源性血管内皮瘤是一种具有交界（中间性）恶性潜能的

独特的血管源性肿瘤，形态学特征类似肌样肿瘤或上皮样肿瘤，故早期又称为上皮样肉瘤

样血管内皮瘤。好发于青壮年男性，且大多数发生在四肢，尤其下肢多见，可发生于浅表和/或深部组织，超过 50%的患者表现为多灶性。病理诊断是鉴别诊断的依据，免疫组化显示 AE1/AE3（+）、ERG（+）、FLI-1（+）；细胞核 INI1（+），50%病例 CD31（+），CD34、EMA、S100、Desmin 及 CAMTA1 通常阴性。该病分子遗传学特点是具有特征性

的 t(7;19)(q22;q13)染色体易位导致的SERPINE1-FOSB融合，具有重要的鉴别诊断价值。

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5.肾外横纹肌样瘤 是一种由横纹肌样形态组成的高度恶性肿瘤。好发于婴儿和儿童，

极少发生于成人。好发部位为中轴深部组织如脊柱旁、腹膜后、会阴、腹盆腔，也可为肢体，尤其是大腿部位。因此与近端型上皮样肉瘤容易混淆。病理学上免疫组化表达 Kera tin、EMA、Vimentin,同样 INI1 表达缺失。由于该病通常为家族性病例，因此常伴有 SMARCB1/INI1 基因胚系突变，所以对于此类患者，均应做遗传学检测，明确是否有上述突变。少数病例显示 SMARCB1 表达无缺失，但有 SMARCA4（BRG1）突变和/或丢失，

因此分子遗传学检测有助于鉴别诊断。

治疗

1.治疗原则 外科手术是上皮样肉瘤治疗的基本原则，确保足够的外科切缘，以防止

肿瘤复发，在最大限度切除肿瘤的同时，尽量保留患者的功能。对于转移患者，需要局部

治疗联合全身综合治疗。

2.手术 上皮样肉瘤的首选治疗是手术切除。手术方式包括：根治性切除（扩大切

除）、姑息性切除（局部切除），具体的手术方式需要结合肿瘤的大小、部位、淋巴结转

移情况等。如仅为单发病灶，则建议采用扩大切除的方式，远端型通常要求切缘距离瘤体≥2cm，将肿瘤完整切除，尽可能达到切缘病理阴性，可根据切除的范围确定是否需要行皮

瓣修复或植皮；根治性切除能够改善远端型上皮样肉瘤的预后。近端型因解剖位置的特殊

性，需要兼顾重要脏器结构，难以达到广泛切缘。如果患者肿瘤累及重要的血管神经，扩

大切除术后影响患者的功能，或者肿瘤范围较大，切除后创面的修复比较困难，则建议进

行截肢。如出现区域淋巴结转移，可根据穿刺病理及影像学评估结果，确定是否需要区域

淋巴结清扫，并制订有效的综合治疗方案。

3.放射治疗 放射治疗是上皮样肉瘤的一种治疗选择。和化疗一样，放疗对上皮样肉

瘤并不敏感，因此也不作为上皮样肉瘤的首选治疗方案。对于体积较大或切除困难的患者，

术前新辅助放疗或联合化疗，有助于缩小肿瘤，降低肿瘤的分期，从而降低肿瘤复发的风

险。对于切缘难以保证或无法获得根治性切除的患者，术后高剂量放疗或质子重离子放疗

有助于降低复发率，提高局部控制率。

4.化疗 上皮样肉瘤容易发生转移，一旦发生转移，传统观念认为化疗是主要的治疗方式。目前公认有效的化疗方案中，蒽环类药物单用或联合异环磷酰胺（AI 方案）治疗晚

期上皮样肉瘤有一定的效果；此外，吉西他滨联合多西他赛同样也有一定的效果。但总体而言，化疗对上皮样肉瘤效果欠佳，总体有效率为 20%～33.3%。术前新辅助化疗对肿瘤

体积较大及邻近血管、神经等重要结构的患者有一定的获益。

5.靶向治疗 他泽司他用于治疗不适合完全切除的转移性/局部晚期的上皮样肉瘤，适用于16 岁以上儿童及成人患者。上皮样肉瘤有一个共同的特点，约90%以上的病例会伴有 INI1 蛋白缺失，这种蛋白缺失会导致一种称为 Zes te 基因增强子同源物 2（enhancer of Zes te homolog 2, EZH2）的酶过度活跃，促进肿瘤细胞的恶性增殖，而 Tazemetos ta t 正是一种 EZH2 抑制剂，能够重组遗传细胞的生长通路，促进肿瘤细胞死亡、分化，进而缩小肿瘤。在一项纳入了 62 名上皮样肉瘤患者的 II期临床试验中，所有的病例均是晚期转移性或局部晚期的患者，接受 Tazemetos ta t 治疗后的总客观缓解率（objective response ra te，ORR）为 15%，其中 1.6%的患者完全缓解，部分缓解率为 13%，67%的患者即使

肿瘤没有明显缩小，病情也没有继续恶化，持续响应超过半年甚至更长；中位无进展生存时间（PFS）和中位总生存时间（OS）分别为 6 个月和 19 个月虽然 Tazemetos ta t 展现了

一定的疗效，但是仍不甚理想，且作为一种孤儿药，价格较为昂贵。

6.免疫治疗 对于晚期转移性或不可手术的上皮样肉瘤，以 PD-1 抑制剂为代表的免疫治疗正在探索阶段。有临床试验发现，对 6 例晚期转移性或不可手术的上皮样肉瘤患者进

行帕博利珠单抗单药治疗，其中1例(17%)患者出现了肿瘤完全缓解，缓解时间长达8.4个月，3例(50%)患者在用药期间保持疾病稳定，2例(33%)患者出现了肿瘤进展。帕博利珠单抗用药期间，患者的不良反应具有良好的可控性。对于晚期转移性或不可手术的上皮样肉瘤，抗PD-1免疫治疗或可成为一个新的治疗选择。

预后

上皮样肉瘤为高度恶性肿瘤，远端型在手术切除后通常容易局部复发，复发后往往向近端发展，临床上可见反复复发再手术的患者，往往持续多年，也可出现区域淋巴结及远处转移，远端型总体预后要好于近端型。一旦出现转移，5年生存率明显下降(45%~70% vs 24%)。上皮样肉瘤预后不良的危险因素包括:患者年龄较大(>40岁);肿瘤直径>5cm;病理提示高级别异型性/高度的核分裂象;淋巴结转移;近端型出现横纹肌样肿瘤细胞。鉴于上皮样肉瘤易于复发、转移的特点，此类患者需要密切随访，随访时间间隔通常不超过6个月。

诊疗流程(图24-1)

 图24-1上皮样肉瘤诊疗流程

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25.面肩肱型肌营养不良症

概述

面肩肱型肌营养不良症(facioscapulohumeral muscular dystrophy, FSHD; OMIM 158900)是继抗肌萎缩蛋白病(Duchenne型和Becker型肌营养不良)和强直性肌营养不良症(myotonic dystrophy, DM)之后最常见的肌营养不良症,为常染色体显性遗传。最早于1884年由法国医生Landouzy和Dejerine描述，又称Landouzy-Dejerine型肌营养不良症。1950年，Tyler和Stephens对一个犹太人大家系的临床特点进行详细调查，根据其特征性面部、肩胛带和上臂肌肉受累而正式命名为‘Facioscapulohumeral Muscular Dystrophy”。主要表现为面肌、肩胛带肌和上肢肌群起病的无力和萎缩，逐渐累及躯干肌、骨盆带肌和下肢肌群，出现仰卧起坐不能、行走困难、脊柱畸形等，病程缓慢，预后相对较好，一般不影响寿命。2014年欧美报道其发病率约为(5~12)/10万，国内一项全国性调查的基因确诊患病率约为0.075/10万。

病因和流行病学

FSHD的基因结构和分子病理机制相对复杂，根据发病机制的差异分为1型和2型，两者临床表型高度一致。FSHD1约占95%以上，不同于致病基因突变导致编码蛋白功能异常的经典模式，基因定位于4q35亚端粒区域一条多态性EcoRI片段，由其内部长约3.3kb的D4Z4大卫星串联重复单位(D4Z4 repeats,DRs)多拷贝数缺失导致，属于特殊的基因结构变异(structural variation,SV)。正常人群EcoRI片段长度为38~300kb，相应D4Z4拷贝数为11~100个，而患者的一条D4Z4拷贝数减少至1~10个，相应EcoRI片段缩短至38kb以下。2型占比少于5%，在国内罕见报道，存在正常长度的4q35-DRs，主要由SMCHD1、DNMT3B和LRIF1基因突变导致。两型FSHD均与4q35-DRs上游3-kb处特异性单序列长度多态性片段(simple sequence length polymorphism, SSLP)和下游10kb处特殊的等位序列4qA/4qB存在密切连锁，只有特异性SSP-4qA基因型才具有PAS(polyadenylation signals, PAS)尾端，以稳定末个 D4Z4单元内 DUX4基因表达而致病，中国患者主要为 4A161PAS单体型，这些分子遗传学特征是进行基因检测的基础。4q35-DRs拷贝数减少或SMCHD1、DNMT3B和LRIF1基因存在致病性突变导致局部染色质结构失去稳定性，引起D4Z4广泛低甲基化改变及其DUX4基因获得性异常表达，产生氧化应激、炎症反应、缺氧诱导损伤等一系列级联病理生理反应，造成肌纤维凋亡和坏死，所以FSHD是一种表观遗传学效应导致的肌病，具体发病机制仍有待明确(图25-1)。

 图 25-1 FSHD分子遗传学机制模式图

在正常人中，一条染色体 4 q 35的亚端粒区域包含大于 10个高度紧密的(3.3kb)D4Z4大卫星重复序列;在FSHD患者中，该区域的D4Z4拷贝数缩短至1~10个，染色质结构松散和甲基化水平降低，引起末尾D4Z4序列内部的DUX4基因重新获得性表达。其中，1型D4Z4重复拷贝数目减少至1~10个，2型与SMCHD1、DNMT3B等基因突变有关，二者在结构上都需具有下游 4qA等位序列和 PAS尾端，稳定表达 DUX4。E:EcoR酶切位点;H:HindIII酶切位点。

临床表现

FSHD的发病年龄、进展和严重程度存在家系间/家系内个体差异。经典型约占90%,通常在 10~20岁或之后出现核心症状，另外约 10%为早发型/严重型，在 5岁之前出现面肌无力，10岁之前出现肩胛带肌无力和萎缩，多数为当代突变。有别于多数肌病，FSHD受累部位和程度多呈不对称性及“从上而下”缓慢性发展，从面肌、肩胛带肌和上臂肌群，依次发展到躯干肌、腰腹肌、骨盆带肌和下肢肌群。受累的面部肌肉包括眼轮匝肌和口轮匝肌，表现闭目、吹哨、鼓腮、噘嘴等动作困难，难以形成正常面部表情，笑容不然而出现“肌病面容”，通常不影响日常生活，未被关注(图25-2A);肩胛带肌及上臂肌群受累表现为双臂抬举受限，不能将物体举过肩膀，出现“翼状肩胛”“蹼颈征”及“山峰征”(图25-2B、C)，上肢远端受累表现为伸腕和伸指无力，肩-肱型肌无力和萎缩是常见的首诊症状;腰腹肌无力表现为仰卧起坐不能或下床困难，典型的“Beevor's”征;容易受累的躯干肌还包括竖脊肌、胸大肌和腹直肌以及其他背肌，引起漏斗胸、腰椎前凸和脊柱侧弯等;受累的下肢肌肉包括大收肌、膈肌、臀肌、股四头肌和胫前肌、引起登梯、蹲立和足背屈无力，肌病步态及垂足征等表现。据国外数据表明，约23.7%的患者将发展至重度残疾轮椅依赖状态，而国内相应的队列数据表明，12.0%的基因确诊的患者可能在起病后40年内丧失独立行走能力，依赖轮椅的发生率约为8.9%。除此还有不典型患者，例如面肌不受累患者(SHD)的表型相对较轻，以及相对少见的骨骼肌系统外症状，包括听力下降、视网膜血管病变、呼吸及循环系统病变、癫痫、智力低下等。

 图25-2 FSHD典型体征

A:面肌无力;B:上肢抬举受限、蹼颈及山峰征;C:翼状肩胛。

FSHD临床表现和进展情况可以通过量表来评估，包括临床严重程度评分(clinical severity scoring, CSS)、临床评分(clinical scoring, CS)和年龄校正临床严重程度评分(ACSS=CSS 2/就诊年龄 1000),以及综合临床评估表(CCEF)被用识别典型/非典型患者。其临床异质性与多种因素有关，包括性别、D4Z4重复数及表观遗传差异等，女性丧失独立行走的发生率可能比男性更高，D4Z4重复数越小会导致更严重的表型。表

观遗传效应也起重要作用, 4q35-DRs低甲基化水平与疾病严重程度和残疾进展状态相关。此外, FSHD存在遗传早出现现象,即家系成员代际之间 4q35-DRs甲基化水平递降,肌无力严重程度递增,起病年龄提前,嵌合体型或代际间表观遗传改变可以部分解释。

辅助检查

1.实验室检查 多数患者肌酸激酶(CK)水平呈轻度至中度升高，很少超过1000 U/L，无诊断特异性，通常结合血清肌红蛋白(MYO)提示存在肌肉的受累情况。

2.肌电图多数表现为肌源性损害， MNCS表现为 CMAP幅低， SNCS无异常。

3.肌肉病理活检早期通常出现散在的坏死、萎缩肌纤维和少数核内移，间质增生等轻度肌营养不良改变，缺乏特异性。在疾病的进展期，受累肌肉常伴有血管周围部位的炎症细胞浸润，晚期被大量间质脂肪和纤维组织替代。

4.肌肉影像骨骼肌核磁共振(MRI)无创、低风险，可直观反应受累肌群的分布模式，显示常规体检无法检查到的肌肉，如脊旁肌或长内收肌，获得受累肌群的完整图像，协助鉴别诊断;判断肌肉的受累形态(萎缩或肥大)和程度，动态随访病情，监测疾病进展; T2-STIR+可以鉴别肌肉的炎症水肿、坏死或脂肪变，作为疾病进展的早期标志。定量肌超声(QMUS)可以测量肌肉中的炎症、脂肪浸润和纤维化组织。利用超声检测患者的膈肌受累情况，结合肺功能检测能客观评估呼吸功能，可以作为临床常规检查。

5.基因检测 FSHD表型具有较高的临床辨识度，但基因检测有助于确诊，以经典的分子杂交法为基础，通过低熔点胶抽提基因组 DNA， EcoRI、 HindIII、 Bbln1酶切后脉冲电场凝胶电泳(pulsed field gel electrophoresis, PFGE)/Southern blotting印迹,标记p13E-11、4qA/4qB分子探针杂交，行限制性片段长度多态性(restriction fragment length polymorphism,RFLP)分析，结合靶向 CpG甲基化检测，获得4q35-D4Z4重复数(即4q35-EcoRI片段长度)及甲基化程度的分子遗传学诊断信息，这个检测体系是“金标准”，但相对复杂繁琐，周期长，难度大(图25-3)。近年来发展了Bionano光学图谱技术(optical genome mapping, OGM)等可提高检测效率,三代单分子检测技术(如纳米孔测序)也在探索中。考虑2型则需要结合二代测序进行SMCHD1、DNMT3B、LRIF1基因突变检测。

 图 25-3 FSHD分子杂交自显影检测图

147

基因组 DNA 酶切/PFGE 电泳后，Southern blotting 印迹和探针杂交显示存在缩短至

17-kb 的 4qA型 4q35 EcoRⅠ/p13E-11 致病性片段。（E：EcoRⅠ酶切；B：EcoRⅠ/BlnⅠ双酶

切；H：HindⅢ酶切；p13E-11：p13E-11 分子探针杂交；4qA：4qA 分子探针杂交；4qB：4qB 分子探针杂交；M：MidRange PFG Marker I 分子量标记；>：致病片段；*：非特异

性片段。）

诊断

FSHD 的临床辨识度较高，诊断需要结合特征性核心表型与家族史、实验室检查以及

基因检测。诊断要点包括：

1.青少年或青年期起病为主，少数为儿童期或婴幼儿期，慢性病程。

2.不对称性肌病，表现为双上肢抬举困难或下肢无力，多数由上而下发展，伴肩胛骨

突出；查体可见肌病面容，闭眼不全、鼓腮困难、鱼嘴征，翼状肩胛、蹼颈征、山峰征，Beevor’s 征、肌病步态等典型体征。

3.部分有常显的家族史，早发型多为当代突变。

4.肌酶轻度升高，肌电图为肌源性损害，MRI 为脂肪浸润、肌肉萎缩和炎性改变，肌

肉病理为不同程度的肌营养不良改变，进展期伴血管周围炎性细胞浸润。

5.基因检测 FSHD1患者4q35-EcoRⅠ片段缩短至38 kb以下（1～10个D4Z4拷贝数），存在等位序列 4qA； FSHD2 患者 4q35-EcoRⅠ片段正常，存在相关基因致病突变（SMCHD1、DNMT3B和 LRIF1）；靶向 CpG 甲基化检测可以获取 4q35-D4Z4 序列的表

观遗传学诊断信息。

鉴别诊断

1.肢带型肌营养不良 多于 10～20 岁起病，主要表现为对称性肩胛带和骨盆带肌无力

和萎缩，可伴假性肌肥大，较少累及面肌，病程缓慢进展，常染色体显性或隐性遗传，肌电图提示肌源性损害，缺陷蛋白的肌肉免疫病理检测可辅助诊断，肌肉 MRI 及基因检测有

助于鉴别及分类。

2.强直性肌营养不良症 常显遗传病，多为成年后发病，临床表现为四肢肌无力、萎

缩及强直，多为远端型起病，屈颈无力，常有面部表情肌受累，伴肌强直及肌僵硬，典型者有“斧头脸”、“鹅颈”、握拳松开动作迟缓及叩击性肌球，肌电图出现肌强直放电，DMPK

基因检测动态突变可以确诊。

3.线粒体肌病 起病年龄不定，以躯干肌及四肢近端不耐受疲劳为主要特征，活动后

肌无力加重，休息后好转，可伴眼外肌麻痹，血乳酸、丙酮酸升高，肌电图以肌源性损害为主，光镜病理可见破碎红肌纤维（ ragged red fibe rs , RRF/MGT 染色）及蓝纤维（COX/SDH 染色），电镜示肌膜下和肌原纤维间大量异常线粒体堆积。人体组织（肌肉、毛囊、脱落细胞等）较血液的线粒体 DNA突变检测确诊率为高。

4.多发性肌炎 急性或亚急性起病，表现为渐进性、对称性四肢近端、颈肌及咽肌无

力伴肌肉压痛，伴血清肌酶升高，肌电图示活动期肌源性损害，肌活检示肌细胞间或肌细

胞内炎性浸润，肌炎抗体谱检测有助于分型，对免疫抑制治疗有效。

治疗

目前尚无特效药物，治疗策略分为两类：

1.增加肌肉体积或力量 适量有氧运动有益，不仅改善心血管健康，还可以增加力量。

力量训练包括渐进的负荷训练、以肘部屈肌和踝关节背屈肌为重点的动态和等距训练。针对上肢抬举困难和足下垂，可应用矫形器或者手术改善。踝-足矫形器或膝-踝-足矫形器的

使用可改善足下垂患者的活动能力和避免跌倒。肩胛骨固定手术可在一定程度上改善肩关节功能、肩关节活动度或肩胛骨的疼痛，但要注意肺部的并发症。

2.靶向治疗 近几年,在小分子化合物、反义寡核苷酸(antisense oligonucleotides,ASO)、新型基因编辑等研究取得一定进展,包括针对DUX4的分子抑制或下游靶点,以沉默 DUX4基因或者阻断 DUX4蛋白。小分子化合物包括 $\beta_2$ 肠腺能受体激动剂、BET蛋白BRD4抑制剂、p38MAPK抑制剂 Losmapimod(洛司莫德)、P300组蛋白乙酰转移酶抑制剂等,其中 Losmapimod的 II期临床试验结果虽然证实了安全性和有效性,但最近III期临床试验未能达到主要和次要终点。AOC 1020已获得美国食品药品监管局(FDA)的快速通道和孤儿药认定资格,处于 1/2期临床研究,重点评估静脉给药的安全性和人体耐受性。

诊疗流程(图25-4)

 图25-4面肩肱型肌营养不良症诊疗流程

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26.家族性噬血细胞淋巴组织细胞增生症

概述

家族性噬血性淋巴组织细胞增生症(familial hemophagocytic lymphohistiocytosis，FHL)是一种罕见的遗传性疾病，由于某些基因缺陷导致免疫系统失控，造成淋巴细胞和巨噬细胞过度激活、增殖和分泌大型炎性细胞因子引起的过度炎症反应综合征。临床表现与继发性噬血细胞性淋巴组织细胞增多症(hemophagocytic lymphohistiocytosis，HLH)致，以发热、血细胞减少、肝脾大及肝、脾、淋巴结和骨髓组织发现噬血现象为主。该病多发生在婴儿期，但也可发生于各年龄的患者中，可危及生命。

病因和流行病学

FHL于1952年首次在两例婴儿兄弟中被描述，并被认为是一种罕见的、致命性的家族性疾病，具有常染色体隐性遗传模式。直到1999年，Stepp及其同事发现FHL与穿孔基因突变有关，从而确立了FHL-2的分子基础。此后几年，FHL-3、FLH-4和FHL-5的分子也被确定。FHL-1的基因与染色体9q21.3-22有关。此外，XLP-1和XLP-2这两种不同的 X连锁综合征通常与 HLH相关。患有 Griscelli综合征 2(GS-2)、Chediak-Higashi综合征(CHS)和某些糖原贮积症的患者有时也会发展为HLH。因此,FHL的分子异常高度异质性，大约70%的FHL具有与HLH相关的基因变异(详见表26-1)。FHL的年发病率约为(0.12~0.15)/10万儿童。FHL患者过度炎症反应易反复出现;急性发作的诱因往往是感染或免疫稳态改变,一旦启动,炎症的循环和引起的症状与体征通常进展非常迅速。

表26-1 HLH相关的基因变异

|疾病|位点|基因/基因符号|功能|综合征关联|发生率 /%| |---|---|---|---|---|---| |FHL-1|9q22.3-22|未知||无|-| |FHL- 2|10q22|Perforin/PRF1|诱导细胞凋亡|无|20~30| |FHL- 2|17q25|Munc13-4/UNC13 D|启动囊泡|无|20~30| |FHL- 4|6q24|Syntaxin-11/STX1|转运囊泡|无|<5| |FHL- 5|19p13|Munc18-2/STXBP2|运输及释放囊泡|结肠炎,出血倾|20| |GS2|15q21|RAS-相关蛋白|传递信号|向,听力丧失 局部白化病|-| |CHS|1q42.1-42.2|/RAB27A|||| |XLP- 1|1q42.1-42.2|溶酶体转运调节剂/LYST|囊泡转运|局部白化病,易受感染,神经病 EBV易感性,低|-| |XLP- 1|Xq25|SAP/SHD2D1A|传递信号|丙种球蛋白血|| |XLP- 2|Xq25|XIAP/BIRC4|诱导凋亡|脾肿大、低丙种 脾肿大、低丙种 球蛋白血症|-|

152

注:CHS:Chediak-Higashi 综合征；GS2:Grisce lli 2 型；SAP:SLAM 相关蛋白；XIAP: X 染

色体连锁的凋亡抑制剂。

临床表现

通常表现为急性或亚急性发热性疾病，伴多器官受累。FHL病例的临床特征如下：

1.发热 是最常见的首发症状，多为难以消退的不明原因的高热或持续低热。

2.肝脾肿大 是最常见的体征，多伴有肝功能异常、黄疸、腹水等。

3.贫血、出血、感染 由于血细胞被活化的组织细胞吞噬导致的血液系统损害的表现，

包括贫血、白细胞减少、血小板减少。

4.呼吸衰竭 呼吸功能异常使患者需要吸氧支持，并可由于急性呼吸窘迫综合征而死亡。呼吸功能恶化可能是由 HLH 加重(引起 ARDS 样综合征)或感染所致。

5.神经系统损害 精神和（或）神经系统症状（如易激惹、意识改变、癫痫、惊厥、

脑膜刺激征、共济失调、偏瘫等）。

6.皮肤损害 包括皮疹、紫癜、溃疡等。

7.淋巴结肿大 多见于颈部、腋下、腹股沟等部位。

8.其他表现 还可能出现心肌损害、肾脏损害、骨骼损害、凝血异常等。

辅助检查

1.血液学检查 可见贫血、白细胞减少、血小板减少等表现；C 反应蛋白增高；血清

铁蛋白增高、天冬氨酸氨基转移酶、丙氨酸氨基转移酶、碱性磷酸酶、总胆红素、直接胆

红素等肝功能指标升高的表现；乳酸脱氢酶升高。

2.骨髓检查 可见组织细胞吞噬红细胞、白细胞或血小板等噬血现象。

3.组织活检 肝、脾、淋巴结等器官的组织细胞增生和噬血现象。

4.免疫学检查 自然杀伤细胞（NK 细胞）活性降低或缺失，T 淋巴细胞功能异常，可溶性 CD25 等细胞因子水平异常等。

5.影像学 肝脾肿大，淋巴结肿大。

6.遗传学检查 可检测 FHL相关的基因突变，见表 26-1。

诊断

HLH-2004 诊断标准：目前公认的HLH诊断标准，由国际组织细胞协会于 2004 年修订，符合以下两条标准中任何一条时可以诊断 HLH：（1）分子诊断符合 HLH：存在目前已知的 HLH 相关致病基因，如 PRF1、UNC13D、S TX11、S TXBP2、Rab27a、LYS T、SH2D1A、BIRC4、ITK、AP3β1、MAGT1、CD27 等致病性突变。（2）符合以下 8 条指标中的 5 条或以上：①发热：体温>38.5 ℃，持续>7 d；②脾大；③血细胞减少（累及外周血两系或三系）：血红蛋白<90 g/L（<4 周婴儿，血红蛋白<100 g/L），血小板<100×109/L，中性粒细胞<1.0×109/L 且非骨髓造血功能减低所致；④高甘油三酯血症和/或低纤维蛋白原血症：甘油三酯>3 mmol/L 或高于同年龄平均值+3 个标准差，纤维蛋白原<1.5 g/L 或低于同年龄平均值-3 个标准差；⑤在骨髓、脾脏、肝脏或淋巴结中发现噬血现象；⑥NK 细胞活性降低或缺如；⑦血清铁蛋白升高：铁蛋白≥500 μg/L；⑧sCD25（可溶性白细胞介素-2 受体）升高。

FHL 的诊断包含以上两条标准。一旦出现任何上述临床与实验室特征，应立即进行基因测序确诊。检测结果基因突变阳性，或者既往有 HLH 家族史和亲缘间同类疾病史，均有助于明确诊断。此外，尽管大多数 FHL 病例可以通过分子鉴定，但仍有一些家族性病例

无法通过分子诊断确诊。

153

鉴别诊断

1.继发性噬血细胞综合征 继发性噬血细胞综合征通常继发于感染，肿瘤，风湿等相关疾病，与FHL的临床表现相似，但可以通过发病年龄，噬血基因筛查等鉴别。区分 FHL和继发性 HLH 通常具有挑战性。FHL 相关基因的双等位病理性突变是诊断检测金标准。

2.感染/脓毒症 全身性感染和/或脓毒症与 HLH 有许多相同特征，包括发热、血细胞减少和肝脏受累。脓毒症和 FHL都可出现弥散性血管内凝血和广泛性炎症伴细胞因子异常。

HLH 通常由病毒感染引起，而脓毒症通常由细菌或真菌引起，且脓毒症通常不出现淋巴细

胞持续激活。

3.肝病/肝衰竭 原发性肝病和 FHL均可表现为肝肿大和转氨酶指标升高。这两者都可能导致凝血异常，表现为凝血酶原和部分凝血酶原时间延长、纤维蛋白原水平低和 D-二聚体升高，并且都可引起脑病。与肝病不同，FHL 是一种多系统疾病，患者通常存在更广泛

的器官受累、血细胞减少、铁蛋白水平极高和神经系统表现。

4.多器官功能障碍综合征 多器官功能障碍综合征 (multiple organ dysfunction syndrome，MODS)是指急性病患者出现进行性器官功能障碍。与 HLH 相似，MODS 可以累及任何器官系统，并且这两种疾病也可能有一些共同之处。被诊断为 MODS 的患者中可能有一部分实际上是 FHL患者。

5.脑炎 脑炎可起因于感染、自身免疫和一些病毒感染；其临床表现可以是轻微神经功能障碍，也可以完全无反应。因此，脑炎患者的神经系统表现可以与 FHL患者完全相同。

然而，FHL 患者常有较广泛的器官受累、血细胞减少、肝脏异常以及高水平铁蛋白，而脑

炎的表现通常只局限于中枢神经系统。

6. 自身免疫性淋巴细胞增生性综合征 自身免疫性淋巴细胞增生性综合征(autoimmune lymphoprolife ra tive syndrome，ALPS)是一种免疫失调综合征，由 FAS 介导

的细胞凋亡机制的遗传缺陷引起，可导致一些自身反应性淋巴细胞群增生。患者可出现肝脾大、皮疹、自身免疫性血细胞减少，以及其他与 FHL表现相似的自身免疫表现(如自身免疫性肝炎、吉兰-巴雷综合征)。与FHL患者不同的是，ALPS 患者通常没有多器官功能衰竭

和过度炎症征象，例如铁蛋白水平极高和重度肝功能衰竭。

治疗

FHL 的治疗主要分为两个阶段：首先，诱导缓解治疗主要针对过度的炎症状态，采用免疫抑制以控制 FHL 进展；然后，病因治疗采用异基因造血干细胞移植（a llo-HSCT）纠正免疫缺陷和控制原发病。由于FHL是一种进展迅速的高致死性疾病，多发生在1～2个月

内。因此及时启动恰当的治疗方案是改善预后的关键。

1.一线治疗

（1）治疗方案推荐-HLH-1994方案：HLH-1994 方案适用于各种类型HLH的一线诱导治疗。8 周诱导治疗包括依托泊苷和地塞米松，以及鞘内注射甲氨蝶呤和地塞米松。

HLH-2004 方案推荐从治疗初始就同时加用环孢素 A，HLH-1994 方案中则是在 8 周诱导治疗后才加入环孢素 A。根据前瞻性临床研究结果和国际组织细胞协会推荐意见，HLH-1994

方案为首选诱导方案。部分患者需要鞘内注射治疗。

（2）治疗疗程：诱导治疗并不意味着必须给予 8 周的治疗。

2.挽救治疗 初始诱导治疗后 2 周应进行疗效评估，未能达到部分应答（ partia l response，PR）及以上疗效的难治性 HLH 患者建议尽早接受挽救治疗。复发性 HLH 指治疗后达到 PR 及以上疗效的患者再次出现 HLH 活动，可以采用原方案重复或采用与初始诱导治疗不同的挽救治疗方案。（1）DEP 方案：一种由脂质体多柔比星、依托泊苷和甲泼

尼龙组成的联合治疗方案。(2)芦可替尼:一种JAK1/2抑制剂。芦可替尼联合糖皮质激素、芦可替尼联合HLH-1994方案或芦可替尼联合DEP方案可能进一步提高疗效。(3)依马利尤单抗(Emapalumab):一种干扰素(IFN)- $\gamma$ 的单克隆抗体,能有效中和 IFN- $\gamma$ 且控制过度炎症反应，原发性HLH复发患者有效率63%。(4)其他:主要为细胞因子靶向治疗及免疫治疗，例如CD52单抗(阿伦单抗)、IL-1受体拮抗剂(阿那白滞素)等。

3.allo-HSCT allo-HSCT目前仍是FHL治愈的唯一手段。研究证实:在HLH-1994方案的患者中，接受allo-HSCT的124例患者的5年总生存率为66%，而无allo-HSCT的FHL患者无一例存活。

4.支持治疗

(1)感染:HLH患者支持治疗的原则与HSCT的标准相似，包括真菌感染及卡氏肺孢子虫肺炎的预防、中性粒细胞减少的预防和补充免疫球蛋白等。新出现的发热症状，需鉴别HLH进展及感染，开始经验性广谱抗生素治疗。

(2)出血:HLH患者因血小板减少和凝血功能异常，存在自发性出血的高风险。支持治疗目标是维持血小板计数>5010°/L以及凝血检查相对正常。对于出血患者应输注血小板、凝血酶原复合物和新鲜冰冻血浆，必要时补充活化VII因子。促血小板生成药物，包括重组人血小板生成素和艾曲泊帕等TPO-RA提高血小板计数水平。

(3)脏器功能:由于药物毒性及炎症反应，HLH患者可能出现肝脏、肾脏和心脏等多脏器功能不全。治疗期间严密监测脏器功能，对症支持治疗。血浆置换及持续肾替代疗法可改善器官功能，提高重症HLH的总体生存率。

诊疗流程(图26-1)

 图26-1家族性噬血细胞淋巴组织细胞增生症诊疗流程

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155

27.家族性腺瘤性息肉病

概述

家族性腺瘤性息肉病(familia l adenomatous polypos is，FAP)是一种常染色体显性遗传病，主要由结肠腺瘤性息肉病基因(adenomatous polypos is coli，APC)突变引起，以结直肠广泛分布腺瘤为临床特征，约 1％的结直肠癌由该病所致。根据肠道腺瘤的数量其可分为经典型 FAP(class ic FAP，CFAP，腺瘤数量>100 枚)和衰减型 FAP(a ttenua ted FAP，AFAP，20 枚<腺瘤数量≤100 枚)，CFAP 和 AFAP 罹患结直肠癌的终身风险分别为 100％

和 80％。APC 突变的基因位点与息肉多少、肠外表现有一定的基因型与表型的关联性。对于 CFAP 家系，青少年应该开展遗传咨询和基因筛查及肠镜检查。AFAP 家系可推迟至 18岁，同时需关注包括上消化道肿瘤、硬纤维瘤（desmoid tumor，DT）、甲状腺肿瘤等可

能影响生存的肠外肿瘤。

病因和流行病学

FAP 由位于染色体 5q21-q22 的抑癌基因APC 的胚系致病变异引起。现已报道 FAP 相

关APC 基因突变有 1000 余种，其中多数为移码和无义突变(>80％)，约 15％的病例存在基因大片段缺失。两个APC等位基因均发生失活突变是FAP 发生腺瘤的必要条件，多数患者因一个 APC 等位基因发生遗传突变，而另一等位基因发生体细胞突变或基因缺失(二次打击)，导致功能性 APC 蛋白缺失和β-联蛋白(β-ca tenin)异常蓄积、Wnt 信号通路异常从而调控细胞增殖和分化。多达 25％的 FAP 患者为新发胚系AP C 基因突变，并无明确的 FAP 家

族史。

FAP 存在基因型与表型的关联性，AFAP 的突变位点主要位于 APC 基因两端(密码子

157 之前、1595 之后)和 9 号外显子选择性剪切区(312～412 密码子)。CFAP 的突变位点位

于 178～309 密码子以及 409～1580 密码子，其中 60％的突变位于 1284～1580 密码子之间，该区域也被称为突变密集区(muta tion clus te r region，MCR)。最常见的 APC 突变位点为 1309 和 1061 密码子，约占所有致病性突变的 30％。突变位于 1250～1464 密码子通常会导致严重的息肉病表型(>1000 枚息肉，发病年龄多<20 岁，结直肠息肉恶变早，其结直肠癌的中位发病年龄 34 岁)。新生儿 FAP 发病率为 1／23700～1／6850，人群患病率为(2～3)／10 万，男女发病率相近，全球范围均有分布。

临床表现

FAP 的临床表现包括肠内表现和肠外表现两大类。多数患者在出现结直肠癌相关症状

(如消化道出血、腹痛和腹泻)前临床症状不典型。CFAP 以结肠和直肠铺满数百个至数千个

腺瘤性息肉为特征，息肉直径 2～5 mm，一般<10 mm，出现息肉的平均年龄为 16 岁；AFAP 诊断年龄较晚 (发病平均年龄>50 岁)，分布于近端结肠。FAP 常伴发的其他临床表

现包括胃十二指肠息肉、DT、甲状腺肿瘤、脑肿瘤、骨肿瘤、 先天性视网膜色素上皮肥厚(congenita l hypertrophy of re tina l pigmented epithe lium，CHRPE)、牙齿异常(阻生牙、根骨粘连、牙发育不全、多生牙)、青年性鼻咽血管纤维瘤、肾上腺腺瘤和表皮样囊肿等。

34％～90％的 FAP 患者存在十二指肠腺瘤，其好发于壶腹部和壶腹周围区域。十二指肠癌

的终身风险为 3.1％～5.0％，是 FAP 患者的第二大死亡原因。腺瘤可发生于胆囊、胆管和小肠，特别是回肠末端。约 10%～20%的 FAP 患者合并DT，DT多发生在腹腔内或腹壁，

尽管其不具备远处转移的能力，但因侵袭性生长侵犯重要脏器、造成脏器梗阻或缺血可导致患者死亡。1962 年，Gardner 首次报道一个 FAP 家族，该家族成员既有大量肠道息肉，

156

又合并骨瘤、表皮囊肿和 DT 等肠外病变，FAP 合并 DT、骨瘤三联征又被称为 Gardner 综

合征。

辅助检查

1.肠镜 全结肠镜的检查对 FAP 的诊断非常重要，镜下需评估息肉个数、大小、分布，

并完成活检及内镜下治疗。

2.胃镜 胃镜检查评估胃和十二指肠的息肉个数和形态，协助疾病诊断。大多数 FAP患者有胃底腺息肉，但极少癌变。 FAP 患者需定期复查胃镜，警惕十二指肠腺瘤和腺癌。

3.基因检测 APC 基因检测对于先证者或家系其他成员的疾病筛查非常重要。

4.眼底检查 58％～92％的FAP 患者存在CHRPE(普通人群为 1.2％～4.4％)，无任何症状，眼底表现为散在深色的圆形、椭圆形或肾形病变，存在双侧或多发(>4 处)病变时对诊断 FAP 有高度特异度(94％～100％)，可在年仅 3 月龄的幼儿中检出。

5.甲状腺超声 2.6％～8.5％的 FAP 患者合并甲状腺癌，男女比例为 1∶19，平均诊断年龄为 31 岁，通常为甲状腺乳头状癌。

6.口腔检查 部分患者合并口腔异常，如多生牙、根骨粘连等，可协助临床诊断。

诊断

累计发现≥10 个结直肠腺瘤的患者均应考虑 FAP。若有腺瘤史合并 FAP 结肠外表现，例如十二指肠/壶腹部腺瘤、DT、乳头状甲状腺癌、 CHRPE、表皮样囊肿或骨瘤，即使腺瘤的绝对数量较少，也应疑诊 FAP。通过经典的家系常染色体显性遗传模式、典型的内镜下密布肠道息肉表现和经典的肠外表现，多数情况下可做出 FAP 临床诊断。对于临床考虑 FAP 患者应进行 APC 基因胚系突变检测，予以明确诊断。

对于≥10 个结直肠腺瘤的患者，建议开展包括 APC、MUTYH、POLE、POLD1、GREM1 在内的更为广泛与其他息肉病相关的基因检测，以避免漏诊和误诊。需规范采集患者个人史、家族史、腺瘤病理类型。如发现 APC 基因胚系突变，需对一级亲属开展遗传学评估和基因检测。推荐未成年者开始基因筛查的年龄是 10～12 岁。应与育龄期 FAP 患

者讨论生殖阻断和产前基因检测（植入前胚胎遗传学诊断）等优生相关事宜。

鉴别诊断

常见的需要与 FAP 鉴别诊断的疾病包括：

1.MUTYH 相关性息肉病（MUTYH associa ted polypos is，MAP）是常染色体隐性遗传综合征，由 MUTYH 基因突变所致，该基因属于碱基切除修复系统，可以保护基因组信息免受氧化应激损害。MAP 发病年龄平均在 45～55 岁，外显率高，65 岁发病风险约为 80%。MAP 患者易患轻表型的腺瘤性息肉病和结直肠癌，肠外肿瘤（包括十二指肠癌）的

发生风险升高。

2.聚合酶校对相关息肉病(polymerase proofreading-associa ted polypos is，PPAP) 是一种常染色体显性遗传综合征，由 POLE 和 POLD1 胚系突变所致，特征是结肠中存在大

量息肉，患结直肠癌的风险显著增加。患者子宫内膜癌、十二指肠息肉和十二指肠癌的发

生风险升高。

3.锯齿状腺瘤息肉病综合征（se rra ted polypos is syndrome，SPS）是一种病因未明，

有较高结直肠癌风险的肠道多发锯齿状息肉的疾病。诊断标准为：①在近端结肠中发现至少有 5 个锯齿状病变，并且>2 个锯齿状息肉直径>10 mm；②患者有 SPS 家族史，且发现 1 个结直肠锯齿状息肉；③在整个结直肠肠腔中发现> 20 个锯齿状息肉。

4.林奇综合征（Lynch syndrome），既往称为遗传性非息肉病性结直肠癌，是一种常

157

染色体显性遗传性疾病，由于 DNA 错配修复（mismatch repa ir，MMR）系统相关基因

的突变引起，终身发病风险约为 50%～80%，DNA 错配修复基因主要包括 MLH1、MSH2、MSH6 及 PMS 2。结直肠腺瘤相对较少的 AFAP 患者可能难以在临床上与 Lynch

综合征或散发性腺瘤相鉴别，基因检测可协助诊断。

治疗

预防性全结肠或全结直肠切除手术是本病的治疗方式。对于明确或怀疑存在结直肠癌，或腺瘤存在高级别异型增生的患者，建议限期手术；对于出现症状(如胃肠道出血)、有多个 6～10mm 息肉且无法通过内镜清除或连续检查中发现息肉明显增多的患者，建议早期手术；对于年龄<18 岁、无严重息肉病且无早期癌症家族史或严重基因型的患者，结直肠切除术的时间可以个体化。如手术延迟，则建议每年进行 1～2 次结肠镜检查。FAP 患者的手术方式包括三种：结直肠全切 (tota l proctocolectomy，TPC)联合永久回肠末端造口术、TPC 联合回肠储袋-肛管吻合术(ilea l pouch ana l anas tomos is，IPAA)以及结肠次全切联合回直肠吻合术(ileo-recta l anas tomos is，IRA)。对于CFAP 患者，通常推荐TPC+IPAA；由于 AFAP 患者中右侧表型常见，直肠通常少见甚至可完全幸免，故 AFAP 患者可考虑在结肠次全切除术+IRA 术后，通过内镜随访检查直肠的息肉负荷；对于直肠息肉内镜下无法完成切除的患者，也可考虑 TPC+IPAA；若患者存在 DT 风险，建议行 TPC+IPAA，因为一旦发生肠系膜 DT 和系膜缩短，则由 IRA转为 IPAA可能较困难。

化学治疗在 FAP 患者中有推迟预防性结直肠切除时间、预防 IRA术后保留直肠患者出现息肉恶变及预防上消化道肿瘤(主要是十二指肠腺瘤)等作用。小样本研究提示内镜切除联合每日 100mg 阿司匹林能够显著降低 FAP 患者>5 mm 结肠息肉复发风险。舒林酸联合

厄洛替尼的治疗也能够显著降低十二指肠的息肉负担。由于相关研究样本量小、随访时间

不足，目前口服化学治疗的临床研究结果均未获得明确指南推荐。如果发生转移，可以借

鉴结直肠癌或其他相应的部位的原发肿瘤（如十二指肠癌）治疗指南。

疾病监测

若不治疗，近 100％的 CFAP、80％的 AFAP 患者将罹患肠癌，患结肠癌的平均年龄为 39 岁，7％的 FAP 患者在 21 岁前诊断结肠癌。对于CFAP 家系，10～12 岁应开始APC基因遗传筛查，突变携带者应从 10～15 岁起行结肠镜检查，并持续终身。对于明确肿瘤突

变位点的患者亲属，如基因筛查未发现突变，则遵循普通人群肠镜筛查流程即可。

如前所述，除结直肠癌外，可能影响预后的疾病包括小肠癌(尤其是十二指肠癌)、甲状腺乳头状癌、DT 等，突变携带者应从 25～30 岁起或从诊断为 FAP 时开始胃镜监测，从 25～30 岁起开始颈部甲状腺彩超检查，腹部手术后 1～3 年内完成腹部CT或磁共振成像，之后每 5～10 年复查。对于有DT阳性家族史、腹部手术史、APC 基因 1444 密码子突变等

危险因素的患者，需每年行腹部查体，出现症状立即行影像学检查。

AFAP 家系由于发病年龄较晚，突变携带者可从 18～20 岁起每 1～2 年行结肠镜检查，

并持续终身。对于腺瘤过多而不能内镜下清除的患者，或是内镜监测在技术上不可行的患者，应行结肠切除术。其他随访原则与 CFAP 类似。

诊疗流程（图 27-1）

 159

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160

28.进行性骨化性纤维发育不良

概述

进行性骨化性纤维发育不良（fibrodysplas ia oss ificans progress iva , FOP），又称为进行性骨化性肌炎（myositis oss ificans progress iva , MOP ）或“石人病（ s tone man disease）”，是由于 ACVR1/ALK2 基因突变引起的一种罕见的具有严重致残性的遗传性结

缔组织疾病，其典型特征是踇趾先天性畸形和进行性异位软骨内骨化，关节受累并导致异

位骨化，活动能力降低，并导致严重的残疾。

病因和流行病学

FOP 是由染色体 2q24 上的 ACVR1/ALK2基因突变引起BMP/TGFβ信号通路失调导致，无论是散发性还是家族遗传性 FOP，均存在 ACVR1 基因的杂合子错义突变，绝大多数患者的突变位点是 c.617G>A (p.R206H)。少部分患者也存在其他类型的突变，例如在中国患者 中确 认存 在的 突变 位点 ： c.774G>C (p.R258S) 和 c.1067G>A (p.G356D) 。

ACVR1/ALK2 是 TGF-β受体家族中的一种骨形态发生蛋白(BMP) Ⅰ型受体，是 BMP 信号途

径的一部分，该途径在正常的骨发育和修复中起到关键作用。ACVR1 蛋白含有胞外N端配体结合结构域、跨膜（TM）结构域、甘氨酸-丝氨酸（GS）结构域和蛋白激酶（PK）结构域。最常见的 FOP 相关 ACVR1 基因突变导致 ACVR1 蛋白的 GS 结构域第 206 位氨基酸由精氨酸变为组氨酸。GS 结构域是 ACVR1 与 FKBP12 的结合位点，也是激活特异性 Smad 信号蛋白的关键位点。FKBP12 是一种抑制蛋白，在没有配体的情况下，它与 GS 结

构域结合，可以抑制其酶活性并防止 ACVR1 激活。GS 结构域的突变，使 ACVR1 与 FKBP12 的结合力减弱，降低 FKBP12 的抑制作用，导致 ACVR1-BMP 信号传导激活。此外，GS 结构域突变还可能导致 ACVR1 对各种 BMP 配体和激活素 A 具有异常反应，通过 Smad1/5/8 信号蛋白进一步增强BMP 信号转导。过度活跃的BMP 信号导致 FOP 的异位骨

化。

FOP 的患病率约为 1/120 万～1/200 万，且无性别、种族、民族或地理易感性，目前

尚无已知的危险因素。大多数 FOP 是散发的，但也有一些家族性 FOP 病例呈现常染色体显性遗传规律。目前在我国报道的 FOP 患者均为散发性基因突变。

临床表现

经典型 FOP 临床表现主要为踇外翻畸形与进行性异位骨化（HO）。除此之外，大于 50%的 FOP 患者有胫骨内侧近端骨软骨瘤、颈椎原位融合、股骨颈短而宽、传导性听力障

碍和踇指畸形。

FOP 患者在出生时表现正常，仅出现特征性踇趾畸形，其特征是踇趾短和踇外翻，第一跖骨畸形，第一趾指间关节缺失或融合。大多数患者在 10 岁之内会出现不同程度的急性

软组织肿胀、疼痛，常见于后颈部和背部，一般不需要格外处理，肿胀可以自行消退，但

更常见的是逐渐恶化并最终发展为成熟的异位骨。异位骨化多发生于肌腱、韧带、筋膜和

骨骼肌等处，其特点为从头部、颈部和肩部开始，从颅骨到尾骨、背侧到腹侧、轴向到尾

端、近端到远端进展。膈肌、舌肌、眼外肌、心肌和平滑肌不受影响。软组织损伤、肌内

注射、手术切口、跌倒、肌肉拉伸或病毒性疾病都可能导致急性发作。

异位骨化逐渐积累，最终延伸到关节会导致进行性和不可逆的活动困难，大多数患者在 7 岁左右出现异位软骨内成骨, 15 岁左右出现脊柱和上肢活动严重受限，大多数 FOP 患者30岁左右便无法独立生活并需要依靠轮椅。FOP 患者异位骨化累及颈椎椎体导致跨节段

的桥接骨形成，引起颈强直。累及颞下颌关节会导致吞咽困难并出现体重减轻。累及中耳

161

耳骨出现传导性的听力障碍，常见于儿童期或青春期患者。累及肋间肌、肋椎关节和胸椎旁软组织会导致胸廓功能不全综合征（thoracic insufficiency syndrome，TIS），导致呼吸困难，严重危害 FOP 患者生命安全。大多数患者死于 TIS 相关并发症，如肺炎和心脏功能

衰竭。

辅助检查

1.常规生化检查(如血清钙、磷、碱性磷酸酶、甲状旁腺激素水平、肾功能、尿钙、磷酸盐) 通常正常。在异位骨化形成的急性发作期间，一些患者的碱性磷酸酶(ALP)和红细胞沉降率(ESR)可能升高。

2.影像学 FOP 的影像学特征包括关节畸形，尤其是踇趾(如双侧踇外翻畸形、第一跖骨畸形、指间关节缺失或融合)和软组织骨化。除此之外，FOP 的各种X线表现还包括胫骨内侧近端骨软骨瘤(约 90%)，颈椎后路植骨融合(约 80%)，股骨颈宽、短(约 50%)，以及拇指畸形(大约 50%)。

3.病理 FOP 病理特点分为三个阶段，早期镜下示组织结构破坏伴单核细胞、巨噬细胞、肥大细胞和 T 淋巴细胞浸润，该阶段为分解代谢阶段；随后进入合成代谢阶段，即大

量新生毛细血管及纤维组织增生，增生的纤维组织逐渐过渡成软骨；最后血运重建和成骨，

异位骨是成熟的板层骨组织，可含骨髓。

4.分子遗传学 主要为 ACVR1/ALK2 基因蛋白编码区的错义突变或框内缺失。

诊断

FOP 是一种经分子遗传学证实的临床诊断。儿童出现先天性踇趾畸形、进行性软组织肿胀和头部或背部结节应考虑 FOP 的可能性。对于高度怀疑 FOP 的患者，在完善影像学

检查的基础上，通过基因检测明确诊断。软组织病变的穿刺活检可能会引起急性发作，应

尽量避免。

鉴别诊断

常见的需要与 FOP 鉴别诊断的疾病包括：

1.皮肌炎 可能表现为肌肉疼痛、无力和肿胀。这些症状可能与 FOP 早期相似。血清中肌酸激酶（CK）和乳酸脱氢酶（LDH）水平增高有助于诊断。

2.骨化性肌炎（myositis oss ificans） 通常是非遗传性的，与 FOP 不同，多发生在大肌群，如大腿和臂部，常常是由于外伤或其他未知原因导致。其影像学特征和病程与 FOP有所不同，FOP 的骨化多发生在身体的中轴线，而骨化性肌炎则更多的是在单一的肌肉或

肌肉群受累。

3.慢性复发性多灶性骨髓炎（chronic recurrent multifoca l os teomyelitis , CRMO） 表

现为反复发作的骨髓炎，可能伴有疼痛、红肿和发热等症状。通过骨生物学检查、影像学及其他相关实验室检查可以与 FOP 鉴别。

4.肌纤维母细胞瘤 这是一种良性的软组织肿瘤，起源于肌肉的结缔组织。它可能会形成肿块并导致局部疼痛或不适，与 FOP 早期的肿块形成类似，但无先天性踇趾畸形，通

过细胞病理学检查和影像学检查可以进行鉴别。

5.进行性骨化性异位增生症(progress ive osseous he te roplas ia，POH) 是由于GNAS

基因突变导致的一种罕见遗传性疾病，以皮肤骨化为特征，进展到皮下和深部结缔组织。

虽然 POH获得性异位骨化也发生在创伤部位，但在幼儿中很少见，通常无踇趾畸形或快速

进行性软组织肿胀。

162

治疗

FOP 的管理主要为支持性，着重于预防突发事件、对患者及家庭进行教育、咨询，以

及提高生活质量。

1.预防

（1）避免伤害：任何伤害或创伤，即使是微小的，都可能触发新的骨化。因此，避

免活检、手术、注射、牙科手术或其他可能伤害软组织的活动，并努力预防跌倒十分重要。

（2）疫苗接种：接种灭活流感疫苗以降低流感引起的 FOP 发作，应避免减毒流感活疫苗，选择皮下接种，并避免在受 FOP 影响的关节或肌肉附件接种。疫苗应避免在 FOP发作期或病发后的 6～8 周内接种。可皮下接种的疫苗包括 MMR、水痘和脊髓灰质炎病毒灭活疫苗。应避免含有白喉或破伤风类毒素的疫苗(例如，白喉、破伤风和百日咳的组合疫苗)，因其可能导致突发、异位骨化和关节活动永久丧失。

2.症状缓解与管理

（1）非甾体抗炎药（NSAIDs）：对于急性炎症期的 FOP，NSAIDs（如布洛芬）可

用于减少炎症和疼痛。

（2）糖皮质激素：对于影响颌骨、颌下区域或主要关节(如髋关节)的病变，需要短程的糖皮质激素治疗。泼尼松 1～2mg/kg，每天口服一次或两次(每日最大剂量 100mg)，持续3～4 天。也可以给予同等剂量的其他口服糖皮质激素。糖皮质激素通常不用于颈部或躯

干的治疗，因为这些部位的发作通常是长期和反复的。停用糖皮质激素后，可在发作的剩余时间内使用局部或全身非甾体抗炎药物(如布洛芬)或局部应用冷敷对症治疗。此外，在严重软组织创伤或手术(如阑尾切除术、牙科手术)后 24 小时内使用短疗程的糖皮质激素可

以防止急性发作。

3.其他药物选择

（1）帕罗伐汀（pa lovarotene）：一种选择性的视黄醇受体γ激动剂，已经在临床试验中显示出抑制 FOP 异位骨化的潜力。

（2）REGN-2477：一种激活素 A抗体，在美国和欧洲已经显示出良好的临床前结果，

目前仍处于临床试验阶段。

（3）西罗莫司：一种 mTORC1 抑制剂，是一种常用的免疫抑制剂，目前正在日本进

行临床试验。

（4）抗白介素药物：抗白介素药物(anakinra 和 canakinumab)似乎有助于降低急性发

作的频率，但抗白介素药物治疗仍在研究中。

4.综合管理

（1）预防性牙科护理：是 FOP 管理的重要组成部分，应该尽快开始，建议在进行任何牙科手术前咨询具有 FOP 专业知识的牙科专业人士，牙科手术应避免注射局部麻醉剂。

（2）听力评估：患有 FOP 的儿童出现传导性听力丧失的风险增加，应至少每 2 年接

受一次听力测试评估听力损伤。

（3）呼吸健康：FOP 患者的胸部畸形和脊柱侧凸可能会降低呼吸能力，可以通过积极的呼吸活动(例如，歌唱、激励性肺活量测定、峰值流速哨声)来维持呼吸健康。

（4）心理和社会支持：由于 FOP 的严重性和进展性，患者和家庭可能需要心理和社

会支持来应对与疾病相关的心理和情感压力。

诊疗流程（图 28-1）

 图28-1进行性骨化性纤维发育不良的诊疗流程

参考文献

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164

29.脆性 X综合征

概述

脆性 X 综合征 (fragile X syndrome, FXS，OMIM #300624)是导致智力残疾和孤独症谱系障碍的主要单基因遗传病之一，由编码脆性X信使核糖核蛋白 1（fragile X messenger ribonucleoprote in 1 , FMR1）基因缺陷导致的一种 X 连锁遗传病。经典型脆性 X综合征男

性患者可能出现严重的智力障碍和行为异常，女性患者相对较轻，通常表现出学习困难、

社交障碍和心理健康问题等。

病因和流行病学

FXS 由位于染色体 Xq27.3 区域内的 FMR1 基因(OMIM *309550)变异引起。该基因全长约39 kb，由 17 个外显子组成,其编码的蛋白为脆性 X 智力障碍 1 蛋白(fragile X menta l re ta rda tion 1 prote in, FMRP)。FMRP 在人体组织中广泛表达，在大脑和睾丸组织中高表达。

该蛋白具有三个 RNA 结合域，在调控神经元突触连接相关 mRNA 翻译、转运和稳定性等过程中起核心作用，FMRP 的其他细胞功能包括参与激活钾通道、DNA 损伤反应和 RNA

编辑等。其缺失会导致树突棘和突触发育异常，神经元兴奋和抑制之间的失衡，最终表现

出智力残疾和孤独症谱系障碍等典型症状。

FXS 主要是由 FMR1基因动态突变和异常甲基化导致编码蛋白 FMRP 缺失所致（占比大于 99%）。FMR1基因全突变可引起启动子区DNA高甲基化，通过组蛋白标记修饰、染色质重塑，引起转录基因沉默，导致其编码蛋白 FMRP 缺失。FMR1 基因动态突变分为 4种类型：正常 CGG 重复范围为 6～44 , FMR1基因表达正常；中间型或“灰区”CGG 重复范围为 45～54 ,无临床表现；前突变CGG 重复数范围为 55～200，有罹患脆性X相关原发性卵巢功能早衰（fragile X-associa ted primary ovary insufficiency,FXPOI）（女性）或脆性 X相关震颤/共济失调（fragile X-associa ted tremor/a taxia syndrome, FXTAS）（男性或女性）的风险，男性发病率为约 1∶250 到 1∶813，女性发病率为约 1∶110 到 1∶270；全突变 CGG 重复数超过 200 ,会引起 FXS，男性发病率为约 1∶5000 到 1∶7000，女性发病率为约 1∶4000 到 1∶8000。FMR1 基因单核苷酸变异(SNVs)、插入或缺失(Inde ls )、微缺失和大片段缺失等也可导致 FMRP 功能缺失（占比小于 1%）。

临床表现

1 智力障碍：部分 FXS 患者存在智力障碍，其中大多数全突变 FXS 男性患者智力水平较女性全突变患者低。男性全突变 FXS 平均 IQ 智力水平是 40，大约 15%的男性 FXS 患者 IQ 评分高于 70；约 70%的全突变女性 FXS 患者 IQ 评分为 85 以上或邻近 85，只有 25%的女性全突变 FXS 患者 IQ 评分低于 70。但 IQ 评分处于 70～85 的女性全突变患者存在显

著的学习问题，包括语言功能迟滞、决策功能缺陷、视觉空间感应缺陷以及理性思维迟滞

等。

2 特征性体征：包括长脸、大耳和/或招风耳、宽前额、突出下颌以及青春期后出现的巨睾等典型 FXS 体征，但约 30%的患儿中并没有表现出典型 FXS 体征。

3 特征性行为特征：目光接触不良、咬手、语言障碍等。

4 注意力缺失性过度活动症（a ttention deficit and hyperactivity disorder，ADHD）

80%男性全突变 FXS 患者和 25%女性全突变患者存在 ADHD。

5 孤独症：30%的男性全突变 FXS 患者和 10%～20%的女性全突变患者存在孤独症。

6 情感或情绪问题：25%～70%的男性和女性全突变 FXS 患者存在焦虑或情绪问题。

165

辅助检查

1.神经影像学检查 FXS 患者的脑电图(EEG)异常患病率较高(74%)；核磁共振成像（MRI）常见弥漫性萎缩，整个半球和叶皮质体积增加，皮质复杂性增加。

2.量表检查 儿童的智力或发育测试建议使用韦氏幼儿智力量表（WPPSI）、韦氏儿童智力量表（WISC）或格里菲斯发育评估量表（Griffiths）。

3.染色体核型分析 需特殊培养基诱导出脆性位点，检测周期长，无法对动态突变进行分型，无法区分 Xq 上其他邻近的脆弱位点。目前临床已经不采用该方法。

4.Southern 印迹杂交（Southern blot） 可以检测所有的 FMR1动态突变类型和 FMR1启动子区域的甲基化状态;但该方法耗时长，受检样本需要量大，相对昂贵，无法识别较大的 CGG 扩增。目前临床已经基本不采用该方法。

5.三重引物 PCR（triple t repea t primed PCR，TP-PCR） 可以检测 FMR1 基因动态突变和 AGG 排布。耗时短，样本量小，可以识别较大的 CGG 扩增。

6.甲基化特异性多重连接探针扩增技术（methyla tion-specific MLPA，MS-MLPA）能够同时检测 FMR1基因拷贝数及其上游 CpG 岛及邻近区域甲基化状态，但是由于印迹 X

染色体的干扰，该方法无法准确检测女性样本的甲基化水平。

7.三代测序 可以同时检测 FMR1 基因 CGG 重复数、AGG 打断、基因内 SNVs、Inde ls、微缺失和基因大片段缺失等多种变异类型。

诊断

FXS 诊断需结合智力发育障碍、社交障碍、癫痫等临床表现，特殊面容及特征性体征以及遗传家族史初筛，结合 FXS 分子遗传检测结果进一步明确诊断。

FXS 在幼儿期的表现特异性不高，故建议具有临床表现中提到的体格、情绪、行为等特征的患儿行 FMR1 分子遗传检测进一步明确诊断，以便排除 FXS。

建议 FMR1 基因检测的对象：

1.具有 FXS 和 FXS 相关疾病家族史的个体；

2.表现为不明原因的智力障碍、发育迟缓、ASD 的个体；

3.表现为不明原因的卵巢功能早衰、迟发性震颤或小脑共济失调的个体；

4.具有包括不明原因的智力障碍、发育迟缓、孤独症、卵巢功能早衰、迟发性小脑共

济失调和震颤母系遗传家族史的个体。

鉴别诊断

1.克氏综合征 可能有发育迟滞的表现，但 FXS 多有家族史，可通过 FMR1 分子遗传

检测结果加以区分。

2.Prader-Willi 综合征（PWS） 均表现为发育迟缓及智力障碍，PWS 婴儿期喂养困难、肌张力低下，此后容易肥胖，并有暴怒等情绪异常以及性腺功能减退，可通过 FMR1

分子遗传检测结果加以鉴别。

3.非 FragX孤独症 行为表现上与 FXS 患者有高度交叉性，可通过 FMR1分子遗传检

测结果加以鉴别。

治疗

1.对症治疗和支持治疗为主。如抗抑郁药物可用于焦虑等情绪问题；兴奋剂或α2 激动剂可用于注意力缺陷、多动症的治疗。因 FXS 患者使用精神类药物时副作用较非FXS 患者

更大，故建议从低剂量开始根据情况逐渐调整剂量。

2.专科治疗和多学科干预包括语言治疗、行为疗法、心理治疗以及特殊教育等。

诊疗流程(图29-1)

 图29-1脆性X综合征诊疗流程

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168

30.神经节苷脂贮积症

概述

神经节苷脂贮积症（ganglios idos is）为一组罕见的常染色体隐性遗传性溶酶体贮积症，因β-半乳糖苷酶（β-ga lactos idase )或氨基己糖苷酶（β-hexosaminidase , β-Hex)缺乏导致

糖脂类复合物在大脑和其他组织中沉积，引起多系统多器官病变，以神经退行性病变最为突出。根据所缺乏的酶及基因变异不同，神经节苷脂贮积症分为 GM1 神经节苷脂贮积症和 GM2 神经节苷脂贮积症。

病因和流行病学

1.GM1 神经节苷脂贮积症 GM1 神经节苷脂贮积症的发病率为活产婴儿的 1/100 000～1/200 000 。据报道，巴西的发病率为 1/17000，罗马的发病率为 1/10000，马耳他群岛的发病率为 1/3700。

由 GLB1基因变异导致β-半乳糖苷酶缺陷，大量的 GM1 神经节苷脂在各种组织尤其是

神经组织中沉积。导致大脑灰质神经元出现空泡变性以及神经元坏死，大脑白质的髓鞘脱

失伴星形胶质细胞和小胶质细胞增生。可以看到神经元凋亡、内质网应激、神经纤维轴浆转运异常、神经纤维-少突胶质细胞相互作用异常。坏死或受损的细胞可以激活小胶质细胞

引起炎症反应，这种炎症反应在神经退行性病变的病理生理中起重要作用。

2.GM2神经节苷脂贮积症 由于氨基己糖苷酶缺乏导致GM2神经节苷脂在神经系统沉积所致。根据突变基因的种类分为3类：（1）B型（Tay-Sachs 病），编码α亚基的HEXA基因变异导致氨基己糖苷酶 A（hexosaminidase A，HexA）缺乏；（2）O 型（Sandhoff病），编码β亚基的 HEXB 基因变异导致 HexA 及氨基己糖苷酶 B（hexosaminidase B，HexB）均缺乏；（3）AB 型（GM2 激活蛋白酶缺陷型），GM2A 基因突变。其中 Tay-Sachs 病的发病率为活产婴儿的 1/201 000～1/222 000，Sandhoff 病发病率约为 1/422 000。

Hex 有 2 种同工酶，分别为 HexA 和 HexB，前者由 1 个α亚基和 1 个β亚基组成，后者由 2 个β亚基组成。编码α亚基的 HEXA 基因变异导致 HexA 缺乏，编码β亚基的 HEXB基因突变导致 HexA和 HexB 均缺乏，此外只有 HexA能水解 GM2，且必须依赖 GM2A 基因编码的 GM2 激活蛋白酶。因此 HEXA、HEXB、GM2A 任一基因突变均可引起相应的酶缺陷，从而使 GM2 神经节苷脂降解发生障碍而在细胞内堆积。

临床表现

1.GM1 神经节苷脂贮积症 根据发病年龄和临床表现，分为三种类型。Laur 等回顾性研究法国 1998—2019 年共 61 个GM1 病人，其中Ⅰ型占 67%，Ⅱ型占 26%，Ⅲ型占 7%。

（1）Ⅰ型（婴儿型）：最多见，6 个月内起病，病情进展快，伴有肌张力减低及严重的神经系统退行性病变，出现精神运动发育倒退，癫痫发作，对声音敏感，喂养不良。查体发现所有患者出现肌张力减低，84%的患者存在锥体束征。半数患儿眼睛视网膜出现樱桃

红斑，部分有角膜薄翳；部分患儿出现肝脾大和心肌病，不同程度的全身性骨骼发育不良，

胸、腰椎椎体前下缘鸟嘴样突出，类似黏多糖病样改变，随着病程进展表现越明显。其他

表现包括皮肤粗糙增厚、多毛、大片蒙古斑和血管角质瘤、面容粗笨、耳大耳位低、牙龈

肥厚伴舌大、牙齿萌出异常、宽掌及手指粗短。病情进展迅速，逐渐出现双目失明、肌张力增高、去大脑强直，多在 1～3 岁死亡。

169

（2）Ⅱ型（晚期婴儿型/青少年型）：通常在 7 个月～3 岁起病，伴有精神运动发育迟

缓，半数以上患者容貌丑陋，骨骼发育障碍，30%病人出现肝脾大、心肌病，少数病人眼底樱桃红斑，病情进展缓慢，预期寿命 5～10 岁。

（3）Ⅲ型（成年型）：起病较晚，3～30 岁发病，常表现为进行性加重的椎体外系症状，所有患者出现锥体束征和肌张力异常，伴随步态异常和语言障碍以及骨骼发育障碍，

部分患者出现心肌病，寿命相对缩短。

2.GM2 神经节苷脂贮积症

根据起病年龄，Sandhoff 病的临床表现和临床分型与 Tay-Sachs 病极其相似。

Tay-Sachs 病可分为婴儿型、青少年型和成年型三种，临床表现具有高度异质性。青少年

型和成年型统称为晚发型。

（1）婴儿型：又称经典型，最常见，早期称为家族性黑矇性痴呆症，患儿出生时均正常，生后 3～6 个月起病，表现为运动发育落后，出现声音刺激特别敏感，表现为突发惊跳和四肢伸展性阵挛，6～10 个月呈现精神运动发育倒退的征象，追光反应差，眼震颤，眼底检查可见樱桃红斑，10 个月以后病情迅速进展，自主活动消失，对外界反应淡漠，逐渐出现惊厥、失明、肌强直，但无周围神经受累表现，无面部骨骼改变，1 岁以后出现去大脑强直，吞咽困难，频繁惊厥，逐渐演变为无反应的植物人状态，多在发病 3～5 年死于

恶病质。

（2）青少年型：起病年龄 2～10 岁，最初的症状为步态异常、动作不协调、语言障碍和发育落后等，10 岁左右出现肌阵挛和惊厥，随着病情进展，逐渐出现运动功能丧失，肌肉萎缩、失明等，少数可见眼底樱桃红斑，10～15 岁时出现去大脑强直状态，数年后死亡。

（3）成年型：起病年龄>18 岁，病情进展缓慢，具有明显异质性，主要表现为共济失

调、语言障碍、动作不协调、精神心理障碍等，眼底检查一般无樱桃红斑，可存活至成年。

辅助检查

1.GM1 神经节苷脂贮积症

（1）酶学检查：白细胞和成纤维细胞中β-半乳糖苷酶活性缺乏是诊断 GM1 神经节苷脂贮积症的金标准。采用人工底物 4-甲基伞形酮-β-半乳糖苷测定患者成纤维细胞β-半乳糖苷酶残余酶活性也有助于 GM1 神经节苷脂贮积症的诊断，婴儿型患者残余 0.07%～1.3%酶活性，青少年型患者为 0.3%～4.8%，成年型患者为 9%，表型的严重程度与残余酶活性

有关。

（2）基因检测：GLB1基因位于 3p22.3，含有 16 个外显子。目前发现了大约 290 种基因突变，由于分子遗传和临床表现存在异质性，GM1 神经节苷脂贮积症基因型与表型的

关系还不十分清楚。

2.GM2 神经节苷脂贮积症

（1）酶学检测：HexA酶活性和HexA&B酶活性测定是诊断Tay-Sachs 病和 Sandhoff病的重要依据，可采用外周血白细胞和培养皮肤成纤维细胞进行。其中 HexA 酶活性缺乏、HexB酶活性正常或增高，诊断Tay-Sachs 病；HexA&B酶活性显著减低，HexA酶活性轻度减低，诊断 Sandhoff病。

（2）基因检测：Tay-Sachs 病由 HEXA 基因突变导致，HEXA 基因位于 15q23，含 14 个外显子，目前发现大约 245 种HEXA基因突变，包括错义/无义突变、剪接突变、小缺失突变、小插入突变、插入缺失突变和大片段缺失突变。Sandhoff 病由 HEXB 基因纯合或复合杂合突变导致，HEXB 基因位于 5q13.3，含 14 个外显子，编码 556 个氨基酸，报道

了166种基因突变，其中最常见的突变为一个包含启动子和1~5外显子在内的16kb大片段缺失。

诊断

神经节苷脂贮积症需结合临床表现，对于有精神运动发育落后或倒退，语言障碍，共济失调，椎体外系症状，锥体束征阳性，病情迅速或缓慢进展，伴或不伴面容粗笨、骨骼发育异常、肝脾大、心肌病、眼底樱桃红斑等症状的患者，进一步行酶学及基因学检查明确诊断。

鉴别诊断

神经元蜡质脂褐质沉积症:本病表现为频发的肌阵挛发作，视觉改变，视网膜色素变性，共济失调，进行性痴呆等，确诊需要皮肤或脑组织活组织检查在电镜下发现特异性的包涵体(膜性颗粒物质、曲线体和指纹体样结构)。

治疗

神经节苷脂贮积症呈进行性进展的病程，早期诊断、早期治疗可减缓底物积聚，从而改善临床和预后。目前针对GM1、GM2神经节苷脂贮积症没有特效疗法，只有对症和支持治疗。其他治疗策略包括骨髓移植治疗、基因治疗、底物减少、分子伴侣治疗等，目前尚处于研究阶段。

遗传咨询

神经节苷脂贮积病是常染色体隐性遗传病，患儿父母再次怀孕应进行。

诊疗流程(图30-1,30-2)

 图30-1 GM神经节苷脂贮积症诊疗流程

 图30-2 GM2神经节苷脂贮积症诊疗流程

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31.胃肠胰神经内分泌肿瘤

概述

神经内分泌肿瘤（neuroendocrine neoplasm，NEN）是一类高度异质性肿瘤，起源于肽能神经元和神经内分泌细胞，能够分泌产生神经内分泌标志物和/或多肽激素，可发生

于全身各处。根据原发肿瘤组织胚胎起源不同，可分为前肠（支气管肺、胃、十二指肠、

胆道和胰腺）、中肠（空肠、回肠、阑尾和近端结肠）和后肠（远端结肠和直肠）。根据肿瘤分化情况，分为高分化的神经内分泌瘤（neuroendocrine tumor，NET）和低分化的神经内分泌癌（neuroendocrine carcinoma，NEC）。NEN 异质性高，可发生于全身各处，发病率较低，以胃肠胰神经内分泌肿瘤（ gas troente ropancrea tic neuroendocrine neoplasm，GEP-NEN）最为常见。

病因和流行病学

NEN 分为散发性和遗传性，约有 5%～10%的 NEN 其发生与遗传因素有关，其中与 GEP-NEN 相关性遗传综合征包括：①多发性内分泌腺瘤病 1 型（multiple endocrine

neoplas ia type 1，MEN1）是一种常染色体显性遗传疾病，与 MEN1 基因突变有关，以甲状旁腺腺瘤/增生最为常见，约 20%～80% MEN1 患者存在胰腺或十二指肠 NEN，其中胃泌素瘤较为常见，临床表现为卓-艾综合征。MEN1 常有多个部位肿瘤形成，除上述所述外，还可能合并垂体腺瘤、肾上腺腺瘤、支气管/胸腺类癌、脂肪瘤、血管纤维瘤等。②多发性内分泌腺瘤病 4 型（multiple endocrine neoplas ia type 4，MEN4）：临床表现与 MEN1 相似，但并无 MEN1 基因的胚系突变，而这部分患者中约 3%合并 CDKN1B 基因的胚系突变。

③希佩尔-林道综合征（Von Hippe l-Lindau syndrome，VHL综合征）是一种常染色体显性遗传病，与 VHL基因突变有关。胰腺占位性病变发生于 3/4 的 VHL 患者，可表现为胰腺 NEN、单纯囊肿及浆液性囊腺瘤等。④其他：1 型多发性神经纤维瘤病和结节性硬化症均为常染色体显性遗传病，分别与 NF1 和 TSC1/TSC2 基因突变有关，少数患者可能合并十二指肠 NEN 和胰腺 NEN。

散发 GEP-NEN 的发病机制目前尚不清楚。已有研究对 GEP-NEN 患者的病灶标本进行全基因组测序，发现部分患者存在TP53、RB1、CCNE1或MYC等基因突变，另外由于启动子超甲基化存在 SOX2基因过表达情况。但不同部位 GEP-NEN 突变基因存在差异，

背后发病机制有待未来进一步研究。

美国 SEER 数据库显示，截至 2015 年美国 GEP-NEN 发病率为 5.45/10 万，其中最常见的部位是小肠（1.36/10 万），其次为直肠、胰腺、阑尾和胃。我国 23 家医院共同统计了 2000 年至 2010 年我国 GEP-NEN 流行病学情况，其中最常见部位是胰腺（31.5%），其次是直肠（29.6%）、胃（27%）、小肠（5.6%）和阑尾（1.9%）。从流行病学数据来讲，GEP-NEN 目前仍是一种较罕见的消化系统肿瘤。

临床表现

GEP-NEN 分为无功能性肿瘤和有功能性肿瘤。其中大部分为无功能性肿瘤，临床表

现具有异质性，包括早饱、纳差、腹痛、腹胀、腹部包块、消瘦等；部分患者可无症状，

多在体检时偶然发现。

1.功能性神经内分泌肿瘤 功能性 NEN 是指能够分泌激素，并导致激素相关临床症状的 NEN，根据分泌激素类型不同，表现为不同的临床症状（表 31-1）。

表31-1功能性神经内分泌肿瘤的临床分类与特征

|肿瘤类型|分泌激素|发病率/10万 -1|肿瘤部位|主要临床症状| |---|---|---|---|---| |胰岛素瘤|胰岛素|1~32|胰腺|发作性低血糖症候群| |胃泌素瘤|胃泌素|0.5~21.5|十二指肠 胰腺 胰腺|卓-艾综合征| |血管活性肠肽瘤|血管活性肠肽|0.05~0.2|其他（神经、肾上腺、神经节）|腹泻 低钾血症 脱水| |胰高血糖素瘤|胰高血糖素|0.01~0.1|胰腺|坏死游走性红斑 糖耐量异常 体重下降| |生长抑素瘤|生长抑素|罕见|胰腺、十二指肠/空肠|糖尿病 胆石症 腹泻| |产促肾上腺皮质激素肿瘤|促肾上腺皮质激素|罕见|胰腺、其他部位|库欣综合征| |产血清素肿瘤|血清素|未知|胰腺、小肠|类癌综合征 腹痛、消瘦|

2.胰腺神经内分泌肿瘤功能性胰腺神经内分泌肿瘤约占所有胰腺神经内分泌肿瘤(pancreatic neuroendocrine neoplasm，p-NEN)的30%~40%，临床表现参见表31-1。但由于部分功能性p-NEN可同时或先后分泌多种激素，故临床表现也可更为复杂。无功能性p-NEN无特征性临床表现，可长期无症状，或因为一些非特异性肿瘤相关临床症状如梗阻性黄疸、胰腺炎、胰源性门静脉高压、不全肠梗阻等症状而被发现，极少数p-NEN发病初期为无功能性肿瘤，但随着病程进展，开始分泌激素，成为功能性肿瘤。

3.胃神经内分泌肿瘤大部分胃神经内分泌肿瘤(gastric neuroendocrine neoplasm,G-NEN)表现为腹胀、早饱、反酸、腹痛、嗳气等非特异的临床症状。临床根据发病机制和背景疾病不同分为1型、2型和3型。1型患者合并自身免疫性胃炎，除早饱、嗳气等消化不良症状外，还可能合并贫血、甲状腺病变等非消化系统疾病。2型患者合并胃泌素瘤，约占G-NEN的5%~10%，临床表现为卓-艾综合征。3型患者无特异性临床表现，半数以上确诊时出现淋巴结转移或远处转移。4型即为G-NEC，分化差，恶性程度高，临床表现与生物学行为和胃腺癌类似，预后较差。

4.小肠神经内分泌肿瘤小肠神经内分泌肿瘤(small intestine neuroendocrine neoplasm, Si-NEN)临床表现多不特异,大部分患者无症状,仅有少部分患者表现为乏力、腹痛、体重减轻、黑便、肠梗阻等。其中十二指肠胃泌素瘤约占散发性胃泌素瘤患者的50%~88%，若为壶腹周围十二指肠NENs还可能合并梗阻性黄疸等表现。约20%~30%合并转移，特别是合并肝脏转移Si-NEN多存在类癌综合征，主要表现包括:①阵发性皮肤潮红、糙皮病;②腹痛、不能解释的腹泻;③哮鸣、呼吸困难;④心脏瓣膜疾病;⑤肠系膜纤维化，包括肠梗阻、肠缺血、输尿管梗阻等。在应激情况下(手术、麻醉、化疗、放疗等)可能诱发类癌危象，包括持续性皮肤潮红、哮喘发作、血压异常升高或降低、心律失常、意识模糊甚至昏迷等，如不及时处理常危及生命。

175

5.结直肠神经内分泌肿瘤 大部分结直肠 NEN 为无功能性肿瘤，仅表现为排便习惯改

变、大便性状改变、肛周坠胀感、腹痛、腹部包块等。在胃肠 NEN 中，结直肠 NEC 约占消化道 NEC 的 41%。结肠 NEN 因多数为 NEC，预后较差，若合并远处转移，中位总生存期约 4 个月。直肠 NEN 多表现为直肠黏膜下隆起，多在结肠镜检查时偶然发现， 80%左右直径＜1cm，预后良好。直径＞2cm 的直肠 NET 仅占 5%，但发生远处转移的概率高达 60%～80%，临床应引起重视。值得注意的是，病理分级较低（G1 或 G2）或直径＜1cm

的直肠NEN在诊断时也可能合并肿瘤转移。整体来讲，直肠NEN预后较好，5 年生存率为

75.2%～88.3%。

辅助检查

由于 GEP-NEN 异质性高，发病症状不典型甚至无症状，患者的平均确诊时间长达数年。虽然与传统消化道肿瘤相比，GEP-NEN 恶性比例不高，但小病灶也可能发生转移，

需要借助实验室及影像学手段实现早期诊断、精准诊断，提高疗效，改善患者预后。

1.实验室检查 根据临床表现，如考虑 NEN，建议行相关检查，包括嗜铬粒蛋白 A（chromogranin A，CgA）、神经元特异性烯醇化酶（neuron specific enolase，NSE）等。

合并类癌综合征的患者，24 h 尿中 5-羟吲哚乙酸(5-hydroxyindole ace tic acid,5-HIAA)测定是诊断类癌综合征的重要依据。临床怀疑功能性 NEN，通过检测相应功能性激素（如胃泌

素、胰岛素、胰高血糖素、血管活性肠肽、生长抑素等）有助于实现肿瘤精准定性诊断。

2.常规影像学检查 常规影像学检查主要包括超声、CT 及 MRI。胃肠道病变中优选多期增强CT，小肠NEN推荐CT/MR 小肠重建。MRI检查发现淋巴结转移的灵敏度为 91%，优于 CT（平均灵敏度为 83%）。由于较大的直肠 NEN 发生淋巴结转移风险高，推荐对部分患者行直肠 MRI 评估局部情况。另外，对于年轻、顾虑 CT 辐射风险的患者，可视情况优选MRI。此外，对于CT/MR 未能检出的病灶，可选择超声造影或术中超声。超声内镜结合细针抽吸细胞学检查能检出 45%～60%十二指肠来源病变。

3.分子影像学检查 约 80%的 NEN 表达生长抑素受体，因此生长抑素受体显像

（ somatos ta tin receptor imaging ，SRI）是 NEN 特异显像，病灶浓聚显像药物程度与 NEN 细胞表面生长抑素受体数量有关。

近些年分子影像学技术不断进展，现已开发了几种用于生长抑素受体成像的 PET 示踪剂，例如 68Ga DOTATATE、68Ga DOTATOC 或Cu-64 DOTATATE 作为示踪剂的 PET/CT，对 NET 检测和分期的效果优于传统的生长抑素受体成像方法。而 18F-FDG PET-CT 反映肿瘤内葡萄糖代谢情况，肿瘤增殖越活跃，18F-FDG 摄取值越高。对于神经内分泌癌等增殖活跃的肿瘤，18F-FDG PET-CT 具有较好的诊断灵敏度及分期价值。

4.内镜检查 消化内镜检查在 GEP-NEN 的定位及定性诊断中具有重要作用。

GEP-NEN内镜表现多样，如G-NEN可能合并自身免疫性胃炎、消化道溃疡等；结肠NEN

多表现为息肉样隆起或“甜甜圈样”病变，可能合并病灶中心性溃疡。直肠 NEN 多表现为淡

黄色黏膜下隆起，黏膜表面光滑，质地偏硬。消化内镜不仅能帮助发现病灶，同时可以获取病理组织协助疾病诊断。超声内镜是上消化道和直肠 NEN 局部分期的首选方法，结合细

针抽吸组织病理活检对肿瘤确诊具有重要价值。

超声内镜能细致观察胰腺及其周围结构，特别是在微小病灶（直径 2～5mm）检出方面优于CT及MRI，对胰腺NEN的诊断灵敏度为 86%～89%，诊断准确性可高达 98%。超声内镜还可通过细针穿刺活检获取组织病理标本，有助于胰腺 NEN 的定性和定位诊断。细针穿刺与手术切除获得的标本，同时满足细胞学及组织病理学符合率为 78.2%，其中直径＜2cm 病灶符合率高达 88.9%。超声内镜不仅可以观察胰腺NEN病灶，也可以观察病灶与血管、胰腺导管的距离，在结合细针穿刺活检时还可以评估 Ki-67 指数。

176

5.基因诊断 对于怀疑多发性内分泌腺瘤病、VHL 综合征等遗传综合征的患者，若条

件允许，建议完善相关基因检测（如 MEN1、VHL 等），不仅有助于疾病诊断，对遗传咨

询也非常重要。

诊断

GEP-NEN 确诊依赖组织病理。推荐采用 WHO 2019 年发布的分级标准对 GEP-NEN

进行分类或分级，采用核分裂象技术和/或Ki-67指数评估细胞的增殖活性。诊断GEP-NEN必做的免疫组织化学检查项目包括上皮标记（如 CK、CK8 等）、突触素、CgA 等。对于合并激素分泌相关症状的 GEP-NEN，推荐进行特定激素（如胰岛素、胃泌素、生长抑素

等）测定。

鉴别诊断

GEP-NEN 会和所在器官的其他类型肿瘤在临床表现上有相似之处，如 G-NEN 和胃腺

癌、结直肠 NEN 和结直肠癌等。早期 GEP-NEN 与所在器官的良性息肉内镜形态及影像学

特点高度相似，主要靠组织病理学诊断明确诊断。

治疗

1.内科治疗 内科治疗的目的是缓解功能性 GEP-NEN 激素分泌相关的临床症状或综

合征以及控制肿瘤生长。

（1）缓解激素相关症状或综合征的治疗方案

生长抑素类似物（somatos ta tin ana logue，SSA）是改善功能性 GEP-NEN 激素相关

症状的一线治疗。若常规方案治疗失败，可考虑长效帕瑞肽。而对于难治性类癌综合征，可采用 IFN-α或长效制剂聚乙二醇 IFN-α-2b 联合 SSAs 作为二线治疗方案。特罗司他乙酯已在欧美国家被批准用于SSAs 治疗后仍有顽固腹泻的类癌综合征患者，建议与SSAs 联用。

除此之外，二氮嗪可通过抑制胰岛素释放控制低血糖发作。PPI 可用于控制胃泌素瘤导致的胃酸相关症状，对于难以控制的卓-艾综合征可采用 SSA 抑制胃泌素分泌。其他类型的功能性 NEN，如 VIP 瘤、胰高血糖素瘤、ACTH 瘤等，SSA作为标准抗激素分泌治疗用药。对于异位 ACTH 瘤，可使用皮质醇合成或受体抑制剂（如美替拉酮或米非司酮）控

制库欣综合征相关症状。

（2）控制肿瘤生长的治疗方案

GEP-NENs 的抗肿瘤增殖治疗药物包括生物治疗药物 (SSAs、IFN-α)、靶向药物哺乳

动物西罗莫司靶蛋白（mammalian ta rge t of rapamycin，mTOR）抑制剂依维莫司、抗血管生成的多靶点酪氨酸激酶抑制剂（tyros ine kinase inhibitors，TKI）舒尼替尼、索凡替尼

和化疗。

在 G1 和 G2 级的 GEP-NET 中，化疗主要适用于胰腺 NET，一般选择以链霉素/铂类或替莫唑胺为基础的化疗方案。化疗推荐用于进展期任一部位的 G3 GEP-NEN。对于 Ki-67 指数＜55%的 G3 级 NET，推荐以替莫唑胺为主的化疗方案；而对 Ki-67 指数≥55%

的G3 级NET，可参考NEC 的化疗方案。NEC 的一线化疗方案是以铂类为主的联合化疗，常见二线化疗考虑奥沙利铂为主的 FOLFOX(奥沙利铂+亚叶酸钙+5-氟尿嘧啶)方案，或伊立替康为主的 FOLFIRI(伊立替康+亚叶酸钙+5-氟尿嘧啶)方案。对于既往已接受正规系统治疗但仍持续进展的 NEC 患者，在行微卫星不稳定和错配修复缺陷评估后，可考虑尝试以细胞程序性死亡受体 1 为靶点的免疫治疗。

2.内镜治疗 内镜治疗 GEP-NEN 适应证包括：无区域淋巴结以及远处转移的，而且

局限于黏膜及黏膜下层的病变，包括病灶最大直径≤1cm 的胃、十二指肠及结直肠的低级

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别（G1 级和 G2 级）、分化良好的 NEN。研究显示 ESD 及改良 EMR（m-EMR）在病变

完全切除率达到 85%～100%，比常规 EMR 高出 10%左右。因此，建议应用 ESD 或者 m-EMR。胰腺 NEN 的内镜治疗，包括超声内镜下病灶注射，目前尚处于探索阶段，未作

为常规治疗手段开展。

3.外科手术治疗 对于无远处转移的 GEP-NEN 的治疗应首选根治性手术切除，包括原发灶的完整切除±区域淋巴结清扫。值得重视的是，鉴于部分肿瘤直径较小（如＜2cm）、分化良好（如 G1 级）的胃肠 NEN 的生物学行为相对惰性，在注重肿瘤根治性的同时应强

调保全相应器官的功能以提高生活质量。而针对分化差的神经内分泌癌，鉴于较高的肿瘤

恶性度，应严格参照相应部位的腺癌行根治性手术及彻底的区域淋巴结清扫。对于伴有远处转移性 GEP-NEN，鉴于目前尚未有大型前瞻性随机对照研究比较系统治疗和姑息手术对于转移性 GEP-NEN 的生存获益，现有的外科治疗原则主要依赖肿瘤的生物学行为（主要包括分化、增殖指数、肿瘤大小、部位、侵犯范围等），以及多学科讨论（MDT）的结

果而定。

4.核素治疗 与 SRI 同时发展的还有核医学受体靶向治疗——多肽受体及类似物介导的放射性核素治疗（peptide receptor radionuclide the rapy, PRRT），欧美等国已经批准将 PRRT 核素治疗方法应用于 NEN 患者。使用较多的是 177Lu 标记生长抑素类似物-177Lu-DOTA-TATE，针对晚期难治性 NENs 患者人群。欧美指南认为，PRRT 适用于 G1和 G2,且 SRI显像阳性的患者，因此 177Lu-DOTA-TATE 治疗前需先行 SRI显像，明确全身瘤负荷及肿瘤表达生长抑素受体情况。目前越来越多的研究认为，PRRT 同样适用于 SRI阳性 G3 NET 患者，但需要与其他药物治疗联用。

5.介入治疗 GEP-NEN 的介入治疗针对转移病灶为主。GEP-NEN 肝转移的介入治疗

是基于全身治疗基础上的局部治疗，需结合肿瘤分级、解剖学分型等确定方案。对于肝转

移瘤负荷大的患者，应尽早采取介入治疗减瘤，为择期处理原发病灶创造机会。介入治疗推荐用于 G1 和 G2 级 NENs 肝转移，G3 级别 NENs 肝转移的介入疗效待深入研究。

并发症监测

对于功能性或合并类癌综合征的 GEP-NEN，建议治疗时要注意控制激素分泌症状和

类癌综合征，积极预防类癌危象，警惕激素水平突然变化所致相关风险。

诊疗流程（图 31-1）

 图31-1胃肠胰神经内分泌肿瘤诊疗流程

注:5-HIAA为5-羟基吲哚乙酸，PPI为质子泵抑制剂，SSA为生长抑素类似物，EC为依托泊苷+卡铂，EP为依托泊苷+顺铂，FOLFOX为奥沙利铂+亚叶酸钙+5-氟尿嘧啶，FOLFIRI为伊立替康+亚叶酸钙+5-氟尿嘧啶，CAPTEM为替莫唑胺联合卡培他滨。

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参考文献

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32.胃肠间质瘤

概述

胃肠间质瘤（gas trointes tina l s tromal tumor，GIST）是胃肠道最常见的间叶源性肿瘤，多数存在 KIT 或血小板衍生生长因子受体 A（pla te le t-de rived growth factor receptor，PDGFRA）突变。GIST 可以发生于胃肠道的任何部位，胃和小肠最常见，偶发于胃肠外。

KIT 及 PDGFRA 突变引起的 KIT 蛋白/PDGFR 蛋白功能的改变在多数 GIST 发病中起重要

作用，免疫组化有助于疾病诊断，基因检测可明确详细的突变情况，对指导用药和判断预

后具重要价值。

近年来，随着基础研究进展，分子病理学、影像学、微创技术等诊疗技术进步，以及药物研发，对 GIST 生物学行为认识不断深入，疗效有了长足进步，靶向药物与外科手术的整合成为 GIST 治疗的基石。但除部分局限性患者外，距离治愈还有很长距离。

病因和流行病学

GIST 是胃肠道最常见的间叶组织源性肿瘤，占胃肠道恶性肿瘤的 0.1%～3%。现有资料显示全球平均年发病率约(10～15)/100 万。中国基于地区报告的年发病率在(4.3～22)/100 万。GIST 平均发病年龄约 60～65 岁，小于 40 岁占比不足 10%，男性发病率略高于女性或两者基本接近。原发于胃的 GIST 最为常见，占 50%～60%，小肠 GIST 占 30%～40%，其他原发部位包括食管、结肠及腹膜相对少见。GIST 尚无明确的发病原因与流行病学相关因素，KIT/PDGFRA 突变是 GIST 发病的内在因素。

临床表现

大多数 GIST 患者起病初期无特异性症状和体征。常见症状表现为腹部不适、腹痛，

其次为肿瘤出血以及相关性贫血，同时还可以表现为消化不良、进食困难、腹胀、大便习惯改变等；查体多无明显异常或触及腹部包块等。至少 10%～30%患者是在开腹手术、内镜检查或者进行其他影像学检查时无意发现的。约 15%～50%的患者在诊断时即有明显转

移，偶尔是在因腹膜炎、肠梗阻或者出血行开腹手术时确诊的。

辅助检查

1.影像学检查

（1）CT 增强扫描在 GIST 病变定性定位、诊断、范围测量、成分评估、周围脏器侵犯、播散转移等方面的评价具有重要价值，作为 GIST 疗前评估和疗效评价的常规方法。

（2）MRI 与 PET-CT不做常规推荐，可结合临床具体情况应用。

2.内镜诊断

（1）内镜与超声内镜的诊断意义

消化内镜是目前发现小 GIST 最常用和最敏感的手段。胃镜、结肠镜、小肠镜及胶囊内镜检查可直观发现 5mm 以上消化道黏膜下肿瘤，但对胃肠黏膜下病灶的性质无法鉴别。

超声内镜是诊断和鉴别诊断 GIST 最有价值的手段。对于普通内镜或 CT 偶然发现的黏

膜下肿瘤，尤其是较小病灶，确诊对于后续管理意义重大。对疑诊的黏膜下肿瘤应纳入超声内镜（EUS）的适应证。

（2）内镜与超声内镜下的表现

胃镜下 GIST 的特征有：突入胃腔呈丘状、半球形或球状隆起，有时仅有细蒂与胃壁相连，常单发，大小不一，无症状者 GIST 多在 0.5～2cm。

超声内镜下 GIST 一般内部呈不均匀低回声，所在的包膜壁呈“断壁征”，较大病灶可出

现肿瘤中心液化或坏死。部分 GIST有边缘空晕(牛眼征)，是由于肿瘤对周围正常平滑肌的压迫形成的假包膜。

诊断

1.病理诊断 GIST诊断的金标准是病理学诊断，组织病理学是 GIST确诊和治疗的依据。病理学检查包括组织形态学、免疫组化与分子检测三部分。

(1)胃肠间质瘤的组织细胞学形态:大多数肿瘤呈梭形细胞形态，约20%~25%的病例为上皮样型，约10%为梭形细胞-上皮样细胞混合型。

(2)胃肠间质瘤免疫组化与鉴别诊断:需与梭形细胞型GIST相鉴别的肿瘤包括平滑肌瘤、平滑肌肉瘤、神经鞘瘤等。需与上皮样GIST的鉴别诊断包括:低分化癌、神经内分泌瘤、血管球瘤等。多通过形态学、与免疫组化进行鉴别。

(3) CD117阴性胃肠间质瘤的诊断:CD117呈阴性而形态学呈上皮样表型，如果DOG1(+)，则需要加做分子检测，以确定是否存在PDGFR-α基因突变;如果CD117和DOG1均为阴性，此类病例大多为非GIST。

2.胃肠道间质瘤的危险度分级原发可切除 GIST术后复发风险评估系统推荐使用中国GIST专家共识2017版在NIH(2008版)基础上进行优化的改良版(表32-1)，其他评估系统尚包括WHO、AFIP、NCCN指南，以及热像图和列线图可作为参考。

表32-1原发GIST切除术后危险度分级(NIH2008改良版)

|危险度分级|肿瘤大小/cm|核分裂象/50HPF-1|肿瘤原发部位| |---|---|---|---| |极低||≤|任何| |极低|2.1~5.0|≤|任何| |中等|2.1~5.0|6~10|胃| |中等|<2|6~10|任何| |中等|5.1~10.0|≤|胃| |中等|任何|任何|肿瘤破裂| |中等|>10|任何|任何| |任何|>10|任何|| |任何|>5|任何|| |>2≤|>5|非胃原发|| |>2≤|>5≤0|非胃原发||

3.胃肠间质瘤的分子检测测序法可包括 Sanger测序法和高量测序序，当今较为成熟的高通量测序技术平台包括可逆末端终止测序法、半导体测序法和联合探针锚定聚合测序法，均可用于对KIT和PDGFRA突变的检测。

推荐存在以下情况时，应该进行分子检测:术前拟用靶向治疗者;原发可切除肿瘤手术后，经评估具中-高度复发风险，拟行靶向治疗;所有初次诊断的复发和转移性肿瘤，拟行靶向治疗;继发性耐药需要重新检测;鉴别同时性和异时性多原发肿瘤;鉴别野生型;疑难病例明确是否为胃肠道间质瘤;其他特定情形。

KIT/PDGFRA基因检测突变的位点至少应包括 KIT的第 9、11、13和 17号外显子以及 PDGFRA基因的第 12和 18号外显子。对于继发耐药的患者，应增加检测 KIT基因的14和 18外显子。

野生型 GIST的分子检测，有条件的单位可开展 SDHx、BRAF、NFl、KRAS和PIK3CA等基因突变检测，以及ETV-NTRK3、FGFR1-HOOK3和FGFR1-TACC1等融合基因的检测。

4.小胃肠间质瘤小GIST目前特指直径≤2cm的GIST，具有特殊生物学行为。直径

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<1cm 的 GIST 被称为微小 GIST。

通过尸体及标本解剖等研究发现，1/3 的老年人可能携带小 GIST。远远高于临床发现的 GIST 发病率。

绝大多数小 GIST 无明显临床症状。主要通过超声内镜（EUS）、内镜检查、CT、MRI等检查或者术中探查发现。

EUS 是目前诊断小 GIST 最常用及最有效的手段。最大优势是，发现黏膜下低回声肿

物来源层次，并通过超声形态进一步确诊。EUS 下小 GIST 常起源于固有肌层，少数起源

于黏膜肌层，通常呈现均一的低回声结果，边界清晰。

治疗

1.手术治疗

（1）手术适应证：

局限性GIST 原则上可直接进行手术切除；不能切除的局限性GIST，或可以完整切除

但风险较大或可能严重影响脏器功能者，宜先行术前靶向药物治疗，待肿瘤缩小后再行手术。位于胃的最大径≤ 2cm 的无症状拟诊GIST，参见本指南小GIST章节。胃的2cm以上局限性GIST，或其他部位的任意大小GIST，一经发现均应考虑手术切除。

靶向治疗后广泛性进展患者，手术治疗不能获益，原则上不考虑手术治疗。靶向药物治疗有效的复发或转移性GIST，在评估所有复发转移病灶均可切除的情况下，可考虑手术切除全部病灶。局部进展的复发转移性GIST，如系统治疗总体有效，仅有单个或少数病灶

进展并且可以切除的情况下，可谨慎选择全身情况良好、具备积极治疗意愿的患者行手术

切除。术中将进展病灶切除，并尽可能切除更多的转移灶，完成较满意的减瘤手术。

急诊手术适应证：在GIST引起完全性肠梗阻、消化道穿孔、保守治疗无效的消化道大

出血及肿瘤自发破裂引起腹腔大出血时，须行急诊手术。

（2）手术原则：对局限性 GIST 和潜在可切除GIST，手术能够完整切除且不会明显影响相关脏器功能，可以直接手术切除。手术目标是R0切除。如初次手术为R1切除，术

后切缘阳性，目前国内外学者均主张术后进行分子靶向药物治疗，而不主张再次补充手术。

如再次切除手术简易并且不影响器官主要功能，也可考虑再次切除。GIST很少发生淋巴结转移，一般情况下不必行常规清扫。SDH缺陷型GIST可发生淋巴结转移，如术中发现淋巴结病理性肿大的情况，须考虑有SDH缺陷型GIST的可能，应切除病变淋巴结。

术中探查需注意细心轻柔，尤其对体积较大的GIST，注意识别肿瘤附近的小种植病灶，

避免遗漏导致分期移动。同时注意保护肿瘤假包膜的完整，避免肿瘤破溃，否则可显著影

响患者预后。

术前评估预期肿瘤难以达到R0 切除、需联合脏器切除、可完整切除但手术风险较大者，

可考虑药物新辅助治疗。

对复发转移性 GIST，首选靶向药物治疗。手术治疗属于辅助的局部治疗手段，应行多学科整合诊治（MDT to HIM）讨论谨慎评估并筛选合适的患者人群。

（3）手术方式：针对不同部位、大小、生长方式的 GIST，可通过包括开腹手术切除、

腹腔镜手术切除、机器人手术切除、内镜下切除及其他特殊径路（包括经直肠、经阴道、

经会阴或经骶等）在内的多种径路开展手术治疗。腹腔镜下间质瘤切除应综合考虑肿瘤大

小、部位、保留器官功能等因素，在保证手术原则的情况下进行。目前最新的指南推荐具

有丰富腹腔镜经验的外科医生自行评估肿瘤部位是否适合行腹腔镜手术。

（4）酪氨酸激酶抑制剂新辅助治疗：酪氨酸激酶抑制剂（TKI）的术前治疗主要聚焦于伊马替尼治疗进展期 GIST ，其主要目的在于：有效减小肿瘤体积，降低临床分期，缩

小手术范围，最大程度地避免不必要的联合器官切除、保留重要器官的结构和功能，降低

手术风险，提高术后生存质量。对瘤体巨大、术中破裂出血风险较大的病人，可以减少医源性播散的可能性。作为体内药物敏感性的依据，指导术后治疗，减少或推迟术后复发转移的可能。

2.术后辅助治疗 原则上，低危或极低危患者不推荐辅助治疗，中危与高危患者推荐辅助治疗。

辅助治疗唯一推荐药物为伊马替尼。

伊马替尼辅助治疗的最终时限尚无统一结论，依据现有的数据与共识，推荐胃来源的中危GIST，建议伊马替尼400mg/d，辅助治疗1年;非胃来源的中危GIST，建议伊马替尼400mg/d，辅助治疗3年。高危患者，建议伊马替尼400mg/d，辅助治疗3年。肿瘤破裂患者，建议伊马替尼400mg/d，辅助治疗不少于3年。

3.复发转移性胃肠间质瘤药物治疗

(1)一线治疗:伊马替尼是转移复发/不可切除 GIST的一线治疗药物，一般主张初始推荐剂量为400mg/d;而c-kit外显子9突变患者，初始治疗可以给予600mg/d。

PDGFRA外显子18D842V突变患者，阿伐替尼被推荐为目前唯一的药物治疗选择。

(2)伊马替尼标准剂量失败后的治疗选择:对标准剂量的伊马替尼治疗后出现广泛进展者，建议换用舒尼替尼、瑞派替尼或选择伊马替尼增加剂量治疗。

(3)三线治疗:瑞戈非尼被推荐用于治疗伊马替尼与舒尼替尼失败的转移/不可切除GIST的三线治疗。

(4)四线治疗:瑞派替尼是作为转移性GIST的四线治疗首选推荐。此外，阿伐替尼在期研究显示其用于GIST患者四线治疗亦可进一步获益。

(5)影像学疗效评估:RECIST1.1是GIST靶向治疗疗效评价的基本标准，能满足大多数GIST靶向治疗评效的要求。GIST伊马替尼治疗后，坏死囊变明显但体积变化不明显甚至增大者，可结合Choi标准客观评估。

表32-2 RECIST及Choi标准

|疗效|RECIST标准|Choi标准| |---|---|---| |CR|全部病灶消失,无新发病灶|全部病灶消失,无新发病灶| |PR|肿瘤长径缩小≥0%|肿瘤长径缩小≥0%和/或肿瘤密度(HU)减 小≥5%,无新发病灶,非靶病灶无明显进展| |SD|不符合CR、PR或PD标准|不符合CR、PR或PD标准 无肿瘤进展引起的症状恶化| |PD|肿瘤长径增大≥0%且绝对值增大≥5mm,或出现新发病灶|肿瘤长径增大≥0%,且密度变化不符合PR标准;出现新发病灶;新的瘤内结节或已有瘤内 结节体积增大|

诊疗流程(图32-1)

 图32-1胃肠间质瘤病理诊断流程

参考文献

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33.泛发性脓疱型银屑病

概述

泛发性脓疱型银屑病（genera lized pus tula r psorias is，GPP）是一种罕见的系统性炎症性皮肤病，为银屑病的一种特殊类型。GPP 的确切病因及发病机制尚未完全阐明、可能涉及遗传、环境、免疫失衡等多方面。GPP 的主要临床表现为非肢端部位出现无菌性脓疱，

常合并系统炎症表现及实验室检查异常，如：高热、寒战、乏力、下肢水肿、白细胞计数升高及 C 反应蛋白水平升高等。本病呈慢性病程，病情迁延反复，诱因及加重因素复杂，

有一定致死率，严重影响患者的生活质量。

病因和流行病学

本病罕见，我国 GPP 的患病率为 1.403/10 万。任何年龄均可患病，我国 GPP 整体呈“双峰”分布，首次出现的高峰为0～3 岁，第二高峰则为30～39 岁。女性患者较男性患者更

多，具体比例受人种影响存在差异。

发病机制方面，目前研究尚不明确。有研究发现 GPP 发病与多种基因突变相关，常见报道者包括：白介素 36 受体拮抗剂(inte rleukin 36 receptor antagonis t, IL36RN)基因、胱天蛋白酶募集结构域家族成员 14(caspase recruitment domain family member 14,CARD14)基因、衔接因子相关蛋白复合体 1，σ3 亚基（adaptor re la ted prote in complex 1 subunit s igma 3, AP1S 3）基因、髓过氧化物酶(mye loperoxidase , MPO)基因以及丝氨酸蛋白酶抑制因子 3（ se rine protease inhibitor A3, S ERPINA3）基因等。目前已明确 IL36RN基因突变与GPP 的发生密切相关，在中国GPP 患者中 IL36RN基因（c.115+6T>C位点）是最常见的致病基因。在 GPP 患者体内，由于 IL36RN 基因突变，导致 IL-36 受体拮抗剂功能缺失，IL-36 通路相关促炎因子 IL-36α、IL-36β、IL-36γ呈持续高表达状态，导

致过度的信号传导，中性粒细胞趋化因子持续表达，中性粒细胞浸润、脓疱形成。与斑块状银屑病患者类似，GPP 患者体内的肿瘤坏死因子（ tumor necros is factor, TNF）-α/IL-23/IL-17/IL-22 轴相关因子表达异常，且 GPP 患者同时合并 IL-1/IL-36 通路紊乱，两轴系共同交互作用，导致 GPP 的病理生理改变。

在发病诱因方面常见者包括：感染、药物、妊娠、压力/精神因素、低血钙等。

临床表现

GPP 的临床表现有较强的临床异质性，根据临床表现或发病年龄，可分为 6 种亚型：急性 GPP（von Zumbusch 型）、环状脓疱型银屑病、妊娠期 GPP、婴幼儿脓疱型银屑病、GPP 的局限型及混合型脓疱型银屑病。

1.急性 GPP（von Zumbusch 型） 本型起病急，临床表现为在红斑或正常皮肤基础

上出现的广泛而密集分布的粟粒大小无菌性脓疱，脓疱可逐渐融合形成脓湖，伴触痛。皮

损可泛发全身呈红皮病样改变。系统症状突出，表现为高热、寒战、关节疼痛或肌痛、恶心、肝脾大、黄疸、下肢水肿等。实验室检查异常，包括白细胞计数增多、C 反应蛋白水

平升高、低白蛋白血症、低钙血症等。部分患者可伴甲、黏膜受累。

2.环状脓疱型银屑病 本型临床表现为环形或多环形的红斑，在红斑边缘可见粟粒大

小无菌性脓疱伴细碎脱屑。脓疱多不融合，不合并或仅有轻度系统症状，整体临床状况及

预后较好。

3.妊娠期 GPP 在妊娠期间出现的泛发性脓疱型银屑病。可严重危及孕产妇及胎儿的

生命健康，孕妇可因全身炎症反应及较重的循环负荷而致脏器衰竭致死；胎儿则可因长期

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胎盘功能不全而致宫内生长迟缓、死产等。临床表现与急性 GPP 型相似，但皮疹多起自褶

皱部位，如腹股沟、腋窝、乳房下、脐窝等，多发生于妊娠中晚期，病程持续至婴儿出生或生后数周。但妊娠时反复发作是本型的特点，且后次妊娠诱发的病情往往重于前次。

4.婴幼儿脓疱型银屑病 发生于婴幼儿时期的泛发性脓疱型银屑病。临床表现既可为环状脓疱型银屑病，亦可为急性 GPP 型表现。常合并高热等系统症状及白细胞计数增多、C 反应蛋白水平升高等实验室检查异常，甲及黏膜受累者较成人少。不典型者易与脂溢性皮炎、尿布皮炎、新生儿脓疱病等混淆。

5.GPP 的局限型 无菌性脓疱反复出现在银屑病斑块处，多不合并系统症状。

6.混合型脓疱型银屑病 兼具急性 GPP 和环状脓疱型银屑病的临床表现。

辅助检查

1.皮肤组织病理 皮肤组织活检对于诊断 GPP 非必需，仅在诊断不典型病例及鉴别诊断时完善。GPP 组织病理学特征性改变为在疾病早期活动性皮损处可见颗粒层或棘层上部出现海绵状脓疱，疱内主要为中性粒细胞（Kogoj 微脓肿）。表皮其他组织学改变可出现角化过度伴角化不全、颗粒层减少或消失、棘层肥厚、皮突延长。真皮中可见乳头部扩张迂曲的血管、真皮上部有轻度到中度炎症细胞浸润。

2.常规实验室检验、检查 在评估患者病情严重程度过程中，可完善血、尿常规、肝肾功能、电解质、血浆白蛋白、红细胞沉降率，C 反应蛋白等检查。GPP 患者可能存在中性粒细胞计数增高、淋巴细胞计数相对减少、血沉/C 反应蛋白水平升高、血浆白蛋白水平降低及低钙血症等。

在 GPP 患者合并症管理及并发症防治过程中，根据患者情况可有选择地完善以下各项化验，包括但不局限于：血、尿、便常规，肝肾功能，血脂，血糖，电解质，血浆白蛋白，红细胞沉降率，C 反应蛋白，外周血培养，脓疱液细菌培养，降钙素原，抗链球菌溶血素 O,1,3-β-D 葡聚糖试验，半乳糖甘露醇聚糖抗原试验，脑利钠肽，心肌酶谱，动脉血气，心电图，心脏超声，腹部超声，胸腹盆 CT 等。

3.基因检测 随着对 GPP 的发病机制认识加深，对 GPP 患者进行基因突变筛查可以协助诊断。基因突变检测结果对 GPP 早期诊断及疾病特征、疾病临床表现有一定提示作用，如 IL36RN 基因突变与疾病发病年龄早、黏膜受累及严重的临床表现等具有一定相关性。

诊断

GPP 的诊断主要依据临床表现及病史，必要时可借助辅助检查确诊。建议诊断 GPP

时参考以下标准。

1.原发的非局限于肢端的无菌性脓疱；

2.伴发或不伴发系统症状：如高热、乏力、关节肿痛、下肢水肿等；

3.伴发或不伴发实验室检查异常：如白细胞计数增多、C 反应蛋白水平升高等；

4.伴发或不伴发寻常型银屑病；

5.复发至少 1 次或病程持续超过 3 个月。

鉴别诊断

常见的需要与 GPP 相鉴别的疾病包括：

1.急性泛发性发疹性脓疱病 起病急，临床表现与 GPP 非常相似，以水肿性红斑基础上的非毛囊性、泛发性、浅表性小脓疱为临床特征，合并高热、寒战等系统症状，实验室检查亦可见白细胞升高，部分患者会出现急性肝/肾功能损伤。其本质为重症药疹的一种类型，病史信息可以提供重要的鉴别信息，本病在起病前一般有明确的用药史。在组织学存在坏死角质形成细胞、嗜酸性粒细胞计数增多。

2.IgA天疱疮 一种自身免疫疱病，中老年人群好发，容易影响褶皱部位，突出临床表现为在红斑或正常皮肤上出现的松弛性水疱或脓疱。表现为水疱或松弛性大疱，可呈特征性环形或漩涡状排列，皮疹伴有中央结痂，可有瘙痒。皮肤病理显示角层下有单房性脓疱，或表皮中下部有单房性脓疱，疱液内含大量中性粒细胞，可见棘层松解细胞。直接免疫荧光示棘细胞间 IgA呈网状沉积。

3.角层下脓疱性皮病 好发于 40～50 岁中年女性，主要侵犯腋下、腹股沟、乳房下、躯干和四肢近侧屈面等。临床表现为正常皮肤或轻度红斑基础上出现豌豆大小脓疱，或先为水疱迅速变为脓疱。脓疱常呈卵圆形、疱壁松弛，有时上部澄清，下部浑浊，呈弦月状。

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脓疱排列可呈环形或匍行性。一般无发热等系统症状。

4.嗜酸性脓疱性毛囊炎 好发于成年男性，皮损表现为漩涡状或匐行性斑块、可见毛囊性丘疹、脓疱，皮损向四周扩展、中心消退。皮损主要分布在面部、躯干和上肢伸侧。

常伴明显的瘙痒。组织学上表现为毛囊周围嗜酸性粒细胞浸润。

治疗

1.治疗目标 GPP 的治疗需遵循规范、安全和个体化的原则，其治疗目标在于迅速控制皮肤症状及系统炎症，预防并发症出现，治疗合并症，减少疾病复发。

2.一般治疗 消除诱发和加重因素，加强对症支持治疗及创面护理警惕感染等。

3.外用治疗 急性期以温和为主，减少刺激，避免诱发新的脓疱，宜选择洗剂、粉剂或药浴治疗，脓疱干涸后可以选择润肤剂。

4.物理治疗 急性期应慎用光疗。在脓疱缓解后可采用窄谱中波紫外线治疗。

5.传统系统治疗药物

（1）维 A 酸类药物：成人在无禁忌证的情况下，建议在初始治疗阶段即选择高剂量

0.5～0.75mg/（kg·d），急性期病情控制后逐渐减量或小剂量维持治疗。儿童患者可视病情需要选用，推荐起始剂量为 0.3～0.5mg/（kg·d），急性期症状控制后，剂量可减至

0.2mg/（kg·d）维持治疗。需关注皮肤黏膜不良反应、脱发、药物性肝损伤、血脂代谢改变等。对于儿童患者长期应用阿维 A 有导致骨骺提前闭合、骨肥大及骨外钙化的风险，因此应用时应权衡利弊。禁用于孕妇。

（2）环孢素：对于疾病较重，需快速起效的成人患者可应用环孢素，待疾病控制后可序贯应用阿维 A 或甲氨蝶呤。环孢素推荐剂量为 2～5mg/（kg·d）。对于儿童患者，环孢素推荐剂量则为 1～3mg/（kg·d），建议从小剂量开始。对于 1 岁以上的婴幼儿可优先选择本药，避免长期应用。注意高血压、肾毒性、胃肠激惹、多毛症、神经系统紊乱等可能的不良反应。

（3）甲氨蝶呤：对于伴有关节症状或合并关节病型银屑病的成人患者，可优先选择甲氨蝶呤治疗。根据病情严重程度，甲氨蝶呤推荐剂量为7.5～15 mg/周，最高剂量不超过 25 mg/周。对于儿童患者，甲氨蝶呤不能应用于 2 岁以下儿童药物剂量与体重相关，建议每周 0.2～0.7mg/kg，最高不超过 25 mg/周。注意胃肠道反应、转氨酶升高、骨髓抑制、消化性溃疡等不良反应。

（4）糖皮质激素 在病情特别严重或机体功能趋于衰竭，其他措施不能有效控制的病例中慎重使用糖皮质激素。这种情况下推荐与阿维 A 或免疫抑制剂联合治疗，取得满意疗效后首先减少糖皮质激素的用量直至停用，减量不宜过快。

6.生物靶向治疗 多种生物靶向治疗在成人、儿童 GPP 患者的治疗中显示出一定疗效及安全性，包括（1）白介素 17A 抑制剂：司库奇尤单抗、依奇珠单抗；（2）白介素 23抑制剂：古塞奇尤单抗；（3）肿瘤坏死因子α抑制剂：英夫利昔单抗、重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体-抗体融合蛋白、阿达木单抗；（4）白介素 12/23 抑制剂：乌司奴单抗；（5）白介素 36 受体抑制剂：佩索利单抗（有 GPP 的适应症）等。应用前进行必要的筛查，治疗期间注意监测可能的不良反应

7.特殊人群用药 对于妊娠期 GPP 患者，在诊疗过程中需密切关注患者及胎儿的安全，联合妇产科、儿科等共同诊疗。轻症者可选择外用药物缓解症状，中重症者需要结合系统治疗，可选择的系统治疗药物包括免疫球蛋白（IVIG）、糖皮质激素、环孢素、生物制剂等。待急性期脓疱消退后，妊娠期 GPP 患者亦可选择光疗。

针对婴幼儿脓疱型银屑病患者，环孢素、甲氨蝶呤、阿维 A、IVIG、生物制剂可作为推荐药物，注意监测可能的不良反应。

并发症监测

GPP 是一种病情危重的银屑病亚型，严重者可能导致死亡。在治疗过程中需密切关注患者症状、体征变化以及实验室检查的异常，早期识别并干预，改善患者预后。

GPP 相关的并发症包括：①感染：GPP 患者可以合并发热，考虑与原发病炎症状态相关。但同时亦需鉴别是否存在合并感染情况，特别是在脓疱破溃面积较大、分泌物较多且有异味时，需完善脓液或创面的病原学培养及药敏、外周血培养、降钙素原等检测明确。

若有阳性提示，应加用系统抗生素治疗。②循环系统障碍：部分危重 GPP 患者可能出现心

力衰竭，需密切关注患者出入量、体重、下肢是否水肿、夜间是否可以平卧、活动耐量是否下降等，必要时完善心电图、超声心动图、脑利钠肽、心肌酶谱等相关检查。③呼吸系统障碍:部分危重GPP患者合并急性呼吸窘迫综合征，需关注患者的呼吸频率、指氧等指标变化，必要时完善动脉血气、胸部CT等检查。④其他并发症包括:低白蛋白血症、肝功能异常、电解质紊乱及肾功能异常等，完善相关检查并积极对症处理。

诊疗流程(图33-1)

 图33-1泛发性脓疱性银屑病诊疗流程

参考文献

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34.遗传性甲状旁腺功能减退症

概述

甲状旁腺功能减退症(hypoparathyroidism,HP)简称甲旁减,是指甲状旁腺激素(parathyroid hormone, PTH)分泌过少和/或效应不足而引起的一组临床综合征。甲状旁腺功能减退症的临床特征有低钙血症、高磷血症和由此引起的神经肌肉兴奋性增高及软组织异位钙化等。遗传性甲状旁腺功能减退症(genetic hypoparathyroidism, GHP)是指由于遗传原因引起的甲状旁腺功能减退症，其病因包括甲状旁腺发育不全、PTH合成分泌障碍以及甲状旁腺功能破坏，可表现为孤立性甲状旁腺功能减退症、或并发甲状旁腺功能减退症的综合征。因此，GHP的诊断需要结合临床表现和实验室检查的基础上，进行相关的遗传检测。由于GHP起病早，病程长，在现有传统治疗方案下，需尤为关注肾脏病变及高磷相关异位钙化并发症的监测与管理。更符合生理的激素替代疗法，我国尚在药物临床研发阶段。

病因和流行病学

HP最常见病因是颈前手术，大约占75%，甲状腺、甲状旁腺、喉或其他颈部良恶性疾病手术均可导致术后HP，术后低钙血症者中3%~30%的患者可发展为慢性HP，需要终身治疗;非术后甲旁减约占25%，主要由遗传、自身免疫、镁代谢异常或特发性原因等引起(表34-1)。

表34-1甲状旁腺功能减退症病因分类

|分类|病因| |---|---| |术后|甲状腺、甲状旁腺、喉或其他颈部良性疾病术后| |非术后|遗传性 孤立性HP、含有HP的综合征、线粒体疾病 高性免疫性分泌腺综合征-1、孤立性自身免疫性HP 代谢性 高镁血症、低镁血症、烧伤;胎儿暴露于类维生素A、酒精、高血糖或母亲高钙血症| |浸润性|肉芽肿性疾病、结节病、淀粉样变、转移性癌、里德尔甲状腺、艾滋病毒 腺肿、艾滋病毒| |金属沉积 药物毒性|威尔逊氏病(铜)、血色沉着病(铁)、输血依赖(铁)、铝沉积| |破坏性|天冬酰胺酶、硫磷、纳武单抗| |特发性|体外放射疗法、电离辐射等| ||病因未明|

GHP病因包括甲状旁腺发育不良、PTH合成分泌障碍以及甲状旁腺功能破坏。基因缺陷可以为常染色体显性或隐性遗传，及X连锁隐性遗传，而线粒体DNA突变和缺失极为罕见。甲状旁腺发育不良是指甲状旁腺在胚胎发育过程中不能正常形成，导致PTH生成不足的一组疾病。如DiGeorge综合征1型和2型，CHARGE综合征，甲状旁腺功能减退-耳聋-肾发育不良(hypoparathyroidism-deafness-renal dysplasia,HDR)综合征，Kenney-Caffey综合征1型和2型等。PTH合成分泌障碍的遗传性疾病包括钙敏感性受体的激活性突变和编码甲状旁腺激素基因、调节镁吸收排泄的基因等改变的疾病，如常染色体显性低钙血症(1型和2型)及遗传性低镁血症综合征等。甲状旁腺功能破坏包括自身免疫性HP，见于自身免疫性多内分泌病-念珠菌病-外胚层营养不良综合征(autoimmune polyendocrinopathy-candidasis-ectodermal dystrophy syndrome,APECED)(表34-2)。GHP和特发性HP是儿童甲旁减的常见病因，需要终身治疗，疾病负担沉重。

表34-2遗传性甲状旁腺功能减退症的病因及遗传形式

|分类|疾病|遗传模式|遗传定位|遗传学改变|MIM|与HP 相关的异常表现| |---|---|---|---|---|---|---| |甲状|DiGeorge 综合征1 型|AD|22q11-21|del(TBXI)|188400|胸腺发育不全伴免疫缺陷、心脏圆锥干畸形、腭裂、 面中部发育不全、身材矮小、发育迟缓、胃肠疾病、| |旁腺|DiGeorge 综合征2 型|AD|10p14-p1|del(NEBL)|601362|血小板减少、认知障碍、精神障碍| |发育|||3|||| |不良|CHARGE 综合征|AD|7q21.11|SEMA3E|214800|后鼻孔闭锁、先天性心脏畸形、内耳异常（耳聋）和视 网膜缺损，生长迟缓，生殖器发育不良| ||甲状旁腺功能减退、耳聋和肾发育 不良（HDR）|AD|10p14|GATA3|146255|95%以上耳聋，通常在婴儿期或儿童期发现；60%肾 发育不良，少数患者进展至终末期肾病| ||甲状腺功能减退、发育迟缓和畸形 (HRD)|AR|1q42.3|TBCE|241410|永久性HP 、严重的产前和产后生长迟缓、T细胞亚群 减少，特殊体征：小头畸形、小眼症、小颌畸形、钩 状鼻、上唇薄、前额突出、耳位低和眼窝深等| ||Kenny-Caffey 综合征1 型|AR|1q42.3|TBCE|244460|HP 、矮小、长骨增厚、骨髓腔变薄、智力落后和面部| ||Kenny-Caffey 综合征2 型|AD|11q12.1|FAM111A|127000|异常：小眼睛，三角脸，前额突出，2型和1型相似， 但无智力落后| ||薄骨发育不良|AD|11q12.1|FAM111A|602361|薄骨干、三叶形颅骨和脾脏发育不全| ||Kearns-Sayre 综合征|AR|2p23.3|Mt DNA|530000|眼球麻痹，视网膜色素变性，心肌病| |皮尔逊骨髓-胰腺综合征|AR|1p31.1|Mt DNA|540000|骨髓衰竭（造血前体改变），糖尿病，营养吸收不良|| |线粒体脑肌病伴乳酸酸中毒和卒中|AR|2p23.3|Mt DNA|557000|肌病，脑病，乳酸酸中毒，中风样发作，癫痫发作，皮质性失明，偏盲，发作性呕吐|| |样发作综合征(MELAS)||||||| |线粒体三功能蛋白缺乏综合征|AR|11q13.4|HADHA,|609015|低血糖，心肌病，肌病伴张力减退，发作性呕吐，肝脏疾病，周围神经病变|| ||(MTPD)|||HADHB||| ||中链酰基辅酶a 脱氢酶缺乏|||ACADM|201450|低血糖，嗜睡，呕吐，癫痫| ||(ACADMD)|||||| ||长链3-羟基酰基脱氢酶缺乏症|||HADHA|609016|反复低血糖，快速进行性肌病，心肌病| ||(LCHAD)||||||

||Smith-Lemli-Opitz综合征(SLOS)|||DHCR7|270400|多种先天性畸形（小头畸形、生殖器和鼻孔异常）、智力迟钝、肾上腺功能不全| |---|---|---|---|---|---|---| ||家族性孤立性甲状旁腺功能减退2型 (FIH2)|AD,AR|6p24.2|GCM2|618883|-| ||甲状旁腺功能减退症x连锁隐性 (HYPX)|XLR|Xq27.1|del/ins. (SOX3)|307700|-|

表34-2:续

|分类|疾病|遗传模式|遗传定位|遗传学改变|MIM|与HP 相关的异常表现| |---|---|---|---|---|---|---| |甲状|常染色体显性低钙血症伴高钙尿1型|AD|3q13.3-q|CaSR|601198|低镁血症，高钙尿；可能与巴特综合征有关| |旁腺|(ADH1)/Batter 综合征型5||21.1|||| |素合|常染色体显性低钙血症伴高钙尿2型|AD|19p13.3|GNA11|615361|低镁血症，高钙尿| |成分|(ADH2)|||||| |泌障|家族性孤立性甲状旁腺功能减退1型|AD,AR|11p15.3|PTH|146200|| |碍|(FIH)|||||| ||低镁血症综合征|||||| ||低镁血症1 ，肠（HOMG1 ）|AR|9q21.13|TRPM6|602014|高尿钙，肾钙质沉着症| ||低镁血症2，肾（HOMG2 ）|AD|11q23.3|FXYD2|154020|低尿钙| ||低镁血症3，肾（HOMG3 ）|AR|3q28|CLDN16|248250|肾功能进行性丧失，釉质发育不全| ||低镁血症4，肾（HOMG4 ）|AR|4q25|EGF|611718|轻度至中度心理运动迟缓| ||低镁血症5，肾（HOMG5 ）|AR|1p34.2|CLDN19|248190|进行性肾衰竭，肾钙质沉着，严重视力障碍，釉质发育不全| ||低镁血症5，肾（HOMG6 ）|AD|10q24.32|CNNM2|613882|| ||吉特曼综合征（GTLMNS）|AR|16q13|SLC12A3|263800|-| ||发作性共济失调1 型（EA1 ）|AD|12p13.32|LCNA1|160120|间歇性的不协调和不平衡，常伴有进行性共济失调高血压、高胆固醇血症| ||低镁血症、高血压和高胆固醇血症综|AD,AR|10q24.32|M DNA|500005||

||合征|||||| |---|---|---|---|---|---|---| ||低镁血症，癫痫和智力低下 (HOMGSMR1)||1p13.1|CNNM2|616418|癫痫发作，心理运动发育迟缓| ||低镁血症，癫痫和智力低下 (HOMGSMR2)|AD||ATPIA1|618314|智力发育严重受损| |甲状旁腺 功能|自身免疫性多内分泌病-念珠菌病-外 胚层营养不良综合征(APECED)|AD, AR|21q22.3|AIRE|240300|肾上腺功能不全，慢性黏膜皮肤念珠菌病，以及其他可能的自身免疫性疾病，如乳糜泻，白癜风，1型糖尿病，性腺功能减退 器官特异性自身免疫性疾病| |功能 破坏|其他自身免疫性多内分泌综合征|||多基因, HLA相关|||

HP在国际上均被纳入罕见病，美国食品药品监督管理局(FDA)和欧洲药品管理局(EMA)均已授予其治疗药物罕见病孤儿药资质。多数国家和地区缺乏流行病学资料,根据不同的国家的报道,慢性HP的患病率约在(6.4~37)/10万,发病率为(0.8~2.3)/10万人年。非术后HP更为罕见,全球范围非术后HP患病率为(0.7~8)/10万。其中GHP的流行病学研究和相关数据暂未见报道。

临床表现

低钙血症和高磷血症是HP的临床生化特征，是否出现临床表现则取决于血钙下降的速度、程度及其持续的时间。短期表现主要为急性低钙血症相关症状，典型表现为手足搐，拥有时可伴喉痉挛和喘鸣，甚至惊厥或癫痫样发作，症状严重时危及生命。长期表现主要为血钙浓度降低到一定严重程度而出现神经肌肉兴奋性增加，以及长期钙磷代谢紊乱导致的中枢神经系统、外周神经系统、心血管系统、呼吸系统、消化系统、泌尿系统、骨骼肌肉系统等全身多系统并发症，造成受累器官的永久性功能损害，甚至死亡(图34-1)。

 图34-1 HP引起全身多系统并发症

由于GHP可表现为孤立性甲状旁腺功能减退症，也可表现为并发甲状旁腺功能减退症的综合征，因此除上述HP短期临床表现及远期并发症之外，GHP患者根据不同的遗传形式，还表现为相应综合征的临床表现(表34-2)。

辅助检查

1.实验室检查

(1)血钙:GHP患者均存在低钙血症，血总钙水平 $\gtrsim 13 mmol/ L$ (8.5 mg/dL);有症状，血总钙值多 $\lesssim$ .88 mmol/L(7.5 mg/dL),血游离钙 $\varepsilon$ .95 mmol/L(3.8 mg/dL)。血总钙水平测定简便易行，但由于40%~45%的血钙为蛋白结合钙，因此在诊断时应注意血白

194

蛋白对血钙的影响。常用计算公式为: 血白蛋白每下降 10 g/L (1 g/dL) ，血总钙下降 0.2

mmol/L(0.8 mg/dL) 。在低白蛋白血症时，血游离钙的测定对诊断有重要意义。

（2）血磷：多数患者血磷增高，部分患者正常。

（3）尿钙和磷：一般情况下，尿钙减少，尿磷排量也减少。但 ADH 患者尿钙排出增加，表现为高尿钙性低钙血症。接受钙和维生素 D 制剂治疗的 HP 患者，随着血钙水平的

纠正，易出现高钙尿症。

（4）骨转换指标：HP 患者血碱性磷酸酶(a lka line phospha tase，ALP) 水平正常，血β-Ⅰ型胶原羧基末端肽 (β-isomerized carboxy-te rmina l cross linking te lopeptide of type Ⅰcollagen, β-CTX) 水平可正常或偏低。

（5）血 PTH：HP 患者血 iPTH（intact PTH）水平一般情况下低于正常，也可以在正常范围。因低钙血症对甲状旁腺是一种强烈刺激，当血清总钙值≤1.88 mmol/L (7.5 mg/dL)时，血 PTH 值应有 5～10 倍的增加，所以低钙血症时，如血 PTH 在正常范围，仍属 HP，测血 PTH 时，应同时取血测血钙，两者综合分析。

2.影像学检查 建议应用头颅计算机断层照相术(computed tomography，CT) 平扫评

估有无颅内钙化及范围。应用裂隙灯检查评估是否并发低钙性白内障。应用腹部超声、必要时泌尿系统CT 评估肾脏钙化/泌尿系统结石。如需要了解患者的骨密度，可通过双能X线吸收测定法(dua l energy X-ray absorptiometry，DXA) 进行检测。

遗传咨询与基因检测

当怀疑GHP 时，强烈建议患者和家庭成员首先进行遗传咨询后进行基因检测。基因检

测有助于临床确诊，指导治疗，预测医疗问题，识别受影响的家庭成员和携带者，并在未受影响的家庭成员中排除相关变异。在特发性 HP 中遗传检测的适应证包括：①年幼起病的HP；②合并其他内分泌疾病、代谢异常或非内分泌先天性异常；③具有自身免疫性疾病家族史。由于 DGS 在遗传性 HP 中占比较大，遗传检测需注意覆盖染色体微缺失。

诊断

具有神经肌肉兴奋性增加，如手足麻木、搐搦等临床表现，低钙血症，并伴有PTH降低即可诊断HP。没有颈部手术史或其他明显原因的HP患者应考虑甲状旁腺功能减退症的遗传或自身免疫性病因。当怀疑GHP时，强烈建议患者和家庭成员进行遗传咨询及基因检

测。同时应进行全面的病史和体格检查，以寻找可能提示更广泛综合征的体征和症状。

对甲状旁腺功能减退症患者的基因突变检测，若根据临床表型，高度怀疑某一致病基

因，可先行相应候选基因的一代测序，一代测序阴性者行全外显子或全基因组测序作为补

充，有助于发现新的候选基因，也有助于扩大已知候选基因的临床表型谱。靶向目标序列

的二代测序，可提高大样本患者的突变检出率。而对于有拷贝数变异的候选基因检测，还需要联合其他技术，如MLPA、Array-CGH或FISH等。随着技术的成熟，三代测序技术有望成为HP患者新的经济、高效、全面的突变检测方法。

鉴别诊断

HP 应与其他低钙血症疾病进行鉴别（表 34-3）。HP 情况下，PTH 通常检测不到、偏低或不适当的“正常”。而低钙血症继发于维生素 D 缺乏症、慢性肾脏疾病、服用抗骨吸收

药物（如双膦酸盐）或钙螯合剂（如枸橼酸化血制品）等原因时，往往表现为代偿性的继发性甲状旁腺功能亢进，PTH 水平升高。镁缺乏可导致功能性甲状旁腺功能减退症，应予

以排除。

195

表 34-3 低钙血症的病因

甲状旁腺相关疾病

表34-1所列病因

维生素D相关疾病

维生素D缺乏

摄入不足

营养不良

丢失过多

肠肝循环受损

抗惊厥药物

25-羟化酶受损

肝病

异烟肼

1α-羟化酶受损

肾功能不全

1型维生素D抵抗型佝偻病

肿瘤性骨软化症

靶器官抵抗

2型维生素D抵抗型佝偻病

苯妥英

其他病因

在骨骼过度沉积

成骨性恶性肿瘤

骨饥饿综合征

螯合作用

磷酸盐输注

输注含柠檬酸盐的血液制品

输注含EDTA的对比剂

新生儿低钙血症

早产、窒息

糖尿病母亲

母亲患甲状旁腺功能亢进

HIV感染

药物治疗

维生素D缺乏

低镁血症

PTH反应受损

危重症患者

胰腺炎

中毒休克综合征

ICU患者

EDTA：乙二胺四乙酸；HIV：人类免疫缺陷病毒；ICU：重症加强护理病房。

部分GHP有其独特的临床特征，经常作为一个综合征的一部分。虽然许多患者在婴儿期或儿童期起病，但首次出现症状的时间和诊断时间可能相差甚远。因此，所有非手术性 HP患者都应考虑GHP，即便是在首次诊断发生在成人期时。

治疗

1.急性低钙血症的治疗 处理原则为补充钙剂和活性维生素 D，并需纠正低镁血症。

治疗目标为将血钙升至正常低值或略低，缓解临床症状和低血钙的并发症；同时，避免治疗后继发的高钙血症和高钙尿症。对有手足抽搐等低钙血症症状及体征的患者，均需积极采取静脉补钙治疗。用 10%葡糖酸钙 10～20 ml缓慢静脉推注，通常症状立即缓解；如果症状复发，必要时可重复。同时补充骨化三醇，常用剂量为 0.25～2μg/d 或更大剂量，分次口服。对于病程长、低血钙难以纠正者，予以补镁，有助提高疗效。给予 10%硫酸镁 10～20 ml 缓慢静脉注射，如血镁仍低，1h 后还可重复注射；肾排泄镁功能正常的患者尿镁可作为体内镁补充适量的指标。

2.慢性 HP 的治疗

（1）传统治疗：HP传统长期治疗是口服钙剂、活性维生素D或其类似物，以及普通维生素D。该治疗原理是通过大剂量钙和活性维生素D或其类似物提高肠内钙吸收，进而纠正因肠钙吸收减少和肾脏钙排泄率增加所致的低钙血症。噻嗪类利尿剂能增加肾远曲小管对钙的重吸收，从而减少尿钙排泄，针对大剂量钙剂和活性维生素D或其类似物所致的高尿钙，噻嗪类利尿剂常作为一种辅助治疗方法（表34-4）。

表34-4 HP传统治疗

|药物|剂量|备注| |---|---|---| |钙剂|元素钙500~1000mg, 2~3 次/d|以碳酸钙最为常用,需胃酸才能解离为可吸收 的钙离子,餐时服用较好。枸橼酸钙含元素钙较碳酸钙低,解离不需要胃酸,任何时间都可 服用,尤其适用于胃酸较少者,包括长期服用 质子泵抑制剂的患者| |骨化三醇|0.25~2μg/d,必要时每 日用量可超过2μg。|起效时间1~3日,停药后2~3日作用消失| |1α-羟基 维生素D|0.5~3μg/d,必要时每 日用量可超过3μg|可作为骨化三醇的替代品,在肝脏转化为 1,25(OH)2D;服药后1~3日后出现血钙上升, 作用时间为5~7日| |醇)||| |普通维生素D|10,000~200,000 IU/d|普通维生素D代替活性维生素D或其类似物时 往往需要中毒剂量才能达到疗效,需严密监测 血钙,慎防高钙血症的发生| |噻嗪类利|25~100mg/日|需警惕低钾、低镁和低钠血症,常需联合补| |尿剂||钾,或与保钾保镁利尿剂如阿米洛利联用,以 防止低钾和低镁血症的发生。|

HP传统治疗的治疗目标为:①减轻低钙血症所产生的症状;②对于HP患者，维持空腹血钙在正常低值或略低于正常，尽可能维持在2.0 mmol/L以上;③维持血磷在正常或略高;④避免或减少高尿钙的发生;⑤维持钙磷乘积在55mg²/dL²或4.4mmol²/L²以下;⑥防止肾脏等软组织的异位钙化，如肾结石或肾钙质沉积。一项研究显示，仅34.1%的接受传统治疗的HP患者的4项关键指标(血钙、血磷、钙磷乘积、24小时尿钙)均达标。

(2)激素替代治疗:在激素缺乏导致的内分泌疾病中,HP是最后一种应用激素替代治疗的疾病。对于激素缺乏性的内分泌疾病,模拟生理激素分泌模式的激素替代疗法是最理想的治疗方案。HP的激素替代治疗通过补充缺乏的PTH,维持稳定的生理水平,实现全身钙磷代谢平衡,其明显优势是在纠正低钙血症的同时显著降低了尿钙水平。因此与传统治疗相比,PTH替代治疗不易发生高尿钙、肾结石和肾钙质沉着症,并且能纠正传统治疗不能纠正的骨代谢异常。

由于替代治疗可以降低 HP患者对钙剂和维生素 D类似物的需求量,并降低血磷水平,减少尿钙排泄，因此目前的指南建议可以在如下情况下考虑使用:①血钙控制不佳;②传统的口服钙剂和维生素D治疗剂量过高(如Ca>2.5g/d或骨化三醇>2.0μg/d);③有高尿钙,肾结石,肾钙质沉着症,结石风险或肌酐清除率降低或 eGFR<60ml/min等肾脏并发症;④高血磷和/或高钙磷乘积超过 $55 mg^2/ d L^2$ (4.4 mmol $f^2/ L^2$ );⑤生活质量差或胃肠道吸收不良。有研究表明，约 70%接受传统治疗的慢性 HP患者符合考虑使用 rhPTH的上述标准，较常见的情况包括:22.9%的患者元素钙需要量>2.5g/d，30.4%的患者有高尿钙，19.3%的患者肌酐清除率降低。

HP的激素替代治疗历经百年探索，1929年Fuller-Albright首次在1名HP患者中使用甲状旁腺提取物。直至1996年Winer等才首次报告了用重组人甲状旁腺素1~34片段(rhPTH1-34)治疗HP的临床研究结果。然而由于皮下注射rhPTH1-34半衰期较短(仅1小

时)，每日一次注射难以维持全天24小时PTH的正常生理水平，此后相继探索了rhPTH1-34每日两次、每日三次以及皮下泵注射。研究发现，随着rhPTH1-34的PK越接近平稳的生理范围水平，则越能更好地改善患者的血钙、尿钙及骨转换水平，且所需的剂量越少。

2015年1月，美国FDA批准Natpara(rhPTH-1-84)作为钙剂和维生素D的补充药物，用于控制HP患者的低钙血症。临床研究提示，尽管Natpara在维持正常血钙的情况下可以降低钙剂和维生素D的需要量，但对尿钙排泄的控制较为短暂(10~12h)，使肾结石等远期并发症风险增加，这可能与其半衰期较短以及药代动力学(PK)存在明显的可变峰有关。因此，为了得到更好的疗效，应延长药物的半衰期，以获得持续稳定在生理水平范围内的PTH血药浓度。目前，Transcon PTH(palopegteriparatide)是一种持续释放的PTH(1-34)药物前体，正在临床试验中，有望获批用于HP患者中。

诊疗流程(图34-2)

 HP.甲状旁腺功能减退症;PHP.假性甲状旁腺功能减退症;PTH.甲状旁腺素;Ca.钙;P.磷;25OHD.25羟维生素D;Cr.肌酐。

图34-2遗传性甲状旁腺功能减退症诊疗流程

参考文献

[1]中华医学会骨质疏松和骨矿盐疾病分会，中华医学会内分泌分会代谢性骨病学组.甲状旁腺功能减退症临床诊疗指南.中华骨质疏松和骨矿盐疾病杂志,2018,11(4):323-338.

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200

35.巨细胞动脉炎

概述

巨细胞动脉炎（giant ce ll a rte ritis，GCA）是一种主要累及大血管和中等血管的系统性血管炎，由于颞动脉受累较为常见，也曾被称为颞动脉炎。GCA 多见于 50 岁以上的患

者，可分为颅内血管受累亚型和颅外血管受累亚型，颅内动脉受累时可引起脑卒中、视力障碍、听力下降等。因 GCA发病率较低，容易被漏诊或延迟诊断，造成重要脏器功能的不

可逆损伤。

病因和流行病学

GCA的病因不明，可能与遗传、感染相关。大样本国际多中心全基因组关联研究发现

HLA-Ⅱ类基因与 GCA 发病有关联；非 HLA 区域的某些信号分子的单核苷酸多态性也与 GCA发病相关，如PTPN22、LRRC32、IL-17A、IL-33等与内皮细胞功能、固有免疫应答、细胞因子和细胞因子受体等高度相关的基因。另外，从 GCA患者不同病损血管区域分离出特异性 T 细胞克隆，表明特异性抗原刺激物激活了免疫应答，这种特异性抗原刺激物可以是感染原或自身抗原；感染诱导的自身免疫应答可以通过分子模拟机制、T 细胞旁观者激

活、表位扩展等方式介导自身耐受的缺失。

目前的流行病学资料显示，GCA在欧美尤其是北欧地区高发，但处在温带和热带的澳大利亚和新西兰的研究发现 GCA 在当地并不少见。2003 年，日本进行的全国范围内的流行病学调查报道 GCA 年患病率为 1.47／10 万；2015 年，北欧对 GCA 进行的流行病学调查发现年患病率为 16.7／10 万。迄今为止，我国的 GCA 患病情况尚缺乏相关研究数据。

临床表现

GCA 的临床表现包括全身性炎症反应、大中血管受累和风湿性多肌痛相关临床表现，

GCA和风湿性多肌痛可不同时出现。

1.全身性炎症反应 见于 50%以上的患者，表现为发热、乏力、盗汗、食欲下降、体

重减轻等；可为患者的首发临床表现，由于此时尚未表现出明显的器官缺血症状，易导致诊断困难和延误；因此全面细致地寻找病因和进行相关影像学检查，特别是 PET-CT 检查，对识别早期 GCA 患者非常重要。

2.大中血管受累 主要分为颅内外动脉、主动脉及其分支受累。①颅内动脉受累较为

多见，可引起脑卒中、视力障碍、听力下降等急症，需要及时识别，积极治疗；典型的颅

内血管受累患者出现新发头痛、头皮触痛、下颌跛行、舌跛行等，头痛和头皮触痛均常见

于颞动脉分布区域，头皮触痛是对触觉敏感所致，下颌跛行和舌跛行者要注意与颞下颌关

节功能紊乱、牙或牙龈疾病、一过性脑缺血等鉴别。颞动脉受累者查体可见颞动脉如串珠状改变伴压痛，或呈结节状、索条状硬结等。②颅外型 GCA可累及主动脉弓、胸主动脉、腹主动脉和腋动脉，血管壁炎症可导致血管内膜增生、管腔狭窄/闭塞、夹层、动脉瘤等，

造成血管供血区域的缺血表现，如间歇性肢体跛行、胸痛、背痛等。累及髂动脉、股动脉

或肱动脉较为少见。

3.风湿性多肌痛 颈、肩、髋肢带肌群疼痛伴僵硬，在凌晨加重，受累处运动受限，

活动后可减轻，为风湿性多肌痛的典型症状。可伴有膝、踝、肘等大中关节肿痛和滑膜炎，小关节受累少见，是与类风湿关节炎的重要区别。风湿性多肌痛可见于50%的GCA患者，

是最常见的颅外表现之一。

辅助检查

201

1.实验室检查 GCA 缺乏特异性的实验室检查，典型的实验室检查异常包括红细胞沉

降率（ESR）和 C 反应蛋白（CRP）的显著升高，血常规可见轻度贫血和血小板计数增多

等。

2.影像学检查 2018 年欧洲抗风湿病联盟（EULAR）推出影像学检查在大血管血管炎临床实践应用指南，指南指出，影像学技术可用于 GCA的临床诊断，包括超声、PET-CT、磁共振血管成像（MRA）和 CT 血管成像（CTA）。

（1）典型的 GCA 患者颞动脉超声的特征性表现为“晕环征”（ha lo s ign），即环状低

回声、包绕动脉内膜的水肿性管壁增厚，主要是由于动脉炎症性渗出所致。晕环征也可见

于其他类型的血管炎，对检测人员的手法要求很高，而且糖皮质激素治疗后会很快消失，因此当临床疑似GCA时应及时进行超声检查，以免延误诊断时机。颞动脉和腋动脉超声检

出的狭窄、阻塞、管壁增厚对诊断也有较好的参考价值，但是需鉴别管壁增厚是由动脉硬化还是GCA炎症所致。超声不能探及胸主动脉，对腹部血管病变的探查也欠准确，因此不

能检出胸主动脉炎，在腹主动脉及其分支受累时的应用也受到检测技术的影响。尽管如此，超声仍然是GCA重要的影像学诊断手段，2018 年EULAR 提出的大血管血管炎影像学应用指南强烈推荐对疑似 GCA 患者首先检查颞动脉超声，而且认为如果临床高度疑似 GCA 且缺乏颞动脉活检时，阳性颞动脉超声结果可以作为 GCA的确诊证据。

（2）PET-CT 可以较全面地评估 GCA 血管炎症，检测疾病活动程度和累及范围，适用于全身炎症明显或表现为风湿性多肌痛者，对缺乏血管缺血临床表现的 GCA患者，有助于 GCA 的诊断和鉴别诊断。由于颅脑组织的特性，PET-CT 主要适用于 GCA 的颅外大血

管病变检查，而且在检查下肢血管炎时，由于可能合并动脉硬化而出现假阳性的结果。目前，EULAR 并不推荐 PET-CT 作为诊断 GCA的一线影像学手段，但是在评估是否存在主动脉炎，尤其是升主动脉、胸主动脉炎时，EULAR 认为 PET-CT 是非常有用的。以 1 mm薄层扫描进行 PET-CT 检查时，可以很好地评价颞动脉。但 PET-CT 价格昂贵、放射线暴

露、普及率较低，糖皮质激素治疗后氟脱氧葡萄糖摄取将显著减少，降低诊断的灵敏度，建议在开始糖皮质激素治疗 72 小时内进行检测。

（3）MRA 可以很好地检测大血管管壁水肿，全面扫描血管区域，也可以评估颅内动脉。但是MRA有一些检查禁忌证，如体内植入金属器材和造影剂过敏者，而且检查费用较高、分辨率受磁场强度限制、造影剂潜在副作用等，当前并不推荐将 MRA作为 GCA 诊断

的一线影像学手段。

（4）CTA 可以很好地检测大血管病变而且检测速度快，可以显示较大血管的管腔是否有狭窄或阻塞、动脉瘤形成、管壁是否增厚等，但在评估 GCA血管病变的炎症性方面价

值不大，且难以与血管硬化相鉴别，不能进行较小血管显像而且存在放射线对人体的影响。

因此，当前 CTA 不推荐为 GCA 诊断的一线影像学手段。

3.颞动脉活检与病理组织学 颞动脉活检组织学对 GCA 患者的诊断，特别是有颞动脉累及时至关重要。但是并非所有 GCA患者均累及颞动脉、组织学改变往往呈跳跃性，因此颞动脉活检在 GCA中的诊断价值较前有所下降，在颞动脉超声检查的指导下进行颞动脉活

检可增加颞动脉活检的诊断灵敏度。

（1）颞动脉活检：推荐取材长度应不短于 1 cm，最好超过 2 cm，因为固定后颞动脉

会缩短。在超声发现异常的颞动脉部位进行活检可以增加发现病变的机会。当泼尼松剂量超过每日 15mg 且治疗时长超过 2 周会显著影响颞动脉的组织学特征。由于 GCA病变呈节

段性分布，活检存在假阴性，因此活检阴性并不能除外诊断。活检可能存在的风险有面神经损伤、头皮溃疡/坏死、创面疼痛和并发感染等；中风是罕见的手术并发症，是由于患者

在手术侧存在无症状颈动脉闭塞，动脉活检后不能形成侧支循环所致。

（2）GCA的组织学特征：初治 GCA的典型表现是动脉壁内弹力膜层的慢性肉芽肿性

202

炎症，炎症呈透壁、斑片状，主要由单核细胞、淋巴细胞、组织细胞组成，偶有中性粒细

胞和嗜酸性粒细胞浸润。虽然常见到多核巨细胞形成伴炎症细胞浸润，但这并不是诊断必

需的。糖皮质激素治疗后进行活检或病情迁延后的组织学特征常表现为“愈合模式”，即动脉管壁无炎症表现，弹力膜不连续，内膜/中膜纤维化和灶性钙化。动脉硬化的组织学表现有时与 GCA 相似，也可出现内膜增生和内弹力膜断裂，但是缺乏血管壁炎症细胞浸润。

诊断

GCA 的诊断需综合临床表现、血管影像学检查（超声、PET-CT、MRA、CTA）和颞动脉活检等方法。当患者临床表现高度疑似GCA时，可考虑使用血管影像学和颞动脉活检

等辅助检查进行诊断和鉴别。如果患者缺乏典型的临床表现，单纯依靠影像学或组织学检

查可能难以做出准确的诊断。

1990 年美国风湿病学会（ACR）提出GCA的分类标准为：①发生症状或体征时年龄≥50 岁；②新出现或与过去不同的局限性头痛；③颞动脉异常如触痛、搏动减弱且与颈动脉硬化无关；④ESR≥50mm/h（魏氏法）；⑤动脉活检可见单核细胞、肉芽肿性血管炎、多核巨细胞等。对于疑似血管炎患者，以上五条符合三条或以上可以分类为 GCA。该分类标准常被临床医师误认为诊断标准。虽然头痛是诊断 GCA的重要线索，但是需要结合其他临床表现、仔细鉴别头痛是否由于 GCA引起，以免片面强调头痛而误诊为 GCA。

2022 年 ACR 和 EULAR 对 GCA的分类标准进行了更新，该标准适用于有中等血管或

大血管血管炎的临床表现和影像学上中等和大动脉受累证据的患者，并注意排除模拟血管炎的其他疾病，以及患者确诊时年龄≥50 岁。具体包括（1）临床条目：①肩/颈部晨僵（2分）；②突然失明（3 分）；③下颌或舌间歇性跛行（2 分）；④新发颞部头痛（2 分）；⑤头皮压痛（2 分）；⑥颞动脉检查异常，包括颞动脉搏动减弱或消失，压痛，或外观呈硬条索状（2 分）。（2）实验室、影像学和活检条目：①开始治疗前 ESR≥50 mm/h 或 C RP 最高水平≥10 mg/L（2 分）；②颞动脉活检显示血管炎，或颞动脉超声见晕环征（5

分）；③双侧腋动脉受累，包括影像学检查（CT、核磁共振、导管造影或超声）所见管腔病变（狭窄、闭塞或动脉瘤形成），或超声见晕环征，或 PET检查见 FDG 高摄取（2 分）；④FDG-PET 检查见降主动脉及腹主动脉全程显示管壁 FDG 异常摄取，即目测超过肝脏的摄取水平（2 分）。以上 10 项条目中评分≥6 分可确诊 GCA，灵敏度 87%，特异度 95%。

鉴别诊断

GCA是好发于老年人群的系统性血管炎，常需与以下疾病进行鉴别：

1.风湿性多肌痛 典型临床表现为颈肩痛、蹲起困难伴晨僵等肢带肌炎症表现，以及红细胞沉降率和 CRP 显著升高，经过低剂量糖皮质激素治疗后症状可以快速缓解，糖皮质激素减停后仍然可长期维持缓解。但是风湿性多肌痛的患者常并发GCA或其他风湿免疫疾病，约半数GCA患者可有风湿性多肌痛样症状。当疑似风湿性多肌痛但全身症状显著、急性时相反应物水平显著升高、对低剂量糖皮质激素（例如：泼尼松每日 10mg）应答不佳或糖皮质激素减量后复发时，应考虑 GCA的诊断。

2.大动脉炎 是好发于中青年人群的大血管血管炎，发病年龄是与 GCA进行鉴别的要点，但有些大动脉炎患者起病隐匿，诊断时年龄较大，则与 GCA难以鉴别。需要仔细询问

病史，对受累血管进行全面的影像学检查，以便协助鉴别诊断。

3.感染 某些特殊感染可以导致老年患者出现不明原因低热、头痛、乏力、体重减轻、急性时相反应物水平升高等表现，需要和以全身炎症反应为主要临床表现的GCA相鉴别。

这些感染的病原体包括：巨细胞病毒、人类免疫缺陷病毒、EB 病毒、水痘病毒、弓形虫、

伯氏疏螺旋体（莱姆病）等。

203

4.浆细胞病与多发性骨髓瘤 是常见于老年人群的血液系统恶性疾病，患者常有乏力、

纳差、体重减轻、贫血、低热、骨痛、关节痛、ESR 显著增高等表现，而且对糖皮质激素

治疗可有部分应答。骨髓细胞形态学、骨髓活检组织学、骨髓流式细胞术免疫分型、血清

蛋白电泳和免疫固定电泳等可以鉴别。

5.其他 GCA 合并恶性肿瘤的风险较同年龄人群明显升高，诊断及随访中需要仔细排

查，治疗反应不佳或复发时要警惕新发肿瘤或潜在恶性肿瘤进展的可能性。

有些 GCA患者的血管炎症表现非常隐匿，导致鉴别诊断困难，此时 PET-CT 是重要的

鉴别手段，有助于排查感染和肿瘤病灶。

治疗

1.治疗目标 短期治疗目标为实现疾病缓解，即临床症状和实验室检查均缓解；长期

治疗目标为维持疾病处于长期缓解状态，防止或减少复发和并发症，同时避免长期使用药

物引起的不良反应，包括疾病造成的血管损伤（例如动脉瘤形成）和长期使用糖皮质激素

的不良反应。

2.糖皮质激素 是一线治疗 GCA的经典药物，但副作用也非常明显，开始治疗前应全

面评估是否存在高血压、糖尿病、白内障、青光眼、心血管疾病、消化性溃疡、骨质疏松等及相关风险因素。病情活动的 GCA开始治疗时建议予高剂量（每日 40～60mg 泼尼松或

相当剂量）糖皮质激素每日用药，如果存在视力丧失风险或严重脑缺血表现时，可考虑予甲泼尼龙冲击治疗（每日剂量 250～1000mg，连续 3 天）；病情缓解后建议 2～3 个月内减量至每日 15～20mg（泼尼松或相当剂量），1 年后减量至每日 5mg 或更低，持续缓解 12～18 个月后可考虑停用。

3.免疫抑制剂和生物制剂 （1）甲氨蝶呤：可用于 GCA 的诱导缓解治疗，亦可用于难治和复发GCA患者、糖皮质激素相关副作用发生风险高或有合并症的患者，不能耐受或其他因素不能使用托珠单抗时，亦可考虑联合使用甲氨蝶呤。推荐剂量 10～25mg 口服，

每周一次。常见毒副作用有：胃肠道不适、口腔溃疡、一过性脱发、转氨酶增高、血细胞减少。建议持续治疗 24 周以上。（2）托珠单抗：难治和复发GCA患者、糖皮质激素相关副作用发生风险高或有合并症的患者，EULAR 推荐联合使用托珠单抗，并建议治疗 6 个月后减停糖皮质激素。推荐剂量 162mg 每周一次或隔周一次皮下注射，也可静脉输液每 4 周一次、每次 10mg/kg。常见副作用有：注射部位反应、转氨酶升高、甘油三酯和胆固醇升高等。建议持续治疗 96 周以上，以减少复发和糖皮质激素累积剂量。（3）另外，阿巴西普有一项较小规模的研究证实治疗 GCA 有效，得到 ACR 指南的推荐，作为三线治疗；有

些药物只有低质量的临床研究证据（乌司奴单抗、硫唑嘌呤，来氟米特，环磷酰胺，氨苯砜，依那西普），或提示对 GCA无效（阿达木单抗、英夫利昔单抗、环孢素）。

随访和疾病活动性的监测

由于 GCA复发率高，而且疾病复发可能会导致新的血管和器官损伤，因此第一年建议每 1～3 个月随访一次，此后随访间期可减至 3～6 个月；在疾病缓解期，风湿免疫专科医师可以联合初级医疗机构共同管理，每年随访一次。由于 GCA诊断后 5 年内出现血管结构损伤的风险升高，而且 GCA 可以出现晚期复发，所以 GCA 患者即使没有明显的症状，也需要根据个体情况制定长期随访的方案。随访时需要对临床表现进行评估，进行 ESR 和 CRP 检查；对血管结构损伤，特别是出现血管狭窄、扩张和/或动脉瘤的患者，建议常规行

血管影像学检查以评估疾病活动性，根据个体情况制定复查的频率和检查方法。

 图35-1巨细胞动脉炎诊疗流程

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206

36.骨巨细胞瘤

概述

骨巨细胞瘤（giant ce ll tumor of bone，GCTB）是一种原发于骨骼的交界性肿瘤，主要由多核巨细胞和单核细胞组成。该疾病常发生在 20 到 40 岁的成年人，尤其是女性。骨巨细胞瘤多数位于长骨骨端。在临床上，该疾病具有局部侵袭性，可局部复发和远处转移。

病因和流行病学

骨巨细胞瘤的确切发病机制并不清楚。90%～96%的骨巨细胞瘤会出现 H3F3A突变，突变类型包括 p.G34W，p.G34L，p.G34R 和 p.G34V 等，极少数为野生型不发生突变。

骨巨细胞瘤的溶骨过程一般认为是通过 RANK-RANKL 通路的激活诱发。骨巨细胞瘤在病理形态上主要有两种细胞：单核细胞和破骨细胞样多核巨细胞。其中，单核细胞又分两类，一类是梭形基质细胞，另一类是单核巨噬细胞样细胞。梭形基质细胞是骨巨细胞瘤的肿瘤细胞，具有增殖潜能。单核巨噬细胞样细胞是破骨细胞样细胞的前体，它们聚集融合而成为破骨细胞样多核巨细胞。破骨细胞样巨细胞表达 RANK，而梭形基质细胞表达 RANKL，RANKL与 RANK 结合，从而激活 RANK-RANKL 通路，产生溶骨过程。

骨巨细胞瘤属于罕见病，年发病率约为(1.2～1.7)/100 万。不同国家和地区报道的发病率可能并不相同。在欧美，骨巨细胞瘤占所有原发骨肿瘤的 3%～5%，但我国骨巨细胞瘤占所有原发骨肿瘤的 13.7%～17.3%。在美国，男女发病人数比例约为0.8∶1，而我国男女发病人数比例为（1.26～1.77）∶1。骨巨细胞瘤可发生于任何年龄，但常见于 20～40 岁。

临床表现

骨巨细胞瘤的主要症状是疼痛，疼痛通常呈缓慢发展并逐渐加重的特点。疼痛的持续时间从最初出现到就诊可以为 1～6 个月，有些甚至长达 18 个月。与此同时，患者很少出现发热等全身症状。

在肢体部位的骨巨细胞瘤，除了疼痛之外，患者的邻近关节可能会出现肿胀和肿块。

随着肿块的增大，患处的皮温可能会有所上升。这种肿瘤通常发生在长骨的骨端，靠近关节，当它增大时，可能会限制关节的活动。若不进行治疗，肿瘤可能持续增大，进而增加病理性骨折的风险。对于未经及时治疗的肿瘤，可能需要更为激进的手术方法来进行治疗。

脊柱和骶骨的骨巨细胞瘤往往引发神经系统的症状，主要体现为疼痛，尤其是在负重或行走时疼痛加重。若不及时治疗，疼痛可能会进一步加重，甚至可能发生病理性骨折，从而导致下肢的感觉和运动功能受损。特别是骶尾部的骨巨细胞瘤，可能会影响排尿和排便功能。而骨盆部位的骨巨细胞瘤，其症状可能较为隐匿，但当其影响到骨强度时，患者可能会体验到局部疼痛。

辅助检查

骨巨细胞瘤的辅助检查主要是影像学，X 线检查能显示病灶的轮廓，而肿瘤通常呈现为偏心性溶骨、膨胀性改变。在长管状骨中，这种肿瘤多发生在干骺端。增强 CT 可以显示骨破坏的情况和肿瘤的血运状况，而增强 MRI 对于显示软组织包块和骨髓腔内的侵犯范围则更为清晰。

进行分期检查时，一般会推荐胸部 CT 平扫和全身骨扫描，这是为了发现可能的肺部转移瘤和骨的多中心病灶。PET-CT 作为功能性的成像检查，可以反映肿瘤部位的代谢活跃程度，从而用于疗效评估。

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当考虑到转移病灶的影像学检查时，由于肺部是骨巨细胞瘤最常见的转移部位，胸部 CT 平扫通常是首选。而其他可能的转移部位，例如腹部、盆腔和脑，都可以选择相应的 CT 或 MRI 进行评估。对于骨部的转移病灶，X线检查也是推荐的。

常规的实验室检查，如碱性磷酸酶和血沉，一般在正常范围内。

诊断

骨巨细胞瘤的诊断是在临床和影像学诊断的基础上进行穿刺活检病理组织学确诊，即

使临床和影像学都显示骨巨细胞瘤的典型表现，活检仍然是必要的确诊手段。

骨巨细胞瘤显微镜下常见多少不等的多核巨细胞及增生的单核细胞，骨巨细胞瘤组织

学常有异质性。经典骨巨细胞瘤由无明显异型性的单核细胞和多核巨细胞组成，同时可以合并有坏死出血，灶片状纤维组织增生及黄瘤样组织细胞，反应骨/化生骨和软骨的出现，

合并动脉瘤样骨囊肿等情况均不少见。坏死、单核细胞轻度异型性、丰富的核分裂象、脉

管内瘤栓等都不提示恶性，与骨巨细胞瘤整体预后无关。

推荐使用免疫组化抗体H3G34W来协助骨巨细胞瘤诊断。同时也可以完善H3K36M、SATB2、Ki67、RANK、RANKL、SMA、P53、P16、CD68、P63 等其他免疫组化来帮

助诊断与鉴别诊断。

鉴别诊断

常见的需要与骨巨细胞瘤鉴别诊断的疾病包括：

1.软骨母细胞瘤 虽然软骨母细胞瘤也好发于骨端并可出现巨细胞，但这种肿瘤的主要特点是由均一的、密集排列的圆形/卵圆形软骨母细胞伴软骨样基质构成，软骨基质常发生钙化呈鸡笼样/格子样。软骨细胞胞质嗜酸性，常见核沟。分子遗传学方面，软骨母细胞瘤常有 H3F3B 基因突变，与骨巨细胞瘤常伴随的 H3F3A 基因突变不同，可通过 IHC，PCR，一代或二代测序检测。

2.动脉瘤样骨囊肿 原发动脉瘤样骨囊肿由充满血液的囊腔构成，纤维间隔由无明显异型性的成纤维细胞，散在的多核巨细胞，毛细血管以及新生反应骨构成。70%～75%动脉瘤样骨囊肿常伴随 USP6 基因重排，不存在骨巨细胞瘤常见的 H3FA 突变。旧称为继发性动脉瘤样骨囊肿（现称伴有动脉瘤样骨囊肿样结构）不存在 c 基因重排。

3.富巨细胞骨肉瘤 较为罕见的骨肉瘤亚型，肿瘤组织中可以富含巨细胞，但异型性明显的单核肿瘤细胞和明确的肿瘤性成骨是诊断的关键，H3F3A 分子和蛋白水平检测也是

有效鉴别手段。

4.棕色瘤 棕色瘤是由于过度分泌甲状旁腺激素引起的骨病变。常为多发。镜下见骨

小梁呈隧道样或切割样吸收，骨表面可见大量破骨细胞，附近髓腔纤维化及新生编织骨形

成。破骨细胞重吸收产生多个相互交通的囊性区域伴多量含铁血黄素沉积而呈棕色。分子

检测缺乏特异性基因改变。

5.非骨化性纤维瘤 这是一种青少年好发的良性骨病变，由梭形成纤维细胞样细胞呈 s toriform 排列，散在分布多核巨细胞，可见含铁血黄素沉积及泡沫细胞聚集。部分病例可以检测到 KRAS 基因和 FGFR1 基因改变，少许病例还伴有 NF1 胚系突变。

6.巨细胞修复性肉芽肿 颅面骨常见，它的组织学特点是含有较多量的多核巨细胞与

梭形纤维母细胞样细胞，但与骨巨细胞瘤相比，这些巨细胞分布更为广泛，并且伴随有大量的出血和新生血管。缺乏骨巨细胞瘤特异性的 H3F3A 基因突变。

治疗

骨巨细胞瘤最主要的治疗方法是外科手术。由于其转移和多中心病灶引起的死亡发生

率相对较低，控制局部复发成为了临床治疗的核心目标。根据肿瘤的具体情况，可分为整

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块切除和病灶内刮除两种手术方法。大量病例表明，整块切除的复发率在 1.6%～12%，而病灶内刮除的局部复发率则为 10%～65%。但随着外科技术的进步，局部扩大刮除的复发率已降低至 10%以下，病灶内刮除仍然是首选的手术方法。

对于不可切除的骨巨细胞瘤，地舒单抗药物治疗被推荐为主要治疗手段，在骨巨细胞瘤中，采用剂量每次 120mg，皮下注射，第 1,8,15,28 天给药，后每 28 天给药 1 次。尤其是对于那些没有手术机会的患者，长期使用地舒单抗可以有效控制疾病进展、缓解或消除相关症状。对于手术困难预期经药物治疗后可以转为可切除的骨巨细胞瘤，选择地舒单抗主要是在手术前使用。这种应用旨在降低肿瘤的血供，使得肿瘤的边界更加清晰，进而降低手术的难度。在应用地舒单抗治疗后，医生需要定期评估药物治疗的效果。经过药物治疗后选择的手术方案可能相较于治疗前更少地损害患者的功能，从而起到疾病降期的效果。

在某些情况下，放射治疗(RT)仍然是一个有价值的治疗选项。放射治疗被应用与手术结合或者单独应用，尤其在患者存在不可切除和/或复发性疾病时，以提高局部控制率和疾病无进展生存率(DFS)。然而，放疗有一定的副作用风险。考虑到骨巨细胞瘤属于非恶性肿瘤，使用放疗应当比恶性肿瘤有更高的风险意识。因此，一般建议，只有在没有其他治疗选择时，才应考虑放射治疗。

选择性动脉栓塞（SAE）是一种特定的治疗方法，主要是通过选择性地将动脉导管和栓塞剂导入到指定的动脉，从而阻断肿瘤的供血，达到缩小或控制肿瘤生长的效果。对于位于骨盆、脊柱和骶骨等部位的不可切除病灶，选择性动脉栓塞治疗有一定价值。它不仅可以作为手术的辅助治疗，减少术中出血，降低手术的风险。对于不可切除的肿瘤，反复进行选择性动脉栓塞治疗可以有效地控制和稳定肿瘤的生长。

并发症监测

对骨巨细胞瘤患者进行定期监测是至关重要的，以便及时发现并处理任何可能的并发症，包括局部复发、远处转移及骨的多中心病灶。首先，应定期进行体格检查，根据临床需要，对手术部位进行影像学检查，包括X光、CT扫描和MRI（必要时选择增强）。鉴于转移的平均时间为 2～4 年，因此应每 6～12 个月进行一次胸部影像学检查，持续 4 年，之后每年进行一次，或根据临床需要进行。如出现复发疾病（无论是局部还是转移性），应根据初次诊断时的局部疾病或转移疾病进行管理。

诊疗流程（图 36-1）

 图36-1骨巨细胞瘤诊疗流程

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37.血小板无力症

概述

血小板无力症（glanzmann thrombas thenia，GT）于 1918 年由 Glanzmann 首次报道，故又称为 Glanzmann 病，是一种常染色体隐性遗传的血小板功能障碍性疾病，由血小板整合素αⅡbβ3 缺陷和/或缺乏引起。临床表现为终生出血倾向，常累及皮肤和黏膜，易与其他

出血性疾病混淆。

病因和流行病学

GT 是一种常染色体隐性遗传病，其致病基因涉及染色体 17q21，特别是编码 GPⅡb 和

GPⅢa 的 ITGA2B或 ITGB3基因。整合素αⅡbβ3（以前称为GPⅡb-Ⅲa）在正常细胞只分布

于血小板和巨核细胞表面，尤其血小板表面非常丰富，是血小板膜的主要受体。整合素αⅡbβ3 作为黏附蛋白受体整联蛋白超家族成员，与体外连接蛋白受体（VnR）共同构成细胞

黏附蛋白亚家族，是血小板表面最主要的抗原及功能蛋白，可与肾上腺素、二磷酸腺苷（ADP）、凝血酶、纤维蛋白原（Fg）等黏附分子结合，介导血小板聚集，且当血小板活化时，αⅡbβ3 构象发生改变纤维蛋白原受体位点暴露，允许纤维蛋白原结合，血小板聚集

并发挥止血作用。当缺乏功能正常纤维蛋白原受体或者纤维蛋白原受体不足时，可自发出血或因外伤而出血。此外，GT患者的血小板在生成凝血酶方面也存在不足，而凝血酶是将

纤维蛋白原转化为纤维蛋白的主要成分。

ITGA2B或 ITGB3基因中任一基因的突变都可能导致GT，目前已有数百种突变报道，其中 ITGA3B 突变更为常见。各种基因改变可导致整合素αⅡbβ3 的功能和表达不同程度的减低，根据减少的程度可分为三型：Ⅰ型 GT 最为常见，约占 GT 病例的 62%～78%，整合素αⅡbβ3 在血小板膜上的表达量少于野生型的 5%；Ⅱ型 GT 约占 12%～16%，整合素αⅡbβ3 的表达维持在正常的 5%～25%；Ⅲ型为“变异”GT 表型，占 8%～22%，其整合素αⅡbβ3 在血小板膜上的数量充足(参考水平的 25%～100%)，但存在功能障碍。

GT 在普通人群中的发病率约为 1/100 万，但近亲结婚人群中，发病率增加到 1/20 万

或更高。因部分患者可能由于症状轻微从未被确诊为GT，因此实际发病率可能高于报道数据。GT 在任何年龄均可见，常见于儿童和年轻人，平均诊断年龄为 1 岁，15%的 GT 患者在 14 岁以后获得诊断。

临床表现

GT的典型临床表现为出血，最常见的是紫癜、鼻出血(60%～80%)、牙龈出血(20%～

60%)、月经过多(60%～90%)。10%～20%表现为胃肠道出血，1%～2%可出现颅内出血。

皮肤黏膜出血可为自发或是在轻微创伤后。鼻出血是严重出血的最常见原因，在儿童期最

为突出，随着年龄的增长因间隔动脉丛脆性降低，挖鼻习惯可控，其出血风险可降低。月经过多在 GT 女性中非常普遍，因无排卵周期中雌激素对增殖性子宫内膜的影响延长，月

经初潮时发生严重出血的风险更高，而妊娠期出血并发症并不常见。然而，分娩时和产后产科出血的风险很高。血尿、自发性关节病及器官出血在一些 GT 病例中有报道，但极为罕见。GT患者往往自幼发病，极少数情况下出血在成年后发生。一般来说，出血的严重程度(除月经过多和妊娠相关出血)随着年龄的增长而降低。

辅助检查

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1.全血细胞计数(comple te blood count，CBC) 外周血检查血小板计数正常、体积大小正常。如果患者有严重和/或慢性出血导致继发性缺铁性贫血，可表现为血红蛋白低、体积小的红细胞增多和红细胞分布宽度增加。如 CBC 的其他指标异常，提示其他疾病可能。

2.血涂片 血小板数量、大小正常，散在分布、不聚集成堆。

3.凝血筛查试验 常规凝血筛查通常无异常发现，除非患者存在严重急性出血后的继

发凝血功能障碍。

4.血小板功能筛查试验 血小板功能分析仪(PFA)-100 可测定高剪切条件下的血小板功能。GT 患者闭合时间延长(约 300 秒)。虽然异常的 PFA-100 结果对 GT 诊断的灵敏度 100%，但特异度低。它不能将 GT 与严重血管性血友病或低纤维蛋白原血症等进行区分。

5.血小板聚集功能检测 以血小板聚集为基础进行检测的方法，包括如光学比浊法（ light transmiss ion aggregometry , LTA）、全血电阻抗法、快速血小板功能分析仪(VerifyNow)、Pla te le t-Works、血栓弹力图等。LTA是 GT临床诊断的金标准。所有生理性激动剂（ADP、胶原蛋白、凝血酶或肾上腺素）的聚集减少或不聚集(<10%)，而瑞斯托霉索的凝集反应正常(由 GPIb-IX-V介导)，是 GT 患者的典型血小板聚集模式。

6.流式细胞术检测血小板糖蛋白的表达 通过采用血小板膜表面抗体 CD41（αⅡb）和

CD61（β3）测定可定量评估血小板表面膜糖蛋白表达缺陷，但不能识别出由整合素αⅡbβ3 定性缺陷而非定量缺陷引起的Ⅲ型(功能性)GT。

7.血块回缩试验 为 GT 二级检测试验，GT 患者出血时间延长，血块回缩大多不良。

8.基因诊断 分子遗传学检测用于其他实验室检查后仍未确诊的病例，GT 患者可发现 ITGA2B 或 ITGB3 的基因突变，并且能诊断携带者，对遗传咨询也非常重要。

诊断

GT诊断需综合临床表现和实验室检测结果进行分析确诊。临床表现：①常染色体隐性

遗传；②自幼有出血症状：表现为中度或重度皮肤黏膜出血，女性可有月经过多，外伤后

出血不止。实验室诊断标准如下：①血小板计数正常，血涂片上血小板散在分布，不聚集成堆。②PT、APTT 及 Fg 等凝血试验正常；③出血时间明显延长、血块收缩不良或正常；④血小板对 ADP、凝血酶、肾上腺素、胶原、花生四烯酸等生理性诱聚剂反应降低或无反应，而对瑞斯托霉索的凝聚反应正常或接近正常；⑤ITGA2B 或 ITGB3 的基因突变可进一

步明确诊断。

采集家族史并绘制谱系图，可以提供关键信息，帮助确定家族出血性疾病是否存在，

这种疾病跨越多代，具有特定的遗传模式。

鉴别诊断

本病应与其他血小板计数和形态正常的血小板功能缺陷型疾病相鉴别，常见的需要与 GT 鉴别诊断的疾病包括：

1.白细胞黏附缺陷Ⅲ型 白细胞黏附缺陷Ⅲ型(LAD-Ⅲ)是一种常染色体隐性遗传病，由 kindlin 3基因 fe rmt3的致病变异引起，表现为血小板、白细胞和内皮细胞中“由内而外”整合

素激活缺陷，导致出血、感染和伤口愈合受损。由于影响血小板的功能性整合素缺陷，这些患者的血小板聚集模式与 GT 患者相同，与Ⅲ型(变型)GT 相似，但流式细胞术检测血小板糖蛋白表达正常。相关的中性粒细胞功能障碍导致 LAD-Ⅲ患者频繁的细菌感染和伤口愈合受损有助与 GT 患者鉴别。

2.RASGRP2 相关的血小板功能障碍 RASGRP2 编码钙和二酰基甘油调节的鸟嘌呤交换因子 I (Ca lDAG-GEFI)，也参与整合素的“由内向外”信号传导，影响血小板黏附、聚集。

该基因致病变异可导致常染色体隐性遗传的非综合征性血小板功能障碍，其特征是中、重

212

度出血，血小板对 ADP 和肾上腺素诱导的聚集反应降低，部分患者血小板对花生四烯酸、

胶原和凝血酶诱导的聚集反应降低。

3.Bernard-Soulie r 综合征 Bernard-Soulie r 综合征(BSS)是一种由 GP1BA、GP1BB和 GP9 致病变异引起的常染色体隐性遗传病。临床表现与 GT 非常相似。然而，由于血小板明显减少，巨型血小板，血小板 LTA 与所有激动剂的正常聚集，而对瑞斯托霉素则不发生聚集，以及血小板膜糖蛋白评估(如流式细胞术)显示 CD42a (GPIX)和 CD42b (GPIb-α)减少/缺失，BSS 相对容易区分。

4.获得性 GT 获得性 GT 通常由特异性抗 GPⅡb/Ⅲa(或附近表位)的抗体引起，该抗体

阻断受体与纤维蛋白原和血管性血友病因子的相互作用。在血小板计数正常的情况下，它表现为晚发性、严重的黏膜皮肤出血，通常继发于自身免疫性疾病（如 Evans 综合征）、

浆细胞疾病（如多发性骨髓瘤）和淋巴增殖性疾病（如霍奇金淋巴瘤）等。药物（特别是阻断GPⅡb/Ⅲa 的抗血栓药物，如阿昔单抗、依替巴肽和替罗非班等）也可导致。患者无自

幼出血表现，且有伴随的全身性疾病，临床医师应考虑此诊断。

5.遗传性凝血因子缺乏症 如血友病A或B，与血小板无力症有某些相似出血临床表现。

但患者常有自发性出血，多数发生关节和肌肉出血，甚至引起关节畸形；出血严重程度与

凝血因子Ⅷ 或Ⅸ活性水平相关。这些均与血小板无力症不同。

治疗

1.一般原则 患者教育应侧重于口腔卫生管理，避免高风险运动和施加压力导致鼻出

血。在严重和轻微的病例中，医生都必须告知患者和家属可能增加出血相关风险的情况。

由于鼻出血和牙龈出血是 GT 病人常见的出血问题，有关实际措施的建议很重要，例如适

当的止血技术、定期牙科检查和保持良好的口腔卫生。建议患者避免服用可能增加出血风

险的药物，不仅是非甾体抗炎药和阿司匹林，还包括抗生素、抗组胺药和精神活性药物等，

必要时需在专业医生指导下使用。

2.抗纤溶治疗 如氨甲环酸，是最广泛使用的治疗出血发作的药物。除可口服使用外，

还可静脉注射或使用抗纤溶药物浸透的纱布或凝胶局部给药，对皮肤黏膜出血，如牙科手

术后出血、鼻出血和月经过多均可有效止血。单用或在适当情况下与其他措施，如鼻腔填

塞、压缩海绵或激素治疗一起使用，已被证明是安全有效的。

3.去氨加压素(DDAVP) 与抗纤溶药物不同，DDAVP 在血小板 GP 缺陷中作用不大。

理论上，急性反应物凝血因子Ⅷ 和 VWF 的增加以及血小板黏附性的增加可能是有利的，但目前没有证据表明 DDAVP 在 GT 中完全有效。

4.血小板输注 当抗纤溶药物和局部措施无效时，血小板输注是接受大手术或严重出血或其他出血发作的一线治疗。需要强调的是由于GT Ⅰ型患者自身缺乏αⅡb 和β3 抗原的表达，因此对αⅡb 和β3 产生同种异体免疫的风险特别高。血小板输注最好是去除白细胞和人类白细胞抗原(HLA)匹配。患有 GT 的育龄妇女最好避免输血小板，因一旦产生了 GPⅠb/Ⅸ或GPⅡb/Ⅲa 抗体，这些抗体可能在怀孕期间通过胎盘转移，导致胎儿或新生儿明显的血小

板减少和出血。对于已经产生抗体并在严重出血情况下需要输血小板的患者，应同时给予大剂量的血小板和重组人活化因子Ⅶ (rFⅦ a)。

5.rFⅦ a 是一种昂贵但对中重度出血的 GT 患者有效的治疗方法。在欧洲，欧洲药品管理局(EMA)批准的是由于血小板抗体或血小板难治性出血而不能接受血小板输注治疗的 GT患者。推荐剂量为 90μg/kg，给药 2～2.5 小时注射至少 3 次。治疗严重出血的最大成功剂量为大于 80μg/kg，间隔时间小于 2.5 小时，至少 3 次，直到出血停止。为减少复发，对于严重出血，应考虑在初始治疗后给予 1～3 次 rFⅦ a 维持剂量。

6.干细胞移植同种异体骨髓移植是治疗GT的一种选择。复发性大出血和血小板抗体出现的患者可考虑。

7.基因治疗 GT的基因治疗正在研究中。通过先确定GPⅡb/Ⅲa基因缺陷再选择性进行基因修复是目前公认的可能根治GT的方法，也是目前国际上GPⅥa复合物研究的热点领域之一。基因治疗可在一定程度上纠正基因缺陷，甚至达到根治目的。

诊疗流程(图37-1)

 图37-1血小板无力症诊疗流程

*如果仍然高度怀疑血小板缺陷，则考虑继续进行比浊法血小板聚集试验检测。

+可进行血块回缩试验(如果有的话)和比浊法血小板聚集试验检测或ITGA2B和ITGB3基因检测诊断GT3型。

\dagger基因检测以确定ITGA2B或ITGB3突变。

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38.胶质母细胞瘤

概述

胶质母细胞瘤（glioblas toma，GBM）起源于脑胶质细胞，多发生在大脑半球，呈浸润性生长，是成人最常见的恶性原发性脑肿瘤。之前称为胶质母细胞瘤的肿瘤根据异柠檬酸脱氢酶(isocitra te dehydrogenase ,IDH)突变状态分为2类，即：①胶质母细胞瘤，IDH野生型，CNS WHO4 级；②继发性胶质母细胞瘤，IDH突变型，CNS WHO4 级，根据 2021年第 5 版《WHO 中枢神经系统肿瘤分类》，目前 GBM 特指第一类，而“胶质母细胞瘤，IDH 突变型，WHO 4 级”，以及以往所称“继发性胶质母细胞瘤”则诊断为星形细胞瘤，IDH突变型，WHO 4 级。尽管使用手术、放化疗及电场等综合治疗措施，GBM 患者进行标准治疗后中位总生存期仅为 14.6～16 个月，进行新标准治疗中位生存期则为 20.9 个月。

GBM 的发病机制尚不明确，有研究表明胶质瘤的发生可能与罕见综合征相关的高外显率基因遗传突变与高剂量电离辐射暴露相关。临床表现主要包括颅内压增高、神经功能及认知功能障碍和癫痫发作等。临床诊断主要依据影像学结果，确诊GBM则需要通过手术切除或活检获得肿瘤并进行组织及分子的病理检测。

病因和流行病学

GBM 的病因尚不完全清楚。目前确定的一个危险因素是遗传因素(罕见综合征相关的高外显率基因遗传突变)。虽然绝大多数病例是散发的，但某些家族性肿瘤综合征与 GBM形成有关，包括结构性错配修复缺陷综合征，Ⅰ型神经纤维瘤病、结节性硬化症、Turco t 综合征、Li-Fraumeni综合征及 Lynch 综合征等。GBM 患者的无症状亲属被发现携带与胶质瘤发生相关的种系突变时，应谨慎进行咨询和筛查。除了遗传因素，GBM 的另一明确危险因素是高剂量电离辐射暴露。从辐射暴露到发生胶质瘤的潜伏期从五年到几十年不等。此外，细菌及病毒感染等致癌因素也可能参与 GBM 的发生。国内外的多数研究提示 GBM 年发病率为 3～5/10 万，诊断时的中位年龄为 65 岁，男性患此病的概率大约是女性的 1.6 倍。

临床表现

GBM 生长迅速，通常临床症状进展也较快，表现出数日至数周内进展的亚急性神经系统症状和体征。常见的表现包括颅内压增高所引起的头痛、头晕、恶心、呕吐、视盘水肿及意识障碍等；根据肿瘤部位及大小的不同，患者表现出不同的神经功能障碍，如肿瘤累及初级运动感觉区，可引起对侧肢体活动和感觉障碍；累及优势半球语言区（Broca 区、Wernicke 区）、弓状束，可引起运动性和感觉性语言功能障碍；累及视觉皮层及视觉传导通路，可引起视力视野异常；累及下丘脑可引起内分泌障碍；累及脑干则可引起脑神经功能障碍、交叉麻痹、意识障碍等症状。此外，肿瘤位于额叶、颞叶及胼胝体者，可引起认知功能、执行能力、记忆及情感等功能障碍。GBM 比低级别胶质瘤更常伴局灶性神经系统缺陷，但癫痫发生概率更低。GBM 出现脑膜播散时可出现背痛(伴或不伴神经根症状)、脑神经麻痹、脊髓病变、神志改变、马尾综合征等。

神经肿瘤学评估量表(Neuro log ica l Assessment in Neuro-onco logy，NANO)可用于记录神经学检查的结果。简易精神状态量表 (Mini Menta l S ta te Examina tion，MMSE)及蒙特利尔认知评估(Montrea l Cognitive Assessment，MoCA)可用于进行神经认知评估。

辅助检查

1.CT CT 能够较为清晰地显示脑部解剖结构特征及脑肿瘤形态，可以显示肿瘤病变组织与正常脑组织的密度差，特征性密度表现如出血、钙化、囊性变等，病变累及的部位，

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还可显示肿瘤周边水肿状态及占位效应等。

2.MRI 常规及增强 MRI主要显示肿瘤坏死、出血、水肿组织等的不同信号强度差异及占位效应，并且可以显示病变的侵袭范围。GBM 的 MRI 信号明显不均匀，呈混杂 T1、T2 信号影，周边指状可见水肿影；增强扫描呈明显花环状及结节样异常强化影。多模态MRI，包括 磁共振弥散加权成像（diffus ion we ighted imag ing，DWI）、磁共振灌注成 像 (perfus ion we ighted imag ing ， PWI) 及 磁 共 振 波 谱 学 (Magne tic Resonance S pectro scopy，MRS )等。GBM 病灶的 DWI常呈高信号，PWI多高灌注，MRS 中 胆碱（Choline ,Cho）和胆碱/N-乙酰天冬氨酸（Choline /N-aceyd aspa rta te，Cho /NAA）比值多升高。

3.PET 目前广泛使用的示踪剂为氟-18-氟代脱氧葡萄糖（18F-fluo rodeoxyg lucose，18F-FDG）及碳-11 蛋氨酸（11C-methionine，11C-MET）。GBM 代谢活性可接近或高于正常脑灰质。疑诊胶质瘤拟行活检时，PET 可以帮助确定特定肿瘤组织采样的代谢热点。

4.脑电图 脑电图可以帮助监测肿瘤相关癫痫和确定意识改变的原因。

5.液体活检 大量研究表明，在 GBM 患者的血浆和脑脊液中可检测到 ctDNA,然而，液体活检对神经胶质瘤患者的筛查、早期检测或术前检查的益处仍有待证实。

诊断

除了症状、体征及影像学支持，GBM 的确诊有赖于组织及分子病理学结果。手术通常兼具诊断和治疗目的，须获得足够的肿瘤组织以确定诊断。肿瘤组织用甲醛溶液固定并包埋在石蜡中，用于组织学和免疫组织化学染色以及分子遗传学和细胞遗传学研究。如果可能的话，应将部分肿瘤组织冷冻保存，获得高质量的 DNA 和 RNA 样本以进行分子病理评估。

2021年发布的第 5 版《WHO 中枢神经系统肿瘤分类》将肿瘤的组织学特征和分子表型整合，强调了综合诊断和分层报告的重要性，重点推进了分子诊断在中枢神经系统肿瘤分类中的应用，同时指出以下分子生物标志物对于成人弥漫性胶质瘤的分类及治疗决策的指定至关重要:IDH突变、MGMT 启动子区甲基化状态、TERT 启动子突变、1p/19q 共缺失、EGFR 基因扩增、MET 扩增及融合、7 号染色体获得合并 10 号染色体丢失(+7/-10)、BRAF-V600E 突变、组蛋白H3 K27M 突变、组蛋白H3.3 G34R/V 突变、CDKN2A/B 纯合缺失、NF1 突变等。

第 5 版《WHO 中枢神经系统肿瘤分类》发布以前，GBM 是根据细胞密度，细胞异型性，微血管增殖和/或坏死的组织病理特征来诊断的，既往 GBM 包括 IDH 突变(约 10% )和 IDH 野生型(约 90% )肿瘤，但实际上它们具有非常不同的生物学和预后。在第 5 版《WHO 中枢神经系统肿瘤分类》中，GBM 仅包含 IDH 野生型肿瘤。此外，成人中的 IDH野生型弥漫性星形细胞肿瘤如果没有GBM的组织学特征，但具有3个遗传参数中的一个或多个（TERT 启动子突变、EGFR 基因扩增或 7 号染色体的获得伴 10 号染色体的丢失）也被归类为 GBM。另外，上皮样胶质母细胞瘤（胶质母细胞瘤的新变种）、巨细胞胶质母细胞瘤和胶质肉瘤也归类于 IDH野生型胶质母细胞瘤。

鉴别诊断

常见的需要与 GBM 鉴别诊断的疾病包括：

1.低级别胶质瘤 低级别胶质瘤生长较慢，症状进展缓慢，MRI 信号相对均匀，长T1、长 T2 和液体衰减反转恢复序列（fluid-a ttenua ted inve rs ion recove ry, FLAIR）高信号，多无强化，与 GBM 具有不同的组织病理及分子病理特征。

2.脑内转移性病变 脑内转移性病变以多发病变较为常见，多位于脑皮层下，大小不

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等，水肿程度不一，表现多样，单发转移癌需要与GBM鉴别，影像学上可以根据病变大小、病变累及部位、增强表现，结合病史、年龄及相关其他辅助检查结果综合鉴别。

3.脑内感染性病变 脑内感染性病变，特别是脑脓肿，需与GBM 鉴别。两者均有水肿及占位征象，强化呈环形。脑脓肿的壁较光滑，无壁结节，而GBM多呈菜花样强化，囊内信号混杂。

4.脑内脱髓鞘样病变 脱髓鞘样病变影像学可见结节样强化影，诊断性治疗后复查，病变缩小明显，易复发，实验室检查有助于鉴别诊断。

5.淋巴瘤 对于免疫功能正常的患者，淋巴瘤的MRI信号多较均匀，瘤内出血及坏死少见，增强呈明显均匀强化。18F-FDG 代谢活性一般较高级别脑胶质瘤高且代谢分布较均匀。

治疗

脑胶质瘤治疗需要神经外科、神经影像科、放射治疗科、神经肿瘤科、病理科和神经康复科等多学科合作（multi-disciplina ry team，MDT）。GBM 患者复发率高，生存期短，基于完善的整合诊断所开展的个体化综合治疗尤为重要。患者治疗前评估包括：语言评估，行为和心理学评估，生活质量评分。肿瘤位于语言区附近的患者应进行术前语言评估，以确定基线的语言状态水平；计划进行唤醒麻醉手术的，需要向患者介绍手术术中将要进行的功能测试任务。当患者存在抑郁或焦虑时，可以考虑进行行为和心理健康评估。生活质量评分可以在治疗决策的讨论中发挥重要作用。

1.手术 推荐最大范围安全切除。手术目的包括：减轻肿瘤负荷，缓解颅高压及肿瘤压迫引起的症状；减少类固醇药物使用，维持较好的生存状态；为辅助放/化疗创造条件；获得精确病理诊断。利用术中多模态辅助手段定位和保护功能区皮层和皮层下区域，尽量减少术后神经功能缺损，以提高手术切除效果。基于分子病理及连接组学的胶质瘤手术切除理念的实践有助于肿瘤切除体积大小与神经功能保护和患者生存时间延长的平衡。肿瘤切除后，通常在 72 小时内（强烈推荐 48 小时内）进行 MRI 扫描以评估肿瘤切除；根据 RANO（response assessment in neuroonco logy, RANO）手术切除组最新手术切除分类标准判断手术切除程度，同时术后早期可以通过 DWI显示术后缺血变化。围手术期的加速康复外科（enhanced recove ry a fte r surge ry,ERAS）可以有效降低患者的手术应激，加速患者术后康复，提高治疗依从性。

2.同步放化疗及辅助化疗 术后早期放疗能有效延长患者生存期；应在伤口愈合和身体条件允许情况下尽早开始放疗，一般术后 4～6 周进行。标准放疗剂量为 54～60 Gy，

1.8～2.0 Gy/次，分割 30～33 次。放疗期间同步口服替莫唑胺 75mg/（m 2·d），连续 42天；同步放化疗结束 4 周，开始辅助化疗阶段，口服替莫唑胺 150～200mg/（m 2·d），连用 5 天，每 28 天重复，共 6 个周期。

3.肿瘤治疗电场 肿瘤治疗电场（tumor-trea ting fie lds，TTF）通过中频低场强的交变电场持续影响肿瘤细胞内极性分子的排列，干扰肿瘤细胞有丝分裂，从而发挥抗肿瘤作用。美国国立综合癌症网络(na tiona l comprehens ive cancer ne twork,NCCN)指南（2024）将“同步放化疗+替莫唑胺+电场治疗”作为新诊断 GBM 的 1 类优选推荐，也可作为单一疗法用于复发 GBM 患者的治疗。国家药品监督管理局已于 2020 年通过电场治疗的上市申请；国家卫生健康委员会医政医管局发布的脑胶质瘤诊疗规范及中国抗癌协会脑胶质瘤整合诊治指南均针对国人部分 GBM 及星形细胞瘤 IDH 突变型 WHO 4 级患者进行了肿瘤治疗电场应用推荐。

4.具体治疗方案

首先推荐最大限度切除。此外具体的方案如下：

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≤70 岁，KPS≥60 的MGMT 甲基化/状态未知的患者：NCCN 指南推荐首先考虑临床试验(优先考虑符合条件的患者)。也可选择①标准放疗+替莫唑胺同步及辅助化疗+TTF（优选推荐，1类）②标准放疗+替莫唑胺同步及辅助化疗（1类）③标准放疗+替莫唑胺及洛莫司汀的双药同步及辅助化疗（2B 类）。

≤70 岁，KPS≥60 的MGMT 非甲基化患者：MGMT 非甲基化肿瘤患者的预后和对标准治疗的反应均较差，NCCN 指南推荐优先参加临床试验。也可以选择①标准放疗+替莫唑胺同步及辅助化疗+TTF 治疗（优选推荐，1 类）②标准放疗+替莫唑胺同步及辅助化疗（1类）③仅标准放疗。

≤70 岁，KPS＜60 的患者：①低分割放疗（推荐）±替莫唑胺同步或辅助化疗②替莫唑胺③姑息/最佳支持治疗。

＞70 岁，KPS≥60 的 MGMT 甲基化/状态未知的患者：考虑临床试验(优先考虑符合条件的患者)或①低分割放疗+同步及辅助替莫唑胺(1 类)；②标准放疗+替莫唑胺同步及辅助化疗+TTF治疗(1类)；③标准放疗+替莫唑胺同步及辅助化疗；④替莫唑胺；⑤单独低分割放疗(2B 类)。

＞70 岁，KPS≥60 的 MGMT 非甲基化患者：考虑临床试验(优先考虑符合条件的患者)或①低分割放疗+同步和辅助替莫唑胺；②标准放疗+替莫唑胺同步及辅助化疗+TTF 治疗(1 类)；③标准放疗+替莫唑胺同步和辅助化疗；④单独低分割放疗。

＞70 岁，KPS＜60 的患者：①单独低分割放疗；②替莫唑胺；③姑息/最佳支持治疗。

放疗后 2~8 周进行脑 MRI检查，此后 3 年每 2~4 个月,然后是每 1~6 个月进行脑 MRI检查。GBM的影像学变化主要根据2010 年提出的RANO 标准来评估（表38-1）。根据过去十几年的实践，2023 年最新发布了适用于包括 GBM、各个级别 IDH 突变胶质瘤和其他胶质瘤类型，及各种特殊治疗方式的 RANO2.0。RANO2.0 建议以放疗结束后 4 周左右（21～35天）的MRI扫描作为新诊断胶质瘤疗效评价的基线扫描。鉴于在具有增强病灶的 GBM中评估非增强病灶的进展价值有限，RANO2.0 建议将T2/FLAIR 从标准中删除。具体标准见表 38-2。

如判定肿瘤出现复发：

弥漫性或多发病灶：考虑临床试验(优先考虑符合条件的患者)或①全身治疗；②手术治疗有症状的大病灶；③TTF(2B 类)；④较低的一般状况：姑息治疗/最佳支持治疗。

局部病灶可切除的：考虑临床试验或手术切除。

局部病灶不可切除或不建议切除：考虑临床试验(优先考虑符合条件的患者)或①全身治疗；②考虑再照射(2B 类)；③TTF(2B 类)；④较低的一般状况：姑息治疗/最佳支持治疗。

5.复发患者的全身治疗 GBM 复发后可选的全身治疗方案：①贝伐珠单抗；②替莫唑胺（TMZ）；③洛莫司汀或卡莫司汀；④PCV 方案（丙卡巴肼+洛莫司汀+长春新碱）；⑤瑞戈非尼；⑥贝伐珠单抗加化疗（卡莫司汀/洛莫司汀，替莫唑胺）；⑦依托泊苷；⑧以卡铂或顺铂为基础的化疗方案；⑨如有 BRAF V600E 激活突变或 NTRK 融合者可推荐相应的靶向药物；⑩伯瑞替尼肠溶胶囊用于经放疗和 TMZ 治疗后复发或不可耐受的，具有 PTPRZ1-MET 融合基因的 IDH 突变型WHO 4 级星形细胞瘤或既往有较低级别病史的成人 GBM 患者。

6.临床试验 GBM 生长迅速，即便经历了标准治疗，仍然很可能早期复发，对于患者而言，在诊断过程中，应当尽可能完善分子/基因检测以提高诊断的精准性，进行积极有效的个体化治疗并进行临床试验的筛选。根据 NCCN 指南及国内诊疗规范，我们鼓励有条件并符合条件的患者，在不同的疾病阶段可优先考虑参与临床试验。临床试验给GBM患者提供了更多治疗选择及机会，如包括溶瘤病毒、特异性抗体在内的生物免疫治疗，针对特定分子表型的靶向治疗，新发现的天然抗肿瘤小分子化合物治疗；亦有临床试验对既往治疗

方法进行优化，如对传统化疗药物、电场治疗进行改良，或联合药物治疗以提升疗效等。对于复发的GBM患者，目前的治疗选择有限，我们强烈建议符合条件者积极参与临床试验。

7.其他治疗治疗过程中应同时注意抗癫痫、缓解脑水肿、营养支持、化疗相关毒副反应的对症治疗等。

8.中医药治疗诸多医疗机构及专家对中药汤剂治疗脑胶质瘤的治疗效果进行了探索，也收获了部分临床效果，中医药治疗可有效减轻临床症状，并能减轻化疗和放疗的毒副作用，可用于术前、术后恢复、与放疗化疗和缓和医疗联合。

9.康复及缓和医疗GBM患者术后大多存在不同程度的生理功能和社会心理方面的障碍，这些障碍限制了患者的日常活动和社会参与度，降低了患者生活质量。合理适度的康复治疗能够有效降低GBM相关致残率，是临床管理中不可或缺的重要环节。缓和治疗是给予生存期有限的患者及家属全面的综合治疗和照护，尽力保障终末期患者的生存质量，同时也帮助其家属渡过这一艰难时期的治疗形式。

症状控制是缓和治疗的基础和核心内容，头痛、癫痫、静脉血栓、谵妄、吞咽障碍、呼吸道感染的治疗可以减轻症状，尽可能保持患者身体的舒适。预立治疗规划及医患和家属沟通是在心理、社会等其他层面对患者乃至家属进行照顾。

表38-1 RANO标准

||完全缓解|部分缓解|疾病稳定|疾病进展| |---|---|---|---|---| |T1增强|无|减少≥50%|减少<50%至增加增加≥5%*|| |T2/FLAIR|稳定或减小|稳定或减小|稳定或减小|增加| |新发病变|无|无|无|存在| |类固醇|无|稳定或减少|稳定或减少|不适用| |临床状态|稳定或好转|稳定或好转|稳定或好转|加重*| |满足要求|全部|全部|全部|任何|

FLAIR.液体衰减反转恢复序列;*.当存在时即意味着进展。

表38-2 RANO2.0增强病灶的判定标准

|完全缓解（CR）|| |---|---| |CR 需要满足以下全部条件（与基线扫描相比）|| |（1 ）所有可测量、非可测量增强病灶和非靶病灶完全消失，持续4周以上|| |（2 ）无新发病灶|| |（3 ）患者须停用类固醇皮质激素或仅使用生理替代量|| |（4 ）临床症状稳定或改善|| |注：在尚未完成4周后的确认扫描，证实其治疗反应的持久性之前，治疗反应评价仅可确|| |定为SD ．基线扫描时仅具有不可测量病灶的患者不能评价为CR，最优的可能评价是|| |SD|| |部分缓解（PR）||

PR要求满足以下全部条件(与基线扫描相比)

(1)所有可测量病灶的两垂直直径的乘积之和减少≥50%，或体积之和减少≥65%，持续4周以上

(2)无新发病灶

(3)非可测量病灶或非靶病灶未发生进展

(4)类固醇皮质激素使用量须稳定在不高于基线扫描时的剂量

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(5)临床症状稳定或改善

注:在尚未完成 4 周后的确认扫描，证实其治疗反应的持久性之前，治疗反应评价仅可确定为 SD。基线扫描时仅具有不可测量病灶的患者不能评价为 PR，最优的可能评价是 SD

疾病稳定(SD)

SD 仅在患者不满足 CR、PR、SD 的条件，并要求:(与基线扫描相比)

(1)影像学增强的靶病灶稳定

(2)无新发病灶

(3)非可测量病灶或非靶病灶未发生进展

(4)类固醇皮质激素使用量须稳定在不高于基线扫描时的剂量。若患者因临床症状或体征加重，需增加类固醇皮质激素剂量而无影像学证实的疾病进展，但在随后的 MRI 复查中证实存在疾病进展，则判定疾病稳定(SD)的时间点应是与使用类固醇皮质激素剂量与基线时相当的最后一次证实疾病稳定的影像学扫描时间点

(5)临床症状稳定或改善

疾病进展(PD)

PD 是指与基线相比时，满足以下任意一条;或者虽然与基线相比降低，但是与治疗后出现的最佳反应相比时，满足以下任意一条

(1)在皮质类固醇剂量稳定或增加的情况下，垂直直径乘积总和增加≥25%，或增强靶病变总体积增加≥40%。

如果需要确认扫描(在放疗完成后 12 周内，以及在与假性进展高发相关的药物研究的其他时间点)，则需要至少两次间隔≥4 周的连续扫描，与最近一次扫描相比，两次扫描均显示增强病变垂直直径乘积总和增加≥25%或总体积增加≥40%。如果间隔 4 周的第二次扫描显示 SD 或 PR/CR，则表明前一次扫描认为的初步 PD 是假性进展，患者应继续接受原治疗。在初步 PD 的扫描或第二次扫描中，病变垂直直径或体积乘积之和最小的那一次扫描，作为后续比较的基线扫描

(2)出现新发病灶。如果在基线扫描或最佳治疗反应扫描时，显示没有可测量的增强性疾病(可见或不可见)，则任何新出现的可测量的增强病灶(≥10mm × 10mm)都被认为是 PD。如果进展存在不确定性，患者可以继续治疗，并保持密切观察(例如，每隔 4 周重新评估)。如果随后的评估证实了是真性进展，进展日期应追溯到首次提出怀疑为进展的时间点。

如果需要进行确认扫描,任何新出现的可测量增强病灶(≥10 mm × 10mm)都不应立即被视为 PD，而是应该将其大小添加到全部增强肿瘤病灶的二维乘积的总和或总体积总和之中。在间隔≥4 周后进行的后续确认扫描中，如果病变与首次发现新的可测量病灶的扫描相比，垂直直径乘积总和增加≥25%或增强病变总体积增加≥40%，则新病变将被视为 PD。如果至少 4 周后的第二次扫描显示 SD、 CR、PR 或病变变为不可测量病灶，则初次扫描定义为是假性进展，患者应继续接受治疗，直到可以观察到肿瘤大小再次增加。

(3)出现明确的脑膜转移病灶

(4)非可测量病灶明确进展(垂直直径增加至少 5 mm × 5 mm 至≥10 mm × 10 mm)

(5)现有非靶病灶的不均衡进展

(6)排除由于类固醇皮质激素剂量的减少或除肿瘤以外的其他原因导致的明确的临床症状恶化

(7)除非引起死亡或病情恶化的原因与本疾病无关，一旦由于死亡或病情恶化而未能进行进一步随访评估，也被视为 PD

如果没有与肿瘤相关的临床恶化的情况出现，单独增加类固醇皮质激素剂量，不作为判定为PD的决定因素。具有稳定影像学表现的患者，如果其类固醇皮质激素的剂量发生与肿瘤相关的临床恶化以外的原因而增加，不足以作为判定SD或PD的条件，此时应进一步密切观察。如果患者的类固醇皮质激素用量能够减少到基线水平，则将被判定为SD;如果与肿瘤相关的临床症状恶化逐渐明显，则被判定为 PD。PD的日期确定义为首次增加类固醇皮质激素剂量的时间点

注:a.不可测量病变的判定为进展需要病变的垂直直径至少增加 5 mm 5 mm至 $\geq 0$ mm $\times$ 10 mm,并应添加到肿瘤的总体大小中。靶病灶和进展的不可测量病灶的总体垂体直径之和需要增加≥5%,或体积增加≥0%时,方可判定为PD。

b.判定非靶病灶的进展需要其垂直直径乘积之和增加≥25%或病变体积增加≥40%。并这应该加到靶病灶大小的总和中。靶病灶和进展中的非靶病灶的垂直直径积之和增加≥5%，或体积增加≈40%，方可判定为PD。在靶病灶SD或PR时，仅基于非靶病灶的进展来确定为总体进展并不常见。

诊疗流程(图38-1~38-2)

 图 38-1 GBM诊疗流程

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224

39.高林综合征

概述

高林（Gorlin）综合征又称痣样基底细胞癌综合征 (nevoid basa l ce ll ca rcinoma syndrome, NBCCS；MIM #109400)是一种罕见的常染色体显性遗传性疾病，影响人体的多个系统。由人类同源 pa tched 基因(PTCH1)的生殖细胞系致病性变异所致。此病首次报道于 1894 年，Gorlin 和 Goltz 于 1960 年更明确地界定了 NBCCS 的临床表现，也称 Gorlin-Goltz 综合征。患者早年就有多种发育异常、多发性基底细胞癌 (basa l ce ll ca rcinoma, BCC)及颌骨牙源性角化囊肿(odontogenic kera tocys t, OKC)，且儿童早期发生

髓母细胞瘤的风险增加。

流行病学

NBCCS 是一种罕见病，不同种族发病率不同，估计患病率为 1/31 000～1/256 000，

但可能未识别出临床表现较轻的患者，其真实患病率可能更高。不同人群的主要临床表现发生率也不同，例如，北欧患者中，早发型 BCC、颌骨角化囊肿和阳性家族史的发生率分别为 71%、70%和 86%，而东亚患者的相应发生率分别为 31%、90%和 43%。

病因及发病机制

NBCCS 为常染色体显性遗传，有较高的外显率(约 97%)。NBCCS 病例大多由PTCH1

基因致病性变异所致，约占 70%；偶尔由融合抑制蛋白(suppressor of fused, SUFU)基因和 PTCH2 基因变异所致；但部分病例找不到致病性变异（25%～30%）。

PTCH1 基因变异: 大多数情况下，NBCCS 由染色体 9q22.3 上 PTCH1 基因的生殖细胞系失活变异所致。PTCH1基因编码转膜糖蛋白，是 hedgehog（HH）信号通路肿瘤抑制

因子，不仅在胚胎发育中起重要作用，而且参与细胞的增殖和分化。其功能丧失性变异导致 PTCH 蛋白翻译提前终止。PTCH 蛋白是 HH 蛋白受体，而 HH 蛋白属于音猬因子(sonic hedgehog, SHH)信号通路。HH与其受体结合后激活 SHH信号传递，该受体为 PTCH与另一种蛋白 Smoothened(SMO，一种穿膜蛋白)形成的复合体。PTCH 充当 SMO 的调节分子，PTCH 诱导的 SMO 抑制作用可限制 SHH 信号效应。NBCCS 患者中 PTCH1 突变失活后 SMO 的抑制被解除，结果导致 SHH 信号过表达，与 BCC 和其他肿瘤的发生相关。

临床表现

本病包括 100 多种症状和体征，主要表现包括：①早期多发性 BCC；②颌骨牙源性角化囊肿；③掌跖点状凹陷；④大脑镰薄层样钙化；⑤家族史(NBCCS 一级亲属)。次要表现包括：①颅面畸形(大头畸形、额部隆起、眶距过宽)；②椎骨/肋骨畸形，如肋骨分叉/外翻/多余或者椎骨分叉；③唇裂/腭裂；④多指/趾畸形；⑤儿童期髓母细胞瘤；⑥心脏纤维瘤或卵巢纤维瘤，常为双侧；⑦淋巴肠系膜囊肿或胸膜囊肿；⑧眼部异常(缺损、白内障和青光眼)。虽然髓母细胞瘤(典型的促纤维增生亚型)往往发生较早，但 NBCCS 的许多经典特征(即 BCC、掌跖点状凹陷、大脑镰钙化)可能直到青春期晚期或成年早期才被发现。

主要特征性临床表现

1. 基底细胞癌（BCC） 患有 Gorlin 综合征的人在一生中患多发性 BCC 的风险更高。

这些皮肤癌通常在较早的年龄出现，通常在青春期或成年早期。

2. 颌囊肿和骨骼异常 患有 Gorlin 综合征的人可能在下颌骨中形成囊肿，这可能导致

牙齿问题和面部畸形。此外，他们可能出现各种骨骼异常，如融合或额外的肋骨、脊柱弯

曲（脊柱侧弯）或其他骨骼异常。

225

3. 掌纹和足纹凹陷 手掌和脚底可能出现凹陷或凹痕。这些凹陷小而且通常多个。

4. 牙源性角化囊肿 牙源性角化囊肿是在颌骨中形成的囊肿，可能导致牙齿问题，包

括牙齿阻生和颌骨肿胀。

5. 其他皮肤异常 除了基底细胞癌外，患有 Gorlin 综合征的人可能还有其他皮肤异常，

包括良性囊肿、皮肤瘢痕和色素斑块。

6. 其他癌症的风险增加 Gorlin 综合征与其他癌症的风险增加相关，例如髓母细胞瘤

（一种脑肿瘤）和卵巢纤维瘤。

辅助检查

疑似 NBCCS 患者需要完成下列检查，以确诊并评估疾病范围,但 NBCCS 患者容易受到 X 线照射的影响，应尽量减少影像学检查次数，尤其儿童。

1.颅骨 X 线摄片或 CT 显示大脑镰钙化、蝶鞍完全或部分桥连或鼻根增宽。对于有 NBCCS 家族史的婴儿，采用X线摄影筛查大脑镰钙化、肋骨畸形或钙化的卵巢纤维瘤可实

现早期诊断。

2.推荐通过全颌曲面断层片来识别 OKC；MRI能更好地显示囊肿的内部组成和结构。

3.用胸片证实肋骨异常(如分叉肋)。

4.手和足 X线片显示 30%的手部和 17%的足部存在火焰形透亮区(溶骨性病变)。

5.针对疑似 BCC 的病变进行皮肤活检。其组织病理学特征包括：真皮层内非典型基底

样细胞构成结节和/或条索，表现为细胞核栅栏状排列、细胞凋亡和散在的有丝分裂象。肿

瘤小叶与周围基质间可见收缩间隙形成，其间可能有黏液沉积。真皮通常存在日光性弹性

组织变性。

6.分子遗传学检查 对于满足临床诊断标准的患者，若检出 PTCH1基因致病性杂合变异，则确诊 NBCCS。分子学检测方法包括单基因检测、多基因检测和二代测序。如果临床高度怀疑，但未发现 PTCH1和 SUFU基因致病性变异，可从至少两个BCC 中分离DNA，通过二代测序对 PTCH1 和 SMO 进行基因检测，以评估合子后嵌合。

诊断

NBCCS 的诊断标准如下，满足以下一项标准者可以确定诊断：①符合 1 项主要标准和遗传学检查；②符合 2 项主要标准；③符合 1 项主要标准+2 项次要标准。

主要标准包括：①多个 BCC 或 20 岁前出现 1 个 BCC；②20 岁前经组织学证实颌骨 OKC；③手掌或足底点状凹陷≥2 个；④20 岁前出现大脑镰薄层样钙化或有明确的钙化证据；⑤儿童期髓母细胞瘤；⑥一级亲属有 NBCCS。

次要标准包括：①肋骨异常，即分叉、融合或明显外翻；②大头畸形；③唇裂或腭裂；④其他特定骨骼异常，即椎骨畸形、脊柱侧后凸、第四掌/跖骨短小、轴后多指/趾畸形；

⑤肠系淋巴膜囊肿；⑥卵巢或心脏纤维瘤；⑦眼部异常，即斜视、眶距过宽、先天性白内

障、青光眼、眼组织缺损。

鉴别诊断

NBCCS 的鉴别诊断包括一系列与 NBCCS 有部分共同临床特征的综合征：

1.Sotos 综合征 1 型(又称 5q35 缺失综合征；MIM #117550)是一种过度生长综合征，其特征是大头畸形、特征性面容(包括前额隆起和眶距过宽)，以及骨骼、脑部和心脏畸形。

2.Bazex-Dupré-Chris tol 综合征，又称 Bazex 综合征或毛囊性皮肤萎缩与 BCC，是一种 X 连锁显性疾病，以先天性少毛症、毛囊性皮肤萎缩、粟丘疹和多发性 BCC 为特征。

3.Rombo 综合征是一种遗传综合征，其特征是面部毛囊性萎缩、虫蚀状皮肤萎缩、多

226

发性粟丘疹、少毛症、外周血管扩张伴发绀、毛发上皮瘤并易患 BCC。

4.Brooke-Spiegle r 综合征是一种罕见的常染色体显性疾病，其特征是多发性良性皮肤

附属器(汗腺腺瘤、圆柱瘤和毛发上皮瘤)。组织病理学检查有助于区分这些肿瘤与 NBCCS中的痣样皮肤 BCC。

治疗

NBCCS 患者需要多学科处理。重要处理问题包括：监测是否发生癌症和NBCCS 相关

并发症，以及针对肿瘤和 OKC 的特定治疗。

监测——NBCCS 患者有早发良性和恶性肿瘤及其他综合征相关并发症的风险。关于 NBCCS 患者的监测，现已依据最佳证据做出了以下推荐。

1.对于 PTCH1 基因变异者(发生髓母细胞瘤的风险较低) （1）诊断时筛查一般生长发育情况；（2）10 岁前每年定期到皮肤科接受全身检查，首次诊断出 BCC 后增加检查频率(每 3～6 个月 1 次)；（3）从 8 岁开始进行牙科检查，并通过口腔全景 X光片或 MRI 筛查 OKC，若无异常则之后每 2 年 1 次，首次发现 OKC 后则每年 1 次。（3）诊断时进行基线心脏超声检查，并在有指征时复查；（4）从 8 岁开始进行基线眼科检查，包括测量眼压，并在有指征时复查；（5）除非有令人担忧的神经系统检查结果、头围改变或者其他异常体征或症状，否则不用脑部 MRI筛查髓母细胞瘤。

2.对于 SUFU 基因变异者(发生髓母细胞瘤的风险较高) (1)与 PTCH1 基因突变携带者

基本一样，但不进行颌部 X线摄影，因为尚无 OKC 的报道；(2)行基线脑部 MRI筛查髓母细胞瘤，每 4 个月 1 次直至 3 岁，此后每 6 个月 1 次直至 5 岁。

3.基底细胞癌的治疗 由于存在多个病变，NBCCS 患者的 BCC 治疗可能极其困难。

没有针对 NBCCS 患者多发性病变的循证治疗方法，其治疗选择与散发性 BCC 患者相同。

（1）对于数量有限或快速生长的病变，手术切除是一线治疗。对于局部侵袭性肿瘤或高危区域的肿瘤，Mohs 显微描记手术优于常规切除术。

（2）多次外科切除术常常给 NBCCS 患者带来不适、疼痛和外形损毁，因此对于有多

个较小结节型肿瘤或浅表肿瘤的患者，可选择其他的手术和非手术方法，包括刮除术和电干燥术 (cure ttage and e lectrodes icca tion, C&E)、激光治疗、局部治疗和光动力疗法(photodynamic the rapy, PDT)。C&E 最适合躯干或四肢的低危浅表或结节型BCC，但不推

荐用于临床和组织学特征提示肿瘤复发风险增高的 BCC。二氧化碳激光治疗可用于肿瘤位于低危区域的部分患者，研究发现该治疗联合显微镜下切除术有效。浅表病变可给予 5%外用氟尿嘧啶或 5%咪喹莫特乳膏。一些报道显示，一周 3 日涂 5%咪喹莫特乳膏对受累患者的浅表性 BCC 有效；而咪喹莫特对结节型 BCC 的效果欠佳。在 NBCCS 患者中使用 PDT的经验越来越丰富，与散发性BCC 一样，PDT似乎对浅表病变最有效，1 次治疗可处

理多个相邻 BCC，这是 PDT 的优势之一。放疗不推荐用于治疗 NBCCS 患者的 BCC，因为这些患者对电离辐射敏感，且放疗可能诱发新的 BCC。

（3）局部晚期和转移性 BCC 维莫德吉和索尼德吉是口服小分子 SMO 抑制剂，可阻断 SHH 通路的激活，这种新疗法可用于存在晚期病变或不再适合局部治疗的患者。

4. 牙源性角化囊肿治疗

（1）手术治疗：首选由经验丰富的口腔颌面外科医生或耳鼻喉科医生进行广泛手术

切除和刮除术，并拔掉有关牙齿。

（2）维莫德吉治疗：本药是一种HH通路的口服抑制剂，已获批用于治疗晚期BCC。

报道显示，部分 NBCCS 患者接受维莫德吉治疗后 OKC 体积减小或消退。

5. 维生素 D 缺乏症 对于采取严格防晒措施的 NBCCS 患者，维生素 D 缺乏风险增加，

可能需要予以补充。

遗传咨询

1.建议将NBCCS患者和家族成员转诊接受遗传咨询。70%~80%的NBCCS患者有一名受累父母。NBCCS是一种常染色体显性疾病，患者后代遗传PTCHI或SUUFU基因致病变变异的风险为50%。

2.推荐在育龄期之前进行遗传咨询，以便患者更好地了解其生育风险和选择。

预后

NBCCS一般不会引起死亡率增加，但对转移性BCC或髓母细胞瘤患者的预后较差。

诊疗流程(图39-1)

 图39-1高林综合征诊疗流程

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40.化脓性汗腺炎

概述

化脓性汗腺炎(hidradenitis suppurativa, HS)又称反常性痤疮(acne inversa, AI),是一种因毛囊闭锁导致毛囊皮脂腺单位受累的慢性复发性炎症性皮肤病，好发于腋下、腹股沟、会阴、肛周等顶泌汗腺分布区域，主要表现为青春期开始出现的疼痛性、深在的炎症性结节，继而形成脓肿、窦道和瘢痕形成，部分病人合并多种皮肤或系统性并发症，严重影响患者的生活质量。HS/AI发病与遗传、炎症与免疫等多种因素相关。本病治疗困难，目前的治疗目的仍然是以控制皮损发作频率、严重程度以及发作持续时间、提高患者生活质量为主。医生应根据病情严重程度分级治疗，药物治疗包括抗生素、维A酸类、生物制剂、免疫抑制剂以及抗雄激素药物等，辅助治疗包括外科手术或光电治疗。

病因和流行病学

基于不同的人群统计的HS/AI患病率报告差异较大，欧美人群报告患病率为0.05%~4.1%,男女比例约为1:3，其中30%~40%患者有家族史;亚洲人群的患病率为0.04%~0.06%，男女比例为(1.6~2.5):1，一项基于中国人皮肤科门诊就诊者的HS患病率调查报告患病率为0.03%，且男性多于女性。

HS/AI的病因与发病机制尚未完全明确，相关因素包括遗传、免疫与炎症、微生物感染、肥胖及吸烟等。这些因素可能参与毛囊口表皮细胞角化过度，造成毛囊口闭塞，毛囊内容物潴留，导致毛囊扩张、破裂以及继发炎症反应，病情反复发作引起组织结构破坏。在遗传方面，已经明确γ-分泌酶(γ-secretase)是家族性 HS的致病基因。γ-分泌酶复合物是由早老素(presenilin,PS1)、早老素增强子-2(presenilin enhancer-2，PEN-2)、呆蛋白(nicastrin, NCSTN)和前咽缺陷蛋白-1(anterior-pharynx-defective-1, APH1)四个亚基组成的异四聚体蛋白复合物，其中发现早老素1、早老素增强子2和呆蛋白基因突变是家族性HS/AI患者的遗传因素。 $\gamma$ 分泌酶参与固有免疫及毛囊上皮细胞增生与分化，其功能丧失性突变可能通过影响Notch等信号通路参与HS/AI发病。此外， $\gamma$ 分泌酶的功能失活可导致表皮生长因子受体功能异常，引起表皮角质形成细胞过度增殖，使毛囊口角化异常，从而参与HS/AI发病。在散发的HS/AI患者中并未发现分泌酶基因突变，而家族性与散发性HS/AI的病理与临床改变并未发现存在不同。

在免疫与炎症方面，毛囊上部阻塞、毛囊周围炎症细胞浸润、毛囊皮脂腺单位的固有免疫反应异常在HS/AI发病中起重要作用。HS/AI患者皮损处肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor, TNF)-α、白细胞介素(interleukin, IL)-17及与活化的胱天蛋白酶 1相关的IL-1β与IL-18水平均明显升高，且存在干扰素(interferon, IFN)-γ、IL-12、IL-23、IL-32等型辅助性T细胞(Th1)、Th17相关的细胞因子聚集，而皮损中IL-13等Th2相关的细胞因子水平与Th1、Th17相关的细胞因子水平呈负相关，体外培养从患者毛囊中分离出的角质形成细胞和外周血单个核细胞受到刺激后，分泌趋化因子(如CCL5、CCL20和CCL27)和细胞因子(如TNF-α、IL-1β、IL-6)的水平异常升高，而具有免疫调节活性的CXCL16不足，均提示异常的固有免疫应答在HS/AI炎症过程中发挥作用。此外，也有研究显示，HS/AI患者血液中补体C5a和C5b-9的浓度显著升高，刺激外周血单个核细胞产生过量TNF-α等。

在微生物方面，HS/AI患者皮损处菌群主要组成为棒状杆菌、卟啉单胞菌和嗜胨菌属，而痤疮丙酸杆菌比健康人显著减少;非皮损处菌群分类变化不显著，微生物可能参与了继发感染及相关的炎症反应。67%的慢性病灶及75%的病灶周围皮肤中可检出生物膜，该结

构具有抵抗宿主免疫防御和抗生素的能力，可能导致诱发病情急性加重。此外，肥胖与吸烟是HS/AI的相关危险因素，皱褶处皮肤机械摩擦，汗液潴留增加或炎症细胞因子分泌增加可能影响 HS/AI肥胖患者的病情变化。香烟中的尼古丁及苯并芘可能与表皮增生、毛囊角栓以及炎症反应有关。

临床表现

HS/AI的典型皮损表现为成对出现的黑头粉刺、炎症性丘疹、结节、囊肿、脓肿、窦道和瘘管，后期可出现皮肤挛缩及瘢痕形成，部分患者还可合并藏毛窦。皮损反复发作，引起患者疼痛或明显触痛。本病可伴随或继发多种系统性疾病及表现，如糖尿病、淋巴水肿、贫血、低蛋白血症、自身炎症性疾病[尤其是炎症性肠病、炎症性关节病、滑膜炎-痤疮-脓疱病-骨肥厚-骨炎(synovitis-acne-pustulosis-hyperostosis-osteitis，SAPHO)综合征、坏疽性脓皮病-痤疮-化脓性汗腺炎综合征(PASH综合征)、化脓性关节炎-坏疽性脓皮病-痤疮综合征(PAPA综合征);化脓性关节炎-坏疽性脓皮病-痤疮-化脓性汗腺炎综合征(PAPASH综合征)等]，患者发生抑郁与焦虑等不少见，长期慢性溃疡性皮损可继发鳞状细胞癌等。根据临床表型不同，HS/AI可分为寻常型、摩擦疖肿型、瘢痕毛囊炎型、聚合型、综合征型及异位型，各型特征见表40-1。HS合并聚合性痤疮、头部脓肿性穿掘性毛囊炎及毛囊周围炎时称为毛囊闭锁三联征，如同时伴有藏毛窦则被称为毛囊闭锁四联症。

表40-1反常性痤疮/化脓性汗腺炎临床分型及特征

|临床分型|特征| |---|---| |寻常型|符合本共识中反常性痤疮/化脓性汗腺炎诊断标准,缺乏其他特异性表现| |摩擦疖肿型|患者通常体重超重,除具有寻常型皮损特征外,还表现为易摩擦部位(如腹部、 大腿和臀部)多发深在性结节、脓肿，而窦道和瘘管少见| |瘢痕毛囊炎型|除具有寻常型皮损特征外,还常出现脓疱、囊肿、浅表结节、凹陷的筛状瘢痕及 双头黑头粉刺,好发于臀部、腹股沟和耻骨区,但很少出现窦道与瘘管;虽然炎 症性皮损少且浅表(Hurley级)，但常有典型的瘢痕;患者多有吸烟史和肥胖| |聚合型|除具有寻常型皮损特征外,背部和面部有明显的囊肿和聚合性痤疮;常有家族 史,多为中重度(Hurley II~Ⅲ级)，男性多见，一般不超重| |综合征型|伴坏疽性脓皮病及痤疮表现,称为坏疽性脓皮病-痤疮-化脓性汗腺炎综合征 (PASH综合征);伴坏疽性脓皮病、化脓性关节炎表现,称为化脓性关节炎- 坛疽性脓皮病-痤疮综合征(PAPA综合征);伴坏疽性脓皮病、化脓性关节炎 及痤疮表现,称为化脓性关节炎-坏疽性脓皮病-痤疮-化脓性汗腺炎综合征 (PAPASH综合征)| |异位型|除具有寻常型皮损特征外,面部出现结节、脓肿、窦道、瘢痕等典型皮损表现|

辅助检查

HS的诊断通常无需皮肤活检及影像学检查。但当诊断不明时，活检有助于排除其他疾病。HS的组织病理学表现因病变阶段而异。早期常见特征包括毛囊口角化过度、毛囊堵塞、毛囊扩张和淋巴细胞性毛囊周围炎。疾病确诊区域的活检可见毛囊间上皮呈银屑病样增生，或真皮下半部和皮下组织出现致密性混合炎性浸润。此外，可能出现慢性脓肿，内覆复层鳞状上皮的皮肤窦道，以及肉芽组织伴或不伴异物巨细胞。还可能出现毛囊皮脂腺单位破坏、纤维化，以及偶发的顶泌汗腺周围和外泌汗腺周围炎症。若临床特征提示鳞状细胞癌，也应实施活检。鳞状细胞癌可能表现为增长缓慢、坚实、非波动性、无溢液的肿块，其表面可受侵蚀或形成溃疡，累及慢性HS区域，尤其是肛周。超声检查可用于在术前评估是

231

否存在窦道形成及其穿通范围及深度。核磁检查有助于显示肛门生殖区病变的范围。HS 的诊疗也无需常规细菌培养。培养仅用于特定情况，例如临床表现提示为原发感染性疾病而不是 HS、存在继发性蜂窝织炎等。目前尚无血清学检查可用于诊断 HS。

诊断

目前我国尚无统一的诊断标准，参照欧洲皮肤病与性病学会及美国与加拿大 HS 基金会所制定的指南，本指南提出诊断要点如下，①病史：曾出现反复发作的疼痛性或化脓性皮损；②典型临床表现：腋窝、腹股沟、会阴、肛周及女性乳房下皱褶处等顶泌汗腺分布部位的深在疼痛性结节、脓肿、窦道、瘢痕；③HS/AI 家族史；④皮损组织病理：早期可见毛囊口表皮细胞增生、角化过度，毛囊漏斗部淋巴细胞及组织细胞浸润；急性期真皮深层可见大量混合性炎症细胞浸润，常延伸至皮下组织，局部可见脓肿，并有窦道通向皮肤表面，窦道内包含炎症细胞和残余的角质，常见肉芽组织，伴炎症细胞及异物巨细胞；慢性期可见毛囊、皮脂腺和汗腺被破坏，伴广泛的纤维化。同时符合前2条即可诊断HS/AI，明确存在第 3 条可考虑家族性 HS/AI，第 4 条对本病的诊断和鉴别诊断具有辅助作用。

鉴别诊断

HS/AI 皮损表现为粉刺、丘疹、结节和囊肿时，需与寻常痤疮、疖、痈、丹毒、蜂窝织炎和表皮样囊肿等鉴别；皮损表现为脓肿、窦道和瘘管时，需与放线菌病、诺卡菌病、溃疡性皮肤结核、结节溃疡性梅毒、腹股沟肉芽肿、皮肤 Crohn 病、肛周脓肿和肛瘘、坐骨直肠窝脓肿等鉴别。长期溃疡性损害应注意排除皮肤鳞状细胞癌。结合典型部位的皮损分布特征及组织病理表现可鉴别诊断。

治疗

以 Hurley 分级Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ级将病情严重程度分为轻、中、重度，临床上应根据不同病情严重程度选择不同的治疗方案。Hurley 分级是 1989 年 Hurley 最早提出的 HS/AI 严重程度分级标准。Ⅰ级：单个或多个结节、脓肿，无窦道或瘢痕形成；Ⅱ级：单个或多个广泛散在的复发性结节、脓肿，伴窦道或瘢痕形成；Ⅲ级：整个受累区域弥漫分布多发、相互穿通的窦道和脓肿。此分级标准临床操作简便，应用最广泛，尤其适合临床分级和流行病学调查。但其分级中未采用量化的指标，主要以瘢痕和窦道等慢性损害作为指标，在判断治疗的有效性时并不敏感。

1.外用或局部注射治疗药物 外用药物主要适用于轻症患者，也可作为中、重度患者的辅助治疗。外用 1%克林霉素溶液可减少细菌定植及伴发的炎症反应，用于脓疱等炎症性皮损，推荐每日 2 次，连续使用 12 周，注意有引起细菌耐药的风险；其他抗菌药物如氯己定、过氧化苯甲酰、鱼石脂等可作为备选。外用维 A 酸类、15%间苯二酚软膏等角质松解药物，可改善毛囊角化，缓解毛囊口阻塞。皮损内注射糖皮质激素（如 5～10 mg/ml 曲安奈德注射液 0.2～2 ml，或复方倍他米松注射液）可迅速缓解急性炎症性皮损的疼痛与炎症反应，也可用于治疗顽固疼痛性结节，如果窦道处脓液细菌培养阳性则慎用糖皮质激素类药物。

2.系统治疗药物

（1）抗生素：系统应用抗生素适用于存在明显感染性炎症的患者。

一线治疗药物：口服四环素类抗生素，轻、中度患者的首选治疗，可单用或联合外用药治疗，推荐治疗方案为四环素（500 mg/次，每日 2 次）、多西环素（100 mg/次，每日2 次）或米诺环素（50～100 mg/次，每日 2 次），建议连续使用 12 周，需注意四环素类抗生素不宜用于妊娠期、哺乳期女性及 8 岁以下儿童。

232

二线治疗药物：克林霉素与利福平联合治疗，适用于一线治疗无效的轻、中度患者，

使用时需注意与其他药物间相互作用。

三线治疗药物：包括甲硝唑、莫西沙星、利福平，可选择三联治疗方案作为重度患者治疗的方案。推荐甲硝唑（500 mg/次，每日 3 次）、莫西沙星（400 mg，每日 1 次）联合利福平[300mg/次，每日 2 次，或 10 mg/（kg·d）]，疗程 12 周，甲硝唑口服 6 周需停药。

对于 HS/AI 局部感染经口服抗生素治疗无效，或合并系统性炎症反应综合征、血细菌培养阳性患者，可考虑厄他培南 1g/d 静脉输液治疗，或根据血培养与药敏结果选择其

他敏感药物。厄他培南可作为重症患者的补救治疗或外科手术及其他长期维持治疗的过渡

治疗选择，对于抗生素的使用周期与频率也应权衡抗生素耐药的风险。

（2）维A酸类：维A酸类药物可以减轻毛囊及皮脂腺导管上皮的过度角化，减少毛囊口角栓形成，具有抗炎、改善瘢痕的作用，但对 HS/AI 的疗效尚缺乏有效的证据。口服阿维 A 治疗适用于早期或慢性反复发作的患者，推荐剂量 0.20～0.88 mg/(kg·d），连续使用 3～12 个月，育龄期女性需注意致畸风险。异维 A 酸仅推荐用于合并中、重度痤疮或常规治疗无效的 HS/AI 患者。

（3）生物治疗：近年来，随着生物治疗研究的进展，针对 HS/AI 不同靶信号分子的治疗药物包括 TNF-α拮抗剂（阿达木单抗、英夫利西单抗、依那西普）、IL-17A 拮抗剂（司库奇尤单抗）、IL-1 拮抗剂（anakinra、canakinumab）、IL-12/23 拮抗剂（乌司奴单抗）、IL-36 抑制剂（spesolimab）、JAK 抑制剂（upadacitinib, povorcitinib, tofacitinib），补体 C5α抑制剂（IFX-1）及小分子靶向药物磷酸二酯酶 4 抑制剂（apremilas t）已陆续进

入临床应用，部分尚处于临床试验阶段。目前，我国尚无经国家药品监督管理部门批准应用于 HS/AI 治疗的生物制剂或小分子药物。国际上生物治疗主要适用于对系统应用抗生素等治疗无效的中、重度 HS/AI 患者。在我国使用生物治疗需严格掌握适应证，与患者充

分沟通获得知情同意，并在使用期间注意相关不良反应，包括继发感染（如上呼吸道感

染）、心血管事件、诱发肿瘤等。

阿达木单抗是全人源性抗 TNF-α单克隆抗体，是经美国食品药品监督管理局批准用于治疗 HS/AI 的一线生物制剂。推荐方案：①第 0 周 160 mg 皮下注射，第 2 周 80 mg 皮下注射，随后 40mg 每周 1 次皮下注射，疗程 12 周；②40 mg 每周 1 次皮下注射，疗程 12周。英夫利西单抗是一种鼠/人嵌合型抗 TNF-α单克隆抗体，为治疗 HS/AI的二线生物制剂。

推荐方案：第 0、2、6 周 5 mg/kg 静脉注射，之后每 2 个月注射 1 次，治疗 12 周。一项共有 633 名 HS/AI 患者参与的临床试验发现，用药 12 周时阿达木单抗比安慰剂组有显著更高的临床缓解率（41.8% vs 26.0%，58.9% vs 27.6%），严重不良事件发生率相似。

此外，司库奇尤单抗（secukinumab）是人源化 IL-17A 单克隆抗体，目前欧洲已经批准用于本病的治疗，推荐方案：第 0、1、2、3、4 周每周 300mg 皮下注射，随后 300mg每 2 周 1 次皮下注射，疗程 16 周。两项共有 1084 例 HS/AI患者参与的临床试验发现，治疗 16 周时司库奇尤单抗治疗组的疗效显著优于安慰剂，持续用药 52 周后超过 75%的患者

保持了疗效。安全性无特殊。

近期有报道 JAK 抑制剂 (upadacitinib, povorcitinib, tofacitinib)治疗本病临床症状得到改善，脓肿、炎性结节数量减少。一项开放性Ⅱ期临床研究显示第 50 天时 75%的患者、第 134 天时 83%的患者达到了 HiSCR。

（4）系统应用糖皮质激素或免疫抑制剂：在病情急性发作或其他系统治疗的早期可短期系统应用糖皮质激素，推荐剂量：0.5～0.7 mg/(kg·d）泼尼松相当剂量为起始剂量口服，并根据病情改善逐渐减量。免疫抑制药物可抑制引起 HS/AI 发作的炎症级联反应，可作为抗生素、生物制剂治疗无效的难治性 HS/AI 的三线治疗方案。环孢素是一种T细胞免疫抑制药物，可作为长期控制炎症的一种选择，参考剂量：2～5 mg/(kg·d） ，治疗 6 周

233

至 7 个月，使用时需注意其肾毒性、神经毒性、诱发高血压等不良反应。

（5）其他药物

1）抗雄激素药物：通过减弱和拮抗雄激素活性，减少皮脂腺分泌，改善毛囊角化，

适用于具有以下 1 种或多种情况的女性 HS/AI 患者：①随月经周期疾病加重；②有痤疮样

表现；③合并糖尿病、多囊卵巢综合征及雄激素过高者。醋酸环丙孕酮联合炔雌醇具有抗

雄激素作用，可作为轻、中度或有高雄激素表现的女性患者的单一药物治疗，也可作为重

度女性患者治疗的备选药物。

2）二甲双胍：具有改善胰岛素抵抗，减少胰岛素样生长因子 1 及其诱导产生的雄激素，适用于合并糖尿病、多囊卵巢综合征的女性患者，推荐剂量 500 mg，每日 2～3 次口服。

3）氨苯砜：对于轻、中度患者还可选择氨苯砜口服，剂量 25～200mg/d，疗程至少 3

个月，治疗时需监测患者血常规，对于葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏者需谨慎药物引起的溶血性贫血，检测 HLA-B*13∶01 等位基因有助于减少氨苯砜综合征的发生。

4）锌制剂：具有一定抗炎作用，抑制中性粒细胞趋化和角质形成细胞 Toll样受体 2 的

表达，口服葡萄糖酸锌可作为轻、中度 HS/AI 的二线治疗， 或局部或系统抗生素治疗的辅助治疗，推荐剂量 90 mg/d，注意锌过量补充可能会抑制铜和铁的吸收。

5）秋水仙碱：能抑制中性粒细胞趋化，可联合抗生素或在维持治疗阶段单独使用，

剂量 0.5 mg/次，每日 2 次，疗程 6～9 个月，需注意药物可能引起的胃肠道反应、肌肉与

周围神经病变及骨髓抑制。

6）沙利度胺：可抑制炎症细胞因子的表达，也可用于本病的治疗，参考剂量 50～100

mg/d，疗程 4 个月以上，需注意致畸等不良反应。

3.物理疗法 激光治疗、光动力治疗、强脉冲光、射频治疗、放射治疗等可作为

HS/AI 的辅助或补充治疗。二氧化碳激光可以气化结节、脓肿和窦道，适用于中、重度

HS/AI皮损的组织切除、减压及瘢痕修复。长脉冲 1064 nm Nd：YAG 激光具有对毛囊的

选择性光热作用，可帮助清除皮损、减少复发，适应于中、重度 HS/AI 患者。光动力治

疗是利用氨基酮戊酸代谢生成光敏物质原卟啉Ⅸ，经光照后产生化学反应，具有改善毛囊皮脂腺导管角化、抗菌及抗炎作用，临床报道治疗 HS/AI有效。

4.手术治疗 手术治疗需根据疾病严重程度选择相应的手术方式。切开引流可缓解急

性期 HS/AI 皮损的疼痛，适用于轻至中度患者。去顶术是一种针对复发性结节和窦道的有

效治疗方式，适用于轻度散发性皮损或广泛分布的中、重度皮损。对于顽固难治性皮损可采用局部扩大切除术，扩大切除时首先要判断 HS/AI 累及的范围及深度，其次要判断是否

累及肛管等重要组织器官。手术时须根据皮损累及的部位选择适当的麻醉方式，多数情况

下应用改良膨胀麻醉技术即可满足手术需要。研究显示，沿窦道注射亚甲蓝有助于判断窦

道走向与深度。手术过程中需彻底切除窦道及受累的软组织。切除术后可根据皮损的位置

及面积选择二期愈合或一期闭合，缺损修复通常需根据缺损大小选择直接缝合、皮瓣修复

及刃厚皮片移植等。

5.疼痛治疗 由于缺乏对 HS/AI引起疼痛机制的研究，尚无特异性针对 HS/AI 疼痛的

治疗方法。可选用局部止痛药物（如 5%利多卡因凝胶、双氯芬酸凝胶）及非甾体抗炎药，

治疗无效者可选用神经性止痛药（加巴喷丁、普瑞巴林）、曲马朵以及阿片类药物。

尽快控制疾病的炎症反应有利于缓解疼痛。

6.联合与分级治疗 HS/AI 的治疗目的仍然在于降低发作频率和发作持续时间，减轻

炎症反应，提高患者的生活质量。单一治疗方法很难完全控制 HS/AI 症状，需要多种方法

联合治疗，且需根据疾病的严重程度采用不同的方法。推荐分级治疗方案见诊疗流程。

诊疗流程（图 40-1）

 图40-1化脓性汗腺炎诊疗流程

注:二线治疗包括多种药物，基于目前的临床证据，无优先推荐，可根据患者具体情况单独或联合使用

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41.早老症

概述

早老症（Hutchinson-Gilford progeria syndrome，HGPS），也称儿童早衰症，全称哈钦森-吉尔福德早年衰老综合征（Hutchinson-Gilford progeria syndrome，HGPS），最早在 1886 年和 1897 年分别被 Jona than Hutchinson 医生和 Hastings Gilford 医生所报道。

HGPS 是一种极为罕见的严重的常染色体显性遗传病，由核纤层蛋白 A 基因（LMNA）第

11 号外显子或者第 11 号内含子突变引起，这些突变位点可产生早老蛋白（progerin），早

老蛋白在体内积累最终导致疾病。临床上以加速性衰老为其显著的特征，以皮肤硬肿和生长迟缓为其首要就诊原因，病变可累及多系统，但智力正常，HGPS 可迅速发展为心功能不全、血管硬化、心脏瓣膜钙化和冠状动脉疾病，患者大多死于心血管疾病，HGPS 患者的平均寿命仅 14.6 岁。

病因和流行病学

2003 年美国科学家Collins 及其团队和法国科学家同时发现核纤层蛋白A基因（LMNA）是HGPS 的致病基因。LMNA基因位于染色体 1q21.2，包含 12 个外显子和 11 个内含子，通过第10 号外显子中的可变剪接编码四种A型核纤层蛋白（A、C、CΔ10 和 C2），其中核纤层蛋白 A（lamin A ）和 C（lamin C）是最普遍表达的，但不存在于未分化细胞中，

是细胞骨架的重要组成部分，由于其特殊的结构和定位，核纤层蛋白参与了多种细胞生物过程：调节细胞衰老及分化、DNA 损伤反应、维持基因组稳定性、参与细胞转录调控、信号传导、异染色质重塑等.

正常情况下 LMNA 基因 12 个外显子均被转录产生初级 RNA 转录物 Pre lamin A，Pre laminA由 664 个氨基酸组成，其 C 末端有一个“CAAX盒”（C 半胱氨酸、A脂肪族氨基

酸、X任意一种氨基酸）。首先由“CAAX盒”中的半胱氨酸开始被蛋白法尼酰基法尼基化；之后剩余的 C 末端“AAX”被锌金属蛋白酶 ZMPSTE24（zinc meta lloprote inase Ste 24）切除；当 AAX 被切除后，之前剩余的法尼半胱氨酸被内质网中的异戊烯基半胱氨酸羧基甲基转 移酶 （ isoprenylcys te ine carboxyl methyltrans fe rase ， ICMT ） 甲基 化； 最后 由 ZMPSTE24 切除 Pre laminA 末端最后的 15 个氨基酸，切除之后释放出成熟的含 646 个氨

基酸的 LaminA。

根据致病基因突变位点的不同，HGPS 可分为经典型 HGPS 和非经典型 HGPS。经典型HGPS 是 LMNA基因经典位点 c.1824C>T(p.Gly608Gly)杂合突变所导致，该点突变后可以激活 11 号外显子中一个隐秘的剪接位点，导致 C 末端附近 50 个氨基酸的缺失，阻止 Zmpste24 的第 2 次切割，进而导致缩短的、永久法尼基化异常的 pre lamin A的积累，这种

异常的 pre lamin A 称为早老蛋白（progerin），该蛋白结合至核纤层中并产生多种毒性，导致在细胞水平上细胞核膜结构及功能产生显著缺陷。非经典型HGPS 是 LMNA基因第 11外显子或第 11 内含子区域具有产生早老蛋白的突变位点。另外，除第 11 外显子/第 11 内含子区域的突变外，LMNA 基因其他位置的突变也可能导致过早衰老的表现，这类疾病称为早衰样核纤层蛋白病（progeroid laminopa thies，PL），这些突变不产生早老蛋白，但同样会导致与 HGPS 类似的疾病表现，如 LMNA R527C 是 PL 的热点突变位点，R527 位

于蛋白质结构域的外表面并参与形成盐桥，此位点突变后会破坏蛋白质的表面结构，对核纤层结构产生影响，最终导致 PL 发病，在此类 PL 患者细胞中，并未发现有 pre laminA 和早老蛋白的积累，另外，LMNA 基因的 T528M 和 M540T 复合杂合突变也并没有早老蛋白

的堆积。

237

此外，锌金属蛋白酶 24（zinc meta lloprote inase 24，ZMPSTE24）突变也可导致 PL，其临床表现与经典型 HGPS 非常相似，ZMPS TE24基因突变也导致异常的 pre lamin A，但

不是早老蛋白。

HGPS 呈散发分布，极为罕见，根据美国早衰症研究基金会（ Progeria Tesearch

Founda tion， PRF）统计，HGPS 的患病率约 1/2000 万，没有性别或种族差异；全球每

400 万～800 万例新生儿中仅 1 例患有该病，估计全球病例数为 400～450 例，截至 2023

年 3 月 31 日我国登记在册的 HGPS 患者人数 20 人，PL 患者人数 26 人。

临床表现

HGPS 儿童通常在出生时表现正常，生后不久，特别是生后 1 年内逐渐开始呈现衰老

征象，具体如下：

1.皮肤和毛发 皮肤和毛发异常通常是 HGPS 的初始症状，一般在 12 个月前就明显。

最常见的特征为皮肤硬皮样改变、突显的浅表脉管系统、色素沉着和脱发。有研究报告约 78%的 HGPS 患儿有皮肤硬皮样改变，常常累及腹部和双侧下肢，初次出现的平均年龄为

1.9 个月，24%患儿在出生时就出现了这些变化。突出的浅表脉管系统则表现为口周紫绀和

头皮或/和四肢、躯干有显露静脉。在硬皮样变化区域观察到色素减退和色素沉着过度。

所有 HGPS 患儿虽然出生时有正常的毛发，但头几年内头发逐渐脱落（一般从颞部和枕部开始），只留下稀疏的“绒毛样”头发。眉毛也会在生后最初几年发生脱落，留下非常稀疏的浅色眉毛，而睫毛通常稀疏。所有正常的头发脱落后，指/趾甲通常生长缓慢，易长

成异常形状，有时会发生裂开，但不会影响手足功能。

2.生长迟缓 生长迟缓是 HGPS 常见的首诊原因。HGPS 患儿在胎儿期和生后早期

发育一般都正常。出生时没有明显症状，可能与胎儿早期发育过程中细胞未完全分化时缺

乏早老蛋白有关。生后第一年，尤其是生后三月后出现明显生长迟缓，表现为体重不增甚至下降、身高不长以及全身性脂肪萎缩。有研究显示 HGPS 患儿在 2 月龄时体重即下降到同年龄同性别健康儿童生长曲线第 3 百分位以下，15 月龄时身高低于同年龄同性别健康儿童生长曲线第 3 百分位。HGPS 患儿头围也常常低于正常同龄儿童第 3 百分位。

3.颅面部和口腔 HGPS 患儿典型的颅面特征包括脱发或头发稀疏、颅面不对称、头

骨变薄、眼睛突出、鼻梁狭窄、中下面部比例过小、面部脂肪缺乏和头皮静脉显露。

60%～70%的患儿呈现尖状腭弓。约 50%患者舌系带短而厚，从而导致舌部活动受限。狭

窄的气道和僵硬的喉部结构导致高音。几乎所有的 HGPS 患儿都有口腔及牙齿异常，这可

能与患儿下颌骨发育明显延迟及牙齿发育异常有关。下颌骨发育延迟引起小下颌，进一步影响牙萌出延迟、牙齿拥挤和咬合不良；颞下颌关节活动受限而导致 HGPS 患儿开口困难；与此同时，HGPS 常表现为轻到中度牙周炎，最常缺失的恒牙是第二前磨牙和侧门牙。放

射学检查结果表明牙冠和牙根发育不规则。

4.骨骼和关节 所有 HGPS 患儿都有不同程度的骨骼异常和关节畸形，如进行性髋外

翻，这类 HGPS 特有的骨骼发育不良跟营养不良无关，也不同于老年人骨质疏松。髋关节

发育不良通常是进行性的，可能导致缺血性坏死、髋关节移位和无法承重。骨骼受累可导致特征性面部外观伴小下颌或下颌内缩，牙列拥挤，鼻梁狭窄，身材矮小。X 线下可表现

为髋外翻、髋关节发育不良、缺血性坏死、肢端骨溶解、远端指骨溶解、锁骨小、锁骨远

端吸收、肋骨薄、长骨远端干骺端矿化减少等。梨状胸结构和小锁骨可导致可复位的肩关

节脱位。

韧带和皮肤变化引起的关节挛缩可限制运动范围，包括手指、肘部、臀部、膝盖和脚踝在内的多个关节挛缩可能在出生时和/或以后出现。与同龄人相比，HGPS 患儿的骨骼较

238

小，骨密度通常处于中等或偏低的水平。但自发性骨折或骨折的频率并没有明显增高，当

发生骨折时，骨骼也愈合良好。

5.心血管系统 心力衰竭是 HGPS 患儿死亡的首要原因。尽管 HGPS 患儿血脂紊乱并

不明显，但是他们仍会发生严重的动脉粥样硬化。左室舒张功能障碍是 HGPS 患儿所有年

龄组中最常见的超声心动图异常，而且该患病率随年龄增长而增加。其他心脏异常，包括心肌梗死和主动脉瓣狭窄或反流以及左心室肥厚，一般在 10 多岁后发生。收缩期功能障碍

通常出现在疾病后期。心绞痛、劳累时呼吸困难或明显心力衰竭出现在病程末期。

6.脑血管系统 卒中或其他脑血管疾病占 HGPS 儿童死因的 10%左右。任何年龄都有

发生脑血管事件的可能，脑血管病变通常表现为卒中或短暂性脑缺血发作，以 5～10 岁常见，最早可发生在 4 岁，可表现为一侧或双侧面部、手臂或腿突然麻木或无力，构音不全，

常伴有头痛、癫痫发作、肢体无力，少数患儿以精神情绪异常为主要表现。

7.听力和眼睛 传导性听力损失在 HGPS 人群所有年龄段都非常普遍，低频听力损失

比高频听力损失更普遍。夜间睁眼症（睡眠时无法完全闭上眼睛）很常见。因此，可能出

现角膜干燥和混浊。在少数个体中，角膜溃疡是由于暴露性角膜炎引起的。

8.其他方面

（1）约 50% HGPS 个体会发生胰岛素抵抗，甚至发生 2 型糖尿病。

（2）约 37.5% HGPS 个体有脂肪肝表现；约 75% HGPS 个体血高密度脂蛋白（HDL）

较正常值低。

（3）智力发育正常。

（4）免疫功能正常。

（5）肾功能、神经认知功能正常。

（6）在 HGPS 患儿中肿瘤发生率并不比正常人群中的肿瘤发生率高。

（7）其他正常衰老的特征如老年人格变化、Alzhe imer 病、老花眼、白内障等在 HGPS 患儿中都没有报道。

（8）本病患儿血小板通常升高，凝血功能大致正常。

（9）性腺不发育或性发育明显迟缓。大约 40%的患者停留在 Tanner 1 期，其余患者可发展到 2 期，其特征是长出稀疏的阴毛和/或乳芽。据估计 60%的HGPS 女性患者会经历

月经初潮，月经初潮的平均年龄与健康女性月经初潮平均年龄并无显著差异。

辅助检查

1.营养评估和膳食调查 绘制体重和身高曲线评估患儿生长发育情况，调查患儿膳食

摄入情况，指导及调整患儿饮食。应用双能 X 线检查评估人体成分组成（脂肪含量、脂肪分布、肌肉含量等）和骨密度；HGPS 患儿的脂肪分布显著异常、肌肉含量也较正常同龄儿低。在评估骨密度时需按照身高-年龄来校正 Z 评分。

2.内分泌代谢评估 定期监测 HGPS 患儿血葡萄糖、血清胰岛素、血脂、甲状腺功能

及肝脏超声检查等。胰岛素抵抗指数通过胰岛素抵抗稳态模型评估（HOMA-IR）：空腹胰岛素（mU/L） ×空腹血糖（mmol/L）/22.5，并定义 HOMA-IR>3 为胰岛素抵抗(IR)。

3.心电图和超声心动图 HGPS 患儿心脏受累心电图可表现为长QT间隔、双心室肥大

和双心房肥大、较深的 Q 波，ST-T 波和较短的 PR 间隔等。超声心动图用于评估心室和瓣膜功能，HGPS 患者最普遍的超声心动图异常是左心室舒张功能障碍，其他超声心动图表

现为左心室肥厚、左心室收缩功能障碍和瓣膜疾病（主动脉瓣和主动脉瓣膜增厚、主动脉

瓣和二尖瓣狭窄和反流等）。

4.颈动脉超声检查 颈动脉超声检测颈动脉内膜厚度，是否存在狭窄阻塞，是否存在

动脉粥样斑块等。

239

5.头颅 MRI/MRA 定期行头颅 MRI/MRA 及颈部 MRA 检查评估 HGPS 患儿头颅及头颈部血管情况。HGPS 儿童常发生脑部慢性灌注不足，易引起的脑白质缺血性损伤。

HGPS 儿童脑梗死主要分布在大血管领域，涉及所有的血管区域，并倾向于颈内动脉、大

脑中动脉和分水岭区域，大脑后动脉狭窄少见。

6.骨骼及关节 X线检查 可有以下异常表现：

（1）肢端骨质溶解：远端指/趾骨的骨吸收是 HGPS 最早的影像学表现。

（2）下颌骨发育不良：小颌畸形和下颌后缩。

（3）锁骨吸收：锁骨远端有骨溶解。

（4）肋骨变细变尖：肋骨细，末端逐渐变尖。

（5）钟形胸：肋骨呈“下垂”状，胸尖锥形，使胸部呈“钟形”或“金字塔形”。

（6）髋外翻畸形：股骨颈轴度异常增大（> 125°）。

（7）短髋畸形：股骨颈短而宽。

（8）髋膨大畸形：股骨头大而宽，呈非球面状。

（9）髋臼发育不良：髋臼异常浅，导致承重受限，髋关节半脱位，运动范围丧失和

骨关节炎。

（10）股骨头缺血性坏死：当股骨头失去适量的血液供应，会导致扁平、破碎和软骨

下塌陷。

（11）长骨畸形：长骨细长，干骺端宽大呈放射状（肱骨近端，股骨远端，胫骨近

端），骨骺大而宽，骨干矿化正常，干骺端和骨骺脱矿质。

（12）肱骨远端肱骨小头增大：肱骨远端外侧的生发中心明显增大。

（13）心血管和软组织钙化：心血管及腹部软组织或四肢指端毛细血管周围簇可能出

现钙化。

7.眼部检查 HGPS 患儿眼部检查可发现角膜变薄、角膜破裂、持续角膜溃疡、侵袭

性翼状胬肉和继发性角膜瘢痕等，一般无斜视、白内障、青光眼或视网膜色素变化。

Oculus 眼表综合分析可发现睑板腺分泌功能差，眼底检查可发现眼底动脉/静脉迂曲。

8.听力检查 建议对所有 HGPS 患儿进行声导抗及耳声发射测试，对 5 周岁以上的 HGPS 患儿给予纯音听阈测定。大部分 HGPS 患儿存在不同程度的以低频损失为主的传导性听力损失。对中重度听力损失的 HGPS 患儿行耳内镜检查，可发现外耳道狭窄、鼓膜内陷、镫骨头消失、光锥消失等特征；行颞骨 CT 检查则可发现乳突气房气化欠佳，颞骨骨

质疏松等。

9.智力评估与社会适应能力评估 使用韦氏儿童智能量表检测一般智力水平，使用婴儿-初中生社会生活能力量表评估 0.5～14 岁儿童适应性能力，HGPS 患儿智力与社会适应

能力评估一般正常范围。

10.基因检测

（1）单基因检测靶向性分析：拟诊 HGPS 患者是否存在 LMNA c.1824C>T 突变位点，约 90% HGPS 患者为该经典突变类型；如果在靶向分析中未发现致病性突变，则可进行 LMNA 序列分析，应包含 LMNA 全部外显子和内含子。

（2）多基因 Panel检测：多基因 pane l应包括 LMNA、ZMPS TE24和其他可能的致病

基因。该种检查是识别疾病遗传突变基因性价比比较高的方法，但会限制识别不确定意义

的变异和基因中的致病性变异。

（3）全面的基因组测序：当患儿的临床表型与其他早衰疾病无法鉴别区分时，则建

议选择全面的基因组检测。一般首选全外显子测序，也可选择全基因组测序。

诊断

1.临床诊断如果患儿 1岁之后出现严重生长迟缓、皮肤硬皮样改变、脱发、全身性脂肪营养不良、后颌畸形、锁骨远端吸收、指骨末端吸收、髋外翻、乳牙延迟/不完全萌出,但智力发展正常，则可以临床诊断为HGPS。美国早衰症基金会提出了HGPS拟诊标准，详见表41-1。

2.确诊标准通过典型的临床表现结合基因检测即可明确做出诊断。

经典典型HGPS的致病基因:LMNA基因第11外显子c.1824C>T(p.Gly608Gly)杂合突变。

非经典HGPS的致病基因:LMNA基因第11外显子区或第11内含子中具有产生早老蛋白的杂合突变位点(但除外第11外显子c.1824C>T杂合突变)。

表41-1美国早衰症基金会拟诊 HGPS标准

|生长迟缓|面部特征|外胚层发育情况|骨骼肌肉特点|其他| |---|---|---|---|---| |身材矮小 (<3%)|大头(相对于脸)|出牙、换牙延迟、 排列拥挤|髋外翻、曳行步 态|轻薄、高音| |低体重 (<3%)|长而窄的鼻子|皮肤僵硬、色素沉 着|远端指骨骨溶解|低频传导性耳 聪| |全身皮下脂肪减少|上下唇薄|秃头/毛发稀疏、眉毛脱落|锁骨短|睡觉时睁眼| ||小颌|指甲发育不良|梨状胸|智力正常|

鉴别诊断

常见的需要与HGPS鉴别诊断的疾病包括:

1.成人早衰症(Werner syndrome, WS)WS是一种染色体隐性方式遗传的早衰的疾病，由WRN基因突变引起。WS个体正常发育至青春期，然后在青春期生长停止，患者成年后通常比平均身高矮。通常在20多岁时观察到头发脱落/变白、声音嘶哑和硬皮病样皮肤改变，随后在30多岁时出现双侧眼白内障、2型糖尿病、性腺功能减退、皮肤溃疡和骨质疏松症。心肌梗死和癌症是最常见的死亡原因。

2.不典型成人早衰症(atypical werner syndrome, AWS) AWS是一种常染色体显性遗传病，部分由LMNA突变引起，主要发生LMNA第5号(20%)或第2号外显子(50%)。AWS患者通常在儿童时期发育正常，但通常由于青少年时期缺乏青春期生长突增而停止生长，因此缺乏生长突增和身材矮小是AWS最常见的首要症状，约60%的AWS患者在10~20岁之间开始出现初始临床症状，可能比CWS患者更早出现。

3.下颌骨-骶骨发育不良(mandibuloacraldysplasia, MAD)MAD是一种罕见的常染色体隐性遗传疾病，以早衰合并脂肪营养不良、骨骼发育异常为其主要的临床特征。根据基因突变的不同分为两大类:第一类是MADA,由LMNA基因突变引起,合并A型脂肪营养不良;第二类是MADB,由ZMPSTE24基因突变引起,合并B型全身性脂肪营养不良。MADA和MADB的临床症状通常出现在儿童早期(4~5岁)，伴有骨骼、皮肤和脂肪组织改变，其中MADB的体征和症状可在2岁时出现，临床表型也比MADA更严重。MAD的临床表型为(1)颅面异常(下颌发育不全、牙齿过度拥挤、喙状鼻子和突出的眼睛);(2)骨骼畸形(肢端骨质溶解、关节僵硬、锁骨发育不全);(3)皮肤变化(色素沉着过度、硬皮病样、脂肪营养不良);(4)早衰样综合征(生长发育迟缓、身材矮小、特殊面容、高音调、脱发、皮肤萎缩和指甲发育不良),虽然MAD与HGPS许多临床症状一致，但两者有所不同，HGPS患者常见的死亡原因是心脏衰竭、动脉粥样硬化等，而MAD患者很少发现心脏功能不全。

241

4.限制性皮肤病（res trictive dermopa thy，RD） RD 是一种罕见的、致命的常染色体隐性遗传核纤层蛋白病。可以是由LMNA基因或ZMPS TE24基因突变引起，但大多数因纯合或复合杂合 ZMPS TE24 突变所致。RD 患儿产前即有异常表现如羊水过多和胎动减少，

且早产出生几乎是普遍的。出生时体型小是另一个特点。特征性的临床表现有紧绷、脆弱的皮肤、浅表糜烂或溃疡以及明显的浅表脉管系统。典型的面部特征包括“挤压”的鼻子、低垂的耳朵、小颌或小“O”样嘴。患儿还常常合并多发关节挛缩。一系列临床症状常常导致新生儿早产并在出生后几天或几个月内死亡，至今为止，RD 是最严重的核纤层蛋白疾病。

5.非典型早衰综合征（a typica l progeroid syndromes，APS） APS 与上述四种类型的早衰样核纤层蛋白病存在很多相似点，也由LMNA基因或ZMPS TE24基因突变引起，这

些突变可以是显性或隐性的，并改变整个蛋白质结构中的残基，引起细胞核层损伤，该损

伤与产生早老蛋白的等位基因产生的损伤重叠，临床症状可以很轻也可以很严重，其特征均为生长迟缓，受累器官与经典 HGPS 相同（骨骼、体脂肪、皮肤和头发），但发病年龄

不同。

6.Cockayne 综合征（Cockayne syndrome，CS) CS 是由于 ERCC6或 ERCC8的双

等位基因致病变异导致，可呈现多种快速衰老的临床特征，包括恶病质侏儒症、严重的神

经系统表现、小头畸形和认知缺陷、色素性视网膜病变、白内障、感音神经性聋以及行走和喂养困难等，平均寿命约 12 岁。

7.Nés tor-Guille rmo 早衰综合征（Néstor-Guille rmo progeria syndrome ，NGPS ）NGPS 是一种罕见的常染色体隐性遗传病，由 BANF1基因纯合突变所致，常在 2 岁以后发病，NGPS 的临床表现与HGPS 相似，包括面容老化、生长迟缓、皮下脂肪减少、四肢细

弱和关节僵硬等。其余特征包括脂肪萎缩、骨质疏松症、严重的骨质溶解。此类型的早衰

症患者没有心血管疾病以及代谢综合征的相关症状，平均寿命也长于其他早老症，并且基因检测并没有 LMNA 或 ZMSPTE24 基因的突变或缺失。

治疗

针对 HGPS 的治疗可分为对症治疗、特异性治疗和基因治疗。

1.对症治疗

（1）生长发育迟缓：少量多餐，进食高热卡零食以尽量增加热卡的摄入。

（2）牙齿问题：严重的牙列拥挤和阻碍牙齿萌出可能需要拔牙治疗；加强口腔护理，

早期使用含氟牙膏、漱口水以预防龋齿的发生。

（3）皮肤问题：户外活动时，建议在包括头部在内的所有皮肤暴露部位使用防晒霜。

（4）骨骼及关节异常：一般情况下应鼓励患儿进行适当负重活动（例如步行，奔跑，

跳跃），这有益于维持骨密度水平。同时为了保持最佳的骨骼健康，患儿在饮食中需接受充足的钙和维生素 D 的摄入，但不建议补充钙剂。一旦患儿出现骨关节炎，则其初始治疗

包括以恢复运动和肌肉力量的物理疗法和减轻疼痛的消炎药物治疗为主；晚期髋骨关节炎

患儿需要助行器辅助，当患儿无法独立行走时需要坐轮椅；随着关节炎进展，可以考虑手

术替代方法重建受累关节，以形成稳定协调的关节。

（5）心脑血管疾病：规律健康饮食及适当运动是前提，同时注意避免贫血、高热及

脱水。同时建议使用低剂量阿司匹林以预防卒中和心脏病发作。一旦患儿出现心脑血管功

能下降的迹象或症状，如高血压、短暂性脑缺血发作、卒中、癫痫、心绞痛、运动时呼吸

困难、心电图变化、超声心动图变化或心脏病发作，需要根据情况给予降血压、强心、加

强抗凝等治疗。

（6）眼部问题：暴露性角膜炎可在白天用眼部润滑液治疗，在睡眠时用保湿软膏治

疗或用皮肤胶带封闭眼睑。

242

（7）听力问题：低频传导性听力损失往往不干扰日常生活活动，如果临床需要则可

以使用助听器。

2.特异性治疗 HGPS 特异性治疗策略主要包括：①降低异丙烯化和甲基化早老蛋白的毒性水平；②抑制 pre lamin A mRNA 的异常剪切；③诱导清除早老蛋白；④减少与早

老蛋白积累相关的有害下游效应，上述的治疗策略目前绝大多数仅限细胞、动物实验层面。

洛那法尼（lonafa rnib）是当前唯一可及的治疗早老症及其他的加工缺陷型早衰样核纤

层蛋白病的特异性药物，它是法尼基化转移酶抑制剂，可降低异丙烯化和甲基化早老蛋白的 毒 性 水 平 ， 目 前 我 国 可 通 过 管 制 下 用 药 计 划 （ MAP ） 申 请 用 药 。

Zoledrona te /pravas ta tin 可协同作用于法尼基焦磷酸的合成途径，Ⅱ期单中心单臂临床试验结果显示，zoledrona te /pravas ta tin 可改善 HGPS 患儿的体重和骨密度，没有严重副作用；但是在另一项临床试验 lonafa rnib 联合 zoledrona te /pravas ta tin 治疗 HGPS 的结果显示，与 lonafa rnib 单药治疗相比，HGPS 患儿骨密度增加，但其他方面并没有改善。

everolimus：是一种 mTOR 抑制剂（西罗莫司类药物），可增加细胞自噬，进而诱导

清除早老蛋白。该药已被批准为治疗晚期肾母细胞癌等肿瘤性疾病。西罗莫司通过增加自噬作用改善 HGPS 患者成纤维细胞的细胞表型，并延长 lamin A 缺陷小鼠模型的寿命。目前美国正在进行 lonafa rnib 联合 everolimus 治疗 HGPS 的临床试验。

remode lin：是一种小分子药物，通过抑制 N-乙酰转移酶 10（NAT10）改善了 HGPS 的细胞缺陷，有效治疗了HGPS 小鼠的心脏疾病，包括主动脉外膜纤维化的减少、

挽救了血管平滑肌细胞和主动脉及冠状动脉中的平滑肌肌动蛋白的损失，显著增强了早老小鼠的寿命。remode lin 将进一步进行与 lonafa rnib 的联合疗法的临床试验。

3.基因治疗 基因治疗是唯一可能根治 HGPS 的方法。研究者曾尝试采用

CRSIPR-Cas9 技术敲除 LMNA 基因的致病拷贝，但这有破坏 LMNA 基因野生型拷贝的风

险，难以运用于临床。2017 年David Liu 团队研制了可实现 A.T—G.C 碱基对转换的新型单碱基编辑器 ABE；他们随后的研究证实了 ABE 在 HGPS 治疗中的巨大潜能：在低脱靶风险的条件下，ABE 能直接逆转早衰小鼠模型中的致病点突变并明显改善模型的多种症状，且单次注射 ABE 病毒便能显著延长其寿命。当然这些基因治疗还存在很大的局限性，包括在染色体水平上的脱靶效应，以及与病毒传递系统相关的副作用(基因整合，免疫系统诱导等)，临床应用还任重道远。

4.干细胞治疗 间充质干细胞具有多向分化和无限增殖等功能，同时还具有调节免疫

反应、易获取、来源广泛等特点。近年来应用于各类疾病的治疗中。2016 年我国报道了首例运用胎盘间充质干细胞治疗 HGPS 的临床研究。14 岁早衰症女孩接受了胎盘间充质

干细胞治疗，病情得到了缓解，听力和肝功能得到了改善。

并发症监测

由于 HGPS 患儿往往合并多种问题，因此定期检查非常重要，主要包括以下几方面：

每半年进行心电图、心脏超声以及颈动脉超声检查；每年进行神经系统评估、颈部和头部 MRI/MRA、血脂分析、口腔和牙的检查、听力及眼睛的检查、骨骼和关节的评估、运动能

力评估等。

诊疗流程(图41-1)

 图41-1早老症的诊治流程

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42.炎性肌纤维母细胞瘤

概述

炎性肌纤维母细胞瘤（inflammatory myofibroblas tic tumor，IMT）是一种临床罕见的肿瘤，2002 年 WHO 将其定义为：由分化的肌纤维母细胞性梭形细胞组成，伴有大量浆细胞和/或淋巴细胞浸润的罕见的间叶性肿瘤，并将其归类为低度恶性肿瘤。该肿瘤可发生于任何解剖部位，其临床表现包括肿物的占位效应及局部炎症反应，临床确诊需依靠病理组织及免疫组化，其治疗方式包括手术、糖皮质激素、化疗及靶向治疗等，多数预后较好。

病因和流行病学

IMT 在世界人口中，无论性别和种族，患病率约为 0.04%～0.7%，常见于儿童和青少年。

病因和发病机制目前尚不清楚，大多数研究人员认为 IMT的发生与2p23 染色体的ALK基因重排相关，部分报道发现 ALK 重排在成人中的发生率远低于儿童和青少年的发生率。

一些假说认为机体对病毒或抗原存在异常的免疫应答，如人类疱疹病毒-8 和 EB 病毒。可能的危险因素包括吸烟、轻微创伤、感染和 IgG4 相关疾病等。

临床表现

Krzysztof S iemion 等人收集 1990 至 2021 年的相关文献，发现约 75%的 IMT 病例位于腹腔，特别是肠系膜、大网膜及腹膜后间隙，其他病例位于头颈部、肺部、膀胱、中枢神经系统、女性生殖道等区域；国内通过回顾了 173 例病理确诊的 IMT，发现 117 例位于肺部（67.6%），眼部 41 例（23.7%）。肿瘤在大多数情况下为单发病灶，很少为多发病灶。

IMT 症状包括肿瘤的占位效应和局部炎症。上、下气道的肿瘤可引起咳嗽、胸痛、咯血、呼吸困难、鼻衄等症状，颈部的肿瘤可引起声音嘶哑，消化道的肿瘤可引起肠梗阻和便秘，肝脏的肿瘤可导致黄疸和肝脾大，泌尿系的肿瘤则导致排尿困难和血尿，子宫内肿瘤可引起生殖道异常出血。全身症状包括如发热、体重减轻和萎靡不振。

辅助检查

1.实验室化验 IMT的炎症指标会升高，如白细胞、C 反应蛋白、红细胞沉降率，也可出现小细胞性贫血、血小板增多症、高丙种球蛋白血症。当病变压迫胆道时，血清中生化胆汁淤积标志物(如碱性磷酸酶、γ-谷氨酰转移酶)和转氨酶(谷草转氨酶、谷丙转氨酶)会升高。

2.影像学检查 X 线平片显示 IMT 为非特异性阴影。在 CT 或 MRI 的图像中，肿瘤可表现为一个靶样、不均匀或均匀的、从浸润性病变到边界清晰的病变，其特征是高或低血管化，伴有或不伴有钙化。在 CT 图像中，病灶与骨骼肌相比呈等密度或低密度，而在 T1和 T2 加权的 MRI 图像中，呈低信号。

3.病理组织学检查 肉眼观察：IMT 表现为单发或多发结节性肿块，呈团块状或息肉状，大小不等，边界清楚无包膜，边缘呈浸润性，可存在假包膜；质地较硬，切面呈灰白色或黄褐色，切面轮廓呈多结节状或分叶状，内部呈旋涡状或黏液样，中央或局部可出血、坏死及钙化。

镜检可以发现成纤维细胞和肌纤维母细胞的增生，同时伴有浆细胞、淋巴细胞、嗜酸性粒细胞和组织细胞的混合炎性浸润。肌纤维母肿瘤细胞呈梭形外观，圆形细胞核有 1～3个核仁，肿瘤的核分裂率通常较低，很少观察到坏死。

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镜下病理组织学分为 3 型，分别是:Ⅰ型(黏液/血管型):间质呈明显水肿及黏液样改变，

梭形肌纤维母细胞呈束状分布，置于大量不成熟新生血管和黏液变性的间质组织中，可见较多的炎性细胞浸润;Ⅱ型(梭形细胞致密型):梭形细胞紧密成团，可见散在少量的炎性细胞;Ⅲ型(少细胞纤维型):细胞稀少，胶原纤维致密，与硬纤维瘤或瘢痕类似。

IMT 可以某一种病理类型为主，或 2 种病理类型共存。IMT 包括 4 种基本组织学类型

为:①淋巴浆细胞浸润为主型;②淋巴组织细胞浸润为主型;③肌纤维母细胞为主型;④胶原纤

维及淋巴细胞浸润为主型。

4.免疫组织化学染色（Immunohis tochemis try，IHC） 免疫组化可证实肌纤维母细

胞瘤的免疫表型，进而和其他肿瘤相鉴别。IMT 平滑肌肌动蛋白(SMA)阳性,其他肌样蛋白，如结蛋白（desmin）、重型钙调蛋白结合蛋白（H-ca ldesmon）、转凝蛋白（transge lin）或子宫内膜样标记物[CD10、BCL6 辅抑制因子(BCOR)、干扰素诱导跨膜蛋白-1(IFITM1)等]可阳性或阴性。黏液样标记物阳性的概率随着病灶内黏液样细胞间含量的增加而降低。

S-100、生肌蛋白（myogenin）、CD117、EMA均为阴性，细胞角蛋白(CK)AE1/3 可局灶

阳性。所有 IMT 均表达野生型 p53。

约 50%～60%的肿瘤表达间变性淋巴瘤激酶(Anaplas tic Lymphoma Kinase，ALK)。

根据重排类型的不同，IMTs 的表达模式如下：①颗粒状胞质，②颗粒状胞质伴有明显的胞

膜染色，③颗粒状胞质伴有核旁的染色，④光滑细胞质，⑤光滑胞质伴有核周染色，⑥核

膜染色。

5.基因检测 大多数 IMT 发生与受体酪氨酸激酶基因的易位有关。50%～60%的 IMT

可检测到 ALK 基因易位。最常见的有半胱氨酸-tRNA 合成酶(CARS )基因、网格蛋白重链(CLTC)基因、RAN 结合蛋白 2(RANBP2)基因、5-氨基咪唑-4-甲酰胺核糖核苷酸转甲酰酶

(ATIC)基因、SEC31 同系物 A(S EC31A)基因、原肌球蛋白 3(TPM3)基因、原肌球蛋白

4(TPM4)基因、纤维连接蛋白 1(FN1)基因、蛋白激酶 CAMP 依赖性Ⅰ型调节亚基

α(PRKAR1A)基因、EMAP 样 4(EML4)基因、凝血酶敏感蛋白 1(THBS 1)基因、胰岛素样生

长因子结合蛋白 5(IGFBP5)基因、结蛋白(DES)基因和金属蛋白酶组织抑制因子 3(TIMP3)基因。ALK 基因融合阴性的 IMT，可能还有其他分子变异，如 ROS1，血小板源性生长因子受体β(PDGFRB)、RET、NTRK1/3 和胰岛素样生长因子 1 受体(IGF1R)等在 IMT 也可检

测到。

免疫组织化学染色并不能提供基因型的直接数据，而只能提供与表型相关的信息，因此，可能会出现表型与基因型之间的差异。部分 IHC 阳性的 IMT 在荧光原位杂交(FISH)中未发现 ALK 重排的证据，为假阳性。因此分子遗传学检测，如原位杂交或下一代测序(NGS)，被认为比 IHC 更可靠。

诊断

IMT的诊断需结合临床表现、CT或MRI影像学表现，病理检查及免疫组化可明确诊断，为行靶向治疗需进一步行 ALK基因检测。

根据目前世界卫生组织的肿瘤分类，IMT 属于中度恶性、很少发生转移的软组织肿瘤。

美国病理学家学会(CAP)和美国癌症联合委员会(AJCC)推荐使用病理软组织分期分类(PTNM)（AJCC第8版)对 IMT进行分类，即：原发肿瘤(T)、区域淋巴结(N)，远处转移(M)。

远处转移根据病变的解剖位置确定，包括：①头颈部，②躯干和四肢，③腹部和胸部内脏

器官，④腹膜后，⑤眼眶。

鉴别诊断

1.上皮样炎性肌纤维母细胞肉瘤（Epithe lioid Inflammatory Myofibroblas tic Sarcoma，

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EIMS）是 IMT的恶性变异型，表现为侵袭性的临床行为，预后不良。组织学上：细胞呈上

皮样形态，细胞核圆形，核仁明显，其间可有黏液样间质及炎性浸润。IHC 检查Desmin 通常为强阳性，EIMS 显示出光滑的细胞质模式，伴随核周加重或 ALK抗原表达的核膜模式。

EIMS 由 RANBP1-ALK、RANBP2-ALK 和 RRBP1-ALK易位引起的。

2.炎性纤维性息肉 是一种发生于胃肠道黏膜下层的良性肿瘤，好发于胃窦或十二指肠。该肿瘤由不典型梭形细胞组成，周围被黏液和淋巴细胞、嗜酸性粒细胞组成的慢性炎性浸润所包绕。IHC 检查显示多为CD34 阳性，SMA和Desmin 很少阳性，而该病变S-100、CD117、DOG-1 和 ALK的通常为阴性。血小板源性生长因子受体α的基因突变是导致该病发生的最常见原因。

3.炎性高分化脂肪肉瘤 是高分化脂肪肉瘤/非典型脂肪瘤样肿瘤的一种罕见亚型，为无转移潜能的局部侵袭性肿瘤，发生于腹膜后间隙。该病变由被纤维结缔组织分隔的脂肪小叶和严重的慢性浸润组成，在某些情况下还可观察到三级卵泡的形成。脂肪细胞或成纤维细胞至少可以表现出局灶性异型性——核增大和核深染。IHC 显示病灶细胞核高表达 MDM2 和 CDK4，S-100 常为阳性，平滑肌标记物 CD117、CD34、ALK和 DOG-1 常为阴性。鼠双微体 2(MDM2)基因的扩增有助于该罕见肿瘤的诊断。

4.结节性筋膜炎 是一种良性自限性肿瘤，好发于上肢，也可发生于头部、颈部、躯干和下肢等部位。IHC 检测 SMA 呈弥漫性反应，抗 Desmin 染色可呈局灶阳性，CD34、ALK 和 S-100 通常为阴性。泛素特异性肽酶 6（USP6)的基因重排导致该肿瘤发生，其结局几乎总是自发消退。

5.胃肠道间质瘤 是发生于腹腔特别是胃肠道的疾病，该肿瘤呈梭形和/或上皮样形态，因部分肿瘤含有黏液样间质和慢性炎性浸润，常被误诊为 IMT。IHC 检测CD117、CD34、DOG-1 多呈阳性，S-100、STAT6、ALK多呈阴性，也可阳性表达肌样标志物，如 SMA、Desmin 和 Hcaldesmon。在这些肿瘤中发现 KIT、PDGFRA、琥珀酸脱氢酶复合体黄素蛋白亚基 A(SDHA)、琥珀酸脱氢酶复合体黄素蛋白亚基 B (SDHB)、琥珀酸脱氢酶复合体黄素蛋白亚基 C (SDHC)、琥珀酸脱氢酶复合体黄素蛋白亚基 D(SDHD)、BRAF 和 NF1 等基因的突变。

6.韧带样纤维瘤病 是一类中度的局部侵袭性肿瘤，没有转移潜力，类似于典型的细胞增多和细胞减少的 IMT，常发生于肠系膜等部位。组织学显示梭形细胞病变界限不清，且无炎症浸润。在大多数情况下，β-连环蛋白可以在细胞核中表达。平滑肌标志物的 IHC检测可能是阳性的，S-100、CD117 和 ALK阴性。该疾病可与家族性腺瘤性息肉病（FAP）共同发生。

7.IgG4 相关性疾病（IgG4-re la ted disease） 是一种全身性特发性疾病，类似于细胞减少的 IMT。IgG4 相关浆细胞在该类疾病起源中发挥重要作用。该疾病几乎影响每个器官，包括胰腺、腹膜后间隙、唾液腺、垂体和泪腺。光镜显示为局灶性席纹状纤维化以及大量浆细胞浸润的慢性炎症，最常见的是血栓性静脉炎。 IgG4 相关性疾病的诊断依据为 IgG4/IgG 比值大于 40%，且血样中 IgG4 水平升高，临床病理是诊断所必需的。若疾病形成肿块，则称为 IgG4 相关性 IPT，与 IMTs 相比，这些病变含有更多的淋巴细胞和浆细胞，表现出更少的细胞学异型性，并具有更高的 IgG4/IgG 比值(>50%)。

治疗

目前为止，国际上针对 IMT 没有统一的治疗方案。手术切除是 IMT 的主要治疗方法，仅在无法一期切除肿瘤时使用放疗、化疗作为辅助治疗。

1.手术治疗 手术切除是局限性肿瘤的首选治疗方法。手术的目标包括完整切除肿瘤并且获取安全的外科边界，即R0 切除。当术后功能恢复与安全边界发生矛盾时，以牺牲部分功能为代价。安全外科边界是指 MRI显示软组织肉瘤边缘 1cm 处，在保证安全外科边界基础上追求完整切除肿瘤。对于体积较大、较深或侵犯邻近大血管、神经、关节和骨骼等重要组织的肿瘤，预计一期手术难以达到根治切除，而对激素、化疗、靶向治疗有反应的肿瘤，可应用上述治疗等手段使肿瘤体积缩小、坏死和形成明显的假包膜，从而为手术获得安全外科边界创造条件。约四分之一的手术治疗的病例出现术后复发，在某些情况下可实施辅助放疗以减少局部复发。复发时，须考虑再次手术切除。

248

2.激素治疗和放疗 由于 IMT 的炎症特性，最先被用于治疗的药物是类固醇皮质激素，有学者指出经激素治疗可使病灶缩小甚至消失，也有报道表明激素治疗无效并可导致 IMT快速增长。泼尼松推荐的剂量为 1mg/kg，每日 1 次，每 3 天减 10mg，减至 10mg/d 时保持剂量不变，继续用药 3 个月，用药期间注意激素副作用。

曾有文献建议术后根据肿瘤大小予以辅助放疗，根据ALK，Ki-67 状态分组，低危组给予 50～54Gy，中危组给予 60～64Gy，高危组 66～70Gy，对于切除困难或者肿瘤位于头

颈器官内为保障器官功能无法保证安全切缘的患者建议予以放疗，但部分病例予以放疗后

仍会出现局部复发可能。

3.化疗 新辅助治疗可缩小肿瘤，以便进行手术切除，但由于该病的罕见性以及相关化疗疗效的前瞻性研究的缺乏，目前尚无针对 IMTs 的标准化疗方案。目前被证实有效的化

疗方案包括：

环磷酰胺单一疗法、长春新碱+放线菌素+环磷酰胺、异环磷酰胺+长春新碱+放线菌素、长春新碱+放线菌素+异环磷酰胺+多柔比星、甲氨蝶呤+长春花碱或甲氨蝶呤+长春瑞滨。

根据国外的欧洲肉瘤中心的回顾性病例分析，使用蒽环类药物（多柔比星）或甲氨蝶呤-长春新碱化疗方案的总反应率远高于非选择性软组织化疗的反应。因甲氨蝶呤/长春花碱因具

有良好的耐受性和较低的不良事件风险，对于无法切除的肿瘤，可作为一种有效的选择。

4.靶向治疗 克唑替尼作为口服的 ALK抑制剂，在无法切除的 ALK阳性的成人和儿童

的肿瘤患者中逐渐被应用，国内外相关的文献报道并证实了克唑替尼的安全性和疗效；同

时克唑替尼还可作为术前治疗，使肿瘤缩小为完全手术切除创造条件，术后进一步巩固治疗。目前克唑替尼治疗的疗程尚无统一的标准，各中心克唑替尼治疗 IMT 的疗程不等；部

分病例报道克唑替尼停药后早期出现复发，部分患者在应用克唑替尼治疗会对其产生耐药。

对于耐药患者，可尝试性使用第二代或第三代 ALK抑制剂，目前第二代ALK抑制剂色瑞替尼被证实对 IMT 有效。其他可用的 ALK靶向治疗药物包括布加替尼、劳拉替尼和恩沙替尼

等；目前上述药物多见于国外相关文献报道。

推荐的克唑替尼的剂量：280mg/(m2·次)，每 12h 1 次口服。常见不良反应有水肿、关节间歇性疼痛、视力障碍、低钙、低磷血症、白细胞减少、贫血和 QT 间期延长等；因此

在治疗期间需行血常规、肝肾功能、心肌酶谱、心电图、心功能和视力等检查。予以克唑替尼治疗后需定期性肿瘤原发部位的超声或增强 CT 检查。

对于 ALK 阴性的患儿，可以考虑其他潜在的治疗方法。恩曲替尼作为 NTRK、ROS1和 ALK抑制剂，已在相关突变的晚期实体瘤患者中证明有效；RET 可能是某些肿瘤的潜在治疗靶点，塞尔帕替尼作为强效RET抑制剂，特异度强，已被证明对RET突变肿瘤患者安全有效，目前正在进行针对儿童晚期实体瘤的疗效评估。约 70%的 ALK 阴性、伴转移和/或复发的 IMT 检测到 PD-L1 表达，提示免疫抑制剂可能对晚期 ALK阴性患者有效。

综上，ITM 首选手术治疗行肿瘤完整切除，不能完整切除肿瘤的行组织活检术，术后行病理、免疫组织化学和荧光原位杂交法进行 ALK 基因检测，病理确诊后进一步全面评估分期，依据 TNM分期标准，讨论进一步治疗及随访。

评价肿瘤治疗反应标准：根据软组织肉瘤诊治中国专家共识 (2015 版)和《软组织肉瘤临床实践指南 2019 年第 6 版》评估治疗反应,完全缓解(CR):所有靶病灶完全消失，任何病理性淋巴结横径必须减少到<10mm;部分缓解(PR):靶病灶与基线的径线总和比至少减少 30%;疾病进展(PD):靶病灶与基线的径线总和比至少增加 20%，或出现新病灶，需病理证实;疾病稳定(SD):靶病灶径线总和既没减小到 PR，也没增加到 PD，无新病灶;复发:缓解后，

任何部位出现新病灶，须病理证实。

预后

第五版世界卫生组织软组织肿瘤组织肿瘤分类中将IMT定义为中度恶性、很少转移的软组织肿瘤，5年无事件生存率和总体生存率分别为82.9%、98.1%，总体预后良好。约5%的肿瘤出现转移，约25%出现复发(通常累及肺、脑、肝和骨)。肿瘤大小、细胞数量和组织学特征不是可靠的预后指标;ALK阴性提示更高的转移潜力，肿瘤复发与边缘阳性、病变范围大、脉管浸润、非整倍体肿瘤细胞和瘤内神经节样细胞等因素有关。

诊疗流程(图42-1)

 图42-1炎性肌纤维母细胞瘤诊疗流程

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43.Leber先天性黑朦

概述

Leber先天性黑朦(Leber congenitalamaurosis, LCA)是一种罕见的、具有严重致盲性的遗传性视网膜疾病。患者发病年龄早且疾病对视功能的损害非常严重，给患者的视觉质量和生活质量造成极大影响。LCA具有非常显著的遗传异质性和临床异质性，即具有相同致病基因的患者其临床表型的差异可以很显著，而有些临床表现相似的患者其致病基因却完全不同，给 LCA的临床诊断、鉴别诊断和基因治疗方案带来很大挑战。

病因和流行病学

LCA的发病率大约为1:80,000。目前已确定了27个LCA的致病基因(https://web.sph.uth.edu/RetNet/home.htm)其中25个基因变异导致的LCA呈常染色体隐性遗传，3个基因变异导致LCA呈常染色体显性遗传，仅CRX变异至LCA既可隐性也可显性遗传(表43-1)。上述这些基因变异共能解释70%~80%的LCA的发病机制和现象，其中的部分基因变异同时可导致其他表型的遗传性视网膜变性(如视网膜色素变性)。中国LCA患者常见的致病基因分别为CEP290、GUCY2D、CRB1、RPGRIP1和RDH12,这些基因编码的蛋白涉及视网膜光电信号的传导过程、维生素A代谢循环、鸟嘌呤的合成、视网膜光感受器细胞的分化和发育、蛋白转运和正常分布、光感受器纤毛转运过程和外节盘的吞噬作用等。

表43-1与LCA相关的已知致病基因

|分类|基因| |---|---| |LCA常染色隐性遗传有关|AIPL1,CABP4,CCT2,CEP290,CLUAP1,CRB1, CRX,DTDH1,GDF6,GUCY2D,IFT140,IQCB1, KCNJ13,LCA5,LRAT,NNMATN1,PRPH2,RD3, RDH12,RPE65,RPGRIP1,SPATA7,TULP1, TUBB4B,IFT52| |LCA常染色显性遗传有关|CRX,IMPDH1,OTX2| |可合并全身系统性异常的 LCA基 因|CEP290,IQCB1,TUBB4B,IFT140,GDF6,TULP1, RPGRIP1|

临床表现

LCA由德国眼科医生TheodorLeber在1869年命名，可分为仅表现为遗传性视网膜变性(孤立型)及合并眼部其他疾病或全身其他系统异常的综合征型。LCA主要临床特点包括:在出生时或出生不久即有严重的视力丧失，可伴有眼球震颤、瞳孔反射迟钝、畏光或夜盲等，视网膜电图(electroretinogram，ERG)表现为各波记录不到或者严重降低，LCA一般在出生后6个月内发病，通常由家长发现患儿眼球震颤、不能注视及斜视前来就诊。

LCA的表型具有多样性，多数患者的视力低于0.1，严重者可以无光感。总体来说，约70%的LCA患者视力相对稳定，仅小部分患者的视力会进展恶化。LCA的眼底表现多样，检眼镜下有的患者无明显异常，有的患者表现为广泛视网膜萎缩、色素沉着、变动，表现类似于视网膜色素变性。有患者表现为黄斑缺损样外观、白色点状病变、大理石样眼底、缙线样色素广泛沉积等。

多数LCA患者存在屈光不正，高度远视比例高，与LCA患者眼球的正视化受到抑制、致病基因的功能以及眼球发育迟滞有关。眼窝深陷、指眼征及圆锥角膜是LCA患者的重要性特征。指眼征为用手指使劲反复按压眼球，其具体的分子机制还不明确，可能与此动作产生的幻视及闪光感使患者得到安全感有关。这种运动持续推压眼球，会导致眶脂肪萎缩，

252

进而引起眼窝凹陷。

部分 LCA 的患者合并圆锥角膜，表现为非炎症性退行性角膜变薄、隆起，导致视力进

一步下降，其具体病因仍不明确，可能与遗传因素、对角膜的揉擦（指眼征）、毒性因素（视网膜细胞死亡）等有关。病理上圆锥角膜是由于 Bowman 膜的溶解所致，有研究发现相应酶的活性升高。合并圆锥角膜的 LCA患者也常伴发白内障，可能与遗传、环境和毒性

因素有关，视力会进一步下降。

辅助检查

1.ERG 对于 LCA的诊断非常重要，表现为波形记录不到（熄灭型）或各波振幅严重降

低，提示患者视网膜的功能严重受损。不同患者受累的细胞有一定差异，有横断面研究表明 GUCY2D基因变异的患者 ERG 的视锥功能受损更严重，而有病例对照研究显示 AIPL1

基因变异的患者视杆细胞功能受损更严重。

2.患者眼底自发荧光可以评估 RPE 层的状态，LCA患者的表现差异较大。有的基因型（如 RPE65、CRB1）LCA 患者自发荧光明显减弱甚至表现为无荧光，而某些基因型（如 GUCY2D）的 LCA患者自发荧光则基本正常。

3.光相干断层扫描（optica l coherence tomography，OCT）能够评估患者视网膜结构的受累程度。例如，有病例对照研究显示 CRB1基因变异的患者的OCT 表现为视网膜厚度增加，但缺少正常的层次，中心凹厚度下降。有病例报道显示 RPGRIP1 基因变异患者的中心凹厚度正常，但是在中心凹以外的区域，视网膜厚度迅速下降。RDH12 基因变异患者 OCT 可以表现为眼球壁后凹陷、视网膜脉络膜严重萎缩，或者表现为单纯的视网膜外层组织萎缩变薄。上述研究证据说明 OCT 检查在不同基因变异的 LCA 的鉴别中发挥一定的作

用，而且可以评估视网膜病变的严重程度。

诊断

LCA诊断标准：① 6 个月龄前出现严重视力低下或盲，可伴有眼球震颤、指眼征、瞳孔对光反射迟钝等；② ERG波形记录不到或严重降低；③不伴有或伴有其他眼部或其他系统的先天发育异常。

鉴别诊断

LCA 临床上容易被误诊的疾病包括全色盲、先天性静止性夜盲、眼型白化病和视神经发育不良等。①眼型白化病是一种非进行性的 X连锁视网膜退行性疾病，患者在出生后不久即表现为视力低下、眼球震颤。眼型白化病的临床表现还包括眼部的色素脱失、黄斑中心凹发育不良和视交叉纤维过度交叉，致病基因为 OA1。眼型白化病可以通过 ERG 与 LCA鉴别，眼型白化病的患者ERG 基本正常，而且检查患儿母亲的眼底自发荧光，可见泥浆泼溅样的改变，也提示遗传方式为 X 连锁。②全色盲（achromatops ia , ACHM）是一种静止性视网膜病变，患者视力低下、但多数能达 0.1，畏光、色觉异常，眼底无明显异常，OCT 显示黄斑中心凹处椭圆体带不连续，可伴有眼球震颤。如不进行 ERG 或基因检测，婴幼儿期全色盲与 LCA 难以鉴别。ACHM 属于视网膜功能异常，ERG 表现为反映视锥系统功能的波形记录不到或者严重下降，而视杆系统功能正常。③视神经发育不良（optic nerve hypoplas ia，ONH）是儿童视力低下的重要原因，主要病理机制是视网膜神经节细

胞轴突的萎缩变性。该病相对常见，表现为先天视力低下、眼球震颤、视盘小且常有双缘征、视盘发出的血管较迂曲，部分患者可合并胼胝体和/或透明隔异常，眼底检查除视盘异常外，其他部位眼底正常。大部分 ONH 患者 ERG 波形正常，可与 LCA鉴别。④先天性静止性夜盲（congenita l s ta tionary night blindness，CSNB）是一种罕见的非进展性视网膜

253

疾病，表现为夜盲、视力下降、屈光不正及眼球震颤。CSNB 有常染色显性遗传、常染色隐性遗传及 X 连锁遗传三种遗传方式。CSNB 是光感受器细胞与双极细胞之间的传导障碍性眼病，部分临床表现与LCA相似，包括眼球震颤和视力异常等，ERG 有助于鉴别诊断。

CSNB 的 ERG 特征为在暗视 3.0/10.0 刺激下选择性 b 波振幅下降（负波形）以及 OPs 组

数减少。

治疗

LCA 的患者在有效治疗广泛开展之前，绝大多数预后较差，在孩童时期即成为法定盲人。因 LCA属于罕见病，致病基因多、发病机制复杂、患者临床异质性大，患者年龄与病

情严重程度并不直接相关，个体差异非常明显。因此大规模的队列研究往往需要多中心协

作，耗费高、难度大，而且治疗时间窗的选择、入选标准的确定都相对比较困难。目前各种新技术在LCA治疗方面的探索进入了新时代,主要包括基因治疗（基因替代、基因编辑等）

以及药物治疗等。

1.基因治疗 针对大部分隐性遗传性视网膜疾病的基因治疗策略主要是基因替代法，例如针对 RPE65 基因变异的 LUXTURNA®，就是运用重组 AAV（rAAV）携带 RPE65 基因进行视网膜下腔注射，使视网膜色素上皮细胞表达有功能的 RPE65 蛋白。Luxturna 是

目前唯一获批在美国以及欧洲等国上市的针对遗传性视网膜变性的基因治疗药物。此临床试验招募了 20 名 3 岁以上的患者，双眼先后接受了 AAV2 载体介导的基因治疗（间隔 6～18 天）。主要观察终点是治疗一年后在多种光照度下的行为能力测试。结果显示治疗安全有效，治疗组和对照组之间有显著差别，没有严重的并发症发生。除了 RPE65，目前还有 GUCY2D相关 LCA的Ⅰ/Ⅱ期临床试验（NCT03920007）、AIPL1相关 LCA的基因治疗试验

等正在进行中，目前结果还没有报道。

基因治疗也还存在很多难以解决的问题和挑战，如治疗时机的选择、患者入选标准、

基因载体的安全性和转染效率等，治疗后的远期效果等还需要研究者不懈的努力和探索。

2.药物治疗 视循环的调节物用于治疗 LCA的研究在过去十年中也有进步和发展，其主要目标是清除各种视黄醛衍生物的堆积以及补充必要的视循环中间物。在 RPE65 和 LRAT相关LCA患者中，全反式视黄醛不能转化成 11-顺式视黄醛，导致视循环障碍，最终引起视网膜退行性病变和视力丧失。有研究尝试给患者口服补充 9-顺式视黄醇乙酸酯（QLT091001），其中一项 2013 年完成的研究纳入了 18 名患者，每日口服给药，服用 7天。其中 44%的患者视功能有改善，但是在随访 2 年后，11 名患者恢复到了他们基线的视野水平，10 名患者恢复到了基线视力水平。

除了基因治疗和药物治疗，也有研究在视网膜芯片、光遗传学以及干细胞来源-RPE 移植方面做了一些基础研究，因其研究较少，而且尚未进入 LCA的临床试验，故在此不再详

述。

并发症监测

关于 LCA 的治疗，目前多局限于并发症的处理，如白内障、圆锥角膜、黄斑囊样水肿等。一篇综述性研究结果不建议患者额外补充维生素 A、矿物质或者氨基酸类的营养品。

曾有研究表明紫外线照射会导致视网膜的氧化应激反应，而且有些基因型（如 GUCY2D）

的畏光非常明显，因此户外光线的防护也是必要的。另外，矫正屈光不正、佩戴低视力助

视器、接受一些教育工作方面的指导建议，对患者也可以起到一定的帮助。对于婴儿时期

就视力严重低下的患者，其语言、行为以及社交能力发育方面都会受到影响，因此有时候

需要多学科的协作指导。

诊疗流程

LCA具有基因变异多样性及临床表型的多样性，因此需要充分利用相关检查设备或项目对患者病情进行分析，对基因型与临床表型之间关系的深刻了解有助于本病的诊断。根据患者的视功能和配合情况，临床检查包括:①最佳矫正视力;②验光;③ERG;④眼底照相;⑤自发荧光;⑥OCT;⑦视野等。

诊断流程(图43-1)

 图43-1 Leber先天性黑朦诊疗流程

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44.Lennox-Gastaut 综合征

概述

Lennox-Gas taut 综合征（Lennox-Gas taut syndrome，LGS)是一种严重的儿童期发

育性癫痫脑病，该综合征的特点是:①18 岁前起病，具有多种发作形式的药物难治性癫痫(发作类型须包括强直发作);②常伴认知及行为障碍，认知及行为障碍可在癫痫发作起病后出现;③脑电图表现为弥漫性慢棘慢复合波和广泛性阵发性棘波节律。LGS 患者癫痫发作频

繁且难治，可引起跌倒受伤和进行性认知障碍，严重影响健康，治疗具有挑战性，需要综

合管理以及社会支持。

病因和流行病学

LGS 是一种罕见的癫痫综合征,发病率为(0.1～0.28)/10 万，约占所有癫痫患者的 1%～

2%。多发生于 1～8 岁儿童，以 3～5 岁最多见，男性较女性更常见。LGS 常可由婴儿期

起病的癫痫综合征演变而来，其中约 20%为婴儿癫痫性痉挛综合征。

虽然 LGS 在表型上是一种同质综合征，具有明确的临床模式和典型的脑电图特征，但其病因多种多样，约 65%～75%的患者病因明确，包括结构性、感染性、免疫性、遗传性

及代谢性等。结构性病因最常见，主要包括局灶性或弥漫性皮质发育畸形、结节性硬化、肿瘤或获得性脑损伤（如缺血缺氧性脑病、脑血管事件、脑炎、脑膜炎)等。神经囊虫病、Sturge-Weber 病及下丘脑错构瘤所致 LGS 病例也有报道。拷贝数变异、染色体异常、单

基因（如GABRB3、ALG13、SCN8A、S TXBP1、DNM1、FOXG1、CHD2等）新发变异、线粒体环基因变异等遗传性病因亦可导致 LGS。此外，部分皮质发育畸形患者亦发现存在有遗传性病因，如 DCX 基因变异、GPR56 基因变异、染色体 22q11.2 缺失等。极少数情况下，LGS 是由神经代谢障碍或免疫学病因引起。

临床表现

LGS 常在 18 月龄至 8 岁龄间起病，高峰年龄为 3～5 岁龄，10 岁后起病较为罕见。神

经系统检查常存在异常（如锥体束征)，多与潜在的病因相关。大多数 LGS 患儿在癫痫发

作前即存在精神运动发育障碍，少数出现癫痫发作时发育和行为正常。频繁癫痫发作后可出现精神运动发育的停滞或倒退。绝大多数 LGS 的病程会持续到患儿成年后，且癫痫发作

为药物难治。

LGS 存在多种癫痫发作类型，包括强直发作、不典型失神发作、全面强直-阵挛发作、

肌阵挛发作和局灶性发作。强直发作是 LGS 中最核心和最常见的发作类型，其中睡眠中强

直发作最具特征性，也是诊断的必要条件。强直发作的持续时间通常很短暂。根据受累肌

群的严重程度不同，强直发作可仅局限于头部和躯干屈曲，表现为呼吸暂停、张口、眼球上翻(轴性强直性发作)，或伴有上肢抬高、外展、半屈和肩部抬高(轴肢带强直性发作)。如果大部分肌肉受累，包括肢体远端，可观察到下肢伸展或屈曲(全身性强直性发作)。患者站立时出现强直发作，可能会突然失去平衡而摔倒受伤(跌倒发作)。睡眠中表现轻微的强

直发作常常被忽略。

不典型失神发作是 LGS 的第二个特征发作类型，可以在大约三分之二的患者中观察到。

与典型失神发作不同，不典型失神发作起止不清晰，持续时间通常更长，患儿呈“模糊”状

态，但一定程度可以继续活动，因此辨识困难，可能伴随口周和眼睑肌阵挛，出现流涎和

头部缓慢下沉动作。

LGS 患儿还可出现失张力发作，肌阵挛-失张力发作或肌阵挛发作，表现为头部、躯干

或肢体肌肉张力突然丧失减低或抽动，严重时可致站立时突然摔倒。患儿还可出现全身性

258

强直-阵挛、全身性阵挛和局灶性癫痫发作，甚至反射性发作，比如由进食、惊吓等引起的癫痫发作。心因性、非癫痫性发作也可能发生，并与其他发作并存。在 LGS 的成人患者中，

不典型失神发作和强直发作仍常见，失张力发作多缓解。

非惊厥癫痫持续状态在 LGS 患儿中也较为常见，主要为不典型失神发作、强直发作持

续状态，患儿可表现为持续数天或数周的隐匿的混乱状态，不典型失神发作持续状态可能难以识别，特别是在严重智力障碍的患儿，脑电图可表现为 2-3Hz 高波幅棘慢复合波、慢

波持续发放；强直发作持续状态初期，患儿在强直性发作的间歇可保持意识，能够说话、

吃饭和行走，随着发作后意识逐渐模糊，伴有吞咽困难和呼吸道阻塞。在极少数情况下可能发生危及生命的自主神经功能障碍（如呼吸衰竭、高热、心动过速)。

随着 LGS 病程发展，患儿可逐渐出现精神运动发育迟滞，甚至倒退。约 90%以上的 LGS 患儿伴有中度至重度智力障碍。儿童和青少年期，患儿常出现多动、攻击、孤独症谱

系障碍和睡眠障碍等精神行为问题。

辅助检查

1.脑电图（e lectroencepha logram，EEG） 应按国际标准 10-20 系统进行记录，包

含清醒和睡眠期，同时记录表面肌电图、心电图，必要时进行包含呼吸监测的多导记录。

LGS 的 EEG 异常包括背景活动异常，发作间期 EEG 异常及发作期 EEG 异常：背景活动异常多表现为频率变慢、节律差，甚至表现为弥漫性慢波；发作间期 EEG 包括两种特征性图形，是诊断 LGS 的必备性条件，分别为：① 广泛性 1.5～2.5Hz 慢棘慢复合波：双侧同步化的棘波（70ms）或尖慢波（70～200ms）后紧跟着负相高幅慢波（350～400ms）发放，通常以前头部为著、频率≤2.5Hz。② 睡眠中广泛性阵发性棘波/快波节律(10Hz 或以上)，表现为 10～20Hz 低-高波幅的快节律爆发，持续 0.5～10s 不等。此外，发作间期 EEG 还可见局灶性、多灶性或一侧性棘慢复合波；强直发作的脑电图表现为双侧 10Hz 或

更高频率的快波活动爆发伴募集节律。慢棘慢复合波图形可与不典型失神发作相关联，但

有时不易与基线状态区别，难以明确分辨其是否为发作期图形。此外，还可监测到肌阵挛

性发作、失张力发作和局灶性发作等。

2.头颅影像学 结构性病因是 LGS 最常见的病因，因此建议早期完善头颅磁共振检查，对于明确病因、指导治疗具有重要意义。头颅 CT 可作为补充手段，尤其怀疑存在钙化时，其余功能性影像学结论不统一，可根据实际情况选择，包括正电子发射断层成像（PET）、单光子发射计算机断层成像（SPECT）、功能性磁共振成像（fMRI）等。

3.遗传学检查 必要时进行遗传学检查，可根据需要选择染色体核型分析、单基因测

序、染色体微阵列芯片检测、癫痫基因检测包、全外显子测序等，或联合多种方式。

4.其他 极少数情况下，LGS 由神经代谢障碍、免疫性等病因引起。影像学或遗传学

检查未明确病因时，应考虑完善代谢检查。必要时进行免疫相关检查。

诊断

根据病史、多种类型的癫痫发作及 EEG，具有以下特点可诊断 LGS：① 多种癫痫发作形式：强直发作（睡眠中，必备），除强直发作之外至少存在以下任意一种发作：不典

型失神、失张力、肌阵挛、局灶知觉损害、全面强直阵挛、非惊厥性癫痫持续状态、癫痫性痉挛失张力发作等，癫痫发作常常药物难以控制；② 特征性 EEG 表现：发作间期弥漫性慢棘波复合波（1.5～2.5 Hz）及睡眠中的棘波/快波节律；③ 智力障碍/发育迟缓，常伴行为异常。

鉴别诊断

259

常见的需要与 LGS 鉴别诊断的疾病包括：

1.婴儿癫痫性痉挛综合征（IESS） IESS 可发展为 LGS，转型期往往难以区分两者。

与痉挛发作不同的是，强直发作通常持续超过 3 秒，且睡醒时不会成簇发作。脑电图特点

为发作间期高度失律。

2.癫痫伴肌阵挛-失张力发作(EMAS，Doose 综合征) 多数 EMAtS 患者癫痫发作前发育正常，主要的癫痫发作形式为肌阵挛-失张力发作、失张力发作，一般没有局灶性发作，脑电图表现为更快的广泛性棘慢复合波（常大于 3Hz）。

3.Drave t综合征 大多数病例由 SCN1A基因突变所致，特点是 1 岁以内起病，发热诱

发的长时程半侧阵挛性癫痫，容易出现癫痫持续状态，强直性发作有时在疾病后期出现，脑电图特征有别于LGS，1 岁以内多正常，1 岁以后出现全导棘慢波、多棘慢波，常有局灶

性或多灶性放电，闪光刺激容易诱发癫痫样放电。

治疗

1.治疗原则 在明确病因的基础上，给予针对病因的特定治疗，是提高 LGS 无发作率的关键。导致 LGS 的病因复杂多样，可以是遗传性、代谢性病因，亦可为结构性病因，明确病因对于精准治疗、提高疗效非常重要。LGS 是最难治的癫痫综合征之一，多数 LGS

患者无特效的治疗手段，预后较差，实现癫痫无发作较为困难，因此多数患者的治疗目标

是最大程度地降低癫痫发作频率及严重程度，减少药物不良反应的发生，减缓认知受损和

改善生活质量。治疗手段包括药物治疗和非药物治疗，前者主要为多种抗癫痫发作药物，

非药物治疗包括生酮饮食、外科手术治疗和神经调控（包括迷走神经刺激术或脑深部电刺激）等治疗手段。此外，LGS 患者的治疗需要社会心理支持等综合管理。

2.抗癫痫发作药物治疗 我国《临床诊疗指南——癫痫病分册》（2023 修订版）建议 LGS 一线药物为丙戊酸、拉莫三嗪，添加药物有托吡酯、卢非酰胺、氯巴占、大麻二酚，

可考虑的药物有左乙拉西坦和非尔氨酯，可能加重的药物有卡马西平、奥卡西平、加巴喷

丁、普瑞巴林、替加滨、氨己烯酸。进行必要的联合治疗，如丙戊酸联合拉莫三嗪。英国国家健康与临床优选研究所（NICE）指南也肯定了丙戊酸和拉莫三嗪在 LGS 治疗中的地

位。静脉注射苯二氮䓬类药物有可能加重强直癫痫发作，需密切监测。

3.生酮饮食 生酮饮食是一种高脂肪、适度蛋白质和低碳水化合物的饮食，多个研究已经证实其用于治疗 LGS 有一定效果。约翰霍普金斯大学对 71 例 LGS 患儿进行的一项研究发现，接受生酮饮食治疗 12 个月时，31 名儿童(44%)癫痫发作减少 50%以上，其中 14人(20%)癫痫发作减少 90%以上，1 人(1%)癫痫控制无发作。另有 18 项生酮饮食研究纳入了 189 名 LGS 儿童的结果，数据显示经 3～36 个月生酮饮食治疗后，88 例患儿(47%)癫痫发作减少 50%以上，其中 31 例患儿(16%)癫痫控制无发作。

4.外科治疗：包括切除性外科手术和姑息性外科手术。对于有明确致痫灶且致痫灶位

于脑非重要功能区的手术风险较低的药物难治性癫痫患者，应尽早考虑切除性手术。包括

海马前颞叶切除术、致痫灶切除、脑叶切除、多脑叶切除、大脑半球切除（离断）术等。

影像学没有结构性改变的部分性药物难治性癫痫，如果通过高分辨率核磁共振成像、功能

性影像或颅内埋藏电极等手段能够定位致痫灶的，也可考虑手术治疗。美国癫痫年会发布一项LGS 手术治疗转归的研究结果。36 例LGS 患者接受外科手术，随访6 月-6.6 年，53%患者术后无发作，另外 28%患者发作下降 50-90%。胼胝体切开术是一种姑息性治疗方法，50%-90%的受试者临床改善，癫痫发作频率降低 50%以上，对于减少失张力性和强直性癫痫发作以及全身性强直-阵挛发作时的跌倒尤其有效。

5.神经调控治疗：包括迷走神经电刺激（VNS）、脑深部电刺激（DBS）、脑皮质电刺激、经颅磁刺激、反馈式神经电刺激等。VNS 在难治性癫痫患者（包括一些 LGS 病例)

中的作用和有效性得到证实，LGS组有超过50%的应答率。近年报道，DBS治疗LGS在一些患者也取得较好疗效。少数报道切除性癫痫手术可用于治疗有局部病变的LGS患者，通常认为这些病例可能对应于继发性双侧同步的局灶性癫痫，当MRI、视频EEG和功能神经成像有明确提示时，可以考虑该术式。

6.综合管理为患者家庭和照顾者提供信息教育，提高对疾病的认识，设置合理的治疗目标，有助于在发病或病情变化时采取恰当的措施。采取头盔、轮椅等措施，避免因癫痫发作和跌倒造成的身体创伤。改善生活环境，避免事故发生，提高生活便利性及安全性。对LGS相关的行为异常和精神心理障碍等共患病进行治疗管理，合理应用精神类药物。

诊疗流程(图44-1)

 图44-1 Lennox-Gastaut综合征诊疗流程

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261

45.角膜缘干细胞缺乏症

概述

角膜缘干细胞缺乏症（limba l s tem ce ll de ficiency，LSCD）是由于角膜缘干细胞数量减少和/或功能异常导致的角膜上皮稳态失衡而引起的眼表疾病。2019年发布的LSCD国际共识明确指出 LSCD 的定义包含了 1 个主要表现，即角膜上皮结膜化（结膜上皮取代了正常的角膜上皮）；3 个次要表现，即持续性或复发性角膜上皮缺损（伴或不伴有角膜新生

血管）、眼表炎性反应、角膜瘢痕形成。

病因和流行病学

根据病因，LSCD 国际共识将 LSCD 分为获得性 LSCD 和遗传性 LSCD 两大类。

获得性 LSCD 又根据发病机制中有无免疫性炎性反应的参与，分为获得性非免疫性 LSCD 和获得性免疫性 LSCD。获得性非免疫性 LSCD 多与化学烧伤、热烧伤、辐射性损

伤、配戴角膜接触镜、累及角膜缘的多次手术、大泡性角膜病变、感染性眼表疾病、慢性

眼睑疾病（如重度酒渣鼻性睑缘炎）、沙眼、眼表肿瘤、严重翼状胬肉、相关药物（如使用丝裂霉素和 5-氟尿嘧啶、防腐剂）以及系统性化学治疗和免疫药物治疗有关。获得性免疫性 LSCD 多与眼表结构改变、泪膜不稳定和慢性炎性反应有关，如 Stevens-Johnson

综合征或中毒性表皮坏死松解症、黏膜类天疱疮、春季卡他性角结膜炎、特应性角结膜炎、

过敏性疾病和移植物抗宿主病。

目前在我国眼表化学烧伤和热烧伤依然是 LSCD 的首要病因，尤其处于烧伤急性期且角膜缘受累区域大于 50%是进展为 LSCD 的重要危险因素，我国化学物质或热源造成的眼部损伤约占住院患者眼外伤事件的 29.9%。随着角膜接触镜推广使用，我国角膜接触镜相关 LSCD 的发病率日益增高，相关因素包括角膜接触镜不适配、材料低透气性、戴镜时

间长以及角膜接触镜护理液的毒性作用等。

遗传性 LSCD 的主要病因为先天性无虹膜，发病率估计在 1∶(64 000～96 000)。先天性无虹膜患者出生时角膜上皮和角膜缘干细胞功能多正常，LSCD 和其他相关角膜病变通常发生在青少年期，并随着时间推移，逐渐发展为伴角膜基质混浊的完全性 LSCD。其他

病因包括先天性角化不良、着色性干皮病、角膜炎鱼鳞病耳聋综合征、自身免疫性多发性内分泌腺病综合征、指畸形-外胚层发育异常-唇腭裂综合征、泪道耳牙指/趾综合征、大疱

性表皮松解症等。

临床表现

LSCD 早期多无明显症状，即使出现症状，其临床体征也无明显特异性，因此临床正确识别角膜上皮结膜化对 LSCD 诊断意义重大。采用常规裂隙灯检查法观察 LSCD 角膜上皮结膜化特点、荧光素染色区别角膜和结膜不同表现，对于初步诊断 LSCD 具有重要意义。

因结膜上皮较角膜上皮菲薄且细胞间连接疏松，故上皮结膜化区域易着染且颜色存留时间较长。此外，不同严重程度 LSCD 的角膜荧光素染色表现也有差异。早期或轻度 LSCD，在受累区可见呈曲线状排列的点状染色。随着 LSCD 进展，角膜上皮结膜化区域逐渐扩大，受累区上皮混浊、形态不规则，可伴新生血管长入和周围血管翳。在 LSCD 晚期，异常

结膜上皮从角膜缘向角膜中央呈螺旋状生长，称为漩涡状角膜着染或螺旋状角膜着染。

LSCD 还可表现为角膜上皮下纤维化、纤维血管翳、基质瘢痕、新生血管等。

根据 LSCD 角膜上皮结膜化的受累范围，LSCD 可分为不完全性和完全性两大类。

不完全性 LSCD 的特征是角膜上皮部分结膜化，留有部分功能正常的角膜缘以产生正常的角膜上皮细胞；完全性 LSCD 是指 360°角膜缘干细胞丢失，角膜表面完全被结膜上皮

覆盖。

辅助检查

1.角膜印迹细胞学检查由于部分LSCD的角膜上皮改变轻微，采用裂隙灯检查法难以与其他眼表疾病相鉴别，而角膜印迹细胞学检查可通过观察角膜表面是否含有结膜来源的杯状细胞和上皮细胞以证实角膜上皮结膜化特征性表现，进而明确LSCD诊断。目前确定角蛋白7、角蛋白13、黏蛋白1和黏蛋白5AC是结膜上皮细胞的标志物，角膜印迹细胞学检查成为诊断LSCD的金标准。但是，角膜印迹细胞学检查取材和实验室操作较为复杂，解读报告需要有足够的临床经验，限制了其在临床的应用。

2.糖原染色法虽然角膜印迹细胞学检查特异度高，但其灵敏度较低，采用角膜印迹细胞学检查联合糖原染色法发现杯状细胞，可明确诊断LSCD;但若未发现杯状细胞，则尚不能排除LSCD诊断，因为部分LSCD患者可能并发杯状细胞减少或缺失。

3.角膜活体共聚焦显微镜(in vivo confocal microscopy, IVM)研究证实 IVMC与角膜印迹细胞学检查对 LSCD具有相似的诊断效力。LSCD的 IVMC特征表现为角膜及角膜缘上皮基底细胞密度、基底膜下神经密度以及角膜上皮厚度降低。IVCM有时可在完全性 LSCD患者的角膜缘上皮深层结构中发现边界清楚、包含大量正常角膜缘上皮细胞的陷窝样结构或正常的角膜上皮细胞，这对临床正确评估 LSCD的严重程度、选择合理治疗方式至关重要。

4.眼前节光学相干层析成像术(anterior segment optical coherence tomography,AS-OCT)采用 AS-OCT可测量角膜上皮厚度、血管翳浸润深度，评估 Vogt栅栏状结构、角膜缘隐窝并辨别低反光的角膜上皮和高反光的结膜上皮间分界，进而辅助诊断LSCD。但应注意的是，Vogt栅栏状结构消失并不是LSCD的特征性表现，部分健康受试者随着年龄增长，Vogt栅栏状结构也逐渐趋于平坦。研究结果表明，采用AS-OCT测量角膜中央及其半径1mm范围的角膜上皮厚度平均值，可有效诊断LSCD并判断其严重程度。此外，AS-OCT也有助于诊断伴有复杂眼表疾病的LSCD，如眼表鳞状细胞癌、多次角膜移植手术后病变等。

诊断

LSCD的诊断需结合相关病因、临床表现和相关辅助检查结果。具有引起LSCD的危险因素，临床检查明确角膜上皮结膜化，伴有持续性或复发性角膜上皮缺损、眼表炎性反应、角膜瘢痕形成，且角膜印迹细胞学、IVCM、AS-OCT具有特征性的表现，即可诊断LSCD。

明确LSCD诊断后需进行临床分期判断，这对于选择治疗方式和手术方案至关重要。LSCD的临床分期标准是根据临床检查发现的角膜和角膜缘受累程度来进行:病变未累及视轴或角膜中央直径5mm区域为LSCD 期，累及角膜中央直径5mm区域为LSCD 期，累及全角膜为LSCDⅢ期;根据角膜缘受累范围分为A、B、C期(表45-1)。

表45-1角膜缘干细胞缺乏症的临床分期

|分期|A期|B期|C期| |---|---|---|---| |期（病变未累及角 膜中央5mm 区域）|角膜缘受累范围 <50%|角膜缘受累范围≥ 50%,但<100%|角膜缘受累范围 100%| |Ⅲ期（病变累及角膜 中央5mm 区域）|角膜缘受累范围 <50%|角膜缘受累范围≥ 50%,但<100%|| |Ⅲ期（病变累及全角 膜）||||

注:表内空项代表无A、B、C分期。

263

鉴别诊断

1. 角膜上皮功能障碍 是指在无角膜缘细胞功能失代偿的条件下，角膜上皮细胞再生、连接、黏附及移行功能异常。该病也可表现为角膜上皮缺损迁延不愈，甚至溃疡形成，往往也伴有外伤、手术或者糖尿病、自身免疫性疾病等诱因，需要与 LSCD 进行鉴别。鉴别要点为角膜缘干细胞的功能评估和是否存在角膜上皮结膜化的特征表现，如不存在角膜缘干细胞受损和角膜上皮结膜化，则应考虑诊断为角膜上皮功能障碍。

2. 神经麻痹性角膜炎 是由于支配角膜的三叉神经受到损害，导致角膜知觉减退，而引起角膜神经营养障碍的一种病变，原因包括病毒感染、颅内外伤或手术、放射性角膜病变、长期佩戴角膜接触镜以及长期糖尿病等。该病也可表现为难治性角膜溃疡，需与 LSCD 鉴别，但此病往往体征明显而患者无明显眼部疼痛不适症状，具有三叉神经受损的诱因，角膜缘干细胞功能基本正常，可据此进行两者的鉴别诊断。

治疗

LSCD 的治疗需要个性化设计，具体包括两个方面，一是绝大多数 LSCD 患者均伴有眼表结构或功能异常，如眼表化学烧伤、黏膜类天疱疮、眼表肿瘤等，因此首先要根据眼表损伤类型和范围，个性化改善眼表状况、减轻症状，为 LSCD 手术成功及角膜缘干细胞良好生存提供基础；二是根据患者自身情况选择个性化手术方式。

对于伴有睑球粘连、结膜穹隆缩短、睑内翻等的 LSCD 患者，第 1 个关键步骤应个性化恢复眼睑和结膜的正常结构。若在行睑球粘连松解术时无法得到足够的自体结膜组织，则可移植自体鼻黏膜或口腔颊黏膜，同时可联合羊膜移植和使用丝裂霉素。因 LSCD 多与急性或慢性眼表炎性反应相关，而炎性反应又可破坏眼表上皮细胞和角膜缘干细胞的生存微环境，影响角膜神经的结构和功能，故个性化抗炎治疗是改善眼表状况的第 2 个关键步骤。此外，改善泪膜状态和保持眼表上皮完整将为角膜缘干细胞移植术成功奠定基础。

LSCD 手术方式选择应考虑 2 个问题，即 LSCD 是单眼还是双眼以及临床分期。若患者无症状且病变不影响视力，或有症状但在眼表状况改善后症状明显缓解，即Ⅰ期和ⅡA 期患者，可不进行手术或采用非角膜缘干细胞移植术进行治疗（如连续扇形结膜上皮切除术、角膜血管翳切除联合羊膜移植术）。对于ⅡB 期和Ⅲ期 LSCD 患者，应行角膜缘干细胞移植术治疗。若为单眼 LSCD 患者，则可首选自体角膜缘移植术、简化角膜上皮移植术和自体培养角膜上皮移植术。

LSCD 手术治疗后重建视力的一线方式为巩膜镜，对于有角膜瘢痕的患者可进行角膜移植手术。值得注意的是，治疗轻度 LSCD 的手术方式不能用于治疗重度患者，因其可能带来角膜上皮不愈合、角膜融解的风险。

诊疗流程（图 45-1）

 图45-1角膜缘干细胞缺乏症诊疗流程

LSCD.角膜缘干细胞缺乏症;OCT.光学相干层析成像术;SSCE.连续扇形结膜上皮切除术;COMET.体外培养口腔黏膜上皮细胞移植术。

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265

46.恶性高热

概述

恶性高热（malignant hyperthe rmia，MH）是一种与药物和遗传相关的骨骼肌疾病，

患者暴露于诱发因素前通常没有典型的临床症状，已知的诱发因素包括吸入麻醉药，如氟

烷、七氟烷、异氟烷、地氟烷以及去极化性肌松药琥珀胆碱，此外，剧烈运动，高热导致的高代谢状态也可能诱发发作。MH 以常染色体显性遗传为主，与骨骼肌兰尼碱受体钙释放通道受体（ryanodine receptor 1，RyR1）和 L 型钙通道（Caᵥ1.1）α1 亚基（ca lcium voltage-ga ted channe l subunit a lpha 1S，CACNA1S）突变相关，这些突变导致神经肌肉偶联异常。MH 爆发时的典型表现为高热、心率增快、呼吸加快、二氧化碳产生增加、酸

中毒、高钾血症、肌僵硬以及横纹肌溶解，如果不及时处理，可能导致死亡。

病因和流行病学

MH 的易感个体通常是编码 Ca 2+离子通道的 RyR1 或 Caᵥ1.1 基因发生突变，这两种基因与兴奋-收缩耦连密切相关。分子遗传学数据发现，MH 易感个体的位点异质性程度很高，大部分位点存在于 RyR1 基因中，目前已经发现 230 种相关突变，其中可检测的突变有 66种；而存在于CACNA1S 的位点的突变比例小于 1%，目前已知的相关突变有 4 种，可检测的有 2 种。

MH 的临床表现与骨骼肌细胞肌浆网内 Ca 2+大量释放，导致肌浆内 Ca 2+浓度增加有关。

MH 的发生主要由于患者暴露于吸入麻醉药和/或琥珀胆碱时细胞内 Ca 2+浓度增加，从而导致骨骼肌代谢异常，表现为肌肉收缩被激活，氧耗、CO2 产生、ATP 水解，热量产生均增加。肌浆/内质网 ATP 酶（SR/ER Ca 2+ - ATPase，SEACA）钙泵激活，大量 ATP 被消耗，但其将 Ca 2+转运回肌浆网的作用仍不足以降低胞浆内 Ca2+浓度，可能导致细胞内 ATP 水

平下降，细胞膜完整性无法维持，细胞内的钾离子和肌酸激酶释放。

MH 还与牙关紧闭症，中央轴空病，King-Denborough 综合征相关。牙关紧闭症指使用琥珀胆碱后的咬肌和翼状肌痉挛而四肢松弛，15%的患儿可能出现 MH 的血气分析改变，50%可在肌肉活检时发现 MH 易感性。中央轴空病(centra l core disease，CCD )是一种罕见的先天性遗传性肌病，超过 90%的 CCD 存在 RYR1 基因变异，临床上，CCD 主要在婴

儿期或儿童期发病，表现为四肢近端肌力及肌张力低下，并呈缓慢进行性加重，可伴有髋关节脱位、脊柱侧弯、足内翻等症状。King-Denborough 综合征表现为特殊面容特征(如眼

距宽，斜视，低位耳，蹼颈）、身材矮小，发育迟缓，近段肌肌无力，脊柱侧弯，与 RYR1 基因突变有关。

在使用麻醉药物患者中，MH 的发病率为 1/10000～1/250000；然而在存在相关基因异常时，发病率可达 1/400。MH 主要发生在年轻男性（约 75%），它们的中位数年龄 22岁，75%的MH患者之前至少经历过一次全身麻醉，而没有出现MH症状。MH可发生于任

何人种，还可以发生在猪，马，犬和小鼠等动物中。

临床表现

MH 的发生罕见，而且需要两个必要条件：基因易感性（通常难以发现）和诱发因素。

绝大多数情况下是由麻醉药物诱发的，但偶尔可因为锻炼或者高热的环境引起。能诱发 MH 的麻醉药物，主要是吸入麻醉药（不包括 N2O）和去极化肌松药琥珀胆碱。MH可以发生在麻醉期间及麻醉复苏的早期（但不包括吸入药物停止使用 1h 后）。当使用琥珀胆碱时，MH 可能发生迅猛；动物实验发现，轻度的低体温，预给予巴比妥类药物、镇静药、丙泊酚，非去极化肌松药可延迟和预防 MH 的发生。

266

患者的最初症状和起病速度存在较大差异性，起病通常隐匿，但病情发展较快，后期

肌僵硬和高代谢状态症状典型，容易识别。早期识别可以降低病死率，减少严重的并发症。

MH 的早期症状包括心率增快，呼气末 CO2 增加（即使增加每分通气量后仍出现），肌肉

强直（尤其在使用琥珀胆碱后），体温急剧升高。晚期表现为高钾血症、肌红蛋白血症和肌红蛋白尿、DIC 和心搏骤停等。

辅助检查

1.肌纤维体外收缩试验（In Vitro Contracture Tes t, IVCT） 是 MH 诊断的金标准，它检测肌纤维在氟烷和咖啡因溶液中的收缩情况，目前有两种常见的检测方案：欧洲 MH 组织制定的 IVCT 和北美 MH 组织制定的咖啡因氟烷（Caffe ine Halothane Contracture Tes t,CHCT），IVCT 的灵敏度和特异度是 99%和 93.6%，CHCT 是 97%和 78%。肌纤维体外

收缩试验是有创检查，且费用较高。

2.基因检测 阴性结果不能完全排除 MH 易感性（MH susceptible，MHS），目前可以检测出 66 种 RyR1 的相关突变，2 种 CACNA1S 的相关突变。肌纤维体外收缩试验阳性的人群，50%～80%可发现 RyR1 的相关突变。

3.血气分析 呼吸性酸中毒为主的混合型酸中毒，PCO2 增高，PO2 降低。

4.生化检查 肌酸激酶增加，血钾增高，血浆肌红蛋白增加，尿液肌红蛋白增加，可

出现肝肾功能及凝血功能异常

诊断

MH 的诊断需要综合诱发因素，临床症状，血气分析和生化检查，早期识别是关键。

积极处理后，推荐患者和家属进行 MH 易感性检测（肌纤维体外收缩试验和基因检测）。

早期症状和体征包括：①代谢相关情况：异常 CO2 增高（呼气末 CO2，自主呼吸时呼

吸频率增加），氧耗增加，混合型酸中毒，大汗淋漓，皮肤红斑；②心血管系统： 心动过

速，心律失常（尤其是室早和室早二联律），血压不稳定；③骨骼肌：牙关紧闭（使用琥

珀胆碱后）全身肌肉僵直。

晚期症状和体征：高钾血症，中心体温快速增高，血肌酸激酶（crea tine kinase , CK）显著增加，血肌红蛋白显著增加，肌红蛋白尿引起的尿色加深，严重的心律失常、DIC 和

心脏停搏。

鉴别诊断

早期症状和体征不明显，需与以下情况鉴别：麻醉过浅和/或镇痛不足、感染、通气不

足或新鲜气流过低、麻醉机故障、过敏反应、嗜铬细胞瘤、甲状腺危象、神经肌肉疾病、

腔镜手术导致的呼气末二氧化碳增高、致幻药或毒品反应、抗精神病药恶性综合征等。

治疗

一旦怀疑 MH，及早启动治疗。根据临床症状及时调整治疗方案。

1.立即停用所有可能诱发药物，高流量纯氧过度通气（2～3 倍的正常每分通气量），

寻求帮助，改用无潜在诱发药物的麻醉方式（全凭静脉麻醉），告知外科医生，建议终止

或延迟手术，撤除挥发罐，更换呼吸回路，并在吸入端和呼出端安装活性炭过滤器。

2.丹曲林（dantrolene）是目前唯一可以有效控制 MH 症状的特效药物,国产丹曲林钠已批量生产，并投入临床使用。静脉注射 2mg/kg 首剂（每支 20mg，须 60ml 灭菌用水稀释），尽快从药房或者附近医院获取丹曲林，每个成年患者可能需要 36～50 支，重复输注丹曲林直到呼吸和循环症状稳定，最大剂量是 10mg/kg（如病情需要，可加大剂量）。

3.监护继续常规监测血氧饱和度，心电图，无创血压，呼气末二氧化碳，监测中心体温,建立大口径静脉通路,考虑动脉置管、中心静脉置管、留置尿管,抽取血样测量 $K^{+}$ ,CK,血气分析,肌红蛋白,血糖,检测肝肾功能、凝血功能,检查股筋膜室综合征相关症状,严密监护至少24小时。

4.对症处理①高热:静脉输注2000~3000ml4°C冰盐水;采用湿冷的床单,风扇,腋窝和腹股沟处放置冰袋进行体表降温。体温低于38.5°C时停止降温。②高钾:葡萄糖50g+胰岛素10U(成人);氯化钙:静脉用0.1mmol/kg;必要时考虑透析治疗。③酸中毒:通过高容量通气使动脉血二氧化碳分压正常;pH小于7.2时静滴碳酸氢钠。④治疗心律失常:胺碘酮300mg(成人，或者3mg/kgiv.);持续心动过速可用β受体阻滞剂(如心得安、美托洛尔，艾司洛尔);⑤维持尿量大于2ml/(kgh):呋塞米0.5~1mg/kg;甘露醇 1g/kg;并充分补液，可采用静脉晶体液如乳酸林格液或生理盐水。

MH易感患者的麻醉处理

MH易感人群发生 MH的概率很低,但对于已知存在 MH易感性的患者,麻醉管理应格外谨慎。首选区域阻滞或局部麻醉,如需全麻/镇静麻醉时,应选择静脉麻醉药,N2O和非去极化肌松药,避免使用吸入麻醉药和琥珀胆碱。在麻醉机的选择方面,优先考虑移除挥发罐的麻醉机;应提前准备,采取以下措施降低麻醉机中的残留吸入麻醉药浓度:移除挥发罐、更换全新的二氧化碳吸收剂、使用新的呼吸回路、根据生产厂家推荐的时长进行大流量新鲜气体冲洗，在吸入和呼出两端使用活性炭过滤器等。

诊疗流程(图46-1)

 图46-1恶性高热诊疗流程

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47.恶性胸膜间皮瘤

概述

间皮瘤是一种罕见的高度侵袭性肿瘤，通常起源于肺（胸膜）、心包、腹部和睾丸的浆膜外层等。恶性胸膜间皮瘤（malignant pleura l mesothe lioma，MPM）是其中最常见的类型，约占 81%。MPM 患者在初诊时多为晚期，诊治困难，疗效欠佳，中位总生存时间仅 1 年，5 年生存率仅 10%，治愈病例罕见。MPM的主要致病因素为石棉暴露，常于暴露后 20～50 年后发病，减少石棉使用在一定程度上降低了 MPM 发病率，但发展中国家的 MPM 发病率和死亡率仍在上升，该疾病确切的发病机制仍不清楚。MPM 的临床表现通常

为非特异性和隐匿性，组织学类型多样，诊断和鉴别诊断是临床诊治的难点。目前针对 MPM 尚缺乏有效的治疗手段，但随着肿瘤学研究的进步，MPM 的诊断和治疗在近年来都

有突破性的进展。

病因和流行病学

世界卫生组织（WHO）发布的数据显示，2020 年全球间皮瘤新发病例数为 30870 例，占全球新发恶性肿瘤的 0.2%，死亡病例数为 26278 例，占全球恶性肿瘤死亡病例数的

0.3%。此前，因欧美发达国家工业化程度高，间皮瘤的发生率显著高于发展中国家，但近

年来中国等发展中国家的发病率和死亡率呈现逐渐上升的趋势。根据《2019 年中国肿瘤登记年报》报道，2016 年中国间皮瘤的新发病例数为 583 例，其中 MPM新发病例数为 330例，发病率约 0.86/100 万，男性高于女性，城市高于农村，发病率趋势无明显变化；MPM死亡 215 例，死亡率约 0.56/100 万。我国MPM的发病率和死亡率在 40 岁以上人群显著增长，至80 岁及以上达到高峰。

MPM是由环境、生物和遗传因素共同作用引起的肿瘤。接触石棉纤维是 MPM最主要的致病因素，据统计约 80%的病例与之相关。从石棉暴露到 MPM发病的潜伏期约 20～50年，发病高峰期在接触后 45 年。一个国家的石棉消费量与 MPM的发病率存在明显的相关性。我国从 20 世纪 80～90 年代开始大量消费石棉，估计我国新发病例数将会在 2020 年后迅速上升。石棉纤维类型极广，在工业上应用最多的有温石棉、青石棉和铁石棉 3 种，皆有致癌性。尽管石棉作为 MPM的诱因已被广泛证实，但其导致 MPM发生发展的确切机

制尚不清楚。相关研究显示，石棉矿物纤维引起的肺损伤、组织修复和局部慢性炎症，以及诱发间皮细胞 DNA 损伤和染色体异常，可能是导致 MPM 的内在机制。

除石棉暴露外，其他因素作用也可增加 MPM的发生风险。其他矿物纤维，如毛沸石，也可诱导致病。另外，间皮瘤的全面基因组和转录组测序研究揭示了 MPM 患者之间广泛的基因组异质性，在超过 10%的患者中报道了种系变异的存在。MPM 的基因突变有其特点，主要表现为抑癌基因的失活突变，包括编码 BRCA1 相关蛋白 1（BRCA associa ted prote in 1, BAP1）的基因、编码 merlin 蛋白的 NF2 基因和 CDKN2A基因、SETD2 基因等。

BAP1 是一种家族遗传突变，部分无石棉接触史的 MPM 患者存在 BAP1 基因突变，且 BAP1 功能的丧失已被证实与间皮瘤的原位癌样表型相关，这对于 MPM的早期诊断及探索其预防干预措施具有重要意义。另外，研究还发现有 MPM 家族史且有石棉相关职业史的个体，患 MPM的风险比无家族史和无石棉接触史的人群增加了 24 倍，这提示 MPM 的遗传途径值得进一步研究。慢性炎症、碳纳米管、猿猴病毒 40 感染也可能与 MPM 发病风险增加相关，但仍需进一步证实。电离辐射也可能导致间皮瘤发生，如 MPM 是部分接受过

斗篷式放射野照射治疗的霍奇金淋巴瘤患者中常罹患的第二原发癌。

临床表现

270

MPM通常起病隐匿，大多数患者在病程早期可无明显症状，确诊时的临床表现也缺乏

特异性，易与其他肺部疾病相混淆。最典型的症状主要包括由胸腔积液或肺部肿瘤占位引

起的胸闷、呼吸困难，以及由于肿瘤直接侵袭胸膜或纵隔引起的胸痛。疲劳、食欲减退、

咳嗽、体重减轻、失眠、盗汗等症状也较为常见，并且可随着疾病发展而进行性加重。通常来说，MPM的临床症状较其他肿瘤更为严重，病灶局限时患者即可出现明显胸痛、气短。

此外，MPM较少出现远处转移和远处转移引起的相关症状，中枢神经系统转移亦不常见，

副肿瘤综合征罕见。

辅助检查

1.影像学检查 电子计算机断层扫描（e lectronic computed tomography，CT）检查是目前 MPM 首选的影像学检查手段，CT 影像上通常可见胸膜腔内孤立性、球形或半球形

的肿块，或表现为局限或弥漫性的不规则结节状的胸膜增厚，可呈驼峰样隆起，伴或不伴有胸腔积液。CT 可用于评估原发肿瘤的范围、区域侵袭、淋巴结转移及胸膜外播散情况，在疗效评价和治疗随访中也是重要的辅助检查方法，同时 CT 引导下的胸膜病变穿刺活检

可有助于明确病理诊断。值得注意的是，目前尚无证据表明对高危人群（有石棉暴露史的人群）采用 CT 筛查可以降低 MPM 死亡率，因此并不常规推荐采用 CT 筛查 MPM。超声检查可以进一步支持 CT 影像的检查结果，必要时还可以行超声引导下的穿刺活检。磁共振成像（magne tic resonance imaging, MRI）在判定胸壁、纵隔、膈肌及腹腔脏器等是否受侵方面较其他影像学方法具有更高灵敏度。正电子发射计算机断层扫描（ pos itron emiss ion tomography/computed tomography，PET-CT）主要用于手术患者的分期评估，能更好地显示胸内外淋巴结转移和远处转移，对 MPM分期较胸部 CT、MRI 更加精确，也

有助于评估治疗反应和监测复发。另外，对于考虑手术的患者，使用无创性检查进行精准

临床分期比较困难时，建议采用支气管超声内镜、胸腔镜或纵隔镜进行取样探查，以助于

明确诊断和分期。

2.组织病理检测 病理学检查是诊断MPM的金标准。活检组织或脱落细胞包埋蜡块的免疫组织化学检查是关键。支持诊断 MPM的主要标志物包括 Calre tinin、CK5/6、WT1 和 D2-40 等，支持诊断肺腺癌的主要标志物包括 TTF-1 、 Naps in A、癌胚抗原（carcinoembryonic antigen, CEA）、BerEP4、MOC31 和 Claudin4 等；应至少选择 2 个 MPM标志物和 2 个肺腺癌标志物进行检测，并由具有 MPM诊断经验的病理学医师进行诊断。建议增加免疫组化 BAP1 检测以鉴别良性间皮增生和间皮瘤。

3.分子检测 如前所述，MPM常见的变异基因包括BAP1、CDKN2A、NF2 和 SETD2

等，突变基因的检测有助于判断良恶性、明确诊断。例如，BAP1 核表达缺失是 MPM最常见的突变基因，45%～100%的 MPM可检测到 BAP1 基因突变，已成为一种重要的诊断工具，推荐对于无石棉暴露史、年龄较小和既往肿瘤史的患者进行 BAP1 基因检测。FISH 检测 CDKN2A 的缺失可用于鉴别良恶性间皮增生，灵敏度为 41.2%～100%，阳性预测值为 100%。

4.血清生物标记物 基于血清和胸膜液的生物标志物研究显示，可溶性间皮素相关肽和骨桥蛋白水平等可能与 MPM相关，但目前尚无证据表明它们可用于诊断 MPM或监测治

疗效果。

诊断

结合患者的症状、相关职业接触史及影像学检查，对于临床高度怀疑 MPM的患者，应积极获取活检组织样本用于病理诊断。用于诊断的样本类型多样，包括手术标本、CT 引导下/超声引导下粗针活检标本、胸腔镜引导下胸腔活检标本、细针穿刺细胞标本和胸水脱落细胞标本。胸膜活检术通常通过胸腔镜检查或 CT 或超声引导下经皮穿刺活检进行，是

主要的样本获取方法。病理学检查是诊断MPM的金标准。根据2021年WHO胸膜肿瘤分类标准，MPM组织学亚型主要包括上皮样型、肉瘤样型、双相(混合)型，其中上皮样型最常见，诊断双相型MPM要求上皮样和肉瘤样成分均>10%。2021版WHO胸膜间皮瘤病理分类标准见表47-1。MPM的临床分期目前主要参照美国癌症联合委员会第八版分期(表47-2a,b)。

表47-1 2021版WHO胸膜间皮瘤病理分类标准

|肿瘤|ICD-O 编码| |---|---| |间皮肿瘤|| |良性和浸润前间皮肿瘤|| |腺瘤样瘤|9054/0| |高分化乳头状间皮肿瘤|9052/1| |原位间皮瘤|9050/2| |间皮瘤|| |局限性间皮瘤|9050/3| |弥漫性间皮瘤|9050/3| |上皮样间皮瘤|9051/3| |肉瘤样间皮瘤|9052/3| |双相型间皮瘤|9053/3|

表47-2a 恶性胸膜间皮瘤 TNM分期(2017AJCC 第八版)

|T分期|| |---|---| |T1|原发肿瘤局限于同侧壁层胸膜，有或无脏层胸膜、纵隔胸膜、横膈胸膜受侵| |T2|肿瘤侵及同侧胸膜表面一个部位（壁层胸膜、纵隔胸膜、横膈胸膜、 脏层胸膜），并具备至少一种以下特征：侵及膈肌；通过脏层胸膜侵 及肺实质| |T3|局部晚期但有潜在切除可能的肿瘤。肿瘤侵及同侧胸膜各表面（壁层 胸膜、纵隔胸膜、横膈胸膜、脏层胸膜），并具备至少一种以下特 征：侵及胸腔内筋膜；侵及纵隔脂肪；单个、可完全切除的肿瘤病灶 侵及胸壁软组织；非透壁性心包受侵；| |T4|局部晚期技术上不可切除的肿瘤。肿瘤侵及同侧胸膜各表面（壁层 膜、纵隔胸膜、横膈胸膜、脏层胸膜），并具备至少一种以下特征： 胸壁的弥漫性浸润或多个病灶，有或没有肋骨破坏；直接经膈肌侵入 腹腔；直接侵及对侧胸膜；直接侵及纵隔器官；直接侵及脊柱；穿透 心包的内表面，有或没有心包积液，或侵犯心肌。| |N分期|| |Nx|区域淋巴结无法评估| |N0|无区域淋巴结转移| |N1|同侧支气管、肺、肺门或纵隔（包括同侧内乳、横膈周围、心包脂肪 垫、肋间淋巴结）淋巴结转移| |N2|对侧纵隔、同侧或对侧锁骨上淋巴结转移。| |M分期|| |M0|无远处转移| |M1|远处转移|

表47-2b 恶性胸膜间皮瘤TNM分期(2017AJCC 第八版)

|分期|T分期|N分期|M分期| |---|---|---|---|

|A 期|T1|No|M0| |---|---|---|---| |B 期|T2~3|No|M0| |期|T1~2|N1|M0| |ⅢA 期|T3|N1|M0| |ⅢB 期|T1~4|N2|M0| ||T4|任何N|M0| |IV期|任何T期|任何N|M1|

鉴别诊断

常见的需要与MPM鉴别诊断的疾病包括:

1.其他恶性肿瘤胸膜转移因胸膜亦为其他恶性肿瘤常见转移部位，故需与其他恶性肿瘤包括肺腺癌、肺肉瘤样癌累及胸膜、肉瘤样肾细胞癌、梭形细胞肉瘤、纤维肉瘤、骨肉瘤、软骨肉瘤、脂肪肉瘤、恶性黑色素瘤等进行鉴别。全面的影像学检查、病史及相关接触史具有提示作用，可帮助发现原发病灶，但往往难以确诊。鉴别的主要依据仍依赖于基于免疫组化检查的病理学诊断。

2.良性胸膜病变 其他良性胸膜病变包括反应性间皮增生、机化性胸膜炎、简单性间皮增生、非典型间皮增生等。良性胸膜病变鉴别诊断难度大、病理诊断一致性差。应谨慎诊断。在具有充足的病理标本的情况下，需与临床、影像学及病理形态相结合。简单性增生可见于任何刺激浆膜的情形，包括胸腹水、气胸、内膜异位、卵巢肿瘤、盆腔炎等。若非典型增生间皮下结缔组织内无炎症反应,或显示致密纤维化时,需考虑恶性可能性。BAP1、EZH2、MTAP的IHC可鉴别诊断良性间皮增生和间皮瘤。

治疗

1.治疗目标当高度怀疑MPM诊断时，应尽快由具有MPM诊治经验的多学科团队进行评估,进行诊断、分期、风险评估和方案制订。治疗策略应综合考虑分期、组织学、年龄、PS评分、合并症和患者基础疾病状态等因素,治疗决策应在多学科团队的框架内进行,以确保患者接受最合适的治疗(图47-1)。目前主要的治疗手段包括手术、放疗和全身系统治疗(化疗和免疫治疗)。对于I-IIIA期的非肉瘤样MPM患者，如果病变局限且患者能够承受手术，手术切除是可选择的治疗方法。手术类型可能包括胸膜剥离术或胸膜切除术。对于无法手术的患者，全身治疗是主要的治疗手段，可以缓解症状并延长生存时间。目前MPM仍缺乏有效治疗手段，总体预后较差，治疗的总体目标为延长患者生命、改善患者生活质量。

2.手术治疗 MPM的手术切除方式主要有:(1)部分胸膜切除术、胸膜切除术或剥脱术、扩大胸膜切除或剥脱术,彻底切除受累胸膜及所有肿瘤组织;(2)胸膜外全肺切除术,大范围切除受累胸膜、肺、同侧膈肌和心包。手术的目标旨在切除肉眼可见或可触及的肿瘤,但在实际情况下往往难以达到R0切除。MARS(mesothielioma and radical surgery)研究最早评估了胸膜外全肺切除术在MPM患者中的疗效和安全性。这是一项小样本研究,24例患者接受胸膜外全肺切除,26例患者接受了非手术治疗。两组的中位生存时间分别为14.4个月和19.5个月，与非手术相比，胸膜外全肺切除并未改善患者的总体生存。生活质量方面，两组也未见明显差异。MARS-2研究为一项期、多中心、随机对照试验，进一步比较了扩大胸膜切除术联合化疗组(铂类和培美曲塞)和单独化疗组在可切除MPM患者中的疗效与安全性。共计335例患者入组该研究，其中169例接受手术联合化疗，166例接受单独化疗。在中位随访22.4个月后，手术组的中位生存期为19.3个月，

273

单独化疗组的为 24.8 个月。由于死亡危险非成比例，研究者在两个时间框架中提出主要结果：随机分配到 42 个月和超过 42 个月。在前 42 个月内，手术组的患者与单独化疗组的患者风险比为 1.28（95% CI，1.02～1.60；P=0.032），手术联合化疗组的死亡风险反而增加了 28%；而 42 个月后两组的 OS 无显著性差异（HR=0.48；95% CI，0.18～1.29；P=0.15）。此外，两组患者的无进展生存期也无显著性差异（HR=0.90；95% CI，0.72～

1.11；P=0.33）。手术组患者发生严重不良事件（CTCAE ≥ 3 级）的风险也高于单独化疗组患者，发生率比为 3.6（P<0.001）。此外，接受手术的患者在生活质量方面也差于单独化疗组。MARS2 研究结果提示在可切除 MPM患者中，扩大胸膜切除术联合化疗存在更高

的死亡风险、更严重的并发症以及更差的生活质量，并未改善患者的生存以及生活质量。

因此，目前手术在 MPM患者中的作用更加具有争议。

3. 放疗及其他物理治疗

（1）放疗 放疗可作为姑息治疗手段缓解 MPM 胸壁浸润导致的疼痛。对于有疼痛的

患者，可以考虑姑息性放疗，但目前尚缺乏高质量循证医学证据支持放疗用于控制疼痛。

姑息性放疗通常以 1～10 次分割的短期疗程进行。一项前瞻性、多中心、单臂研究探索了 20 Gy/5Fx对疼痛的控制，结果显示在治疗完成后5 周后放疗可有效控制疼痛。也有研究探

索了放疗作为多学科治疗模式的一部分中的作用，如术后辅助放疗，以预防胸膜手术后沿手术路径的复发、降低局部失败率和提高总生存期。Ⅲ期 SAMRT 研究显示预防性放疗与延期放疗的手术部位复发率无差异（9%和 16%，OR=0.51，95% CI，0.19～1.32），同时预防性放疗也没有改善生活质量。另一项单臂、Ⅱ期 SMART 研究则探索了在接受半侧胸腔调强胸膜放疗（1 周内接受 25Gy/5Fx 放疗至整个同侧半胸，同时向高危区域增加 5Gy放疗）后胸膜外全肺切除的临床可行性。共计 96 名患者接受了 SMART 治疗。结果显示，47 例（49%）患者围手术期 30 天发生 3～4 级事件，1 例患者围手术期 30 天死亡（5 级事件：肺炎）。中位随访 46.8 个月后，中位总生存期为 24.4 个月，中位无病生存期为 18.0个月，5 年累积远端复发率为 63.3%。最常见的首次复发部位是对侧胸部（46%）和腹腔（44%）。目前无论是常规放疗还是半侧胸腔调强胸膜放疗尚未成为目前标准治疗。

（2）肿瘤电场治疗 肿瘤电场疗法是一种低强度的交替电场，它可以影响细胞有丝分裂过程中特定细胞成分的运动，扰乱有丝分裂。MPM患者发生远处转移概率较低，病灶往往局限于胸膜腔，成为肿瘤电场治疗的潜在干预人群。STELLAR 是一项前瞻性、单臂、Ⅱ期试验，旨在评估肿瘤电场治疗联合培美曲塞/铂类一线治疗不可切除的 MPM 患者的疗效与安全性。最终，80 名患者入组研究。中位随访时间为12.5 个月后，中位总生存期为18.2个月。最常见的 3 级或更严重的不良事件是贫血、中性粒细胞减少和血小板减少。皮肤反应是唯一与肿瘤电场治疗相关的不良事件，66%为 1～2 级，且接受局部皮质类固醇治疗或短暂中断治疗后皮肤反应均消退。目前 FDA已批准 NovoTTF-100L肿瘤电场治疗用于和培美曲塞、铂基化疗联用，一线治疗无法切除 MPM患者。

4. 全身系统治疗

（1）化疗

1）一线治疗：MPM 的一线化疗方案首选培美曲塞联合顺铂或培美曲塞联合顺铂及贝

伐珠单抗。在Ⅲ期随机对照研究中，与顺铂单药相比，培美曲塞联合顺铂显著延长了不可手术 MPM患者的总生存期（12.1 个月和 9.3 个月，P＝0.02）。IFCT-GFPC-0701 MAPS研究则进一步评估了在培美曲塞/顺铂基础上联合贝伐珠单抗是否可以进一步改善不可手术 MPM 患者的总生存期。结果显示：与单独使用培美曲塞联合顺铂相比，培美曲塞/顺铂联合贝伐珠单抗进一步延长了患者的总生存期（ 18.8 个月和 16.1 个月，HR=0.77,P=0.0167）。这两项研究奠定了以培美曲塞/顺铂为基础的含铂双药和三药方案在不可手

术PMM患者中的一线地位。但是目前，贝伐珠单抗尚未被NMPA批准用于不可手术MPM患者。对于不可耐受顺铂治疗的患者，亦可采用卡铂方案。

2)二线治疗:可考虑培美曲塞/铂类再挑战治疗。在临床实践中，长春瑞滨和吉西他滨也是可选择方案，但无证据显示其相对于安慰剂可改善患者生存。在近期一项随机Ⅲ期试验(RAMES)中，吉西他滨联合雷莫芦单抗与吉西他滨联合安慰剂相比，可延长患者总体生存(13.8个月和7.5个月，HR=0.71，P=0.028)。

(2)免疫治疗

1)一线治疗:CheckMate 743奠定了免疫治疗在不可手术MPM患者中一线治疗地位。CheckMate 743是一项多中心、随机对照、开放标签的期期研究，旨在比较一线使用纳武利尤单抗联合伊匹木单抗与培美曲塞联合铂类的疗效与安全性。研究共计人组605例患者，其中303例患者接受免疫治疗，302例患者接受化疗，结果显示，与化疗相比，一线免疫治疗显著延长了患者的总体生存时间(18.1个月和14.1个月，HR=0.74，P=0.002)，降低了26%的死亡风险。亚组分析进一步发现，一线免疫治疗对肉瘤样MPM亚型的患者生存改善更多(18.1个月8.8个月，HR=0.46)。在不良反应方面，免疫治疗组3~4级治疗相关不良事件发生率为30%，而化疗组则为32%。近期更新的3年生存随访时间显示，免疫组和化疗组的3年生存期分别为23%和15%，3年无进展生存率为14%对1%。而3年后，应答者有持续的应答的比例则为28%对0%，提示一线免疫治疗可为部分不可手术MPM患者带来长期生存获益。目前纳武利尤单抗联合伊匹木单抗的双免联合方案已经被NMPA批准用于初治的不可切除的非上皮样MPM成人患者，此外，德瓦鲁单抗联合化疗在一项单臂、期研究中也显示了非常有前景的抗肿瘤活性，目前多项期期研究也正在探索免疫治疗联合化疗一线治疗不可切除MPM患者的疗效(NCT03762018、NCT04334759)。

2)二线治疗:CONFIRM研究是一项多中心、安慰剂对照、双盲的随机对照研究，比较了纳武利尤单抗和安慰剂在复发的间皮瘤患者中的疗效与安全性(95%为MPM)。332例患者以2:1的比例随机分配至纳武利尤单抗组(221例)和安慰剂组(111例)。研究结果显示，纳武利尤单抗较安慰剂显著延长了患者总生存时间(10.2个月和6.9个月，HR=0.69,P=0.009)。同时，纳武利尤单抗还延长了患者的无进展生存时间(3.0个月和1.8个月，HR=0.67,P=0.012)。在安全性方面，纳武利尤单抗组的严重不良事件发生率为41%，而化疗组为44%。此外，还有多项I期研究也探索了其他免疫治疗药物在复发不可手术MPM患者中的疗效，包括纳武利尤单抗联合伊匹木单抗、帕博利珠单抗等，也显示了一定疗效。

3)其他免疫治疗:溶瘤病毒为肿瘤患者提供了另一种基于免疫的方法。通过肿瘤内注射，可在肿瘤细胞中特异性复制，导致直接裂解，并将肿瘤微环境从免疫抑制状态改变为炎症状态，从而促进抗肿瘤T细胞反应。ONCOS-102是一种表达粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子的溶瘤腺病毒，可使肿瘤微环境进入免疫刺激状态。在一项期、随机对照研究中，ONCOS-102联合化疗组显示了良好的安全性和初步的抗肿瘤活性，初治患者中两组的中位总生存时间分别为20.3个月和13.5个月。此外，III期研究INFINITE正在评估胸膜内给药腺病毒递送干扰素α2b(rAd-IFN)联合塞来昔布和吉西他滨治疗MPM患者的有效性和安全性。

诊疗流程(图47-1)

 图47-1胸膜间皮瘤诊疗流程

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278

48.黑色素瘤

概述

黑色素瘤是来源于黑色素细胞的恶性肿瘤。我国黑色素瘤患者在发病机制、生物学行为、组织学形态、治疗方法以及预后等方面与欧美黑色素瘤患者有着显著差异。在亚洲人和其他有色人种中，黑色素瘤好发于肢端和黏膜，其中原发于肢端的黑色素瘤约占 50%，常见的原发部位包括足底、足趾、手指末端及甲下等肢端部位；原发于黏膜的黑色素瘤约占 20%～30%，包括直肠、肛门、外阴、眼、口鼻咽等部位。而在欧美黑色素瘤患者中，原发于皮肤的黑色素瘤约占 90%，原发部位常见于背部、胸腹部和四肢皮肤；原发于黏膜的黑色素瘤只占 1%～5%。

病因和流行病学

黑色素瘤的病因尚不明确。皮肤黑色素瘤的高危因素主要包括严重的日光晒伤史，皮肤癌病史，多发的或面积较大的色素痣、慢性炎症，不恰当的处理：如盐腌、切割、针挑、绳勒等。黏膜黑色素瘤的高危因素尚不明确。黑色素瘤我国发病率相对较低，2020 年发布的数据为 0.9/10 万，属于罕见病。

临床表现

包括原有色素痣的增大，颜色加深，局部形成肿物，伴破溃出血。黑色素瘤的病灶不一定是黑色，也可能表现为粉色、肉色等。位于深部的黑色素瘤可表现为出血、阻塞的症状，如鼻塞、鼻出血、阴道出血、排便不畅、便血等。

辅助检查

1.病理活检 病理活检是诊断黑色素瘤的金标准。

2.影像学检查 明确黑色素瘤之后，还需要了解肿瘤分期，因此需要进行分期检查，分期检查以影像学检查为主，包括 PET-CT，MRI，CT，X 线和超声等，通过影像学检查可明确肿瘤是否已发生转移，协助分期。

3.化验检查 黑色素瘤缺乏肿瘤标志物。在晚期黑色素瘤患者中，乳酸脱氢酶（LDH）可用于判断肿瘤负荷，但并不具有诊断价值。

4.基因检测 肿瘤组织的基因检测有助于判断患者预后，指导应用靶向药物。

诊断

黑色素瘤的诊断主要依赖病理。临床表现，影像学，化验和基因检测有助于完善诊断，判断预后和指导后续治疗。

鉴别诊断

常见的需要与黑色素瘤鉴别诊断的疾病包括：

1.脂溢性角化症 脂溢性角化症是常见的良性增生疾病，进展缓慢。通常好发于中老年人群，常见于面部，头皮，躯干四肢等部位，早期呈浅褐色，表面光滑或呈轻微隆起的斑片，部分有痒感。随时间推移可能逐渐变大、变厚，颜色加深、数量增多，变得干燥粗糙，部分可呈疣状增生，或形成油脂性痂皮，痂皮可部分脱落。脂溢性角化症的诊断通常由皮肤科医生的肉眼判断即可，部分疑难病理可由活检确定。

2.皮肤鳞癌 皮肤鳞癌是一种起源于表皮和/或附属器的角质细胞的恶性肿瘤，常好发于头面部，其次为上肢及下肢。临床表现包括红色角化性斑块或结节，可有溃疡鳞屑性斑

279

片或斑块，数周内快速增大的丘疹、结节，有中央角栓的火山口样破溃等。组织病理学检查为确诊皮肤鳞癌的金标准。

3.基底细胞癌 皮肤基底细胞癌是最常见的皮肤恶性肿瘤，生长缓慢，较少转移，但高危型可破坏组织和器官，甚至危及患者生命。临床表现包括凸起的、伴毛细血管扩张的淡红色或肤色光滑丘疹、斑块、结节，多可见到珍珠样隆起的边缘，亦可表现为黑色丘疹、斑块或结节，表面可有糜烂、溃疡、结痂。组织病理检查是诊断基底细胞癌的金标准。

4.相应部位的其他常见恶性肿瘤 发生于鼻腔、阴道/宫颈、食管、直肠等部分的黑色素瘤，容易与相关部位的常见肿瘤混淆，例如鼻咽癌、宫颈癌、食管癌、直肠癌，通常需病理证实。

治疗

1.手术治疗 黑色素瘤手术治疗包括早中期黑色素瘤的根治性手术和晚期黑色素瘤的姑息性手术。早中期黑色素瘤有可能通过手术治愈。

（1）扩大切除±前哨淋巴结活检

黑色素瘤在活检确诊后，应尽快完善分期检查，如无远处转移，局部病灶可切除，为降低局部复发率，应行原发灶扩大切除手术。同时根据肿瘤的浸润深度，判定切缘宽度，以及是否行前哨淋巴结活检。肿瘤浸润深度（Bres low 厚度）越深，要求的切缘越宽，但通常不超过 2cm：①原位黑色素瘤，推荐切缘 0.5～1cm；②深度≤1.0mm 时，推荐切缘为 1cm；③深度 1.01～2mm 时，推荐切缘为 1～2cm；④深度 2.01～4mm 时，推荐切缘为 2cm；⑤深度>4mm 时，推荐切缘为 2cm。对于活检病理未能报告明确深度，或病灶巨大的患者，可考虑直接扩大切除 2cm。外科切缘是指外科医师进行手术时测量到的临床切缘，而不是病理医师测量的大体或病理切缘。

肢端黑色素瘤患者的手术治疗具有一定的特殊性。既要考虑肿瘤切净，还要尽可能保留功能，尤其是手指功能。手足的皮肤和浅筋膜致密、坚厚，尤其以足跟、第一跖骨头和第五跖骨头这三处支持体重的三个支撑点更为明显，浅筋膜中结缔组织致密成束，纵横交错，连接皮肤和深筋膜，束间夹有大量脂肪，形成纤维脂肪垫，有利于耐受压力和横向剪力。这种结构在切除重建过程中造成了肢端与皮肤手术的差异：①切除后缺损面积难以横向牵拉缩小，也不会因切除后皮肤张力而使自然缺损面积扩大；②负重区或者骨面裸露的部分往往需要皮瓣覆盖，而不能单纯植皮；③手足肢端甲下黑色素瘤需要拔甲，切除和修复甲床，难以重建的病例需要进行截趾。

前哨淋巴结往往是皮肤黑色素瘤转移的第一站，前哨淋巴结活检是病理分期评估区域淋巴结是否转移的手段。对于肿瘤厚度大于 0.8mm 伴溃疡或大于 1mm 的患者应进行前哨淋巴结活检，通常不推荐对于原发肿瘤厚度小于等于 0.8mm 的患者行前哨淋巴结活检，但如溃疡、高有丝分裂率及淋巴与血管侵犯等危险因素存在（对前哨淋巴结活检中的指导意义有限，是否行前哨淋巴结活检需考虑患者的个人意愿。可于完整切除的同时或分次进行，前哨淋巴结活检有助于准确获得 N 分期、提高患者的无复发生存率，但对总生存期无影响。

（2）淋巴结清扫：对于显性淋巴结转移的Ⅲ期患者，建议行淋巴结清扫术；前哨淋巴结阳性患者可考虑行淋巴结清扫，亦可超声随诊。手术原则：要求受累淋巴结基部完整切除，腹股沟淋巴结清扫要求应在 10 个以上，颈部及腋窝淋巴结至少清扫 15 个。不建议做预防性淋巴结清扫术。

（3）姑息性手术治疗：对于无法根治性切除的病变，如存在局部出血、压迫等症状，可考虑手术解除相应症状。此次手术的目的仅为缓解临床症状，需结合患者生存预期、手术获益等综合考虑。

280

2.放射治疗 通常认为黑色素瘤对单纯放射治疗（简称放疗）不敏感，但在某些特殊

情况下放疗仍是一项重要的治疗手段。包括：不能耐受手术、手术切缘阳性但是无法行第

二次手术患者的原发病灶根治性放疗；原发灶切除安全边缘不足，但无法再次扩大切除手

术患者原发灶局部术后辅助放疗；淋巴结清扫术后辅助、脑和骨转移的姑息放疗以及小型

或中型脉络膜黑色素瘤的治疗。黑色素瘤的辅助放疗主要用于淋巴结清扫和某些头颈部黑

色素瘤（尤其是鼻腔）的术后补充治疗，可进一步提高局部控制率。

3.药物治疗 不可切除/转移性黑色素瘤的药物治疗。

4.化疗 传统的细胞毒性药物，包括达卡巴嗪、替莫唑胺、福莫斯汀、紫杉醇、白蛋白紫杉醇、顺铂和卡铂等，在黑色素瘤中的单药或传统联合用药有效率均不高，约 10%～15%。在晚期黑色素瘤患者中，虽然单纯化疗或化疗联合方案并未带来生存获益，但仍是

黑色素瘤治疗中不可或缺的手段。

5.靶向药物 针对 BRAF V600 突变的黑色素瘤，BRAF 抑制剂显著提高晚期黑色素瘤的有效率。维莫非尼是 2017 年 3 月 22 日获得中国食品药品监督管理局批准治疗晚期 BRAF-V600E 突变的黑色素瘤的分子靶向药物，2019 年 12 月 18 日国内批准了 BRAF 抑制剂联合 MEK 抑制剂达拉非尼+曲美替尼（dabra fenib + trametinib）上市。BRAF 抑制剂+MEK抑制剂有效率超过 60%。中国黑色素瘤患者的 KIT 突变率约为 10%，针对 KIT 突变的患者，国内目前获批的药物包括伊马替尼、尼罗替尼。针对 NRAS 突变的患者，MEK1/2 抑制剂妥拉美替尼已于 2024 年 3 月 15 日批准上市，成为针对 NRAS 突变且 PD-1

单抗失败后的靶向治疗药物。

6.免疫治疗 以免疫检查点抑制剂为主的新型免疫治疗成为黑色素瘤的治疗的新手段，与传统化疗药比较，免疫治疗疗效更高，不良反应更易耐受。国内已有 3 种 PD-1 单抗获批用于晚期黑色素瘤的一线和二线及以上治疗，包括 2018 年 7 月 25 日获批的帕博丽珠单抗（2024 年 9 月 10 日获得一线治疗适应症），2018 年 12 月 17 日获批的特瑞普利单抗（2025 年 4 月 25 日获得一线治疗适应症），以及 2022 年 9 月 20 日获批的普特利单抗。

其他免疫治疗选择包括纳武利尤单抗、纳武利尤单抗+伊匹木单抗联合治疗、伊匹木单抗

单药或联合溶瘤病毒局部注射，但国内尚未获批黑色素瘤适应证。

7.黑色素瘤术后辅助治疗 针对术后分期为ⅡB 期以上的黑色素瘤术后高危复发患者，推荐进行药物治疗以降低复发转移风险。通常携带 BRAF 突变的患者推荐行 BRAF 抑制剂联合 MEK抑制剂（辅助治疗 BRAF 突变的患者）或者 PD-1 单抗治疗。针对肢端来源的患

者首选大剂量干扰素治疗。针对黏膜来源的患者首选替莫唑胺联合顺铂的化疗方案。皮肤或原发不明患者则推荐 PD-1 单抗。

局部复发或者肢体的移行转移可采取的治疗方法有手术、瘤体内药物注射、瘤体内注射溶瘤病毒、隔离肢体热输注化疗（ILI），其他转移灶的局部治疗还包括射频消融、BCG、IFN 或 IL-2 的瘤内注射。对于局部复发，手术仍是最主要的治疗方法。瘤体内注射可作为

无法手术或因并发症无法进行隔离肢体热输注化疗的局部复发或者多处移行病灶的治疗方

法。

8.对症支持治疗 适度的康复运动可以增强机体的免疫功能。另外，应加强对症支持

治疗，包括在晚期黑色素瘤患者中的积极镇痛、纠正贫血、纠正低白蛋白血症、加强营养

支持，控制合并糖尿病患者的血糖，处理胸腹水、黄疸等伴随症状。

对于晚期黑色素瘤患者，应理解患者及家属的心态，采取积极的措施调整其相应的状

态，把消极心理转化为积极心理，通过舒缓疗护让其享有安全感、舒适感而减少抑郁与焦

虑。

诊疗流程(图 48-1）

 图48-1黑色素瘤诊疗流程

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49.异染性脑白质营养不良

概述

异染性脑白质营养不良(metachromatic leukodys trophy，MLD)也称为芳基硫酸酯酶 A(arylsulfa tase A，ARSA)缺乏症，MLD是ARSA缺乏导致硫脂(脑苷硫酸酯或3-0-磺基半乳糖神经酰胺)分解障碍的疾病。正常状态下硫脂存在于全身各处，在神经组织、肾脏和睾丸中含量最高。硫脂是神经系统的关键成分，约占髓鞘脂类的5%。硫脂在神经系统中的积累最终会导致髓鞘破坏(脑白质营养不良和周围神经病)，出现进行性神经系统疾病。该病分

晚期婴儿型、青少年型和成人型，在我国各个亚型均有报道。

病因和流行病学

MLD的总体患病率为(0.25～1)/10万。MLD是一种泛种族性髓鞘储积病，受影响的患者出现在不同种族中。该病由纯合或杂合性ARSA基因突变导致，已经发现150多种基因突变，超过70%是错义突变，最常见的突变是外显子2/内含子2拼接供体位点的突变，其中 IVS 459 +1G>A发生在15%～43%的ARSA基因中，并与晚期婴儿型MLD有关。第二常见的ARSA突变是c.1277C>T/p.P426L，其杂合性突变多与成人型MLD有关。第三常见的 ARSA突变是c.536T>G/p.I179S。ARSA-p.I179 S具有更高的残留ARSA酶活性，并与发病较晚和MLD病程较长有关。

ARSA的缺乏导致硫脂在髓鞘生成细胞中积聚,包括中枢神经系统中的少突胶质细胞和

周围神经的施旺细胞。随着硫苷类物质在细胞内进行性累积，导致溶酶体内蛋白降解系统

功能失调，发生继发性级联反应。大脑的少突胶质细胞、小脑的浦肯野细胞和周围神经的

施旺细胞出现膜性包裹的硫苷类物质，最终导致中枢神经和周围神经系统出现进行性脱髓

鞘。

临床表现

MLD主要按发病年龄区分为不同亚型，其中晚期婴儿型占50%～60%，青少年型占 20%～30%，成人型约15%～20%。同一家系中不同患者的发病年龄通常相似。虽然不同

亚型患者发病年龄和出现的症状各不相同，部分患者还可合并消化系统异常，如胆囊增生

性息肉，可伴随胆道出血和胆囊癌，同时胃和十二指肠息肉样肿块合并肠套叠也有报道。

但所有人最终都会完全丧失运动、感觉和认知功能。病程从婴儿晚期发病的几年到青少年

和成人发病的几十年不等，最常见死亡原因是肺炎或其他感染。

1.晚期婴儿型 发病年龄在生后的30个月，是MLD最严重的类型，其特征是患者缺乏或残余ARSA活性极低，导致快速进展的神经退行性变。首发症状为步态异常或早期运动

里程碑延迟。初始阶段的临床特征可以是肌肉无力、病理性运动、神经病变以及发育倒退。

随后出现周围神经病变、言语障碍、认知障碍、运动能力退化、精细运动技能恶化、肢体

痉挛、共济失调、抽搐、视觉和听力障碍。晚期出现严重的精神发育倒退，伴随视神经萎缩、假眼球和眼球麻痹、吞咽和呼吸困难。大多数儿童在出现症状后5年内死亡，采取积

极的治疗和护理措施，存活时间可以延长到十几岁。

2.青少年型 发病年龄在30个月至16岁之间，中位年龄为6岁2个月。首发症状是孩子

的注意力集中能力受损，学习能力下降，经常观察到认知障碍和行为变化，随着疾病发展

出现精神症状、精细运动技能延迟及癫痫，运动功能出现障碍，经常观察到肌肉张力过高、

痉挛姿势。神经肌肉症状出现在发病较早的患者中，而精神行为障碍出现在发病较晚的患者中。进展比晚期婴儿型较慢，大多数患者在20岁之前死亡。

3.成人型 不常见，症状在性成熟(约16岁)后出现，也可以延迟到50岁才发病，是该疾

284

病的较轻形式。临床表现与青少年型一样，出现精神障碍、认知和行为障碍、共济失调、

多发性神经病和癫痫发作，伴随出现抑郁症和突然的情绪波动。精神病症状表现为幻觉和错觉，可能与额叶皮质-皮质和皮质-皮质下连接的破坏有关。疾病进展缓慢，并有相对稳

定和消退期，经常被误诊为早发性痴呆或精神分裂症。随着疾病的进展，会出现肌张力障碍、痉挛瘫痪或去皮层状态，可能会发生严重的痉挛和全身性癫痫。预期寿命约为20-30

年。

辅助检查

辅助检查可以发现脑脊液蛋白升高、神经传导速度减慢、听觉和视觉诱发电位异常，

这些异常结果不是诊断所必需，但可以用于监测疾病进展或治疗效果。主要检查包括头部核磁共振检查、血液芳基硫酸酯酶A酶活性测定、ARSA基因检查和硫脂尿液排泄量。

1.核磁共振 T2加权像上弥漫性对称性脑室周围白质异常高信号。大多数晚期婴儿型

患者的脑白质改变在疾病早期主要集中在顶枕部，通常表现为虎纹或放射状条纹。皮质下

弓形纤维和小脑白质相对保留。白质异常随着疾病的进展，从大脑前部逐渐发展到大脑后

部，伴随脑萎缩。前部白质病变最初可能在发病较晚的患者更常见，而且在成年型患者出

现类似多发性硬化的改变。并不是所有患者最初都会出现脑白质损害，可以出现孤立的脑

神经增强改变。

2.芳基硫酸酯酶A酶活性 血液白细胞ARSA酶活性缺乏是诊断该病主要依据之一，ARSA酶活性下降和疾病的严重程度有关，一般低于正常对照的10%。由于可能存在ARSA假性酶活性缺陷，单纯依靠ARSA酶活性降低不足以诊断MLD，一般白细胞中ARSA酶活性 为 正 常 对 照 的 5% 至 20% ， 多 为 假 性 缺 乏 。 ARSA-MLD/ARSA-MLD 、ARSA-PD-MLD/ARSA-MLD和ARSA-PD-MLD/ARSA-PD-MLD的ARSA酶活性为对照的 0%～10%。ARSA-PD/ARSA-MLD基因型通常导致ARSA酶活性约为对照组的10%，而 ARSA-PD/ARSA-PD基因型导致ARSA酶活性约为对照组的10%～20%。仅靠生化检测很难区分真性和假性ARSA酶缺乏。因为ARSA酶假性缺乏症的发生率很高，而且无法区分 MLD和假性缺乏症，不能用于新生儿MLD筛查。

晚期婴儿型患者通常是ARSA-MLD等位基因的纯合或复合杂合突变导致，这些等位基因不产生可检测到的ARSA酶活性。最常见的 I型等位基因突变是 c.465+1G>A、c.1210+1G>A和p.Asp257His。起病较晚的患者有一个或两个ARSA-MLD等位基因突变，编码的ARSA具有一些残留酶活性 (≤为1%)，称为R型等位基因突变。最常见的R型 ARSA-MLD等位基因突变是p.Ile181Ser和p.Pro428Leu：少年型通常是I型和R型等位基因的复合杂合突变。成人型的两个等位基因突变保留一些残留ARSA酶活性(R型ARSA-MLD等位基因)。主要 表现为精神病的患者通常存在p.Ile181Ser等位基因突变和其他R型 ARSA-MLD等位基因的复合杂合突变。

3.基因检测 基因检测多采取二代或全外显子基因测序方法，除外显子突变之外，还需要关注内含子的突变。首先进行ARSA的单基因检测，如果序列分析只发现一个致病变异体或没有发现致病变异体，随后需要进行针对该基因的缺失/重复分析。基因检测主要区分导致ARSA酶活性低的三类ARSA等位基因。导致MLD的ARSA等位基因处于纯合或复合杂合致病突变状态。患者父母也要检测，以确定先证者的基因变异来源。10%～15%的 ARSA基因序列中的一些特定改变导致酶活性为正常，无害ARSA基因改变被称为假缺陷性

基因。

4.硫脂尿液排泄量 所有类型的MLD都会在尿液中排出异常高的硫脂，可以通过高效

液相色谱、质谱仪和薄层色谱进行定量检测。薄层色谱是一种半定量方法，各种检查方法的参考值和病理值因实验室而异。硫脂的排泄量是在24小时的尿样中测量。带有假性缺失

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的复合杂合子突变患者也可以排出高于正常水平的硫脂，但尿硫脂排泄没有MLD患者(通常>10倍正常值)那么高。

5.病理检查 确定周围神经或脑活检中的异染脂沉积，硫脂与某些用于染色组织的正电荷染料相互作用，导致被染色组织的颜色发生变化，称为异染。当冰冻组织切片用酸化的甲酚紫(赫希-佩弗染色)处理时，富含硫脂的沉积物会染成金黄色。神经系统组织中异色脂质沉积是MLD的病因学特征。

诊断

MLD的诊断是通过先证者的提示性临床和影像学表现(如进行性神经功能障碍、脑白质营养不良的MRI证据)和下列任何一项辅助检查结果而确定诊断，包括ARSA酶活性下降、硫脂尿液排泄量增加、周围神经或脑组织异染性脂沉积。

由于MLD是一种罕见疾病，不包括在大多数的胎儿和新生儿基因筛查中，大多数情况下是在出生后诊断出来。只有在有家族史的情况下，才能开始产前检查。早期诊断至关重要，进行产前诊断和新生儿筛查可以早期诊断，从而提高治疗效果，因为治疗的有效性在症状出现后显着降低。产前诊断可以通过测量羊水细胞中ARSA的酶活性并评估硫苷的积聚以排除ARSA假缺乏症。通过确定绒毛膜样本中酶的活性，可以获得可靠和准确的结果。

同时要进行基因检查，确定胎儿基因突变是消除假缺陷。

鉴别诊断

在临床上需要鉴别的疾病包括各种脑病、精神疾病以及周围神经病。在进行了头部核磁共振检查发现脑白质异常改变后，需要和其他脑白质营养不良进行鉴别，特别是排除多硫酸酯酶缺乏症和皂苷B缺乏症以及溶酶体储积病。

多硫酸酯酶缺乏症，在1～4岁发病，主要症状类似MLD，出现黏多糖病的鱼鳞病，脑脊液出现蛋白增加，周围神经传导检查提示速度减慢。尿中硫脂和糖胺多聚糖明显增加。

血清白细胞或培养细胞中ARSA酶活性下降，需要进行基因检测明确诊断。

皂苷B缺乏症可在各个年龄段发病，也出现MLD样临床表现，尿液的硫脂、神经酰胺、三糖苷和其他糖脂明显升高，血清ARSA酶活性没有改变，需要进行基因检测明确诊断。

溶酶体储积病，这些疾病的患者都是早期发育正常，在婴儿后期出现发育迟缓，而后发生各种能力的丧失，脑部MRI检查发现脑白质营养不良改变，需要进行基因检测明确诊断。

治疗

该病的治疗包括原发病治疗和症状管理，还有预防各种并发症。需要神经科医生或遗传代谢学家定期对患者进行监测，包括评估运动功能的变化、癫痫的发展、喂养困难以及麻醉或发烧后的疾病进展；定期进行脑MRI检查。

1. 症状性管理 物理治疗，以最大限度地提高智力、神经肌肉功能和肢体活动的灵活性；需要进行家庭支持，使患者父母和/或照顾者能够使用助行器、轮椅、喂养管；使用抗癫痫药物治疗癫痫；使用肌肉松弛药治疗肌挛缩。胃食管反流、便秘、流口水、牙科护理、肺功能和视觉受损的标准治疗。

2.原发病治疗 造血干细胞移植是治疗该病的唯一有效方法，预后取决于临床分期和神经症状的严重程度。在晚期婴儿型或成年型的症状前期进行时，可以获得最佳的结果。

不推荐用于有症状的晚期婴儿型患者。血液酶替代治疗目前没有阳性结果，原因是静脉用药很难通过血脑屏障，而鞘内注射可能会延缓疾病的发展。

3.预防并发症 旨在防止活动能力、认知能力、沟通能力或食物摄入量下降，要采取

一些活动限制和预防癫痫发作导致跌伤的安全措施。

4.遗传咨询该病以常染色体隐性遗传方式遗传，在受孕时，受影响个体的每个同胞都有25%的机会受到影响，50%的机会是无症状携带者，25%的机会不是ARSA基因突变携带者。如果在受影响的家庭成员中发现了ARSA的两种致病变种，则需要对高危家庭成员进行携带者检测和高危妊娠的产前检测。

诊疗流程(图49-1)

 图49-1异染性脑白质营养不良

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50.单基因非综合征性肥胖

概述

单基因非综合征性肥胖(monogenic non-syndromic obes ity)是一种特殊类型的肥胖，其发生不依赖环境因素，通常由瘦素-黑素皮质素通路(leptin-melanocortin pa thway)的单基因突变引起，导致能量稳态失衡和内分泌功能障碍。患者在 5 岁前就可出现严重肥胖，可

伴有食欲亢进、胰岛素抵抗、基础代谢率降低或性腺功能减退症等症状。

病因和流行病学

非综合征性早发性重度肥胖患儿中约有 7%的病例可能归因于单基因突变，目前下丘脑瘦素-黑皮质素通路中，有 60 多个蛋白质编码基因与单基因肥胖相关。脂肪细胞分泌瘦素，刺激表达前阿片黑素皮质素(pro-opiomelanocortin，POMC) 的神经元分泌促黑素细胞激素(α-melanocyte -s timula ting hormone，α-MSH)，后者在下丘脑室旁核与黑皮素 4 受体(melanocortin 4 receptor，MC4R)结合从而抑制摄食。单基因肥胖的突变基因主要位于上述的瘦素-黑皮质素通路中，调节中枢神经对食物摄入的控制，进而影响能量平衡与体重。

该通路最常见的致病基因包括：黑皮素 4 受体（MC4R）、瘦素（leptin，LEP）、瘦素受体（leptin receptor，LEPR）、前阿片黑素皮质素（POMC）、前蛋白转化酶枯草溶菌素 1（proprote in convertase subtilis in/kexin type 1 ，PCSK1）、SIM BHLH 转录因子 1（SIM BHLH transcription factor 1，SIM1）等。

单基因非综合征性肥胖多为常染色体显性遗传或常染色体隐性遗传。最常见的与 MC4R 突变有关，在一般人群中的患病率为 1∶10000～1∶2000，其他相对常见的 LEP、LEPR、POMC、PCSK1 等基因突变的发病率均小于 1∶1000000。

临床表现

单基因非综合征性肥胖的临床特征因所涉及的基因不同而差异较大，但食欲过盛、严

重暴食症是该病最显著的特征之一，过度进食通常导致早发性重度肥胖。重度肥胖定义为：2 岁以上 BMI大于等于世界卫生组织标准的 120%，或 BMI大于等于 35kg/m2, 成年期 BMI可超过 40 kg/m2。早发性肥胖是指 5 岁以前出现明显肥胖。大多数单基因非综合征性肥胖

患儿自出生后出现生后体重迅速增加，由于中枢下丘脑和神经内分泌途径受损，患者出现

强烈的寻找食物甚至偷窃食物的行为和永不满足的饥饿感。

MC4R 基因突变患者还常表现为身材高大、体重增加和严重高胰岛素血症等表现，LEP 和 LEPR 突变患者可能出现免疫功能异常和性腺功能减退症，POMC 基因突变患者可

表现为皮质醇功能减退、头发和皮肤色素沉着不足、新生儿低血糖、癫痫发作、胆汁淤积等，PCSK1 突变患者还可出现低血糖、低促性腺激素性性腺功能减退、皮质醇功能减退、

血浆胰岛素原水平升高和血浆胰岛素浓度低。单基因肥胖患者的认知发育通常是正常的，

但由于体重过大可能出现运动发育延迟。

辅助检查

建议系统评估内分泌特征，如糖代谢指标(血糖、胰岛素、糖化血红蛋白、口服葡萄糖耐量试验)、瘦素、肝肾功能、血脂、甲状腺功能、性激素、皮质醇及促肾上腺皮质激素、

生长激素、胰岛素样生长因子、钙磷代谢指标等，可进一步进行心脏和腹部超声、发育评

估、智力测试、四肢和头颅的影像学检查。

怀疑单基因非综合征性肥胖，基因检测是一个重要的辅助诊断工具，可检测相关致病基因，如 MC4R、POMC、LEP、LEPR、PCSK1 等，建议结合患者的临床表现、家族史

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和其他相关检查结果，进行综合评估，以便准确诊断和制定个性化的治疗方案。基因检测亦可用于产前遗传咨询与诊断。

诊断

单基因非综合征性肥胖的诊断是基于早发性严重肥胖的临床表现、家族史、辅助检查及基因检测的综合评估。当患者在儿童早期即出现重度肥胖、出生后数年内体重迅速增加并伴有食欲亢进时，应考虑该病的可能。

鉴别诊断

1.多基因性肥胖 多基因肥胖是由多个基因的协同作用共同调控，致使个体更易发展为肥胖，与遗传因素密切相关，但其发病机制比单基因肥胖更加复杂。单个基因对肥胖形成的作用较小，但多个基因的累积效应在环境影响下可显著增加肥胖风险，同时也是基因与环境之间相互作用的结果。全基因组关联研究（GWAS）已识别出数上百个肥胖表型相关的基因变异，如肥胖相关基因(fa t mass and obes ity-associa ted， FTO) 、跨膜蛋白 18(transmembrane prote in 18 ， TMEM18) 、 SEC16 同源物 B(SEC16 homolog B ，SEC16B)等。

2. 综合征性肥胖 综合征性肥胖较为罕见，是一类累及多器官系统的肥胖，常于 2 岁前出现肥胖，且伴有发育迟缓和先天性结构畸形，如 Prader-Willi综合征常见下丘脑功能低下引发的内分泌紊乱，Als tröm 综合征可有渐进式神经性听力损失和视网膜锥杆营养不良、Barde t-Biedl 综合征可有多指（趾）畸形、视网膜锥杆营养不良和认知障碍等。该类肥胖可行影像学检查骨骼异常，眼科检查发现视网病变、心脏和腹部超声筛查相关结构异常等，综合临床表现、临床评分和分子遗传学结果进行诊断。

治疗

目前，生活方式干预是治疗单基因非综合征性肥胖的基础。重点应放在营养管理和体育活动上，医护人员应与患者家庭共同制定饮食控制和能量消耗计划，还应组建多学科团队，针对肥胖相关并发症进行综合治疗。

减重手术是治疗严重肥胖有效的疗法之一。现有研究结果显示，减重手术的效果与突变位点及突变类型密切相关，且存在显著的个体差异，但安全性尚未明确。此外，单基因非综合征性肥胖患者通常在儿童期发病，关于儿童减重手术的研究仍然较为有限。因此，减重手术在单基因非综合征性肥胖患者中的广泛应用仍存在争议。

靶向瘦素-黑素皮质素途径的治疗，为单基因肥胖疾病提供了精准治疗的新方向。国外上市的美曲普汀（metre leptin）对由 LEP 突变引起的肥胖症具有较好的疗效，司美诺肽（se tmelanotide）可治疗由 LEPR、POMC 和 PCSK1 突变所致的单基因肥胖症，然而，但上述药物在中国尚未获得批准。

诊疗流程（图 50-1）

 图50-1单基因非综合征性肥胖诊疗流程

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51.多发性内分泌腺瘤病

概述

多发性内分泌腺瘤病（multiple endocrine neoplas ia , MEN）是一组临床异质性疾病，

指在同一个患者体内，同时或先后出现两个或两个以上的内分泌腺肿瘤（增生）而产生的

一种临床综合征，系常染色体显性遗传性疾病。通常具有家族聚集倾向，部分病例也可呈散发性。根据致病基因及临床表现的不同，目前主要包括 MEN1, MEN2, MEN4 三大类。

病因和流行病学

1.MEN1 OMIM #131100，与位于 11 号染色体长臂（11q13）上的 MEN1 基因失活突变有关。该基因属抑癌基因，编码 menin 蛋白，主要位于细胞核内，作为骨架蛋白能够与多种蛋白相互作用，具有调节转录、表观遗传修饰、维持基因组稳定性、DNA 修复、调节细胞分裂、信号转导、细胞运动等多种作用。MEN1 的发生符合“二次打击”学说，即患

者通过遗传获得一个发生突变的等位基因（胚系突变），肿瘤部位的细胞通过体细胞突变

获得另一个突变的等位基因。两个等位基因的突变导致该基因功能丧失，使细胞的生长失控，导致肿瘤的发生。因此，虽然 MEN1 在遗传方式上属常染色体显性遗传，但在肿瘤的发生机制上却是隐性的，需两个等位基因均发生突变。目前已报道超过 1300 种不同的 MEN1 基因突变位点。

2.MEN2 与位于 10 号染色体长臂（10q11）上的 RET 原癌基因激活突变有关，分为

MEN2A（OMIM #171400）、MEN2B（OMIM #162300）及家族性孤立性甲状腺髓样癌（FMTC，OMIM #155240）三型。目前在 MEN2A 中发现的 RET 突变大多为胞外半胱氨

酸富集区或胞内酪氨酸激酶结构域内的错义突变。前者导致出现了不能配对的半胱氨酸，两个 RET 受体的半胱氨酸之间即可交联形成二硫键，形成共价二聚体，发生配体非依赖性酪氨酸激酶激活；后者可直接导致配体非依赖的受体激活。MEN2B 中的 RET 突变位点大多数发生在胞内酪氨酸激酶结构域。FMTC 多数与非半胱氨酸富集区的致病突变有关。在生理状态下，RET 主要表达于神经嵴来源组织，如脑、副交感和交感神经节、甲状腺滤泡

旁细胞、肾上腺髓质、泌尿生殖道及甲状旁腺细胞，故该基因突变一般引起上述器官发生

肿瘤性病变，受累内分泌腺体可同时或先后发病。

3.MEN4 OMIM #610755，与位于 12 号染色体长臂（12q13）上的 CDKN1B 抑癌基因失活突变有关。该基因编码核蛋白 p27，是细胞周期蛋白依赖性激酶（CDK）抑制剂，调节细胞周期由 G1 期向 S 期转化。生理情况下，细胞周期进程是以 CDK活化为基础，在正常细胞周期中，p27 的水平在 G0/G1 期升高，进入有丝分裂后，一系列的磷酸化反应会诱导蛋白酶体介导的 p27 降解， p27 水平迅速降低，从而有利于 CDK 活化，使细胞向 S期转化。因此，当 p27 功能障碍时，细胞周期检查点缺失，细胞增殖不受控制，导致肿瘤

的发生。

临床表现

1.MEN1 国外多数研究报道人群患病率约（1～3）/10 万，男女患病率大体相当，多在 30～50 岁发病。MEN1 的临床表现取决于肿瘤发生的部位，以及肿瘤具有的内分泌功能。

其中主要的临床表现包括原发性甲状旁腺功能亢进症（简称原发性甲旁亢，发生率约 95%）、胃肠胰神经内分泌肿瘤（55%～70%）和垂体腺瘤（40%）。患者可出现相应临床表现：（1）原发性甲旁亢：高钙血症、泌尿系结石、骨质疏松等；（2）胃肠胰神经内

分泌肿瘤：主要为胃泌素瘤和胰岛素瘤，前者可出现反复消化性溃疡、水样泻，后者表现为反复低血糖发作；（3）垂体腺瘤：以泌乳素瘤引起的闭经、不育、溢乳多见，也可表

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现为肢端肥大症、库欣病等。此外，还可出现肾上腺、胸腺和支气管的神经内分泌肿瘤及

皮肤、中枢神经系统、乳腺、生殖系统（卵巢及子宫）的非神经内分泌肿瘤等。

2.MEN2 患病率约（1～10）/10 万，男女患病率相当，大部分表现为 MEN2A 型（>80%），又称 Sipple 综合征，主要组分包括甲状腺髓样癌（近 100%）、嗜铬细胞瘤（约 50%）及原发性甲旁亢（约 30%）。MEN2B 是 MEN2 中侵袭性最高的亚型，与 MEN2A不同，MEN2B常由于新发RET基因胚系突变所致，易延误诊断。该型主要临床表现包括甲状腺髓样癌（100%）、嗜铬细胞瘤（约 50%）、唇/舌黏膜或黏膜下多发性神经瘤、类马凡征面容/体型、巨结肠等。FMTC 是最轻型的 MEN2，仅有甲状腺髓样癌。

3.MEN4 MEN4 与 MEN1 有相似的临床表现，最初即是在未能发现 MEN1 基因突变的 MEN1 病例中发现的本病。近年来，随着 MEN4 病例报道的增多，也逐步发现了二者的区别。与 MEN1 类似，原发性甲旁亢也是 MEN4 最常见的组分，但外显率较 MEN1 偏低（75% vs . 95%），诊断年龄偏晚（53 岁 vs . 40 岁），且常表现为单个腺体受累。垂体腺瘤方面，二者外显率相似（40% vs . 50%），但与 MEN1 常见泌乳素瘤不同，MEN4 中促肾上腺皮质激素腺瘤比例较高（40%）。MEN4 中神经内分泌肿瘤外显率约 20%，常见肿瘤部位包括胰腺、小肠及肺。此外，在 MEN4 中还可见其他非神经内分泌肿瘤的报道，如

乳腺癌、前列腺癌、结肠癌、血管平滑肌脂肪瘤、脑膜瘤、肾上腺肿瘤等。

辅助检查

1.甲状旁腺 甲状旁腺激素、血钙、血磷、游离钙（有条件时）、24h 尿钙、尿磷、骨转换指标；甲状旁腺超声及甲状旁腺 MIBI显像等定位检查；进行肾功能、泌尿系超声、骨密度、X线平片等检查评估靶器官损害。

2.垂体 垂体前叶功能相关激素，包括促肾上腺皮质激素、血总皮质醇、24h 尿游离皮质醇、性激素、生长激素、胰岛素样生长因子-1、甲状腺功能；垂体 MRI 等影像学检查

明确定位及肿瘤大小；必要时完善糖化血红蛋白、血脂、电解质、凝血、感染指标、骨转

换指标、骨密度等评估并发症。功能试验方面，若怀疑生长激素瘤，需行口服葡萄糖生长

激素抑制试验；若怀疑库欣综合征，需行小剂量地塞米松抑制试验。

3.胃肠胰 胃泌素、胰高血糖素、同步血糖+胰岛素等激素分泌功能评估；胰腺灌注 CT+薄扫、胰腺增强 MRI、生长抑素受体显像，必要时行 PET/CT 等定位检查。

4.肾上腺 血和尿儿茶酚胺及其代谢产物，肾素-血管紧张素Ⅱ-醛固酮，促肾上腺皮质激素、血总皮质醇、24h 尿游离皮质醇、性激素；肾上腺 CT、生长抑素受体显像、MIBG

显像等定位检查；

5.甲状腺 甲状腺功能、降钙素，甲状腺超声。

诊断及鉴别诊断

1.MEN1 诊断要求满足以下三条之一：（1）患者存在 MEN1 相关的主要内分泌肿瘤（甲状旁腺肿瘤、胃肠胰神经内分泌肿瘤、垂体腺瘤）中的两种；（2）患者存在一种 MEN1 相关主要内分泌肿瘤，同时具有临床诊断 MEN1 的一级亲属；（3）发现 MEN1 基因胚系致病突变。MEN1 需与其他可发生类似表型的疾病鉴别，如 MEN4、家族性低尿钙

性高钙血症等。

2.MEN2 诊断需满足以下三条中的一条：（1）具备 MEN2 主要表现（MEN2A：甲状腺髓样癌、嗜铬细胞瘤、原发性甲旁亢；MEN2B：甲状腺髓样癌、嗜铬细胞瘤、黏膜神经瘤、类马凡体型、角膜神经髓鞘化）中的 1～2 种，同时发现 RET胚系突变；（2）具备 MEN2 主要表现中的 1～2 种，同时存在确诊 MEN2 的一级亲属；（3）在无常染色体显性遗传家族史和 RET突变时，具备 MEN2 主要表现中的两种。FMTC 指家族中多人诊断甲状

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腺髓样癌，同时不伴有 MEN2 的其他表现，但亦有初次诊断 FMTC，在后续随访中发现嗜铬细胞瘤或原发性甲旁亢的报道，因此 FMTC 和 MEN2A 可能很难截然分开，也有认为 FMTC 不应列为独立的疾病，而属于 MEN2A 的一种亚型。目前 FMTC 的诊断标准相对严格，即家族中存在 10 个以上确诊 MTC 的成员，多个成员（发病或携带 RET 突变）超过 50 岁，详细评估后除外嗜铬细胞瘤或原发性甲旁亢等 MEN2A 相关情况。MEN2 的各腺体病变应与相应的散发性病变，如甲状腺髓样癌、嗜铬细胞瘤和原发性甲旁亢等相鉴别。

3.MEN4 对于临床表现符合MEN1，但未能发现MEN1基因突变的患者，如基因检测提示 CDKN1B 基因突变，可明确诊断。

治疗

MEN1 及 MEN4 所累及的内分泌腺体的病变为肿瘤性病变，因此多数情况下，手术治疗是首选方案，治疗的顺序取决于各种病变的严重程度；部分肿瘤，如泌乳素瘤、胃泌素瘤可选择药物治疗。

手术治疗是 MEN2 相关内分泌腺体病变的首选治疗方案，如同时存在多腺体病变，首先应考虑切除肾上腺嗜铬细胞瘤，其后尽快处理甲状腺髓样癌和甲状旁腺病变。对于存在多发转移或无法进行手术的患者，也可根据肿瘤类型、病变范围等选择放射治疗、化学治疗等其他治疗方案。

并发症监测

不同疾病类型及组分，并发症差异极大，较为常见的组分相关并发症如下：

1.原发性甲旁亢 骨质疏松、骨折、肾结石等。

2.垂体功能性腺瘤 肿瘤占位效应（如头疼、视野缺损等）及相关激素分泌过多导致的并发症，如库欣病患者可出现高血压、低钾血症、糖尿病、高脂血症、骨质疏松、机会性感染、血栓等；肢端肥大症患者可出现手足增大、高血压、糖尿病、病理性骨折、睡眠呼吸暂停、腕管综合征等。

3.嗜铬细胞瘤 心脑血管疾病如儿茶酚胺心肌病、心律失常、脑卒中，糖尿病、便秘等。

诊疗流程（图 51-1）

 图51-1多发性内分泌腺瘤病诊疗流程

参考文献

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295

52.发作性睡病

概述

发作性睡病(na rcolepsy, NT)是一种罕见的睡眠觉醒维持困难的慢性神经系统罕见疾病，主要临床特征是难以克制的日间过度思睡（EDS）、猝倒和其他快速眼动（REM）睡眠现

象（如睡眠瘫痪和临睡幻觉）。猝倒指突然发生的肌肉无力，常与大笑、开玩笑或愤怒等

情绪触发有关，也是诊断本病的关键临床特征。

按照 2023 年最新国际睡眠疾病诊断分类标准修订版（ICSD-3-TR），发作性睡病是中枢性过度嗜睡障碍的主要类型，分两种类型：发作性睡病 1 型（NT1）也称猝倒型发作性

睡病，是由于下丘脑外侧区食欲素能神经元的大量丢失所引起的该神经元产生食欲素（Hypocre tin, Hcrt/orexin）明显减少，临床症状特征表现白天过度思睡伴有猝倒发作；发作性睡病 2 型（NT2）也有相同的日间过度思睡症状，但不伴有猝倒，脑脊液检测没有食

欲素水平下降。

病因和流行病学

1877 年 Westpha l 和 Fisher 最早发表了关于日间过度思睡(EDS)和发作性肌无力的病

例报告，1880 年 Gelineau 首次将发作性睡病的这些症状作为一种独立的综合征，并创造了“narcolepsy”即“发作性睡病”这个术语，用来指一种以不可抗拒的、短时间反复出现的睡眠为特征的病理状态。Henneberg 后来将这种发作性肌无力现象称为猝倒（ca taplexy）。

20 世纪 20 年代继流感大流行后，发生一些昏睡性脑炎，Cons tantin Von Economo 在这些

昏睡性脑炎的尸检中发现发作性睡病是由下丘脑神经元后部损伤引起的。20 世纪 30 年代 Danie ls 强调了白天嗜睡、猝倒、睡眠瘫痪和入睡前幻觉与发作性睡病之间的关联性。被后

来 Yoss 和 Daly 及 Vogel称为临床四联症，William C Dement 发现这些发作性睡病的症状与REM睡眠相关，测试发现发作性睡病患者在入睡起始就出现快速眼球运动睡眠，也称之为 s leep onse t REM periods (SOREMPs)。

发作性睡病作为国际公认的罕见病，不同国家报道的患病率大致相同，发病率在

0.02%～0.05%之间，发病的高峰年龄在 8～15 岁，我国发病年龄多在 10 岁以前起病，最小发病年龄 3 岁半发病，男女发病率基本相当。

发作性睡病的发病病因与多基因遗传易感性、自身免疫因素和感染等多因素有关。据报道，2010 年中国和北欧国家发作性睡病的新发病例明显升高，可能与2009年冬季H1N1

流感病毒感染和甲型流感疫苗的使用有关。

（1）遗传因素：遗传因素影响患 NT1 的风险。 同卵双胞胎 NT1 的一致 约为 20%至 30%。此外，只有 1%至 2%的NT1 患者的直系亲属受到该疾病的影响。虽然这个频率很小，但 NT1 患者的一级亲属的相对风险大约是一般人群的 10～40 倍。早期研究发现位于第 6号染色体上的人类白细胞组织相容抗原（HLA）基因与发作性睡病有高度相关性， 95%以上的 1 型发作性睡病患者携带这种基因，而约 25%健康人携带此基因，进一步研究证实了 HLA-DQB1*06：02 是发作性睡病 1 型的最佳遗传标记物；其中非 HLA 基因如：肿瘤坏死

因子α2 以及嘌呤能受体 P2Y11 基因等也与发作性睡病存在相关性。

（2）自身免疫机制：下丘脑分泌素（hypocre tin，Hcrt）抗原和抗 Hcrt 自身抗体均位于 Hcrt 神经元上，导致其在发作性睡病患者血和脑脊液中缺乏可检测的抗体。

（3）感染源：（细菌或病毒）和疫苗接种后诱导产生 T细胞相关性自身免疫反应进而

诱发发作性睡病症状，常见的有化脓性链球菌、甲型流感病毒感染或者注射甲型流感疫苗如 Pandemrix 等。

296

临床表现

发作性睡病的主要临床表现包括难以抗拒的日间嗜睡、猝倒、入睡前和醒后幻觉（hypnagogic ha llucina tions）、睡眠瘫痪（s leep para lys is）、夜间睡眠紊乱（Dis turbed Nocturna l S leep），其构成发作性睡病的“五联症”。日间睡眠发作、猝倒、睡眠幻觉、睡眠瘫痪和夜间伴梦境相关的睡眠行为异常可能与 REM睡眠异常相关。

1.日间过度思睡（excess ive daytime s leepiness , EDS） 是最常见且通常是最先出现的症状，几乎影响 100%患者。这种嗜睡的特点是不可抗拒的睡意，即使在有充足夜间睡眠的情况下也无法避免。患者会在不适当的时间和场合突然入睡，如在说话、吃饭或甚至驾驶时。这些睡眠发作通常非常突然，患者往往没有预兆。短暂的小睡能缓解困意，但持续时间不长；在极端的嗜睡状态下，患者可能会进行一些简单的、常规的、机械性活动，而对此动作没有记忆。例如，患者可能在无意识的状态下继续进行一些日常活动，之后对此没有任何记忆，称为自动行为。EDS 显著影响患者的工作效率、学习能力和社交活动。

由于难以保持警觉状态，患者在进行需要连续集中注意力的活动时表现不佳。

2.猝倒（Cataplexy） 指突然发生的肌肉无力，这种无力可以局部发生，如仅影响面部肌肉或颈部肌肉，也可以影响全身性的，导致患者无法站立或维持身体姿势，出现走路不稳，严重时可能完全倒地。猝倒常与大笑、开玩笑或愤怒等情绪刺激诱发有关，研究发现猝倒与食欲素缺乏有高度相关性，被认为是 1 型发作性睡病诊断的关键特征。尽管有少数个案在几年内可能只出现一次猝倒，但这种情况罕见。最近的研究发现，更多的患者在幼儿期或疾病发作前接近成年时出现猝倒，而在这些个体中，猝倒可能表现为非典型症状，例如没有明显情绪触发的全身肌肉松弛，或者伴随自发的吐舌、做鬼脸或张开下颌的抽动等。

3.睡眠幻觉 （Hypnagogic Hallucina tions , HH） 发生在刚入睡或睡醒后出现梦境样体验，多为视觉或体感幻觉如看见模糊的人影或有人触摸的感觉，也可表现为幻听如听见有人说话或嘈杂声音等。这种幻觉多伴有恐怖或不愉快的体验

4.睡眠瘫痪（Sleep Para lys is , SP） 发生在刚入睡或从睡眠向觉醒转换过程中。发作时患者虽然意识清醒，但身体无法自主活动或讲话，可伴呼吸困难。一般持续数十秒到数分钟，在外界推力或刺激下可立即恢复正常。

5.夜间睡眠紊乱（Disrupted nocturna l s leep，DNS） 发作性睡病也常出现夜间睡眠不安、反复睡眠中断、觉醒次数增多和再入睡时间延长，导致睡眠片段化。有些患者可伴有睡眠中周期性腿动、不自主运动、也常出现异态睡眠叠加现象和睡眠呼吸暂停等。

此外，发作性睡病还可伴有肥胖、偏头痛、性早熟、注意力不易集中，情绪易怒、精神障碍、认知功能损害等。

评估

1．日间嗜睡的主观评估 Epworth 嗜睡量表(Epworth Sleepiness Sca le , ESS)是最常用的评估成人主观嗜睡程度的量表。儿童和青少年 Epworth 嗜睡量表(ESS- CHAD)和儿科日间嗜睡量表已被验证可用于儿童和青少年。通常，发作性患者会报告严重的 EDS，在 Epworth 量表上得分为 15 或更高。斯坦福嗜睡量表(S tanford Sleepiness Sca le )是一种 7分制量表，用于量化个人全天的主观嗜睡程度，但人们通常很难每隔 15 到 20 分钟就准确地给自己打分。

2．夜间多导睡眠监测（nocturna l polysomnography, nPSG） 一般在进行多次睡眠潜伏期试验(multiple s leep la tency tes t, MSLT, 也称小睡试验)前要进行 nPSG 检查，因为它可以监测夜间睡眠质量，并有助于排除其他睡眠障碍，如阻塞性睡眠呼吸暂停(OSA)。

在进行 nPSG 监测前，推荐进行 2 周的睡眠日记或体动记录仪检查，排除异常昼夜节

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