小细胞肺癌免疫治疗专家共识（2025版）

一、共识制定方法学

1. 专家组成员：本共识由中国临床肿瘤学会小细胞肺癌专家委员会和中国医师协会肿瘤多学科诊疗专业委员会共同发起，组织专家根据现有的国内外循证学依据和临床经验，广泛征集肿瘤科、呼吸科、外科、放疗科和病理科等多学科专家意见，最终由核心专家组讨论定稿。

2. 文献检索：本共识的文献检索数据库包括PubMed、Embase、中国知网和万方数据知识服务平台，英文检索词以“small cell lung cancer”，”SCLC”和“immunotherapy”， immune checkpoint inhibitors”， “ICIs”为主；中文检索关键词以“小细胞肺癌”和“免疫治疗/免疫检查点抑制剂”为主。纳入研究涉及SCLC 免疫治疗相关的系统性综述和荟萃分析、随机对照研究、队列研究、回顾性研究等，剔除重复文献、述评、编辑点评、来信、新闻报道等。检索时限为建库至2024年7月30日。

3. 共识形成方法：本共识中的循证医学证据等级评价参照了证据评价与推荐意见分级、制定和评价（grading of recommendations， assessment， development and evaluation， GRADE）分级标准，证据质量分为高、中、低和极低4个等级，推荐强度分为强和弱2个等级（表1），证据质量仅为决定推荐强度的因素之一，低质量证据亦有可能获得强推荐。召开专家研讨会，与会专家进行讨论、表决并提出修改意见［表决选择：1）完全同意；2）同意，有部分保留意见；3）反对，有部分保留意见；4）完全反对；以 $(\,1\,){+}(\,2\,)$ 表决人数 $>\!80\%$ 认为达成共识，纳入本共识意见］。

表1 GRADE系统的证据质量与推荐强度分级

| 证据级别和 推荐强度 |详细说明| |---|---| |证据质量分级|| |高（A）|非常有把握：观察值接近真实值| |中（B）| 对观察值有中等把握：观察值有可能接近真实 值，但亦有可能差别很大 | |低（C）|| || 对观察值的把握有限：观察值与真实值可能有 较大差别 | |极低（D）| 对观察值几乎无把握：观察值与真实值可能有 极大差别 | |推荐强度等级|| |强推荐（I）|明确显示干预措施利大于弊或大于利| |弱推荐（Ⅱ）|利不确定或无论质量高低的证据均显示利|

二、临床问题与共识建议

临床问题1：ES-SCLC 免疫一线治疗有哪些可选择的方案？

共识意见1：推荐程序性死亡受体1（programmed cell death-1 ， PD-1）/ 程序性死亡受体配体1（programmed cell death-ligand 1， PD-L1）抑制剂联合铂类化疗作为一线治疗ES-SCLC 的标准治疗方案，免疫药物包括阿替利珠单抗、度伐利尤单抗、阿得贝利单抗、斯鲁利单抗、特瑞普利单抗、替雷利珠单抗（证据等级：高，推荐强度：强推荐）。

共识意见2：推荐贝莫苏拜单抗联合安罗替尼及铂类化疗作为一线治疗ES-SCLC 的标准治疗方案（证据等级：高，推荐强度：强推荐）。

有研究显示，PD-L1 抑制剂联合化疗一线治疗的Ⅲ期研究均显著改善ES-SCLC 患者的总生存时间（overall survival， OS）57。IMpower133 研究：阿替利珠单抗 $+\mathrm{EC}$ 方案（依托泊苷联合卡铂）化疗4 周期联合治疗后阿替利珠单抗维持治疗［5］；CASPIAN 研究：度伐利尤单抗 $^{1+}$ 依托泊苷联合顺铂/卡铂（EC/EP 方案），4 个周期联合治疗后度伐利尤单抗维持治疗［6］；CAPSTONE-1 研究：阿得贝利单抗 $_{.+\mathrm{EC}}$ 方案，4～6个周期联合治疗后阿得贝利单抗维持治疗［7］。2020 年2 月13 日，国家药品监督管理局（National Medical Products Administration， NMPA）批准阿替利珠单抗联合EC 方案用于ES-SCLC 患者一线治疗的适应证；2021 年7 月14 日，NMPA 批准度伐利尤单抗联合EC/EP 方案用于ES-SCLC 患者一线治疗的适应证；2023年3月3日，NMPA 批准阿得贝利单抗联合EC 方案用于ES-SCLC 患者一线治疗的适应证。

有研究显示，PD-1 抑制剂联合化疗一线治疗的Ⅲ期研究显著改善ES-SCLC 患者的OS。如：ASTRUM-005 研究：斯鲁利单抗 $+\,\mathrm{EC}$ 方案，4 周期联合治疗后斯鲁利单抗维持治疗［8］；EXTENTORCH研究：特瑞普利单抗 $+\mathrm{EC}/\mathrm{EP}$ 方案，4～6个周期联合治疗后特瑞普利单抗维持治疗［9］；RATIONALE-312研究：替雷利珠单抗 $+\mathrm{EC}/\mathrm{EP}$ 方案，4 周期联合治疗后替雷利珠单抗维持治疗［10］。2023 年1 月17 日，NMPA 批准斯鲁利单抗联合EC 方案用于ES-SCLC患者一线治疗的适应证；2024 年6 月12 日，NMPA批准特瑞普利单抗联合EC/EP 方案用于ES-SCLC患者一线治疗的适应证；2024 年6 月28 日，NMPA批准替雷利珠单抗联合EC/EP 方案用于ES-SCLC患者一线治疗的适应证［10］。

ETER701研究是一项随机、双盲、平行对照、多中心Ⅲ期临床研究，纳入既往未经系统治疗的ES-SCLC 受试者，按照1∶1∶1 随机分配至3 个治疗组，贝莫苏拜单抗 $^+$ 安罗替尼 $+\mathrm{EC}$ 方案、安慰剂 $^+$ 安罗替尼 $+\mathrm{EC}$ 方案、安慰剂 $^+$ 安慰剂 $+\mathrm{EC}$ 方案，主要终点为OS 和无进展生存时间（progression-free survival， PFS）11］。中位随访时间14.0个月，与安慰剂 $^+$ 安慰剂 $+\mathrm{EC}$ 方案相比，贝莫苏拜单抗 $\cdot^{+}$ 安罗替尼 $+\mathrm{EC}$ 方案显著改善了中位PFS（6.9 和4.2 个月 $H R{=}$ 0. $32\,{,}\scriptstyle{P<0.000\ 1}$ ）和中位OS（19.3 和11.9 个月 $H R{=}$ 0.61 $P{=}0.000\ 2)$ ）11］。与安慰剂组相比，四药联合组在客观缓解率（objective response rate， ORR；分别为 $81.3\%$ 和 $66.8\%$ ）和应答持续时间（分别为5.8 和3.1个月）方面均显示出显著获益［11］。此外，四药联合模式在安全性方面也显示出良好的可耐受、可管理性［11］。在ES-SCLC 的一线治疗中，免疫联合化疗基础上加用抗血管生成药物安罗替尼获得了历史上最长的OS 数据。2024 年5 月9 日，NMPA 批准贝莫苏拜单抗联合安罗替尼、EC 方案用于ES-SCLC患者一线治疗的适应证。

BEAT-SC 研究是一项随机、安慰剂对照、双盲Ⅲ期研究，评估阿替利珠单抗+EC（AEC 方案）联合贝伐珠单抗对比安慰剂联合AEC 方案一线治疗ES-SCLC 的疗效和安全性，研究的主要终点是研究者评估的PFS［12］。中位随访10.2个月时，与安慰剂+AEC方案相比，贝伐珠单抗+AEC 方案显著延长中位PFS（5.7和 4.4个月 $H R{=}0.70\,,P{=}0.006\,)$ ），首次OS分析时的OS 数据尚不成熟，与安慰剂 $+\mathrm{AEC}$ 组相比，贝伐珠单抗+AEC 组未能改善中位OS（13.0 和16.6 个月 $H R{=}1.22$ ），研究将进一步进行后续随访OS数据［12］。

临床问题2：ES-SCLC 免疫联合化疗一线治疗中增加胸部放疗的疗效和安全性如何？

共识意见：推荐符合标准的ES-SCLC 患者参加免疫一线治疗联合胸部放疗的临床试验（证据等级：低，推荐强度：弱推荐）。

胸部巩固放疗能够提高ES-SCLC 局部控制率，改善2 年的生存率［13］。放疗与免疫治疗存在协同作用。免疫一线治疗的基础上增加胸部放疗成为ES-SCLC一线治疗的重要研究方向。

免疫联合化疗诱导治疗后巩固胸部放疗目前仅有几项小样本研究公布结果。一项胸部放疗（≥30 Gy/分10 次完成或 ${\geqslant}50$ Gy/分25 次完成）和阿得贝利单抗巩固治疗ES-SCLC 的Ⅱ期研究纳入了

67 例患者，45 例患者接受了胸部放疗，中位PFS 为10.1 个月，中位OS 为21.4 个月，2 年生存率为 $39.7\%$ ${\geqslant}3$ 级治疗相关的不良事件（treatment-related adverse events， TRAEs）为 $58.0\%$ ${\geqslant}3$ 级肺炎为 $6.0\%^{[14]}$ ］。提示免疫联合化疗后维持胸部放疗，具有良好的疗效且不良反应可接受，值得进一步进行探索。TREASURE研究是一项Ⅱ期随机对照研究，在阿替利珠单抗联合化疗一线治疗没有进展的ES-SCLC中比较了胸部放疗联合阿替利珠单抗治疗与阿替利珠单抗治疗的疗效和安全性。这项研究虽然没有观察到新的安全性信号，但联合治疗组有更高的严重不良事件和死亡事件［15］。提示胸部放疗联合免疫巩固治疗需要更多的数据支持。

MATCH 研究是一项低剂量胸部放疗（15Gy/分5 次完成， 每日1 次）同步阿替利珠单抗联合化疗一线治疗ES-SCLC 的Ⅱ期研究［16］。研究纳入56 例患者，ORR 为 $87.5\%$ ，中位PFS 为6.9 个月，OS 仍然没有达到 ${\geqslant}3$ 级肺炎的发生率为 $3.6\%$ ，因肺炎、肺栓塞导致死亡1 例［16］。另一项Ⅱ期研究（LEAD）也探索了低剂量胸部放疗（15 Gy/分5 次完成，每日1 次）同步度伐利尤单抗和化疗一线治疗ES-SCLC的疗效和安全性［17］。研究纳入30例患者，中位PFS为8.3个月，OS仍然没有达到 ${\geqslant}3$ 级治疗出现的不良事件（treatment-emergent adverse events， TEAEs）发生率为 $80\%$ ，3例TEAEs导致的死亡［17］。

现有的证据提示，胸部放疗可能增加免疫联合化疗一线治疗ES-SCLC 的疗效，但胸部放疗的介入时机，胸部放疗的剂量，分割方式需要进一步探索，安全性需要进一步评估。

临床问题3：LS-SCLC 是否能够从免疫治疗中获益？

共识意见1：推荐同步放化疗后无进展的LS-SCLC 患者，使用度伐利尤单抗巩固治疗，治疗时间为2年（证据等级：高，推荐强度：强推荐）。

共识意见2：推荐符合标准的LS-SCLC患者参加从诱导治疗开始免疫治疗的临床试验（证据等级：低，推荐强度：弱推荐）。

共识意见3：推荐接受度伐利尤单抗巩固治疗的LS-SCLC 患者进行预防脑照射（prophylactic cranial irradiation， PCI）治疗（证据等级：中，推荐强度：强推荐）。

近年来，在同步放化疗的基础上增加免疫治疗的研究成为LS-SCLC的研究热点。ADRIATIC研究是一项国际多中心的Ⅲ期研究，纳入了完成同步放

化疗后没有进展的LS-SCLC 患者，分别接受度伐利尤单抗、度伐利尤单抗联合替西木单抗或者安慰剂进行巩固治疗，最多2 年［4］。主要终点为度伐利尤单抗与安慰剂组比较的经独立评审委员会评估的PFS 和OS。这项研究一共纳入了来自19 个国家的730 例患者，其中中国纳入120 例。首次期中分析的结果显示，度伐利尤单抗组和安慰剂组分别纳入了264例和266例患者，Ⅲ期的患者大约占 $87\%$ ，度伐利尤单抗组和安慰剂组中位的OS分别为55.9和33.4 个月，2 年生存率分别为 $68.0\%$ 和 $58.5\%$ （ $H R{=}$ 0.73 $95\%$ CI：0.57～0.93， ${\it P}{=}0.010\ 4$ ），中位PFS 分别为16.6 和9.2 个月（ $.H R{=}0.76$ ， $95\%$ CI：0.61～0.95， ${\it P}{=}0.016\ 1$ ），24 个月无进展生存率分别为 $46.2\%$ 和 $34.2\%$ ；两组 ${\geqslant}3$ 级不良事件发生率是相似的，分别为 $24.4\%$ 和 $24.2\%$ ，度伐利尤单抗组免疫相关不良事件的发生率为 $32.1\%$ ，3/4 级的免疫相关不良事件的发生率为 $5.3\%^{[4]}$ 。ADRIATIC研究首次证实了在同步放化疗后免疫巩固治疗给LS-SCLC带来PFS和OS的双重获益。

阿得贝利单抗联合同步放化疗治疗LS-SCLC的Ⅲ期研究中，阿得贝利单抗与第1 周期化疗同步给予，胸部放疗在第3 周期开始时介入，研究分为安全性导入和随机对照两部分［18］。安全性导入部分纳入28 例患者，安全性方面最常见的不良反应是血液学不良反应，治疗相关的肺炎的发生率为 $14.3\%$ ，均为2 级，没有不可预期的不良反应，中位PFS 达到17.9 个月，2 年生存率为 $64.3\%^{[18]}$ ］，诱导部分的数据支持进一步开展随机对照研究，目前这项研究的随机对照部分已经完成入组。

围手术期免疫治疗为可手术的非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer， NSCLC）带来显著获益，在LS-SCLC 中也开始探索围术期免疫治疗的价值。NeoSCI 研究是一项阿替利珠单抗联合化疗新辅助或者转化治疗LS-SCLC 的多中心单臂Ⅱ研究［19］。17例患者符合方案，13例患者接受手术治疗，病理完全缓解（pathological complete response， pCR）率达到 $61.5\%$ ，主要病理学缓解（major pathological response， MPR）率为 $92.3\%$ ，pCR 患者的中位OS 和接受手术患者的中位无事件生存时间（event-free survival， EFS）尚未达到；然而，非pCR 患者的中位OS 为18.2 个月，非手术患者的中位EFS 为9.5 个月［19］。LungMate-005研究探索了贝莫苏拜单抗 $+\mathrm{EC}$ 方案化疗诱导治疗后手术或放疗的安全性和疗效。手术队列共有21 例患者，9 例（ $(42.9\%$ ）患者达到

pCR，13 例 $(61.9\%)$ ）患者达到 $\mathrm{{MPR}}^{[20]}$ 。以上小样本研究提示，围术期免疫治疗用于可手术LS-SCLC 具有良好的病理缓解获益，但需要更长时间的随访明确OS是否获益，也需要大样本研究证实。

在化疗时代，诱导治疗有效的LS-SCLC 患者，接受PCI 能够降低脑转移的发生率，改善生存。在免疫治疗时代，PCI 的价值、联合免疫治疗的安全性数据非常有限。ADRIATIC 研究中度伐利尤单抗治疗组大约 $54\%$ 的患者接受了PCI 治疗，接受PCI 治疗的患者OS 仍然没有达到，中位PFS 为28.2个月，未接受PCI的患者中位OS和PFS 分别为37.3 和9.1 个月，显示出接受PCI 治疗有获益的趋势；接受PCI 治疗和未接受PCI 治疗的患者3～4 级不良事件发生率分别为 $28.4\%$ 和 $19.8\%$ ，接受PCI治疗的患者3～4 级不良事件发生率更高，但是不良事件导致的停药方面，接受PCI 治疗和未接受PCI 治疗的患者发生率相似（分别为 $17.0\%$ 和 $15.7\%$ ）21］。但是ADRIATIC 研究并没有将度伐利尤单抗巩固治疗组接受PCI治疗与没有接受PCI治疗患者的疗效和安全性作为预设的亚组进行分析，PCI在LS-SCLC免疫治疗的作用和安全性需要开展前瞻性研究明确。

临床问题4：复发SCLC 有哪些新的免疫治疗可选？

共识意见1：推荐塔拉妥单抗作为复发SCLC的治疗选择（证据等级：中，推荐强度：弱推荐）。

共识意见2：推荐符合标准的SCLC 患者加入靶向Delta 样蛋白3 （delta-like protein 3， DLL3）的双特异性T细胞连接器（bispecific T cell engagers，BiTEs）、双抗、BTLA抑制剂等新药的临床试验（证据等级：低，推荐强度：弱推荐）。

BiTEs 由靶向肿瘤细胞抗原的单链可变片段（scFv）与靶向T 细胞上CD3 的另一个scFv 和延长半衰期的片段（Fc）组成，可诱导不依赖主要组织相容性复合物-I （major histocompatibility complex I， MHC-I） 的T 细胞活化，导致肿瘤细胞溶解22］。DLL3 是NOTCH 信号的抑制性配体，与SCLC 发生发展密切相关。与正常组织相比，SCLC 中DLL3高表达，是SCLC 潜在的治疗靶点［23］。塔拉妥单抗是一种靶向DLL3 的BiTEs［24］。塔拉妥单抗治疗既往复发SCLC 的Ⅱ期研究（DeLLphi-301）评估了 $10~\mathrm{mg}$ 和 $100~\mathrm{mg}$ 两个剂量的疗效和安全性，两组分别有100 例和88 例患者可评估，其中既往接受PD-1/PD-L1 抑制剂治疗的患者分别为73 例和62 例，脑

转移的患者分别有23例和32例 $10~\mathrm{mg}$ 组和 $100~\mathrm{mg}$ 组的ORR 分别为 $40\%$ 和 $32\%$ ，中位PFS 分别为4.9 和3.9 个月 $10~\mathrm{mg}$ 组中位的OS 为14.3 个月，100 mg 组中位的OS 仍然没有达到 ${\geqslant}3$ 级的TRAEs 两组分别为 $26\%$ 和 $33\%$ ，细胞因子释放综合征（cytokine release syndrome， CRS）发生率分别为 $51\%$ 和 $61\%$ ，多数为1～2 级， ${\geqslant}3$ 级CRS 发生在 $100~\mathrm{mg}$ 剂量组，为 $6\%^{[23]}$ ］。提示塔拉妥单抗 $10~\mathrm{mg}$ 治疗复发SCLC具有持久的抗肿瘤活性且安全性容易管理。2024年5月，美国食品药品监督管理局加速批准塔拉妥单抗用于治疗在铂类化疗期间或之后进展的SCLC 患者。美国国立综合癌症网络2024年第3版SCLC 治疗指南中也将塔拉妥单抗作为SCLC二线治疗推荐［25］。塔拉妥单抗对脑转移的SCLC 患者也初见疗效，DeLLphi-301 研究中 $10~\mathrm{mg}$ 剂量组23 例基线存在脑转移，塔拉妥单抗治疗全身的ORR为 $52\%$ ，中位PFS和中位OS分别为6.7和14.3 个月［24］。研究也评估了塔拉妥单抗颅内抗肿瘤活性，按照改良的神经肿瘤缓解评估标准，基线时17 例患者（ $10~\mathrm{mg}$ 组：3 例 $100~\mathrm{mg}$ 组：14 例）中枢神经系统（central nervous system， CNS）病灶 ${\geqslant}10\,\mathrm{mm}$ ，CNS 肿瘤缩小 ${\geqslant}30\%$ 的患者10 例，颅内病灶控制率为 $94\%$ ，3例发生颅内病灶进展，塔拉妥单抗治疗脑转移SCLC显示初步抗肿瘤活性［26］。塔拉妥单抗与标准治疗比较二线治疗SCLC 的Ⅲ期研究（DeLLphi-304）、塔拉妥单抗联合度伐利尤单抗维持治疗ES-SCLC 的Ⅲ期研究（DeLLphi-305）以及塔拉妥单抗巩固治疗LS-SCLC的Ⅲ期研究（DeLLphi-306）均在进行中。

BI 764532 是另一款DLL3 的BiTEs，在Ⅰ期研究中纳入57 例SCLC 患者，研究显示，在 ${\geqslant}90~\upmu\mathrm{g/kg}$ 时显示抗肿瘤活性，其中SCLC 患者的ORR 为 $26\%^{\lceil27\rceil}$ ，这也是一款SCLC 治疗充满希望的新药。靶向DLL3 的三特性抗体HPN328 治疗SCLC 和其他神经内分泌肿瘤的Ⅰ/Ⅱ期研究纳入了56 例SCLC 患者 $1~\mathrm{mg}$ 起始剂量后 $12~\mathrm{mg}$ 或 $24~\mathrm{mg}$ 目标剂量组有28 例SCLC 可评价，ORR 为 $39\%$ ，颅外应答率为 $50\%$ ，CRS 通常发生在第1 周期治疗，为1～2 级［28］。目前这项Ⅰ期研究有多个候选剂量的单药治疗和联合治疗仍在探索。

PM8002是一款靶向PD-L1/血管内皮生长因子A（vascular endothelial growth factor A， VEGF-A）的双特异性抗体。PM8002 联合紫杉醇治疗复发SCLC 的Ⅱ期研究纳入了48 例患者，其中22 例

（ ${\it45.8\%}$ ）接受过免疫治疗，经过中位4.2 个月的随访，36 例可评价，总体的ORR 达到 $61.1\%$ ，中位PFS为5.5 个月；未接受免疫治疗的患者22 例可评价，ORR 为 $72.7\%$ ，中位PFS 为5.9 个月，接受过免疫治疗的患者14 例可评价，ORR 为 $42.9\%$ ，中位PFS 为3.9 个月；安全性方面 ${\geqslant}3$ 级TRAEs 为 $62.5\%$ ，肺炎的发生率为 $12.5\%$ ，多数为1/2 级，1 例为5 级［28］。PM8002 联合紫杉醇在复发SCLC，包括既往接受免疫治疗的患者有良好的疗效［29］。PM8002联合化疗对比阿替利珠单抗联合化疗一线治疗ES-SCLC 的Ⅱ/Ⅲ期研究在进行中。AK112 是靶向PD-1/VEGF双特异性抗体，2024 年5 月获得NMPA 的批准用于NSCLC。AK112 联合化疗一线治疗ES-SCLC 的Ⅰb期研究纳入35例ES-SCLC 患者，ORR 为 $80\%$ ，疾病控制率（disease control rate， DCR）为 $91.4\%$ ，中位PFS为6.9个月［30］。

JS004（Tifcemalimab）是一款BTLA 抑制剂。 JS004 联合特瑞普利单抗治疗复发SCLC 的Ⅰ/Ⅱ期研究中纳入43例患者，其中15例（ $(34.9\%$ ）既往接受过抗PD-1/PD-L1 抑制剂治疗，40 例可评价，总体的ORR 为 $27.5\%$ ，DCR 为 $55.0\%^{[29]}$ 。既往接受过免疫治疗的患者ORR 为 $15\%$ ，未经免疫治疗的患者ORR达 $40.0\%$ ，≥3级TEAEs的发生率为37.2%，≥3级免疫治疗相关不良反应的发生率为 $4.7\%^{[31]}$ 。可见JS004 联合特瑞普利单抗治疗复发SCLC 具有良好的安全性，也显示出初步的疗效。JS004 联合特瑞普利单抗巩固治疗LS-SCLC的Ⅲ期研究和JS004联合特瑞普利单抗和化疗一线治疗ES-SCLC的Ⅰ/Ⅱ期研究正在进行中。

临床问题5：脑转移、肝转移、功能状态（performance status， PS）评分差的患者，老年患者以及转化性SCLC能否从免疫治疗中获益？

共识意见1：推荐脑转移患者依据是否有症状进行治疗，如果无中枢系统症状，可以先行化疗±免疫等全身治疗，之后行颅脑放疗；如果有中枢系统症状，则应先行颅脑放疗，症状稳定后再开始全身治疗（证据等级：低，推荐强度：弱推荐）。

共识意见2：推荐肝转移患者接受免疫联合化疗或者贝莫苏拜单抗联合安罗替尼和化疗治疗（证据等级：低，推荐强度：弱推荐）。

共识意见3：推荐PS 2 分或因疾病导致的PS 3～4 分的患者，在充分知情同意基础上，使用PD-1/PD-L1 抑制剂联合化疗；非SCLC 疾病导致的PS 评分较差的患者，在对症治疗后，症状缓解，

一般情况改善，可以重新评估是否接受PD-1/PD-L1 抑制剂联合化疗（证据等级：低，推荐强度：弱推荐）。

共识意见4：推荐年龄 $\geqslant\!65$ 岁的老年人ES-SCLC 患者，在治疗前进行全面的体能状态评估，体能状态好的患者接受免疫联合EC 方案治疗（证据等级：低，推荐强度：弱推荐）。

共识意见5：推荐转化性SCLC 患者尝试PD-1/PD-L1 抑制剂联合治疗（证据等级：低，推荐强度：弱推荐）。

脑转移是SCLC 患者最常见的远处转移部位，发生脑转移的患者预后差，中位生存时间仅4～5 个月。全脑放疗是SCLC 脑转移的标准治疗选择，但疗效有限。一项研究对32 例SCLC 脑转移样本进行检测发现 $93.8\%$ 有淋巴细胞浸润 $75\%$ 样本中肿瘤细胞有PD-L1 表达 $34.4\%$ PD-L1 表达超过 $5\%$ ，分别有 $25\%$ 和 $28.1\%$ 的样本观察到浸润的T细胞和巨噬细胞上有PD-L1 表达［32］，提示SCLC 脑转移灶具有较为活跃的免疫微环境，可能从免疫治疗中获益。目前免疫治疗在SCLC脑转移患者的疗效主要来自Ⅲ期研究亚组分析的数据和真实世界的研究、回顾性分析的结果。

目前ES-SCLC 一线免疫治疗的Ⅲ期随机对照研究中，纳入了无症状或者经治疗稳定的脑转移患者，比例在 $0.4\%\sim12.9\%$ 之间。脑转移亚组的分析中， ASTRUM-005 研究（ $.H R{=}0.61$ ， $95\%$ CI：0.33～1.13）8］、CASPIAN 研究（ $\scriptstyle(H R=0.69$ ， $95\%$ CI：0.35～1.31）6］和ETER701 研究（HR=0.64 $95\%$ CI：0.29～1.41）11］中，脑转移患者接免疫治疗有获益趋势。在CASPIAN 研究探索性分析中，与化疗相比，度伐利尤单抗联合化疗延长了脑部疾病进展或脑部放疗的时间［33］。

一项真实世界研究纳入了156例初治ES-SCLC患者 $50.6\%$ 接受单纯化疗 $49.4\%$ 接受阿替利珠单抗联合化疗，两组患者基线特征差异无统计学意义［34］。接受PD-1/PD-L1 抑制剂的患者具有更好的颅内疾病控制，发生颅内进展的比例低于单纯化疗组（分别为 $20.8\%$ 和 $34.2\%$ ），新发颅内病灶的比例也更低（分别为 $18.2\%$ 和 $30.4\%$ ），中位颅内PFS（分别为11.7 和8.2 个月 $P{=}0.003\left)$ ）和12 个月颅内无进展生存率（分别为 $48.6\%$ 和 $30.2\%$ ，=0.001）均显著延长［34］。对年龄、初始转移部位和PCI 等因素进行矫正后，结果仍保持一致。免疫组也显示出更佳的中位OS获益（分别为12.6和10.2个月 ${\it P}{=}0.001$ ）34］。

颅脑放疗是伴脑转移SCLC 的重要治疗手段，目前尚缺乏前瞻性研究探索颅脑放疗联合化疗和PD-1/PD-L1 抑制剂的疗效和安全性。多项回顾性研究呈现不一致的结论，大部分研究支持颅脑放疗联合化疗和PD-1/PD-L1 抑制剂能够改善颅内疾病控制［31， 35-37］。

肝转移SCLC 预后差，常规化疗疗效有限。目前缺少专门针对肝转移SCLC 进行免疫治疗的研究。现有的ES-SCLC 一线免疫治疗的Ⅲ期研究纳入肝转移患者的比例在 $25\%\sim41\%^{[6-11]}$ 。其中，ASTRUM-005 研究中肝转移患者接受斯鲁利单抗联合化疗有OS 获益的趋势（ $\mathcal{(}H R{=}0.58$ ，95% CI： $0.40\sim0.84\AA)^{[8]}$ 。RATIONALE-312 研究中肝转移患者接受替雷利珠单抗联合化疗也有OS 获益趋势（ $(H\!R\!\!=\!\!0.65\,,95\%\,\,C I\!:0.44\!\sim\!0.95\,)^{\ensuremath{[10]}}$ ］。ETER701 研究中肝转移患者接受贝莫苏拜单抗联合安罗替尼和化疗有PFS 获益趋势（ $.H R{=}0.36$ ， $95\%$ CI：0.24～0.53），但OS 没有显著的获益（ $(H R{=}0.79$ $95\%$ CI：0.53～1.18）11］。

在真实世界数据研究中，高达1/3的SCLC患者PS 评分为2 分 $15\%$ 的患者PS 评分为3～4 分。PD-1/PD-L1 联合化疗一线治疗ES-SCLC 的Ⅲ期研究中，仅纳入了东部肿瘤协作组（Eastern Cooperative Oncology Group， ECOG）PS 0～1 分的患者，对于ECOG PS 评分 ${\geqslant}2$ 分的患者，PD-1/PD-L1 抑制剂的疗效和安全性数据较为有限［38］。

一项回顾性研究分析了梅奥诊所医疗系统在2016 年1 月至2021 年1 月期间接受免疫联合化疗治疗的ES-SCLC 患者的数据。共纳入 82 例患者，其中26 例患者ECOG PS 为2～3 分［39］。结果显示，ECOG PS 0～1 分组和ECOG PS 2～3 分组PFS 和OS 均相似，中位PFS 分别为5.8 和4.1 个月（ $P{=}$ 0.299 4），中位OS分别为10.6和9.3个月 $(P{=}0.271\;8)^{[39]}$ ］。回顾性研究提示部分PS 2～3 分的患者可能从PD-1/PD-L1抑制剂中获益。

值得注意的是，ES-SCLC 中ECOG PS 评分较差的患者具有异质性，部分患者因为疾病导致PS 评分较差，而其他患者可能因为年龄或合并疾病导致PS 评分较差，以上研究未对PS 评分较差的原因进行区别和分析。因此对于疾病造成PS 评分较差的患者，可能是潜在能够从PD-1/PD-L1 抑制剂联合含铂化疗中获益的人群。

IMpower133、ASTRUM-005 研究和ETER701 研究亚组分析中，年龄 ${\geqslant}65$ 岁的患者接受免疫为基

础的治疗均有OS 获益的趋势，提示年龄并不是SCLC患者接受免疫治疗的禁忌［5，8，11］。一项Meta分析纳入了包括IMpower133、CASPIAN、KEYNOTE-604在内的2 775 例患者，结果显示，在 ${\geqslant}65$ 岁人群中，免疫联合化疗带来的OS 获益与 ${<\!65}$ 岁人群相似，HR分别为0.84 和 $0.86^{[40]}$ 。也有真实世界研究探索了年龄更大的老年患者接受PD-1/PD-L1 抑制剂的疗效和安全性。一项研究中，98 例患者年龄 ${<}75$ 岁，57 例患者年龄 ${\geqslant}75$ 岁 $<\!75$ 岁患者和 ${\geqslant}75$ 岁患者的中位PFS 分别为5.1 和5.5 个月，中位OS 分别为14.1 和12.0 个月，差异无统计学意义［41］。另一项真实世界研究使用70 岁作为分组标准，老年组（ $\mathit{\Pi}_{n=}$ 36；中位年龄74 岁）和非老年组（ $\cdot_{n=29}$ ；中位年龄67 岁）中位PFS（分别为5.5 和4.9 个月 $P{=}0.18\,.$ ）和中位OS（分别为15.4 和15.9 个月 $P{=}0.24)$ ）差异均无统计学意义［42］。两组患者安全性特征相似［42］。尽管尚未有研究提示老年患者接受PD-1/PD-L1 抑制剂的安全性风险更高，但是因为老年患者常伴有合并疾病，且器官功能储备相对较差，因此治疗过程中仍需密切关注TRAE。

转化性SCLC（transformed SCLC， T-SCLC）预后与原发性SCLC 相似，T-SCLC 缺少接受免疫治疗高级别的证据。目前的数据主要来自回顾性研究和病例报道。一项回顾性研究纳入47 例表皮生长因子- 酪氨酸激酶抑制剂（epidermal growth factor receptor-tyrosine kinase inhibitor， EGFR-TKI）耐药后的T-SCLC 患者，其中11 例接受PD-1/PD-L1 抑制剂治疗（I/O 组），36 例未接受PD-1/PD-L1 抑制剂治疗（Non-I/O 组）；11 例接受PD-1/PD-L1 抑制剂的T-SCLC 患者中，9 例接受ABCP（阿替利珠单抗 $^+$ 贝伐珠单抗 $^+$ 卡铂 $^+$ 白蛋白紫杉醇）治疗，2 例接受ECT 方案（阿替利珠单抗 $^+$ 依托泊苷 $^+$ 卡铂）治疗，ORR 为 $73\%$ （8/11），中位PFS 为5.1 个月（95% CI： $2.8\sim7.4$ 个月）43。I/O 组与非I/O 组的中位PFS 差异无统计学意义（分别为5.1 和4.1 个月 $H R{=}0.76$ ， $95\%~C I{:}~0.39\sim1.50\,,P{=}0.45\,)^{[43]}$ 。然而 $\mathrm{I}/\mathrm{O}$ 组的患者中位OS 较非I/O 组显著延长（分别为20.2 和7.9 个月 $H\!R\!\!=\!\!0.30,95\%\,\,C I\!:\!0.16\sim\!0.58,P\!<\!0.01)^{\left[43\right]},$ ，提示T-SCLC 患者可能从ICIs 联合含铂化疗 $\pm$ 贝伐珠单抗治疗中获益。另一项回顾性研究纳入21 例组织学类型发生转化后使用ICIs的肺癌患者（12例转化为高级别神经内分泌肿瘤，9 例转化为其他NSCLC 亚型），15 例患者接受了PD-1/PD-L1 单药治疗或纳武利尤单抗联合伊匹木单抗治疗，ORR 为

$7\%$ ，中位PFS 仅为1.3 个月 $(95\mathrm{~\textperthousand~}C I;0.7\sim1.8$ 个月），6 例患者接受化疗联合PD-1/PD-L1 抑制剂，3 例患者达到部分缓解（ $50\%$ ），中位PFS 为5.6 个月［44］。这一结果也提示EGFR-TKI 耐药后的T-SCLC可能从ICIs联合化疗中获益。

临床问题6：SCLC免疫治疗疗效能否预测？

共识意见：推荐SCLC 患者参加探索疗效预测标志物的研究，为标志物指导的SCLC 免疫治疗提供依据（证据等级：低，推荐强度：弱推荐）。

SCLC 免疫治疗疗效的预测标志物仍然在探索中。PD-L1 表达、肿瘤突变负荷这些常用的标志物在SCLC中未能预测免疫治疗的疗效。根据转录组中关键转录因子的表达不同，SCLC 可以分为A、N、P、I 亚型［45］。基于IMpower133 研究的探索性分析，所有SCLC的亚型都有从阿替利珠单抗联合化疗中获益的趋势，与其他亚型相比，SCLC-I 亚型获益更显著（ $(H R{=}0.566,95\%\;C I{:}0.321\sim0.998)^{\lceil45\rceil}$ ］。然而，来自CheckMate 032 研究［46］和KEYNOTE- $\cdot604^{[47]}$ 研究的回顾性分析中并没有证实SCLC分子亚型与免疫治疗疗效相关。一项小样本的回顾性分析显示，肿瘤浸润淋巴细胞高（tumor-infiltrating lymphocytes high， TIL high； $69/\mathrm{mm}^{2}$ ）的患者接受阿替利珠单抗联合化疗有更长的PFS，而且对3 例PFS 超过1 年的患者分析发现，患者均为TIL high 的患者，免疫组化分型是A 亚型，而SCLC-P 患者即使是TIL high的患者对免疫治疗也没有持久应答［48］。基于CheckMate 032 研究的回顾性分析显示，高表达抗原提呈机制基因谱与SCLC 接受纳武利尤单抗OS获益显著相关，与接受纳武利尤单抗 $^+$ 伊匹木单抗治疗有OS 获益趋势［46］。肿瘤组织中，相对于 $\mathrm{CD8^{+}T}$ T 细胞 $<\!1\%$ 的患者 $\mathrm{CD8^{+}T\!\geqslant\!1\%}$ T 1% 的患者接受免疫治疗有更长的OS，另外MHC-I 高表达SCLC 也有免疫治疗OS 获益的趋势［46］。KEYNOTE-604 研究标志物分析显示，无论化疗组还是免疫治疗组中高T细胞相关炎症基因表达的患者都有更长的PFS和OS，可能倾向是预后标志物，而不是预测标志物［47］。这项探索性分析中也评价了髓系抑制性细胞（myeloid-derived suppressor cells， MDSCs）与疗效的相关性，结果显示，低单核型MDSCs 和粒细胞型MDSCs 的患者接受帕博利珠单抗联合化疗有更长的PFS［47］，这与既往研究中MDSCs肿瘤微环境中关键的免疫抑制因素一致，但是否可以作为免疫联合化疗一线治疗疗效的预测标志物还有待进一步研究证实。ZFHX3 突变SCLC 患者能从PD-1/

PD-L1 联合化疗新辅助治疗中获益［49］。另外，阿替利珠单抗联合化疗的疗效取决于效应T 细胞与肿瘤相关巨噬细胞（tumor-associated macrophage， TAM）浸润的平衡，低TAM 但高效应T 信号的神经内分泌SCLC 患者接受免疫治疗有更长的OS，而高TAM 和高效应性T 信号的非神经内分泌-SCLC 接受免疫联合化疗并没有显著的OS 获益［50］。PD-1/PD-L1 抑制剂联合化疗治疗初治ES-SCLC 的Ⅲ期研究汇总数据见表2。

三、结语

免疫治疗已在SCLC的临床管理中占据重要地位，已贯穿于局限期、广泛期和复发期阶段的全程治疗，为部分患者带来显著获益。近年来，伴随着循证医学证据和临床实践经验的积累，专家组撰写了该共识为国内SCLC患者免疫治疗管理和诊疗方案提供了参考性意见，以期进一步提高我国SCLC的诊疗水平。

共识专家组组长 程颖（吉林省肿瘤医院胸部肿瘤内科）、王洁（国家癌症中心 国家肿瘤临床医学研究中心 中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院内科）

共识专家组成员（按姓氏汉语拼音字母排序） 董晓荣（华中科技大学同济医学院附属协和医院肿瘤中心）、段建春（中国医学科学院肿瘤医院山西医院内科）、樊旼（复旦大学附属肿瘤医院放疗科）、范云（浙江省肿瘤医院胸部肿瘤内科）、郭其森（山东第一医科大学附属肿瘤医院）、郭人花（江苏省人民医院肿瘤科）、胡洁（上海市老年医学中心 复旦大学附属中山医院闵行梅陇院区呼吸科）、黄诚（福建省肿瘤医院内科）、李慧（吉林省肿瘤医院肿瘤转化医学实验室）、刘基巍（大连医科大学附属第一医院肿瘤科）、刘晓晴（解放军总医院第五医学中心肿瘤医学部）、刘云鹏（中国医科大学附属第一医院肿瘤内科）、柳菁菁（吉林省肿瘤医院胸部肿瘤内科）、柳影（吉林省肿瘤医院胸部肿瘤内科）、卢铀（四川大学华西医院胸部肿瘤科）、马丽霞（吉林省肿瘤医院胸部肿瘤内科）、史美祺（江苏省肿瘤医院肿瘤内科）、宋勇（东部战区总医院）、邬麟（湖南省肿瘤医院）、杨润祥（云南省肿瘤医院内二科）、于雁（哈尔滨医科大学附属肿瘤医院呼吸内科）、张良（吉林省肿瘤医院胸部肿瘤内科）、张爽（吉林省肿瘤医院胸部肿瘤内科）、赵艳秋（河南省肿瘤医院内科）执笔人 张爽（吉林省肿瘤医院胸部肿瘤内科）、柳菁菁（吉林省肿瘤医院胸部肿瘤内科）、张良（吉林省肿瘤医院胸部肿瘤内科）、段建春（中国医学科学院肿瘤医院山西医院内科）

利益冲突 所有作者声明无利益冲突

参 考 文 献

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表2 PD-1/PD-L1抑制剂联合化疗治疗初治广泛期小细胞肺癌的Ⅲ期研究汇总

|抑制剂类型|治疗方案| 惠者 例数 || 中位PFS （月） | 中位 OS（月） |（%）|| ≥3级TRAE 发生率（%） | |---|---|---|---|---|---|---|---|---| |及研究名称|治疗方案| 惠者 例数 | ORR （%） | 中位PFS （月） | 中位 OS（月） |（%）|| ≥3级TRAE 发生率（%） | |PD-L1单抗|PD-L1单抗|PD-L1单抗|PD-L1单抗|PD-L1单抗|PD-L1单抗|PD-L1单抗|PD-L1单抗|PD-L1单抗| |IMpower133[5.s1]|阿替利珠单抗+依托泊苷+卡铂|201|60.2|SN|12.3|NN|NE|58.1| |IMpower133[5.s1]|安慰剂+依托泊苷+卡铂|202|64.4|4.3|10.3|16|16|57.6| |CASPIAN[52-53]|度伐利尤单抗+依托泊苷+卡铂/顺铂|268|68|S_１|1２.9|22.9|17.6|46| |CASPIAN[52-53]| 度伐利尤单抗+替西木单抗+依托泊 苷+卡铂/顺铂 |268|¥S8|¥4.9|10.4|22.9|15.3|SS| ||依托泊苷+卡铂/顺铂|269|58.0|S.4|10.5|13.9|S.8|SN| |CAPSTONE-1[7.54]|阿得贝利单抗+依托泊苷+卡铂|230|70.4|S.9|15.3|30.9|21.1|85.7| ||安慰剂+依托泊苷+卡铂|23２|65.9|S|12.8|17.8|10.5|84.9| |PD-1单抗|PD-1单抗|||||||| |ASTRUM-005[7]|斯鲁利单抗+依托泊苷+卡铂|389|80.2|S|15.4|43.1||33.2| ||安慰剂+依托泊苷+卡铂|196|70.4|¥4.3|10.9|||27.6=| |RATI0NALE-312[10]| 替雷利珠单抗+依托泊苷+卡铂/顺铂 安慰剂+依托泊苷+卡铂/顺铂 |227|68|4√|15.5|33|NS|¥8S| |RATI0NALE-312[10]||230|62|4.3|13.5|||¥86| |EXTENTORCH[9]||特瑞普利单抗+依托泊苷+卡铂/顺铂 223||5.8|14.6|||89.6| ||安慰剂+依托泊苷+卡铂/顺铂|219||5.6|13.3|||89.4|

注：PD-1为程序性死亡受体1； PD-L1为程序性死亡受体配体1； ORR为客观缓解率； PFS为无进展生存时间； OS为总生存时间； TRAE为治疗相关的不良事件； NE为不可评估； 仅与斯鲁利单抗或安慰剂相关； −无无数据

efficacy study of PM8002 (anti-PD-L1 x VEGF-A

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