指南丨卵巢癌分子病理检测临床应用指南

指南 肿瘤科 · 2025 · 中华医学期刊网

一

卵巢癌及其基因异常概述 卵巢癌是指发生于卵巢的上皮性恶性肿瘤。输卵管癌和原发性腹膜癌的生物学行为及治疗原则与上皮性卵巢癌相同，因此，本指南中卵巢癌也包括输卵管癌和原发性腹膜癌。卵巢癌约占卵巢恶性肿瘤的90%以上，是病死率最高的女性生殖系统肿瘤。据GLOBOCAN数据统计，全球每年新增卵巢癌病例约31.4万，并有超过20.7万的卵巢癌患者死亡。中国人群卵巢癌新发病例约为5.8万例/年，死亡达3.8万例/年，迄今晚期卵巢癌的5年生存率仍在30%~40%。卵巢癌的主要组织学亚型及其所占比例如下：高级别浆液性癌（high-grade serous carcinoma，HGSC）占70%~80%，子宫内膜样癌（endometrioid carcinoma，EC）占10%，透明细胞癌（clear cell carcinoma，CCC）占10%，黏液性癌（mucinous carcinoma，MC）占3%，低级别浆液性癌（low-grade serous carcinoma，LGSC）\n \n 表1 卵巢癌不同组织学业型的常见基因变异特征\n \n \n 组织学亚型\n 常见基因变异/标志物特征(发生频率)\n 11 菇普令\n \n \n 高级别浆液性癌\n TP53(>96%),BRCA1/2(20%~30%),HRD(50%~70%)\n \n \n \n 低级别浆液性癌\n KRAS(19%~55%),BRAF(5%~14%),HER2(5%~9%)\n \n \n \n 透明细胞癌\n PIK3CA(30%~35%),ARID1A(40%~67%),PTEN(20%~37%),TP53(9%~22%)\n \n \n \n 子宫内膜样癌\n CTNNB1(16%~63%),PIK3CA(15%~43%),ARID1A(30%~55%),KRAS(12%~26%),PTEN(14%~29%),PPP2R1A (12%~17%),dMMR/MSI-H(22.9%~32.0%)\n \n \n \n 黏液性癌\n TP53(57%~64%),KRAS(30%~50%),HER2(18%~35%),dMMR/MSI-H(20%~22%)\n \n \n\n\n 卵巢癌传统治疗方式是手术联合以铂类药物为基础的化疗，初次一线化疗的缓解率可达80%以上，但70%的患者会在治疗后3年内复发，复发后患者的中位总生存期（overall survival，OS）约为2年。随着分子检测与靶向治疗的进展，卵巢癌的治疗模式发生了重大变革，一线治疗形成了“手术+化疗+维持治疗”的慢病化全程管理模式。根据卵巢癌不同组织学亚型的常见基因突变特征，可以制定个性化靶向治疗方案，为卵巢癌患者提供最佳的治疗策略。循证医学证据表明，对于BRCA1/2突变和/或同源重组修复缺陷（homologous recombination deficiency，HRD）的卵巢高级别浆液性癌患者，PARPi可显著延长患者无进展生存期（progression free-survival，PFS）以及OS，显著提高患者5年生存率。针对BRAF V600E突变、RET融合、NTRK融合、错配修复蛋白缺陷（dMMR）/高度微卫星不稳定性（MSI-H）等少见/罕见变异的靶向治疗或免疫治疗也可能为携带这些变异的晚期复发卵巢癌患者带来生存获益。

二

卵巢癌分子病理检测的临床意义 卵巢癌分子病理检测的临床意义主要包括：评估患者及其家族成员遗传相关肿瘤的发病风险、筛选靶向治疗和免疫治疗的获益人群以及判断预后3个方面。 （一）遗传风险评估及管理 研究表明肿瘤相关基因的胚系突变携带者发生相关癌症的风险明显高于普通人群。BRCA1/2是抑癌基因，参与DNA的同源重组修复（homologous recombination repair，HRR），是该修复过程中的关键基因。研究显示，BRCA1胚系突变人群至70岁的卵巢癌发病风险为39%~41%，BRCA2胚系突变人群至70岁的卵巢癌发病风险为11%~15%，而普通人群至70岁卵巢癌发病风险仅为1.4%。除了BRCA1/2基因外，HRR通路的其他基因如ATM、BRIP1、RAD51C、RAD51D、PALB2等发生突变后，也可导致卵巢癌发病风险升高3%~10%。LS是一种家族性遗传性疾病，DNA错配修复基因突变是引起该病的主要原因。LS最常见的结肠外肿瘤是子宫内膜癌，卵巢癌发病风险升高4%~20%。上述基因胚系突变的遗传方式系常染色体显性遗传，即子代从亲代获得该突变基因的几率为50%，因此有必要进行相应基因的胚系突变检测，识别家族中携带胚系突变的个体，对其进行遗传咨询、风险管理，充分沟通后采取个体化预防与干预，降低卵巢癌的发生风险（表2）。 （二）治疗方案决策 卵巢癌分子病理检测有助于筛选靶向治疗、免疫治疗、内分泌治疗及抗体药物耦联物（antibody-drug conjucate，ADC）治疗的可能获益人群，有助于个体化精准治疗方案的选择。 1.靶向治疗获益人群筛选：目前已有多个PARPi获批用于卵巢癌的维持治疗，已经明确BRCA1/2突变以及HRD状态与PARPi的疗效显著相关。PARP是DNA单链损伤修复过程的关键酶，而BRCA1/2蛋白参与DNA双链损伤时的同源重组修复，两种修复功能同时丧失导致细胞死亡（合成致死）是PARPi的作用机制。临床研究表明，PARPi在BRCA1/2突变或HRD阳性患者中具有显著的抗肿瘤活性，已成为晚期卵巢癌一线及铂敏感复发化疗有效后维持治疗的标准治疗方案。BRCA/HRD检测对卵巢癌维持治疗药物选择具有重要意义。分子病理检测结果指导PARPi应用的详细情况可参照2025版《卵巢癌PARP抑制剂临床应用指南》。对于BRCA1/2基因野生型的HRR突变与PARPi疗效的关系，目前仍缺乏可靠结论。来自中国人群的数据显示，除BRCA1/2外的其他HRR基因突变约为6.6%。由于其他HRR基因突变率低、不同HRR基因突变对于同源重组修复功能的抑制程度不同等原因，对于BRCA1/2野生型的HRR基因突变与PARPi疗效相关性的结果需谨慎解读，有待进一步积累数据。 2.免疫治疗获益人群筛选：对于晚期和复发性卵巢癌患者，目前单独使用免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitor，ICI）的临床试验多数处于Ⅰ~Ⅱ期，ORR在8%~22%之间，相比于其他肿瘤，PD-1/PD-L1抑制剂仅在少数卵巢癌患者中有效。因此，近年来ICI更多的是联合其他药物治疗难治复发性卵巢癌。卵巢癌中MMR/微卫星不稳定性（MSI）和肿瘤突变负荷（TMB）状态可作为筛选ICI用药的分子标志物，而卵巢癌中PD-L1表达与ICI疗效的关系尚缺乏临床证据。 3.其他靶向治疗获益人群筛选：ADC药物在实体瘤中的研究表明，靶点受体表达阳性者是相应ADC药物的获益人群。Ⅲ期研究结果证实，抗叶酸受体α（FRα）的ADC药物索米妥昔单抗（Mirvetuximab Soravtansine）治疗FRα高表达（75%）的铂耐药复发卵巢癌，疗效优于传统细胞毒药物，成为FDA批准的首个卵巢癌领域的ADC药物。DP-02研究结果表明，抗HER2的ADC药物德曲妥珠单抗T-DXd（Trastuzumab Deruxtecan）对于HER2阳性（IHC 2+或IHC 3+）患者显示出较好的疗效。其他已获FDA或NMPA批准的泛癌种靶向药物包括拉罗替尼、恩曲替尼（NTRK融合阳性）、达拉非尼（BRAF V600E突变）、塞普替尼（RET融合阳性）。 4.内分泌治疗获益人群筛选：激素受体表达情况可作为选择内分泌治疗的参考，内分泌治疗在卵巢癌中的应用主要包括两个方面：一是作为晚期低级别浆液性癌或低级别子宫内膜样癌的术后辅助治疗或化疗后的维持治疗选择，研究报道，低级别浆液性癌的ER和/或PR表达阳性率高达88%；二是作为耐药复发卵巢癌患者的后线选择之一，对于复发的高级别浆液性癌，在化疗无效或不能耐受的情况下，结合ER、PR表达可考虑内分泌治疗，有效率约10%。 （三）预后判断 BRCA1/2突变的卵巢癌预后较好。来自GOG-0218研究的1 195例患者的HRR通路突变检测发现，卵巢癌中HRR基因突变率为25.7%，HRR基因突变携带者的PFS及OS明显好于非突变者，其中BRCA2突变携带者的预后最好。BRCA2突变、BRCA1突变、其他HRR基因突变和无突变者的PFS分别为21.6、15.7、16.0和12.6个月，OS分别为75.2、55.3、56.0和42.1个月。

三

卵巢癌中常见分子标志物 （一）遗传性卵巢癌相关基因胚系突变 遗传性卵巢癌主要与HBOC和LS相关，通常具有特征性的胚系基因突变。BRCA1/2胚系突变最常见，在卵巢癌中的发生率为14%~27%（高级别浆液性癌中为22.6%~25.0%），其次为HRR通路相关基因胚系突变，较为明确的有ATM、BRIP1、RAD51C、RAD51D、PALB2（发生率为3.0%~3.5%）；LS相关基因（MLH1、MSH2、MSH6、EPCAM、PMS2）胚系突变在结直肠癌、子宫内膜癌中发生率较高，在卵巢癌中的发生率相对较低（为0.4%~3.0%）。上述基因均为抑癌基因，突变类型多样，主要包括点突变（SNV）、小片段插入缺失（indel）以及大片段重排（large genomic rearrangement，LGR），且缺乏热点突变区域，突变位点遍布于基因的全长，检测方法应采用下一代测序（next generation sequencing，NGS）技术，对于检出结果阴性者或LGR不确定者，结合患者家族史或临床病理信息，必要时进一步用多重链接探针扩增技术（multiplex ligation-dependent probe amplification，MLPA）补充检测或验证LGR。韩国一项纳入131例卵巢癌患者的研究显示：1.5%（2/131）的患者检出LGR，占BRCA1失活突变的2/14，中国人群的NGS研究显示BRCA1和BRCA2的胚系LGR发生率分别为1.31%（33/2 526）和0.08%（2/2 526）。另有研究在115例高级别浆液性癌中用MLPA检测发现BRCA1胚系LGR发生率为4.3%，未检测到BRCA2 胚系LGR。对于突变阳性者，应对其家系进行逐级检测，血亲的胚系检测可采取Sanger测序法进行定点验证。 胚系突变的解读包括致病性确定和临床意义的注释。胚系突变的致病性分为5大类：致病性（pathogenic，5类）、可能致病性（likely pathogenic，4类）、意义不明（variant of uncertain，3类）、可能良性（likely benign，2类）和良性（benign，1类），其中5类和4类突变具有临床意义，必须在检测结果中报告，也建议报告意义不明突变。对于携带胚系5类和4类突变的非肿瘤人群，临床意义注释重点是肿瘤遗传风险评估和管理相关的内容；对于肿瘤患者，临床意义注释重点是与治疗（如PARPi治疗、免疫治疗）疗效关联及遗传相关的内容。意义不明突变的解读是基于当前对突变的认识，随着数据库的完善、文献资料的更新以及临床试验的进展，突变解读有可能发生变更。BRCA1/2突变位点与PARPi敏感性之间的关系也需要妇科肿瘤临床医师和分子病理医师进一步探索。具体致病性分类依据及解读主要参考美国医学遗传学和基因组学学院（American College of Medical Genetics and Genomics，ACMG）突变评级指南及《BRCA1/2数据解读中国专家共识（2021版）》。 （二）PARPi靶向治疗相关分子标志物 目前PARPi治疗相关的分子标志物主要是BRCA1/2突变和HRD。FDA/NMPA已批准多款PARPi用于治疗携带BRCA1/2胚系突变或BRCA1/2突变（胚系和体细胞突变）或HRD阳性的卵巢癌患者。HRR基因突变（不包括BRCA）不能很好地预测PARPi在新诊断晚期卵巢癌患者中一线维持治疗的PFS获益，因此在临床实践中不应被视为一线卵巢癌维持治疗的替代标志物。BRCA1、RAD51C启动子甲基化和RAD51蛋白表达对HRD的影响以及与PARPi疗效的关联尚有待进一步研究阐明。 1.BRCA1/2突变：BRCA1位于第17号染色体长臂（17q21），含有23个外显子，编码1 863个氨基酸；BRCA2位于第13号染色体长臂（13q12），含有27个外显子，编码3 418个氨基酸。BRCA1/2突变有胚系突变和体细胞突变两种类型，BRCA1/2胚系突变来源于父母生殖细胞或发生于受精卵阶段，存在于全身所有正常及肿瘤细胞中，并可遗传给下一代；BRCA1/2体细胞突变发生于肿瘤发生发展过程中，仅存在于肿瘤细胞中，无遗传性，在卵巢癌中发生率为5%~7%。BRCA1/2突变的检测方法同（一）。肿瘤组织中BRCA1/2突变的解读重点关注该突变的临床意义，如与铂类药物和PARPi敏感性的关系、对预后判断的价值等，并应明确其是否为胚系突变。 2.HRD：HRD也被称为基因组瘢痕（genomic scar），是由于DNA修复损伤缺陷以特定且可识别的方式在基因组上留下的痕迹，如杂合性丢失（loss of heterozygosity，LOH）、端粒等位基因失平衡（telomeric allelic imbalance，TAI）和大片段迁移（large-scale state transitions，LST）。50%~70%的卵巢癌存在HRD。多项研究证实HRD检测可用于指导新确诊的晚期非黏液性卵巢癌患者的维持治疗、铂敏感复发性卵巢癌维持治疗和后线治疗。目前国际上获批的HRD检测有2种方法：Myriad myChoice® CDx（Myriad Genetic Laboratories，Inc.）和FoundationFocusTM CDx BRCA LOH（Foundation Medicine，Inc.），2种检测方法采用不同的HRD阳性判读标准。奥拉帕利和尼拉帕利已获得FDA批准的适应症是基于Myriad MyChoice® CDx检测，包括2个部分：肿瘤BRCA1/2基因突变检测以及基因组不稳定性状态评分（genomic instability score，GIS）或称HRD评分（HRD score）。GIS由LOH、TAI、LST三项综合计算得出。BRCA1/2基因突变阳性或者GIS≥42分，均被判读为HRD阳性。FoundationFocus CDx BRCA LOH被FDA批准用于卢卡帕利维持治疗复发性卵巢高级别浆液性癌或子宫内膜样癌患者的补充诊断，它通过检测肿瘤样本中发生LOH的片段占整个基因组的比例来评估HRD状态，HRD阳性定义为肿瘤BRCA1/2突变和/或LOH%≥16%。影响HRD检测准确性的主要因素包含肿瘤细胞纯度和倍性、拷贝数变异（copy number variation，CNV）计算、HRD分数计算和阈值确定。目前国内HRD检测产品在开发和验证中，针对中国人群的HRD检测panel设计应符合我国人群的分子遗传学特征，优先选择中国健康人群频率在0.4~0.6之间的SNP位点，同时需避免覆盖严重偏离哈迪-温伯格平衡以及探针无法稳定覆盖的位点。此外，在优选覆盖代表中国人群基因组特征的SNP的基础上，需通过具有独立知识产权的基因组不稳定算法对HRD状态进行识别及评估。产品设计完成后需进行充分的分析性能验证。在临床性能评估和验证方面，《上皮性卵巢癌PARP抑制剂相关生物标志物检测的中国专家共识》提出了相关建议，优先推荐在有严格随访计划的随机对照或单臂的干预性临床研究或前瞻性队列研究中进行验证，对于新诊断的卵巢癌患者，HRD检测阳性患者接受PARPi或铂类药物化疗的获益应与历史数据具有可比性。在以上数据较难获取的前提下，可选择在回顾性队列或真实世界研究中进行初步验证，目前基于中国卵巢癌患者的临床验证数据已陆续发表。 （三）免疫治疗相关分子标志物 1.dMMR/MSI-H：卵巢癌中dMMR/MSI-H者占比8%~17%，不同组织学病理类型其阳性率不同，在卵巢子宫内膜样癌和黏液性癌中阳性率较高。MMR蛋白表达和MSI状态是评估MMR功能缺陷的2种方式。根据4个MMR蛋白的IHC表达情况反映MMR功能是否完整，4个蛋白中任意1个或多个发生核表达缺失时，判读为MMR缺陷（dMMR），若4个蛋白均表达正常，则判读为MMR完整（pMMR）。具体判断方法和注意事项参照《结直肠癌分子病理检测临床实践指南（2025版）》及《子宫内膜癌分子检测中国专家共识》。PCR结合毛细管电泳法是当前MSI检测的“金标准”，与正常细胞相比，根据肿瘤细胞中DNA微卫星的长度改变确定MSI状态。近年来，NGS检测MSI的方法被开发应用，其原理是检测基因组上一组微卫星序列，应用计算工具评估MSI状态。多数NGS检测MSI的算法采用正常人长度分布模型，无需正常组织作对照。一个NGS panel需要整合一定数量的有效微卫星位点、构建相应的MSI算法并经过临床样本验证，才能准确报告MSI状态，缺乏统一的算法及评判标准是目前MSI NGS检测临床应用的主要瓶颈，尚不作为优先推荐方法。对于卵巢癌NGS检测中的MSI结果需在前期充分临床病例验证的基础上评估其可靠性，并建议同时做MMR IHC进行综合评估，对于不一致的结果可采用PCR检测验证。MSI PCR或NGS检测均需保证肿瘤细胞含量大于20%，在肿瘤细胞含量不足时需富集肿瘤细胞后进行检测。MMR蛋白表达情况和MSI状态通常具有高度一致性，由于每种方法均有相应的优点与局限性，实际工作中根据需要互相补充。 2.高肿瘤突变负荷（tumor mutational burden-high，TMB-H）：TMB即肿瘤基因组编码区包含的非同义突变的数量或密度（突变数/Mb），是肿瘤新抗原负荷的替代指标，可以间接反映肿瘤产生新抗原的能力和程度。卵巢癌中TMB-H者占约4.1%。全外显子组测序（whole exome sequencing，WES）是TMB评估的金标准。目前基于NGS大panel检测的TMB已可达到与WES检测结果高度一致，并经临床研究证实其对免疫治疗疗效的预测价值。TMB值在不同癌种中存在显著差异，应依据ICI临床疗效确定TMB-H的阈值，才能最大可能筛选出ICI治疗的潜在获益人群。 （四）其他靶向治疗相关分子标志物 1.NTRK融合：NTRK有NTRK1/2/3三个亚型，分别编码原肌球蛋白受体激酶（TRK）家族TRKA/B/C蛋白。NTRK发生融合激活后，将引发信号级联反应，促进肿瘤的发生发展。NTRK融合在卵巢癌中罕见，发生率约为0.31%。NTRK基因融合的检测有IHC、FISH、即时荧光定量聚合酶链式反应（quantitative real-time PCR，qRT-PCR）、NGS等多种技术手段。pan-TRK IHC可用于初筛，但存在假阳性和假阴性，对于阳性者进一步使用NGS或FISH明确诊断。由于NTRK融合断裂位点分布广泛、伴侣基因多，基于RNA的NGS检测可能更具优势。 2.BRAF突变：BRAF位于第7号染色体长臂（7q34），是重要的原癌基因，编码丝氨酸/苏氨酸特异性激酶，参与调控细胞生长、分化和凋亡等生物学事件。位于CR3激酶结构域的第15号外显子的BRAF V600E是最常见的突变形式，在卵巢低级别浆液性癌中的发生率约为5.0%。携带BRAF V600E突变的实体瘤患者可以从BRAF/MEK抑制剂治疗中获益。BRAF突变可采用Sanger测序法、qRT-PCR和NGS等多种检测方法，但在晚期患者筛选潜在治疗靶点时，BRAF检测通常作为多基因NGS检测的一部分。 3.RET融合：RET位于第10号染色体长臂（10q11.21），是重要的原癌基因，含21个外显子，编码一种酪氨酸激酶受体RET蛋白。RET蛋白与配体结合后，可激活下游多种信号途径，如RAS、PI3K、STAT等，参与细胞的存活、增殖和分化，与多种实体瘤致病机制相关。RET基因改变主要包括RET融合和点突变。卵巢癌中的RET融合发生率约为2%。RET融合的检测方法有FISH、qRT-PCR、NGS等。DNA-NGS和RNA-NGS检出率均较高，两者联合可以进一步提高检测灵敏度。 4.FRα、HER2、ER/PR表达：FRα亦称为叶酸受体1（FOLR1）。基于靶向FRα和HER2的ADC药物在晚期卵巢癌临床试验中显示了很好的疗效，FRα和HER2也将成为重要的分子标志物。VENTANA FOLR1（FOLR1-2.1）RxDx检测已获得FDA批准，作为首个IHC辅助诊断方法，用于识别符合以FRα为靶点的ADC药物ELAHERE™（mirvetuximab soravtansine-gynx）靶向治疗的卵巢癌患者。通过IHC中等（2+）和/或强（3+）膜染色的肿瘤细胞百分比确定FOLR1表达。卵巢癌中HER2检测结果判读尚无统一标准，可参照相关临床试验入组标准。内分泌治疗主要应用于低级别浆液性癌和子宫内膜样癌，其中ER和PR表达水平可以作为选择内分泌治疗的参考指标。在卵巢癌中，ERα阳性表达与患者对抗雌激素治疗或化疗产生积极应答且临床预后较好有关，ER-β表达阴性与预后良好相关。PR常与ER同时检测，但与单独检测ER相比，同时检测提供的额外信息有限，PR-β的阳性表达与患者对化疗产生积极应答和预后良好有关。

四

卵巢癌分子病理检测的策略与路径 卵巢癌分子病理检测应针对不同分期的卵巢癌患者或高风险人群制定不同的方案。检测时应依据患者诊疗史，优先选择NMPA批准的试剂盒，对于国内尚无同品种上市的体外诊断试剂，符合条件的医疗机构根据本单位的临床需要，在充分前期研究的基础上，可以申请自行研制使用试剂的备案，在执业医师指导下在本单位内使用。具体检测策略和路径推荐如下（图1）。 图1  卵巢癌分子病理检测策略与路径 1.遗传高风险人群：推荐对遗传高风险人群进行卵巢癌遗传易感相关基因胚系突变检测（Ⅰ类）。检测适用人群包括：（1）所有卵巢癌（包括输卵管癌及腹膜癌）患者；（2）肿瘤组织检测发现卵巢癌遗传易感基因致病/可能致病突变但是不能明确是否为胚系突变的患者；（3）血亲携带卵巢癌遗传易感基因致病/可能致病胚系突变的个体；（4）具有特定家族史或满足卵巢癌相关遗传性肿瘤综合征检测标准的个体（具体可参考NCCN乳腺癌/卵巢癌/胰腺癌遗传高风险评估指南）。检测基因至少包括BRCA1、BRCA2、ATM、BRIP1、PALB2、RAD51C、RAD51D、MLH1、PMS2、MSH2、MSH6、EPCAM。建议在胚系突变检测前后对患者进行遗传咨询。遗传易感基因检出结果阳性者建议对其家系进行定点逐级检测，遗传易感基因检出结果阴性者，必要时进一步行MLPA检测。 2.新确诊的卵巢癌：推荐对所有新确诊的卵巢癌患者进行上述遗传易感基因评估；推荐对所有新确诊的晚期卵巢癌患者进行外周血或肿瘤组织BRCA1/2基因检测（Ⅰ类）和/或HRD状态检测（Ⅰ类）。（1）如患者先行BRCA1/2基因胚系突变检测，且确定携带BRCA1/2基因致病/可能致病胚系突变，无需对肿瘤组织进行BRCA1/2基因检测和HRD状态检测；对于胚系检测BRCA1/2阴性的患者，可对肿瘤组织进行BRCA1/2和/或HRD状态检测；（2）如果患者先行肿瘤组织BRCA1/2检测，结果为阳性时，需采集血液或唾液等正常样本进行胚系BRCA1/2检测（可采用Sanger测序等方法）以明确该突变是否为胚系突变；结果为阴性时，建议进一步进行HRD检测，并考虑BRCA1/2以外的遗传相关基因胚系检测以明确其是否为遗传高风险人群。 3.复发患者：推荐对既往未行相关基因检测的复发患者进行肿瘤组织基因检测，包括但不限于BRCA1/2（Ⅰ类）、HRD状态（ⅡA）、MSI（ⅡB）、TMB（ⅡB）、BRAF（ⅡB）、RET（ⅡB）、NTRK（ⅡB）基因检测。还可考虑进行MMR（ⅡB）、ER/PR（ⅡB）、FRα（ⅡB）、HER2（ⅡB）等蛋白表达水平的IHC检测。推荐使用最新获取的肿瘤组织进行检测。

五

卵巢癌常用分子病理检测方法 卵巢癌中常用的分子病理检测方法包括NGS、Sanger测序、MLPA、PCR、IHC等（表3）。不同检测方法具有各自的优缺点，需根据检测需求、样本类型、样本质量、实验室条件等选用合适的分子病理检测方法，有时需要进行多平台检测相互验证。 1.NGS：具有通量高、覆盖广、检测未知突变、灵敏等优点，在卵巢癌中的应用越来越广泛，如BRCA1/2、HRD、NTRK、RET、TMB、MSI等，但其具有成本较高、检测流程和分析相对复杂等不足，在进行NGS检测前，需要综合考虑临床需求、检测成本、灵敏度、特异度、结果分析的复杂程度等因素，选择合适的检测内容以及策略。 2.Sanger测序：是检测基因小片段突变的传统技术，目前仍是DNA测序的金标准，也是NGS检测结果验证的主要手段之一。卵巢癌中常应用于肿瘤组织突变的胚系确认和已知胚系突变的家系定点检测。检测周期短且性价比高。Sanger测序的不足之处是通量及检测灵敏度低、不能检测拷贝数改变等变异类型。 3.MLPA：是检测基因大片段重排的可靠方法，可以作为BRCA1/2等遗传相关基因NGS检测的重要补充或验证手段。 4.PCR：是分子病理检测的经典技术，针对已知突变或微卫星位点，设计适当的引物，能在同一系统中同时检测一个或多个基因突变或微卫星位点，反映基因突变状态（如BRAF突变）及MSI状态。 5.IHC：操作简单、费用低、检测周期短，目前已在临床广泛使用，可用于检测蛋白的表达水平（如ER/PR、HER2、FRα）或异常表达状态（如MMR、p53、pan-TRK），指导精准诊疗。MMR蛋白表达状态可以反映肿瘤MMR基因异常及其功能状态；p53和pan-TRK蛋白表达状态可以反映TP53基因突变或NTRK基因融合情况。

六

样本类型及处理 在临床实践中，根据不同的检测需求，选择不同类型的样本。样本规范处理对样本检测质量至关重要；样本运送过程要确保各类样本运送安全、无污染、无降解。石蜡样本可常温运输，核酸样本需在4 ℃或冷冻条件下运输。 1.外周血、唾液、口腔拭子、正常组织等样本：主要应用于BRCA1/2等卵巢癌遗传易感基因的胚系突变检测。临床实践中多采用外周血样本。外周血样本应保存于EDTA抗凝管中，具体样本处理可参见《基于下一代测序技术的BRCA1/2基因检测指南（2019版）》。 2.肿瘤组织样本：主要应用于BRCA1/2、BRAF、NTRK、RET、HRD、MSI和TMB等分子病理检测，以及PD-L1、MMR、ER、PR、HER2等免疫组织化学检测。检测前需进行病理质控，保证肿瘤细胞占比≥20%。推荐使用最新获取的肿瘤组织进行检测。具体样本处理同上参照指南。 3.体液细胞学样本：如胸腹腔积液，检测用途同肿瘤组织样本。3 000 g离心10 min富集细胞，细胞沉淀可直接抽提核酸，也可以制备成FFPE蜡块进行后续检测。检测前同样应进行病理质控，确认肿瘤细胞含量（肿瘤细胞占比≥20%）。体液样本也可提取无细胞上清中的游离DNA（cell-free DNA，cfDNA）进行检测，具体样本处理要求可参见《中国前列腺癌同源重组修复基因检测及突变解读专家共识》。 4.cfDNA：对于石蜡包埋组织质控不能满足要求或少数客观上不能获得组织样本或细胞学样本的患者，结合临床肿瘤负荷情况，可考虑使用外周血或其他体液分离的cfDNA样本进行基因检测。

七

检测规范 1.质量控制：在临床实践中，精准治疗离不开准确的检测结果，行之有效的质量控制体系对于分子病理检测结果的准确性至关重要。质量控制主要包括室内质控与室间质评。检测实验室应在临床应用前建立及优化分子病理检测规范化流程，并进行性能验证或性能确认。除了常规性的对照设立，室内质控还应包括不同检测方法比对、不同检测人员比对、新试剂性能验证及定期抽检等，应定期进行人员培训及数据分析。确保实验过程合理有效和检测结果准确可靠。室间质评是实验室能力评估的主要方式，实验室应定期参加室间质评活动，每年至少2次。可通过参加国家病理质控中心（PQCC）、欧洲分子基因诊断质量联盟（EMQN）等国内外权威机构举办的室间质评活动，以证实实验室对该项检测的质量和能力；也可通过与其他实验室（如已获资格认可，并使用相同检测方法或适用配套系统的实验室）比对的方式确定检测结果的可靠性。 2.检测报告：检测报告是分子诊断实验室、临床医师和患者沟通的桥梁，应遵循结果明确、解释清楚、信息充分的原则。对于NGS检测，建议在首页呈现简明扼要的检测结果小结，并对最有临床价值的发现作简要注释；在检测结果及解读部分，应优先报告具有临床意义的检测结果及其参数；对于意义未明突变应注意积累数据，并提倡在同行间交流，为最终确认这些意义未明突变的功能影响和临床意义提供帮助。报告格式和内容需标准化，并能适应未来的发展趋势。检测报告中还应包含主要质控参数（特别强调病理质控信息）、可报告范围（检测内容）、检测方法及其局限性等相关内容，以帮助临床医师更好地理解报告内容。

八

多学科协作 卵巢癌是一种高度异质性恶性肿瘤，病理类型和分子特征复杂，常累及盆腹腔多脏器。鉴于此，目前卵巢癌的多学科诊疗（multidisciplinary treatment，MDT）的模式已被广泛认可及应用。随着精准医学的发展，成立MDT升级版分子肿瘤专家委员会（molecular tumor board，MTB）尤为重要。MTB主要由妇瘤临床医师、组织病理医师、分子病理医师、生物信息及分子生物学专家组成分子肿瘤诊疗团队，定期开展沟通，讨论肿瘤分子病理检测及其临床应用，特别是在结果分析、报告解读、遗传咨询、全程管理、机制探索及进一步工作等方面进行广泛深入的讨论，以给予患者准确、全面的判断，这一机制的建立对于延长卵巢癌患者生存期、提高生活质量具有重要意义。

九

总    结 本指南依据新近的研究证据，对遗传性卵巢癌风险评估、晚期卵巢癌PARPi治疗及复发患者的靶向/免疫治疗获益人群的分子标志物、检测方法及其检测策略进行了推荐，以指导和规范中国卵巢癌分子病理检测的临床实践。本指南根据循证医学级别的分类推荐及其代表意义见表4。需要强调的是，由于在遗传风险评估和预后预测等方面还缺乏大样本高质量的循证医学证据，部分内容可能仍然存在争议。此外，近年来卵巢癌精准诊疗领域进展迅速，随着高质量研究证据的不断积累，指南也需要不断更新和完善。 免责声明 本文中公布的临床实践指南内容由专家组成员依据现有医学证据及实践经验共同讨论形成，以帮助相关人员进行卵巢癌分子病理检测或临床决策。其中的内容可能不够全面或不够充分。医学知识发展迅速，在本指南产生到发表期间可能出现新的证据，而这些可能并没有体现在本指南中。另外，因检测方法较多、检测流程复杂、实验室条件差异以及患者之间存在个体差异等影响检测决策或结果，因此，本指南中内容的采用应结合检测条件、政策许可以及专业人员的独立专业判断。对本指南内容的使用是自愿的。专家组成员明确否认对文中所提及的任何产品具有商业性目的。专家组对因使用本指南内容而造成的或与之相关的任何人身伤害或财产损失，或任何错误或遗漏不承担任何责任 《卵巢癌分子病理检测临床应用指南》专家组成员（按单位名称汉语拼音字母顺序排列）：安徽中医药大学第一附属医院妇产科（赵卫东）；北京医院病理科（王征）；北京大学第三医院病理科（刘从容）；北京大学人民医院妇科肿瘤中心（崔恒），妇产科（王建六），病理科（韩博）；北京大学肿瘤医院妇科肿瘤科（高雨农）；重庆大学附属肿瘤医院妇科肿瘤中心（周琦）；复旦大学附属肿瘤医院病理科（柏乾明、周晓燕），妇瘤科（吴小华）；复旦大学附属中山医院妇科肿瘤科（臧荣余）；福建省肿瘤医院病理科（师怡）；湖北省肿瘤医院病理科（岳君秋）；哈尔滨医科大学附属肿瘤医院病理科（孟宏学）；河南省肿瘤医院分子病理科（马杰），妇瘤科（王莉）；华中科技大学同济医学院附属同济医院妇产科（陈刚、马丁）；华中科技大学同济医学院附属协和医院病理科（聂秀）；江苏省人民医院妇科（程文俊），病理科（张智弘）；解放军总医院第七医学中心病理科（刘爱军）；空军军医大学西京医院病理科（胡沛臻）；辽宁省肿瘤医院妇科（王丹波）；陆军军医大学西南医院妇产科（梁志清）；青岛大学附属医院病理科（邢晓明）；上海市第一妇婴保健院妇科（王薇）；四川大学华西医院病理科（唐源）；四川大学华西第二医院妇产科（尹如铁），妇科（周圣涛）；四川省肿瘤医院妇瘤科（张国楠）；山东大学齐鲁医院妇产科（孔北华）；上海交通大学医学院附属仁济医院病理科（刘泽兵），妇科肿瘤科（刘开江）；上海交通大学医学院附属瑞金医院病理科（董磊）；山西省肿瘤医院病理科（郗彦凤）；苏州大学第一附属医院病理科（郭凌川）；同济大学附属第十人民医院妇产科（陈晓军）；天津市中心妇产科医院妇瘤科（曲芃芃）；云南省肿瘤医院妇科（杨宏英），分子诊断中心（周永春）；中国科学技术大学附属第一医院病理科（叶庆）；中国科学院大学附属肿瘤医院病理科（苏丹），妇瘤外科（朱笕青）；中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院病理科（梁智勇、吴焕文），妇产科（向阳）；中国医学科学院肿瘤医院病理科（应建明），妇科（李宁、吴令英）；浙江大学医学院附属妇产科医院妇产科（汪辉）；中山大学第一附属医院病理科（柯尊富）；中山大学附属肿瘤医院妇科（刘继红），分子诊断科（王芳）；中山大学孙逸仙纪念医院妇产科（林仲秋），细胞分子诊断中心（欧阳能太） 点击左下角“阅读原文”，获取更多文章信息 来源：中华病理学杂志 编辑：于雅丽 初审：沈锡宾 终审：刘冰

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引用 / 出处

中华医学期刊网. 指南丨卵巢癌分子病理检测临床应用指南[S/OL]. 2025.