中国脑淀粉样血管病诊治共识（2023版）

摘要

脑淀粉样血管病（CAA）是一类由β淀粉样蛋白沉积在大脑皮质和软脑膜小血管导致的年龄相关脑小血管病。为提高临床医生对 CAA的认识和诊治水平，促进临床实践的标准化，中华医学会神经病学分会及其脑血管病学组制订了本共识。共识基于当前国内外最佳研究证据，采用证据质量和推荐分级的评估、制订与评价系统，衡量安全性、有效性、可行性等因素后形成推荐意见，回答了14个有关CAA的诊断、治疗等方面的临床问题，目的是指导临床医生规范诊治CAA。

脑淀粉样血管病（cerebral amyloid angiopathy， CAA）是一类由β-淀粉样蛋白（amyloid β， Aβ）沉积在大脑皮质和软脑膜小血管导致的年龄相关脑小血管病。淀粉样蛋白沉积继发血管壁完整性破坏可导致临床上复发性脑叶出血及年龄相关认知功能障碍和步态障碍。此外，CAA亦可表现为短暂性局 灶性 神经系统 症状 发作（transient focal neurological episodes， TFNEs）、CAA 相关炎症 （CAA-related inflammation， CAA-ri）所致亚急性认知或精神异常、无症状影像学标志物包括局限脑叶微出血（cerebral microbleeds）、皮质表面铁沉积（cortical superficial siderosis， cSS）/凸面蛛网膜下腔出血（convexal subarachnoid hemorrhage， cSAH）、白质高信号（white matter hyperintensity， WMH）、血管周围间隙（perivascular space， PVS）和脑萎缩等［1-2］。 最初 CAA 分类包括家族遗传性和散发性，临床上以后者更常见，新近认识的医源性 CAA 也逐渐得到学者关注。在对 CAA 认识的早期，诊断主要依赖脑组织病理，电子计算机体层扫描（computed tomography， CT）问世后，CAA 开始走向临床实践。目前公认的波士顿诊断标准综合了临床、影像学及病理特征，并根据临床、研究证据和需求不断更新。由于迄今尚没有明确针对 CAA的疾病修饰治疗药物，因此部分复发性脑叶出血或严重认知功能损伤的 CAA 患者预后不良，早期识别和及时诊断对于预防抗栓相关脑出血非常重要。

CAA是一种增龄相关疾病，基于不同人群的临床影像学及病理研究的患病率报道不一。尸检病理研究结果显示，65~74岁年龄段人群CAA的患病率为2.3%，75~84岁年龄段为8%，85岁以上人群为12.1% ［3］ 。一项纳入人群临床病理研究的系统评价结果显示，CAA 的患病率在非痴呆人群中占20%~40%，而在痴呆人群中更是高达 50%~60%［4］。散发性CAA发病年龄晚，较少累及50岁及以下患者，无性别差异。

虽然有关CAA 的研究不断深入，临床医生对 CAA的认识、诊断和临床决策依然存在瓶颈。CAA 的病因从最初的散发性拓展到遗传性［5］、医源性［6］， 对CAA发病机制的认识已取得长足进展，如 Aβ的产生与清除失衡对 CAA有致病作用［7］、载脂蛋白E （apolipoprotein E，ApoE）ε4等位基因是CAA的危险因素［8］、ε2是CAA 出血的危险因素［9］，但仍未完全明确其完整的病理生理机制。CAA 与阿尔茨海默病（Alzheimer′s disease， AD）在致病机制上存在共同通路，共病率高［7］，但二者之间的联系与区别尚未完全明确。CAA的临床表现多样，早期诊断存在较大难度，需要与多种疾病相鉴别。生物标志物如血浆及脑脊液 Aβ、tau 蛋白及头颅磁共振成像（magnetic resonance imaging， MRI）、正电子发射体层摄影（positron emission tomography， PET）等影像学检测被认为可能对于协助诊断 CAA 有价值，但各项研究结论并不一致，因此诊断价值尚不清晰。目前尚无针对 CAA 的病因特异性治疗方案，通常依据脑卒中及脑出血指南进行管理，以对症支持治疗、预防脑出血复发为主，对 CAA的疾病修饰治疗相关研究仍处于起步阶段。

目前国内外尚未形成针对CAA患者诊断和治疗的指南及共识，鉴于CAA诊断及治疗的困难，亟需制订基于循证医学证据的针对CAA患者的诊治共识。

因此，中华医学会神经病学分会脑血管病学组牵头制订了本版《中国脑淀粉样血管病诊治共识》（以下简称“共识”）。本共识制订的目的是提出统一的 CAA诊断和治疗决策，为临床诊疗提供依据，指导全国范围内相关医务工作者的临床实践，推动CAA的发病机制研究及疾病修饰治疗临床试验的开展。

诊治共识形成方法

本共识已在国际实践指南注册与透明化平台进行前瞻性注册（编号：PREPARE-2023CN797）。通过临床问题遴选，证据检索评价（文献检索时间截至 2023年 11月 30日，并在共识定稿前进行文献更新），采用证据质量和推荐分级的评估、制订与评价（the grading of recommendations assessment， development and evaluation， GRADE）系统方法 （http：//www.gradeworkinggroup.org/）对证据质量及推荐意见进行分级（表 1），经过两轮德尔菲调研、两轮面对面讨论达成共识及书面征求意见，最终形成共识推荐意见并提交学会外审。

本共识共涉及 CAA 诊断和治疗方面的14个临床问题，形成30条推荐意见。经批准、发布和发表后，本共识将按计划传播、实施、评价并定期更新。本共识适用于接诊 CAA 患者的各级医疗机构，共识的使用人群是各级医院从事神经系统疾病相关工作的临床医师、护士、技术人员及科研工作人员，共识的目标患者人群是因 CAA 相关临床表现就诊的患者。

临床资料

临床问题 1：哪些临床及影像学表现需要考虑 CAA的诊断？

证据概述1：反复脑叶出血是CAA最常见的急性事件，约半数以上的脑叶出血可归因于 CAA［10］， 是老年人自发性脑叶出血的主要病因［11-13］，具有高致死率和致残率，年复发率高达 7.4%［14］。CAA 相关脑叶出血与其他原因的脑叶出血临床表现相类似，与病灶大小及受累脑区相关，常表现为局灶神经功能障碍、头痛、癫痫发作、意识障碍等。

TFNEs 是 CAA 的另一特征性的急性临床表现，也称为“淀粉样发作（amyloid spells）”［15］。典型的TFNEs 表现为反复、短暂（通常持续时间<30 min）、刻板的神经症状，如感觉异常、无力、语言障碍等，其中从手指向上肢近端蔓延的播散性感觉异常最具特征性，符合感觉皮质的分布特征，需要与短暂性脑缺血发作、偏头痛或癫痫发作等发作性疾 病相 鉴别 。TFNEs 在 CAA 中的发生率约为14%［16］，与影像学表现 cSS 及 cSAH 相关［16-17］。一项系统评价荟萃分析纳入了48项研究及一个医院队列，共纳入了 248 例 CAA 相关 TFNEs，其中 cSAH 和 cSS 的发生率分别为 77.8%（193例）和62.9%（156例）［18］。

慢性进行性认知功能损害是 CAA的另一常见表现［12，19］。一项对 158例诊断为很可能 CAA 且无痴呆及脑出血的队列随访研究发现，第1年患者的累积痴呆发生率为14%，第 5 年的累积痴呆发生率为 73%［20］。另一项前瞻性多中心观察研究纳入166例发生脑出血且符合很可能的 CAA诊断标准患者的研究发现，CAA患者在脑出血发生前就可出现认知功能下降，认知障碍的患病率为 24.7%，并与 cSS、局限脑叶微出血的发生相关［21］。尽管 CAA 可独立影响认知功能［22-23］，但由于CAA患者常与AD、血管性损伤（包括脑微梗死、WMH、脑萎缩等）、其他变性病（如路易体痴呆）等病理共存，其认知受损的特征常缺乏特异性，包括执行功能、感知速度、注意力、情节记忆、语义记忆以及整体认知等各个认知领域的下降［23-27］。

CAA的影像学标志物可分为出血性标志物（脑叶出血、脑微出血、cSAH、cSS，图 1）和非出血性标志物（皮质下多发点状 WMH、半卵圆中心 PVS，图 2）［28］，是 CAA 临床诊断的重要影像学标志［29］。脑叶出血或脑微出血的分布与淀粉样物质沉积在血管壁的部位有关，多发生于皮质及皮质下等区域，以脑后部区域（颞叶和顶叶的后部以及枕叶）多见，小脑也可发生但不常见；而脑干及大脑半球深部结构发生的脑出血及脑微出血与高血压关系更为密切［12，30］。急性cSAH是位于大脑凸面的局灶性蛛网膜下腔出血（subarachnoid hemorrhage， SAH），通常局限于相邻的数个脑沟内，在T2*加权梯度回波（gradient echo）或磁敏感加权成像（susceptibility-weighted imaging， SWI）序列上呈现沿脑沟分布的线样低信号，在液体衰减反转恢复序列（fluid attenuated inversion recovery， FLAIR）上呈高信号；而 cSS是含铁血黄素沉积在大脑皮质表面所致，可看作 cSAH 的慢性表现形式［31］，因此在 FLAIR 上无高信号。cSS 对 CAA 的诊断具有较高特异度，经病理证实的CAA患者中cSS的发现率可达 60.5%［32］。cSS 不仅与 TFNEs 的发生相关，而且与 CAA患者的认知功能损害及脑出血的复发风险密切相关［17，33-34］。在 2018 年提出的 CAA 爱丁堡诊断标准中，对于脑叶出血患者，若CT出现SAH合并手指状血肿或携带 ApoEε4 时，诊断中重度 CAA 的特异度可达到96%［35］。

图1 脑淀粉样血管病患者的出血性影像学标志物示例（图片来自中国医学科学院北京协和医院）。头颅磁共振磁敏感加权成像显示脑叶出血与多发局限脑叶微出血（A）；多发皮质表面铁沉积（B）；多发局限脑叶微出血（C）

Figure 1 Neuroimaging of hemorrhagic markers in patients with cerebral amyloid angiopathy

图2 脑淀粉样血管病患者的非出血性影像学标志物示例（图片来自中国医学科学院北京协和医院）。头颅磁共振成像（MRI）T2序列显示重度半卵圆中心血管周围间隙（A），头颅MRI液体衰减反转恢复序列显示多发点状分布的脑白质高信号（B）

Figure 2  Neuroimaging of non‑hemorrhagic markers in patientswith cerebral amyloid angiopathy

WMH 和半卵圆中心 PVS 对诊断 CAA 没有特异性，但是其位置分布对病因具有提示意义。CAA 患者的 WMH 常见于皮质下，呈双侧“多发点状”分布，在疾病晚期常呈融合状，并具有后部优势，多位于顶叶和枕叶皮质下；而高血压性脑小血管病以基底节周围对称性 WMH 多见，呈额叶优势或前后对称分布［36-38］。CAA 可表现为半卵圆中心区 PVS，且与脑叶微出血和 cSS 相关［39］，可能提示 Aβ清除系统的功能障碍［7］。

推荐意见 1：中老年人群（一般年龄≥50 岁）出现自发性脑叶脑出血、TFNEs或进行性认知功能损害找不到其他可解释病因时，若影像学上出现至少 1 个局限于脑叶的出血性标志物（脑出血、脑微出血、cSAH、cSS）和（或）至少1个非出血性标志物（半卵圆中心重度PVS或皮质下多发点状WMH）时，临床需要考虑CAA诊断的可能（B级证据，强推荐）。

临床问题2：表现为局限脑叶微出血的CAA需要与哪些疾病进行鉴别？

证据概述2：局限脑叶微出血是CAA诊断的重要影像学标志物之一［29］，可能与 CAA患者 Aβ沉积在大脑浅表部位小动脉的中膜、外膜致管壁薄弱破裂出血相关［40-41］。在基于医院的无脑出血的 CAA 患者队列中，局限脑叶微出血（≥2 个）诊断很可能 CAA的阳性预测值为87.5%，敏感度和特异度分别为 42.4%和 90.9%；但在普通人群中的阳性预测值只有 25%，敏感度和特异度分别为 4.5%和 88%［42］。 在荷兰鹿特丹的健康社区人群队列中，脑微出血的发生率为 17.8%~38.3%，其中 58.4%的脑微出血严格发生于脑叶。可见，脑微出血的脑叶定位并无特异性，因此临床诊断 CAA 仍应结合相关临床症状及其他影像学标志物。另一方面，脑微出血的病理存在异质性，除了与红细胞渗出、含铁血黄素沉积、 Aβ沉积相关外，也可与小血管的纤维素坏死、海绵状血管瘤、出血性微梗死等病理相关［43-45］，因此临床上表现为局限脑叶微出血而拟诊 CAA 时，仍需与以下病因相鉴别［46］。

1.伴皮质下梗死和白质脑病的常染色体显性遗传性脑动脉病（cerebral autosomal dominant arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy，CADASIL）：约 31%~69%的 CADASIL 患者可发现脑微出血，以丘脑、基底节、脑干等深部多见［47］，一般位于 WMH 以外的区域，结合特征性的颞极和外囊 WMH、多发腔隙病灶等特点，不难与CAA鉴别。

2.小动脉硬化型脑小血管病：小动脉硬化型脑小血管病相关脑微出血主要位于深部灰质（基底节、丘脑）以及脑干，有时也可位于脑叶及小脑，但常表现为混合型脑微出血（深部-脑叶）［48］，常与高血压相关。

3.海绵状血管瘤：是一种低血流量的血管畸形，有出血倾向，最常见于额叶、颞叶深部髓质，也可位于皮髓质交界区、基底节区、小脑、脑干等， SWI 上可类似脑微出血表现，但结合 T1WI/T2WI 的“桑葚”或“爆米花”样病灶，以及 T2WI 病灶周围环状低信号影，可与CAA脑叶脑微出血相鉴别。

4.危重症相关脑微出血：与危重症疾病出现呼吸衰竭导致的脑缺氧相关，脑微出血的分布具有一定特点，多弥漫性分布于近皮质下的白质、胼胝体区域，其次是内囊、脑干或小脑中脚，而皮质、深部及侧室旁白质不受累［49-51］，与急性高原性脑水肿相关的脑微出血影像学表现类似［52-53］。

5.中枢神经系统血管炎：是发生于中枢神经系统的免疫性血管炎，主要侵犯脑中、小血管和软脑膜微血管壁，其血管壁受炎性细胞浸润后通透性增加导致血液渗出，多发脑微出血可见于皮质、皮质下、深部白质、基底节及脑干，可合并皮质和皮质下的多发梗死或出血灶，脑内及软脑膜强化病灶也常见［54］，可与CAA脑叶微出血相鉴别。

6.感染性心内膜炎：约57%的感染性心内膜炎患者发生脑微出血［55］，常位于皮质、皮质下白质、基底节，而后颅窝少见，可能与末端小动脉或软膜动脉细菌性动脉瘤或小动脉炎血管破裂出血有关。感染性心内膜炎临床有发热、贫血、多发栓塞症状，神经系统可出现脑出血、脑栓塞、脑脓肿、脑膜脑炎等并发症［56］，易于鉴别。

7.心脏黏液瘤：是心脏常见的原发性良性肿瘤，约30%~50%的心脏黏液瘤具有栓塞高风险，以神经系统栓塞并发症最为常见，包括脑梗死、动脉瘤、脑实质转移和脑微出血等。脑微出血可能与瘤体脱落的碎片种植在颅内远端小血管，直接侵犯血管壁或形成囊状动脉瘤扩张破裂出血相关，皮质多见，部分可有强化［57-59］。结合临床表现及颅内其他并发症影像，易于鉴别。

推荐意见 2：影像上观察到局限脑叶微出血，要考虑 CAA的可能，但需要与其他疾病，如遗传性脑小血管病（如 CADASIL）、小动脉硬化型脑小血管病、海绵状血管瘤、危重症相关脑微出血、中枢神经系统血管炎、感染性心内膜炎或心脏黏液瘤引起的脑部改变等鉴别，推荐综合病史、临床症状及其他影像学标志物进一步提高诊断的准确性（D级证据，强推荐）。

临床问题3：ApoE基因型、脑脊液标志物检查、 Aβ-PET在CAA中的诊断价值如何？

证据概述3：ApoEε4等位基因是CAA的危险因素。2013 年的一项纳入 3 520 名参与者的荟萃分析结果表明，ApoEε4 等位基因与 CAA 存在显著关联（汇总OR=2.7，95%CI 2.3~3.1，P<0.000 01），这种关联呈剂量依赖性，而 ApoEε2 等位基因和 CAA 之间没有显著相关性［60］。一项系统综述结果表明， CAA-ri 中 ApoEε4/ε4 基因型占 59%［61］。同一团队后续进行 CAA-ri 的荟萃分析发现，ApoEε4/ε4 基因型占 34%，携带ε2基因的占 6%［62］。也有研究结果表明，ApoEε2 等位基因更常见于 CAA 相关脑出血患者［63］。在 CAA 爱丁堡诊断标准中，将 SAH、携带 ApoEε4 基因和脑叶手指状血肿组合为评价指标。在脑出血患者中，若 3 个指标均为阴性，诊断为中/重度 CAA 的概率<7%，排除诊断的敏感度为 100%（95%CI 88%~100%）；若存在SAH或ApoEε4 基因，诊断中/重度 CAA 的概率为 44%~64%；若 SAH 合并 ApoEε4 基因或脑叶手指状血肿中的一项，诊断为中重度 CAA 的可能性>95%，特异度为 96%（95%CI 78%~100%）［35］。因此，ApoE基因型结合临床特征可协助CAA的诊断。

2024年3月发表的一项针对荷兰型 CAA （Dutch-type CAA，D-CAA）的研究结果表明，与年龄匹配对照组相比，D-CAA症状前和有症状的参与者的Aβ40和Aβ42的中位水平较低，且可能是早期出现的生物标志物［64］。2022年发表的一项荟萃分析共纳入了5项符合要求［根据1.0或1.5版波士顿标准诊断的散发性 CAA，有对照组，测量了脑脊液中 Aβ40、Aβ42、总 tau 蛋白（t-tau）和磷酸化 tau 蛋白（p-tau）181，生物标志物数据公开］的研究进行分析，共 90例 CAA 患者、204例 AD 患者（排除很可能的 CAA 的影像学特征）和 134 名对照者，结果表明 Aβ42/40［曲线下面积（area under the curve， AUC）= 0.9］和Aβ42（AUC=0.89）在对照组与CAA之间显示出较好的诊断效果，t-tau、Aβ40 和 p-tau181 表现较差。Aβ40、t-tau和 p-tau181对 AD与 CAA 的诊断结果 AUC 在 0.71~0.80 范围内，而 Aβ42 则无法区分 AD与 CAA，这样的 AUC值不足以证明脑脊液生物标志物鉴别 AD与CAA常规临床使用的合理性［65］。2023 年发表的一项观察性研究结果表明，散发性 CAA 患者倾向于表现出特定的脑脊液特征：Aβ 40水平降低；Aβ42水平与AD和AD-轻度认知障碍（mild cognitive impairment， MCI）患者相当，但较非 AD-MCI 和健康对照低；p-tau 和 t-tau 低于 AD 及 AD-MCI，高于非 AD-MCI 和健康对照［66］。另一项 2021 年发表的观察性研究结果表明，在认知障碍患者中，很可能的 CAA 与较低的脑脊液 Aβ42、Aβ 40水平存在独立相关性［67］。2022年的一项回顾性分析结果表明，与 AD 相比，CAA 的 t-tau、p-tau 和 Aβ40水平较低，但Aβ42水平相似［68］。一项横断面研究分别纳入 CAA-ri 和 AD-CAA 各 15 例患者，二者脑脊液 Aβ40 和 Aβ42 水平没有显著差异［69］。一项关于遗传性 CAA 的横断面研究结果表明，脑脊液 Aβ40和 Aβ42水平降低发生在 D-CAA脑出血突变携带者出现临床症状之前［70］。此外，尚有少量其他脑脊液标志物相关的研究，如一项回顾性多中心病例对照研究结果表明，在 CAA-ri急性期，患者抗 Aβ自身抗体增加［71］。部分研究结果证实脑脊液 Aβ42 和 Aβ40 在 CAA 与健康对照中存在区别，但由于脑脊液生物标志物在 AD 中的诊断价值及 AD 与 CAA 的重叠性，更应考虑脑脊液生物标志物对于 CAA 和 AD 的鉴别意义。整体上关于 CAA 的脑脊液标志物的研究之间异质性较大，因此脑脊液生物标志物对于诊断CAA、鉴别CAA与AD的价值仍不肯定。

目前认为淀粉样蛋白-PET（amyloid-PET）可发现实质及血管的Aβ沉积，正在研发优先与血管Aβ结合的显影剂［72-73］。但亦有尸检结果表明生前匹兹堡化合物 B（Pittsburgh compound B，PIB）-PET 的标准化摄取值比值（standard uptake value ratio， SUVR）与实质Aβ沉积相关，而与血管壁Aβ负荷无关［74］。amyloid-PET 判读时有视觉评判、定量或半定量分析的方法。视觉评判的主观性较强，故需要核医学科医生具有丰富的经验。定量或半定量分析在不同研究报道的阳性标准不同，2020年《中国淀粉样蛋白 PET 脑显像技术规范专家共识》建议，在18F-florbetaben、18F-florbetapir、18F-flutemetamol PET 中的 常用 的 SUVR 阳性 阈值 分别 为 1.478、 1.10 和 1.56［75］。2017 年的一项诊断准确性荟萃分析纳入了 7项研究，包括 106例很可能的 CAA患者和151名对照，在其中的5项研究中，CAA病例仅包括症状性脑叶出血，而其他2项研究包括混合CAA 表现（例如癫痫发作、认知 障碍），结果表明 amyloid-PET 诊断散发性 CAA 的总敏感度为 79%，特异度为 78%［76］。同一团队 2018年发表的另一项荟萃分析纳入了同样的 7 项研究，包括 106 例很可能的CAA病例、138位对照（96名健康老年人、42例高血压深部脑出血对照）和 72 例 AD 患者，结果表明 CAA 与 AD 在 amyloid-PET 的摄取和分布方面存在一定程度的预期差异，但总体而言，更明确的结论需要在更大规模的前瞻性研究中进行验证［77］。 一项系统综述结果表明，与健康对照及高血压相关深部脑出血对照相比，amyloid-PET 呈阴性有助于排除CAA，而如果呈阳性，则很难与潜在的早期AD 进行区分［78］。2019 年一项横断面研究结果表明，混合型脑出血（包括脑出血和脑微出血）患者 PiB-PET 显示的淀粉样蛋白负荷远低于 CAA 脑出血患者，与高血压相关脑出血患者相似，表明混合性脑出血病因可能是由高血压引起的［79］。2020年的一项诊断性研究以波士顿诊断标准为参考，在 6 例非痴呆的临床可能 CAA 患者、14 例 AD 患者和 10 名对照者中，发现11C-PiB PET 诊断 CAA 的敏感度为100%，特异度为90%［80］。

一项对医源性 CAA 的系统综述结果表明， CAA 患者含 ApoEε2/4 等位基因的比例占 35%，存在脑脊液特征性改变的仅有22%，PET阳性的比例仅有27%［81］。

推荐意见 3：（1）携带 ApoEε4 等位基因是 CAA 的危险因素，推荐在疑诊 CAA 的患者中进行 ApoE 基因型检测，可与CT显示的影像学特征（SAH或脑叶手指状血肿）结合辅助CAA诊断（B级证据，强推荐）。（2）脑脊液生物标志物对 CAA 的诊断及鉴别 CAA 与 AD 的价值尚不肯定（C 级证据，弱推荐）。（3）对存在皮质与深部混合性出血/脑微出血而难以鉴别高血压相关或CAA相关脑出血/脑微出血的患者，推荐行 amyloid-PET 协助诊断 CAA（C 级证据，强推荐），不推荐运用 amyloid-PET 鉴别 AD 和 CAA（C级证据，强推荐）。

临床问题 4：目前在国际 CAA 诊断标准 Boston 2.0版中，纳入了非出血性影像学标志物，非出血性影像标志物是否应纳入临床诊断？合并深部脑微出血是否可排除CAA的诊断？

证据概述 4.1：非出血性影像标志物是否纳入临床诊断。

目前CAA的临床诊断主要依据2010年提出的波士顿标准 1.5 版，其纳入局限于脑叶的多发脑微出血和 cSS［32］。但 2010 版诊断标准主要针对脑出血人群，对于其他非出血性临床表型（认知障碍和淀粉样发作）的患者诊断敏感度较低。近年来一些临床研究结果提示，包括重度半卵圆中心PVS和多发点状分布的 WMH 病灶在内的缺血型影像学标志物同样在 CAA 中具有一定特征性。因此，2022 年提出的波士顿标准 2.0 版纳入了上述两种标志物（表 2），在有尸检结果的队列中，将很可能的 CAA 诊断敏感度由 64.5%提升至 74.5%，而特异度不变（95.0%）［29］。

而一项队列研究纳入 443例脑出血患者，将患者分为：符合1.5版波士顿标准的很可能的CAA，符合2.0版波士顿标准的很可能的CAA，仅符合2.0版波士顿标准而不符合1.5版波士顿标准的很可能的CAA患者及不符合任一 CAA诊断标准的脑出血患者。经过 5.7 年的随访，发现脑出血复发率在以上 4 类患者中依次递减［10.9/100 人年（95%CI 7.8~ 15.1）、8.5/100 人年（95%CI 6.1~11.7）、0.9/100 人年（95%CI 0.1~6.7）、1.0/100 人年（95%CI 0.6~1.5）］。这一研究结果显示，仅通过缺血性标志物新诊断为 CAA 的患者，其脑出血复发率远低于 1.5版波士顿标准诊断的CAA患者，而与非CAA患者相当，提示 2.0 版波士顿标准虽然提高了其在诊断非脑出血 CAA患者中的敏感度，但在一定程度上降低了其在脑出血患者中的诊断特异度［82］。

推荐意见 4.1：（1）目前临床推荐应用 1.5 版波士顿标准诊断CAA（C级证据，强推荐）。（2）纳入非出血性影像学标志物的2.0版诊断标准有待进一步临床实践的验证（C级证据，强推荐）。

证据概述 4.2：合并深部脑微出血是否可排除 CAA的诊断。

当患者同时存在脑叶和深部出血（包括脑微出血）时，称为混合性出血［79］。

对于脑出血患者，一项前瞻性队列研究结果提示，混合性出血患者的脑出血复发风险与 CAA 脑出血患者相似，且高于高血压脑出血患者［83］；当混合性出血患者合并 cSS时，其脑出血的复发风险显著高于未合并 cSS 的患者，可能更接近于 CAA 患者［84］。在生物标志物方面，一项基于 PiB-PET的横断面研究发现混合性出血患者脑内Aβ的沉积量与高血压脑出血患者相似，且显著低于 CAA 脑出血患者［79］；另一项回顾性研究结果提示，混合性出血患者的脑脊液 Aβ42/Aβ40介于正常对照和 CAA患者之间［85］。在影像学方面，一项横断面研究结果提示混合性出血患者存在与 CAA 类似的 WMH 病灶和后部为主的脑叶脑微出血分布［86］。此外，一项病理研究结果提示部分混合性出血患者脑内可同时存在CAA和小动脉粥样硬化的病理改变［87］。

在非脑出血患者中，一项回顾性队列研究结果提示混合性脑微出血患者和 CAA患者具有相似的血管危险因素和WMH病灶、PVS评分，但深部腔隙灶更多［88］。

推荐意见4.2：（1）合并深部脑微出血不能排除 CAA 诊断，推荐结合临床和其他特征进一步评估（B级证据，强推荐）。（2）混合性出血患者在脑叶出血/微出血为主且合并cSS时，推荐临床可考虑CAA 诊断（C级证据，强推荐）。

临床问题 5：CAA 相关认知障碍应采用哪些神经心理学量表进行检查？

证据概述5：认知障碍或痴呆是CAA的重要临床表现，甚至可能早于出血性脑损伤出现［19］。因此，对怀疑 CAA 的患者进行神经心理学测试对于诊断和预后评估十分重要。CAA 可以出现多个认知域受累，包括记忆力、执行功能、处理速度、语言功能、视空间功能等［89-91］。

针对 CAA 的神经心理量表包括：总体认知功能评估（认知筛查）——简易精神状态检查量表（Mini-Mental State Examination， MMSE）、蒙特利尔认知评估量表（Montreal Cognitive Assessment， MoCA）、临床痴呆评定量表（Clinical Dementia Rating）、日常生活活动能力量表（Activities of Daily Living， ADL）［92-94］；针对各个认知域的神经心理测试［24-25，89-90，92-99］包括：（1）记忆力评估：如听觉词语学习测验（Auditory Verbal Learning Test， AVLT）、韦式记忆量表（Wechsler Memory Scale， WMS）等；（2）执行功能评估：连线测验-B（Trail Making Test-B， TMT-B）、画钟测试（Clock Drawing Test）等；（3）处理速度评估：连线测验-A（Trail Making Test-A， TMT-A）、数字符号编码（Digit Symbol Coding）等；（4）语言功能评估：波士顿命名测试（Boston Naming Test， BNT）等；（5）视空间功能评估：积木设计（block design）、视觉物体与空间感知测验（Visual Objective and Space Perception battery， VOSP）等；针对精神情绪的测试包括神经精神症状问卷（Neuropsychiatric Interview Questionnaire， NPI-Q）、汉密尔顿焦虑/抑郁量表（Hamilton Anxiety/Depression Scale）［97］。

一项研究通过对老年人进行认知下降问卷调查（Informant Questionnaire for Cognitive Decline in the Elderly），发现24.7%的CAA相关脑出血患者存在出血前认知受损［21］。一些学者将自发性脑出血患者的认知评估分为出血后早期（脑出血事件后 6个月内）和慢性期（脑出血事件后>6个月）［100］。另一项研究纳入了 97 例在脑叶出血 6 个月后尚未诊断痴呆的很可能的 CAA 患者，发现 25.8%（25/97）的患者在随访 2.5（1.5，3.8）年期间出现痴呆，脑出血事件前即存在轻度认知障碍是未来发生痴呆的独立预测因子［101］。有研究发现 81%的非出血型 CAA 患者和 91%的出血型 CAA 患者均存在至少 1 个认知域的受累，其中语言功能受损最突出，其次为执行功能和处理速度，两组受累的认知域无明显差异［89］。也有研究发现 CAA 患者相比于健康对照，在处理速度、视觉感知、语义流畅性和词语记忆方面表现更差［102］。多项研究均发现CAA患者的记忆力、执行功能、处理速度均较健康对照明显下降［24-25，92-93，97-98］。一项研究比较了 Aβ-PET/CT 阳性和 Aβ-PET/CT 阴性的 CAA 患者的认知测试结果，发现 Aβ-PET/CT 阳性 CAA 患者的 BNT 和 MMSE 评分更差，提示 CAA 患者的语言功能与淀粉样蛋白在脑内沉积程度有关［96］。有学者通过研究在病理层面上证实了中度至极重度 CAA的病理改变与更差的知觉速度和情景记忆有关［23］。此外，也有学者发现 CAA患者的认知功能下降与影像学异常具有相关性［23］。有研究发现 CAA 患者较差的记忆功能与更低的皮质厚度有关［98］。也有研究发现在 CAA 患者中，脑白质微结构破坏与更差的处理速度有关［93］。一项系统综述发现，脑叶微出血与处理速度和视空间功能下降有关。此外，精神症状在 CAA 患者中也十分常见［90］。有学者通过研究发现，CAA 患者中最常见的精神症状是抑郁/烦躁，其次为易怒/不稳定、激越/攻击性、淡漠和焦虑，与白质病变的程度相关［97］。

关于遗传性 CAA，一项对 16 例 D-CAA 突变携带者的纵向病例对照研究发现，在 4 年随访期内，无症状和有症状的 D-CAA 突变携带者均未出现显著的认知功能下降［103］，提示认知测试可能尚不能作为遗传性CAA疾病进展的敏感指标。

推荐意见 5：建议对 CAA 患者积极进行神经心理学评估，重点关注其记忆功能、执行功能和处理速度，并进行日常生活活动能力和精神情绪评估。量表可选择但不限于 MMSE、MoCA、AVLT、连线测验、BNT、VOSP、ADL、NPI-Q 等（C 级证据，强推荐）。

临床问题 6：CAA-ri的诊断标准是什么？什么情况下需要做脑活组织检查（活检）？

证据概述 6：CAA-ri是由沉积在软脑膜或皮质小血管中的 Aβ所引起的炎性反应所致，属于 CAA 的少见类型［104］。CAA-ri 临床表现可与 CAA 重叠，又有其自身特点。2018 年一项荟萃分析纳入了 214 例经病理证实的 CAA-ri，患者多在中老年起病，发病平均年龄为67（42~87）岁，无性别倾向（男性占比 55%）［105］。2023 年一项荟萃分析纳入了378例经病理或临床诊断的 CAA-ri，最常见的临床表现为认知功能下降［70%（95%CI 54%~84%）］，其次为局灶性神经功能缺损［55%（95%CI 40%~ 70%）］，脑病症状包括意识混乱或意识障碍［54%（95%CI 39%~68%）］、癫痫发作［37%（95%CI 27%~ 49%）］、头痛［31%（95%CI 22%~42%）］［62］。几乎所有的 CAA-ri 患者都存在影像学异常，上述荟萃分析结果显示WMH［98%（95%CI 93%~100%）］、脑叶微出血［96%（95%CI 92%~99%）］最为多见，其次为病灶强化［54%（95%CI 42%~66%）］（包括软脑膜强化和脑实质强化）、cSS［51%（95%CI 34%~ 68%）］、脑叶出血［40%（95%CI 11%~73%）］和脑梗死［28%（95%CI 16%~41%）］［62，106］。

CAA-ri的确诊依靠脑组织病理学检查，表现为皮质与软脑膜血管中 Aβ沉积和炎性细胞（淋巴细胞、巨噬细胞、多核巨细胞等）浸润［107］。根据炎性细胞与血管壁的位置关系，CAA-ri可分为两种病理亚型：一种是炎性CAA（inflammatory CAA， ICAA），炎性细胞仅位于受累血管壁周围，血管壁保持完整，即 CAA 相关血管周围炎；另一种是 Aβ相关血管炎（amyloid-β-related angiitis， ABRA），炎性细胞浸润至血管壁内，常伴随肉芽肿形成，导致血管壁受损，即 CAA 相关血管壁透壁炎症［108］。由于脑活检存在一定风险，依据临床和MRI特征的无创诊断方式是目前的主要手段。2011年，Chung等［107］首次提出了“很可 能”与“确诊 ”CAA-ri 的诊 断标准（表 3）。2016 年，Auriel 等［109］完善了“很可能”与“可能”CAA-ri 的诊断标准，重点强调了 CAA-ri 的特征性白质病变，即紧邻皮质的非对称性WMH，并将 cSS 纳入了 CAA-ri 诊断标准。Auriel 等［109］进一步通过比较 17 例经病理确诊的 CAA-ri 患者和 37 例非 CAA-ri 患者发现，该诊断标准对“很可能” CAA-ri的诊断敏感度和特异度分别为82%和97%，“可能”CAA-ri 的诊断敏感度和特异度分别为 82%和68%。

其他可能辅助诊断的标志物包括ApoE基因分型 ε4/ε4 ［110-111］、脑脊液 Aβ［112］及抗 Aβ自身抗体［71］、 amyloid-PET［113］、近皮质的 PVS［114］等。这些生物标志物对于CAA-ri的诊断价值有待进一步研究。

CAA-ri需要与以下疾病进行鉴别：原发性中枢神经系统血管炎、颅内肿瘤、病毒性或自身免疫性脑炎、桥本脑病、急性播散性脑脊髓膜炎、神经系统结节病、中毒性代谢性白质脑病等。若因临床和影像表现不典型，不符合当前 CAA-ri 诊断标准导致鉴别诊断存在困难的情况，需考虑脑活检明确诊断［115-116］。在患者排除其他疾病诊断，临床考虑为 CAA-ri 时，可先试验性给予糖皮质激素治疗，若患者经过 3 周糖皮质激素治疗无效或考虑加用长期免疫抑制剂时，需考虑脑活检明确诊断［117-119］。

推荐意见 6：（1）根据上述定义及标准对 CAA-ri进行规范化诊断（B级证据，强推荐）。（2）临床符合上述 CAA-ri 临床影像学诊断时，可先试验性给予糖皮质激素治疗，若患者经过3周糖皮质激素治疗无效或考虑加用长期免疫抑制剂时，需考虑行脑活检明确诊断（D级证据，强推荐）。（3）临床拟诊 CAA-ri 而不能排除其他疾病或鉴别诊断困难或不完全符合诊断标准时，可考虑行脑活检明确诊断（D级证据，强推荐）。

临床问题 7：抗 Aβ治疗相关淀粉样蛋白相关影像学异常（amyloid-related imaging abnormalities， ARIA）与CAA-ri的异同点？

证据概述 7：随着 AD靶向 Aβ疾病修饰治疗的面世，抗Aβ免疫疗法成为治疗策略之一，该手段旨在清除脑内淀粉样斑块，但同时也观察到治疗相关不良反应，影像学出现“血管源性脑水肿”“脑微出血”等异常表现，2011年起将该疾病谱正式命名为 ARIA［120］。

ARIA的发生原因尚不完全清楚。目前观点认为与短时间内大量清除Aβ有关：抗Aβ免疫治疗动员淀粉样蛋白由脑实质向血管转移，该过程超出血管旁通路对 Aβ的清除能力，造成血脑屏障的破坏和血管内容物渗出［7］。根据病理改变和影像学特点的差异，ARIA 分为两种类型：一种是水肿型 ARIA（ARIA-edema， ARIA-E），以毛细血管通透性增高、血清蛋白成分渗出为主要改变，在 T2加权像或FLAIR上表现为脑实质或软脑膜高信号、弥散不受限，即血管源性水肿或渗出；另一种是出血型 ARIA（ARIA-hemorrhage， ARIA-H），以少量含铁血液成分渗出为主要改变，T2*加权像或SWI序列上表现为脑实质内小点状、脑沟脑回线状低信号，即脑微 出血 和（或）cSS［120-121］；49%的 ARIA-E 可合 并 ARIA-H［122］。

来自Ⅲ期临床试验结果显示，抗 Aβ治疗导致 ARIA的发生情况呈现药物种类和剂量依赖性。在 ENGAGE 和 EMERGE 试验中，高剂量（10 mg/kg）阿杜那单抗（aducanumab）组的 ARIA 发生率高达 41.3%，ARIA-E 的发生率为 35.2%［123］；在 TRAILBLAZER-ALZ 2 试验中，多奈单抗 （donanemab；前3次700 mg，序贯1 400 mg）组ARIA 的发生率也达36.8%［124］；而使用苏兰珠单抗 （solanezumab，400 mg）的 ARIA 发生 率较 低， ARIA-E 和 ARIA-H 分别在 0.9%和 4.9%［125-126］。这可能与单抗靶向识别淀粉样蛋白结构差异有关，作用于 N 端的单抗在清除 Aβ负荷时效力更强，能动员更大量的 Aβ，因此相比识别中间段或 C 端的抗体，ARIA 在作用于 N 端的制剂中发生率更高［127］。 尽管 ARIA 与抗 Aβ治疗密切相关，仍有少于 1%的 认知功能正常的普通人或单抗治疗前的患者可见 ARIA-E［128-130］。除治疗外，ApoEε4 等位基因也是 ARIA 发生的确切危险因素，携带该基因的患者在接受抗 Aβ免疫治疗后，无论 ARIA-E 还是 ARIA-H 的发生率都明显增加甚至翻倍［123，131-132］。

超过 70%的 ARIA-E 和绝大多数 ARIA-H 没有临床症状，仅表现为影像学上的改变［123，131-134］。其中，轻中度病例占 90%以上，极少数症状严重患者需要入院采取特殊监护和管理措施。常见临床症状出现的时间为用药初期 3~4 个月，包括头痛、头晕、视物模糊、恶心、呕吐等，随着药物暂停或减停，症状逐渐得到缓解，大多数病灶在数周到数月也逐渐消退或趋于稳定［123，132，134］。

ARIA 的诊断主要依靠临床表现及影像学检查。由于 CAA 和 AD 在病理生理机制方面存在共性，CAA-ri在影像特征上与ARIA高度相似，需要进行鉴别（表4）。

推荐意见 7：（1）对于 T2/FLAIR 上出现单侧不对称的脑白质异常高信号、合并或不合并脑微出血的患者，除需考虑 CAA-ri 外还需要鉴别 ARIA，ApoEε4 等位基因是二者共同的危险因素，推荐结合用药史和临床表现进行诊断（D 级证据，强推荐）。（2）病史的差异是 ARIA和 CAA-ri的重要鉴别点，在接受抗 Aβ治疗后发病的患者，推荐考虑 ARIA 的诊断；无抗 Aβ治疗史的患者，推荐考虑 CAA-ri的诊断（D级证据，弱推荐）。

临床预防和治疗相关问题及推荐意见

临床问题8：CAA 相关脑出血的急性期治疗方案有哪些？

证据概述8：目前尚缺乏关于CAA相关脑出血急性期治疗的随机对照研究，可参考中华医学会神经病学分会脑血管病学组发布的《中国脑出血诊治指南（2019）》［135］和美国心脏协会/美国卒中协会提出的《自发性脑出血患者管理指南》（2022年版）［136］中提到的自发性脑出血急性期治疗方案，包括内科治疗和外科治疗。

在内科治疗方面 ，2023 年发 表的 INTERACT-3 研究作为脑出血领域全球最大规模的随机对照试验，纳入7 036例患者，结果提示在治疗开始后1 h内达标的积极组合化管理包括早期强化降压（收缩压目标为 130~140 mmHg，1 mmHg= 0.133 kPa）、血糖控制（血糖目标为非糖尿病患者：6.1~7.8 mmol/L，糖尿病患者：7.8~10.0 mmol/L）、体温控制（体温目标为<37.5 ℃）、管理凝血状态［对服用华法林的患者使用新鲜冰冻血浆或凝血酶原复合物进行抗凝纠正，国际标准化比率（international normalized ratio）目标<1.5］可显著降低急性自发性脑出血患者 6 个月的不良功能预后比例与严重不良事件的发生率，同时提高患者的生活质量［137］。 但由于纳入的CAA患者仅占5%左右，该管理模式是否适用于 CAA相关脑出血的患者仍需要进一步验证。

目前尚无关于CAA 相关脑出血患者外科治疗的随机对照研究，根据小规模回顾性研究结果，对于血肿体积大（如幕上血肿>30 ml）、脑出血导致的意识水平降低［格拉斯哥昏迷量表（Glasgow Coma Scale， GCS）评分<14分］或神经系统功能快速恶化的 CAA 相关脑出血患者，建议行外科手术治疗［138-141］。系统综述与病例报道结果显示在CAA相关脑出血患者中，进行外科手术治疗总体是安全的，并没有增加患者术中出血、术后出血与早期脑出血复发的风险，但术前高龄（≥75 岁）、入院时临床状况差、伴有脑室内出血或 SAH 或硬膜下出血、严重 CAA 病理和痴呆病史与术后不良结局相关［138，141］。近年来，微创手术的发展带来了新的治疗选择，ENRICH 研究首次公布了微创手术的阳性结果，该研究纳入208例脑叶出血与92例前基底节区出血患者，干预组在发病24 h内接受微创经脑沟束旁入路手术，对照组按现行临床指南进行标准治疗，结果表明在中-大量（30~80 ml）脑出血患者中，该微创术式显著降低 30 d 死亡率［9.3%比 18.0%，差值-8.7%（95%CI -16.4%~-1.0%）］，且能有效改善患者的 6 个月功能预后［180 d 效用加权改良 Rankin 评分（modified Rankin Scale， mRS）0.458 比 0.374，差值 0.084（95%贝叶斯置信区间 0.005~ 0.163）］。进一步对脑出血部位进行分层，相关研究结果显示脑叶出血患者更能从该微创术式中获益［180 d 效用加权 mRS 差值 0.127（95%贝叶斯置信区间 0.035~0.219）］［142］。此外，一项回顾性队列研究在21 例 CAA 相关脑出血患者中发现，床旁导管微创术联合尿激酶能快速降低血肿占位效应，改善周围水肿和中线移位情况［140］，但该研究样本量较小，且缺乏远期预后结果。还有一些回顾性病例系列研究的结果初步证明去骨瓣减压术在幕上脑出血患者中是安全可行的，或可降低患者的死亡率，但仍需大规模的临床研究评估其在CAA 相关脑出血患者中的安全性和有效性［143］。

推荐意见8：（1）对于 CAA 相关脑出血患者的急性期治疗，建议遵循急性脑出血现行指南的相关推荐意见，可考虑进行包括早期强化降压、血糖控制、体温控制、管理凝血状态在内的积极组合化管理（B级证据，强推荐）。（2）对于CAA相关脑出血患者，外科手术治疗总体是安全的（C 级证据，弱推荐）；对于幕上出血量在 30~80 ml、GCS 评分在 5~ 14 分的患者，有条件的情况下可在发病 24 h 内进行微创血肿清除术（如微创经脑沟束旁入路手术），相较内科治疗能有效降低患者死亡率，可能改善患者的功能预后（B 级证据，强推荐）；对于血肿体积进行性扩大、意识水平降低或神经系统功能快速恶化的患者，开颅血肿清除术与去骨瓣减压术可能是挽救生命的有效手段，但其长期获益尚不明确（D 级证据，弱推荐）。

临床问题9：CAA 目前有哪些疾病修饰治疗方法？

证据概述9：CAA 疾病修饰治疗的重点是防止淀粉样斑块的进一步沉积及减少后续的氧化应激和炎性反应［144］。目前还没有具有肯定疗效的药物用于CAA疾病修饰治疗。一些临床试验及临床前试验正在进行中，为未来疾病修饰治疗的推进带来了希望。

CAA的疾病修饰治疗主要有以下几方面。一是减少 Aβ生成。在 Aβ产生过程中的关键分子β 位点淀粉样前体蛋白剪切酶 1（beta-site amyloid precursor protein cleaving enzyme 1， BACE-1）及γ 分泌酶是主要治疗靶点［145］。几种针对前驱期、轻中度 AD 以及 AD 高风险个体的 BACE1 抑制剂（verubecestat［146］、atabecestat［147］、 umibecestat、lanabecestat［148］和LY3202626［149］等）的临床试验因导致认知功能恶化或肝毒性等不良反应被叫停 。在 γ-分泌酶抑制剂 semagacestat［150］和 avagacestat［151］、γ-分泌酶调节剂 tarenflurbil［152］、Aβ聚集抑制剂鲨肌醇［153］等减少 Aβ产生的药物临床试验中也观察到无效或认知功能下降甚至死亡等不利影响［154］，因此这两个治疗位点似乎并不起效。

二是抗体介导的 Aβ聚集或可溶性形式的清除。抗体介导的 Aβ的清除是 AD 治疗研究的主要靶点，由于 AD 与 CAA 致病机制的相似性，也被考虑用于CAA患者［155］。AD患者实质斑块成分以Aβ 42 为主，而 CAA 血管壁沉积以 Aβ40 为主，波奈珠单抗（ponezumab）是一种抗Aβ40选择性抗体，因此被尝试用于 CAA 的治疗，在 CAA 的动物实验中取得有效结果［156］，但在一项纳入 36例很可能 CAA 患者的Ⅱ期、随机、双盲、平行组、安慰剂对照试验中， 90 d随访时与安慰剂组相比，患者对视觉刺激的脑血管反应性下降，表明血管功能恶化，亦不支持该药物用于治疗CAA［157］。针对AD的靶向Aβ的药物阿杜那单抗和仑卡奈单抗（lecanemab）相继通过美国 食品药品监督管理局（Food and Drug Administration， FDA）被批准上市，多奈单抗也在 AD的Ⅲ期临床试验中取得阳性结果，可延缓AD的进展［124］。近日举行的FDA外周和中枢神经系统药物咨询委员会全票通过推举多奈单抗用于治疗早期 AD 患者，为 FDA 正式批准多奈单抗带来希望。由于抗体介导的脑实质Aβ斑块的降解促进了其血管周围清除途径的增加，会损害脑血管的结构完整性，导致血脑屏障的破坏［7］，引起 ARIA-E 或 ARIA-H，产生与 CAA 相似的过程，在原本就有 CAA 的患者中则可能会进一步加重血管损害。有学者提出包括阿杜那单抗在内的抗 Aβ治疗在 CAA 患者中的安全性和有效性存在很大的不确定性，接受阿杜那单抗的 CAA患者ARIA的发生率预计超过在针对AD患者临床试验中实际观察到的发生率（ARIA-E 35%和 ARIA-H 21%），且脑血管 Aβ沉积物似乎比斑块沉积物更能抵抗抗体介导的清除，故抗 Aβ免疫治疗暂不推荐用于 CAA 患者［7，158］。国际 CAA 协会目前也反对阿杜那单抗用于治疗散发性或遗传性CAA的治疗［159］。但也有研究认为仑卡奈单抗和多奈单抗治疗ARIA的风险是可控的，应避免对合并4个以上脑叶微出血的CAA 患者进行抗淀粉样蛋白单克隆抗体（anti-amyloid monoclonal antibodies， AAMA）治疗，以降低 AAMA 相关ARIA的风险［160-161］。

三是增加 Aβ清除率。主要方向是增加 Aβ的 蛋白水解降解以及血管周围引流途径的清除，但相关研究目前仅在动物模型中开展。

除此之外，针对Aβ沉积的后续效应，抗氧化、抗炎亦是 CAA疾病修饰治疗的途径之一。米诺环素是四环素家族的一种抗生素，可调节炎症、明胶酶活性和血管生成，一项单中心回顾性队列研究纳入了 16例重度 CAA患者，服用米诺环素至少 2周，米诺环素治疗启动后中位随访 12.4 个月的脑出血复发率降低［事件发生率比值 0.21（95%CI0.11~ 0.42），P<0.000 1］［162］。此外，正在进行的BATMAN 研究是一项Ⅱ期安慰剂对照随机双盲临床试验，评估了米诺环素针对 CAA 的治疗潜力，包括对脑脊液炎症、明胶酶途径生物标志物的作用及对 7-T MRI 出血标志物、血清生物标志物的作用，结果尚未报道［163］。

尚有其他细胞水平、组织水平的体外实验及动物模型研究［164］，但目前对于临床指导意义不大。

推荐意见9：针对CAA的疾病修饰治疗相关研究正在逐渐开展，目前尚无药物取得临床试验阳性结果，因此尚无有效的疾病修饰治疗，即使在合并 AD 的患者中也不建议使用抗Aβ免疫治疗（B级证据，强推荐）。但目前有许多探索性临床试验或基础实验正在同时开展，有望今后能获取有效的疾病修饰治疗途径。

临床问题10：如何预防CAA相关脑出血复发？

证据概述10：在二级预防层面，尚未发表任何针对CAA脑出血复发预防的随机对照研究。来自一些队列研究或随机对照研究的亚组/事后分析可能对 CAA 脑出血的二级预防方案有一定提示作用。

积极降压治疗可能会降低 CAA 相关的脑出血风险。PICASSO 研究事后分析，纳入 1 454 例缺血性卒中合并既往脑出血/多发脑微出血患者，发现长期高脉压差合并高收缩压患者的新发脑出血风险显著升高，但该研究并未区分脑出血/脑微出血部位［165］。一项来自 PROGRESS研究的事后分析共纳入 6 105 例卒中患者（11%为脑出血），平均随访 3.9 年，16 例患者新发 CAA 相关脑出血，不管既往是否存在高血压，培哚普利积极降压（血压均值 138/82 mmHg）可将卒中患者CAA相关脑出血的发生率降低77%（19%~93%）［166］。

推荐意见10：积极降压治疗可降低CAA 脑出血复发风险（C级证据，强推荐）。

临床问题11：CAA 相关认知功能障碍的防治措施有哪些？

证据概述11：有关CAA 患者预防或改善认知功能下降的临床试验报道甚少，多处于动物实验阶段［155］。一项研究纳入了24例诊断为很可能或可能的 CAA 患者（存在 1 个或多个症状性脑叶出血）展开多中心Ⅱ期双盲随机对照研究，患者随机分为 3 组，分别口服不同剂量的高牛磺酸，结果显示口服高牛磺酸治疗12周后CAA患者的阿尔茨海默病评估量表-认知分量表（Alzheimer′s Disease Assessment Scale-Cognitive Subscale）和执行功能评分与基线水平相比无明显改善［167］。有学者报道了3例AD合并CAA的患者口服中枢胆碱酯酶抑制剂多奈哌齐数月后，MMSE 评分得到显著提高（分别为 11分、9分、7分），认知功能改善明显，主要为注意力和语言功能的改善［168］。一项病理研究发现高胆固醇血症与AD 患者合并更严重的 CAA 病理表现有关［169］。动物实验发现，接受高同型半胱氨酸饮食的AD 模型小鼠脑血管壁 Aβ沉积更多［170］，美金刚可减少APP23 转基因小鼠脑血管壁的 Aβ沉 积［171］，但无相关临床研究。由于CAA和AD往往合并存在，因此针对 AD 患者的非药物治疗包括体育锻炼、社会活动、生酮饮食等或可为 CAA相关认知障碍治疗提供参考［172-173］。

症状性脑叶出血也是 CAA 患者发生痴呆的原因之一［100-101］，因此，生活方式干预与控制血管危险因素等预防脑出血的措施对于 CAA认知障碍的预防也具有重要意义。一项荟萃研究发现，CAA-ri最常见的临床表现是认知功能下降（70%）［62］，另有学者认为急性或亚急性起病的认知功能下降或行为改变是CAA-ri最常见的症状［118］。CAA-ri患者可表现为轻度认知功能下降和快速进展的认知功能下降，经过免疫治疗后临床症状可以得到明显改善［61-62］。因此，对于存在认知障碍的 CAA 患者，需根据起病形式、临床表现、影像学特征、免疫治疗效果等甄别病因，避免延误CAA-ri的诊治。

推荐意见11：（1）对于可能合并 AD 的 CAA 患者，可考虑加用中枢胆碱酯酶抑制剂改善患者的认知水平（D级证据，强推荐）。（2）对于认知障碍起病较急的疑似 CAA 的患者，建议进一步评估是否存在可治疗疾病，积极治疗 CAA-ri相关认知障碍，避免延误诊治（B级证据，强推荐）。

临床问题12：如何治疗CAA相关TFNE？

证据概述12：CAA 患者可表现为 TFNE，有时很难将其与短暂性脑缺血发作或其他神经系统发作性症状区分开［174］。目前针对CAA 相关 TFNE 治疗的研究仅有少数病例报道或病例系列报道。多数病例报道结果表明，患者通过抗癫痫药物及抗偏头痛药物（包括左乙拉西坦［175-177］、拉莫三嗪［178-179］、 拉考沙胺［180］、氯巴占［181］、丙戊酸及泰必利［182］、维拉帕米［178］）治疗后发作减少。一项荟萃分析共汇总248 例 TFNE 患者的临床资料，使用抗癫痫药物治疗 的患 者有 55 例，在有 相关 资料 的患 者中 占 59.1%，该研究未汇总抗癫痫药物的疗效［18］。但亦有病例报道表明抗癫痫药物未改善患者症状［183］。 应注意的是，TFNE 与 cSAH 或 cSS 相关，多数病例报道选择对表现为 TFNE 的患者避免使用不必要的抗栓药物［179，184-189］。

推荐意见12：（1） CAA 相关 TFNE 可考虑运用抗癫痫发作药物及抗偏头痛药物，具体药物选择应根据患者的实际情况（D级证据，强推荐）。（2）对临床表现为短暂性发作性症状就诊于急诊的患者，需谨慎除外 CAA 相关 TFNE（D级证据，强推荐）。

临床问题13：CAA-ri的治疗方案有哪些？

证据概述13：目前为止，CAA-ri尚无确切的治疗方案。相比其他类型CAA，CAA-ri的治疗手段更特异且更有可能获得显著疗效。

急性期 CAA-ri 的脑脊液中可见抗 Aβ自身免疫抗体水平升高，提示疾病发生可能与自身免疫反应活跃有关，因此经验性免疫抑制治疗也成为既往报道中最常见的治疗手段［71］。一项基于 4 项前瞻性和17项回顾性CAA-ri队列研究的系统评价和荟萃分析结果显示，一线治疗方案首选糖皮质激素［62］。

尽管联用或换用其他免疫抑剂的指征及治疗效果尚不明确，但临床上通常经验性地将其用于激素无效、不耐受或病情严重的病例，具体药物包括环磷酰胺、吗替麦考酚酯、硫唑嘌呤、静脉注射丙种球蛋白、利妥昔单抗等［61-62，190］。目前已报道的最大单中心的CAA-ri队列，共纳入48例患者，研究结果显示早期免疫抑制治疗能有效改善临床和影像学结局，采用免疫抑制治疗或即便单用糖皮质激素治疗均可降低疾病的复发风险［191］。尽管药物使用剂量及疗程暂无具体推荐，在既往研究和临床中，糖皮质激素的使用方案多采取：甲泼尼龙 1 g/d 静脉冲击治疗 3~5 d，后改为泼尼松 1 mg·kg-1 ·d-1（或 60 mg/d）口服，几个月内逐渐减停［191-194］。值得注意的是，逐渐减停的过程是必要的，静脉冲击治疗的突然中止可能会导致 CAA-ri 的复发［195］。由于CAA-ri对药物治疗反应较好，脑组织活检可提高诊断准确性，手术较少作为该病的治疗手段［108］。极少数病例在没有特殊干预的情况下可自行缓解［196-197］。 尽管临床经验通常依据患者发病的临床症状、影像学表现、脑脊液指标等决定免疫抑制治疗的启动，但目前尚无标准对适合治疗的患者进行准确筛选，基线情况与疗效的关系也存在争议，这提示早期开展免疫抑制治疗或使 CAA-ri 患者受益，而不受限于临床症状及辅助检查的改变程度［198-199］。免疫抑制治疗在 CAA-ri 的复发阶段仍可能发挥疗效［200］。CAA-ri不同亚型对首次治疗的反应均较良好［201］。ABRA可能比ICAA更需要激素联合其他免疫抑制剂治疗［108］。

推荐意见13：（1）CAA-ri 目前首选免疫抑制治疗，短期激素冲击后逐渐减停是主要治疗方案（C 级证据，强推荐）。（2）当激素反应差、病情严重等情况下，可换用或加用其他免疫抑制剂，如环磷酰胺、吗替麦考酚酯等（D级证据，弱推荐）。

临床问题14：CAA 合并脑梗死/冠心病/心房颤动等需要抗血小板或抗凝治疗的临床合并症时，如何基于临床影像学进行 CAA分型以指导抗栓治疗决策？

证据概述14：常见有抗栓指征的疾病如心房颤动、脑梗死、冠心病等，其发病率随年龄增长而逐渐上升。因此，随着人口老龄化，合并需要抗栓治疗的CAA患者并不少见。目前关于CAA合并有抗栓指征疾病的治疗证据相对较少，主要来源于一些回顾性队列研究、随机对照试验的亚组分析以及个案系列报道，因此在临床实践中需谨慎选择。

鉴于CAA 患者存在相对较高的自发性脑出血风险（年复发率约为 7.4%［14］），有必要通过适当的影像学标志物对患者进行出血风险评估，以指导治疗。荟萃分析与队列研究结果表明，既往有脑叶出血史的患者未来脑叶出血的复发风险显著升高［202］。此外，与没有脑微出血的CAA 相关脑出血患者相比，基线脑微出血数量为 2~4 个、5~10 个、> 10 个的患者在 1~3 年随访期内的脑出血复发风险的OR值分别为3.1、4.3、3.4［14］。荟萃分析结果表明，cSS的存在以及严重程度亦与未来脑叶出血的发生或复发风险的增加独立相关［33，203-205］。CT上的 cSAH 也能预测 CAA 相关脑出血患者的早期出血复发［205-207］。需要注意的是，多项研究结果提示出现TFNE 表现的 CAA 患者有较高的未来脑出血的风险［16，208-209］，可能与TFNE患者中cSAH和cSS的比例较高有关。因此，对于具有上述出血性影像学征象的 CAA患者，如果合并有脑梗死/冠心病/心房颤动等需要抗栓治疗的疾病，可能需要根据个体情况权衡使用抗栓药的利弊。

根据中华医学会神经病学分会脑血管病学组发表的《中国急性缺血性卒中诊治指南2023》［210］， 既往颅内出血史为静脉溶栓的禁忌证、1~10 个脑微出血为相对禁忌证。而对于没有脑出血史的 CAA 患者，合并急性缺血性卒中时，或许应关注患者本身的出血性标志物的负荷。一项荟萃分析共纳入 2 479 例接受静脉溶栓的急性缺血性卒中患者，结果显示脑微出血的存在（RR=2.36）与负荷（1~ 10 个：RR=7.01；>10 个：RR=12.1）与溶栓后症状性脑出血风险的增加显著相关，且脑微出血的位置与出血风险无关［211］。以上研究基于所有病因的脑微出血患者，并非针对CAA 的研究。理论上 CAA 的出血风险更高，因此推测对于脑微出血数量在 1~ 10个的CAA患者，静脉溶栓具有一定的出血风险，而脑微出血数量超过 10个，出血风险进一步增加。此外，一项病例系列研究纳入 15 例接受静脉溶栓的CAA患者，结果显示cSS与溶栓后脑出血存在临界相关性（P=0.057）［212］。对于合并大血管闭塞的急性缺血性卒中患者，一项前瞻性队列研究发现CAA 患者在血管内治疗后获得 90 d良好预后的比例更低，但血管内治疗前进行溶栓的 CAA 患者可能较未溶栓的患者更容易获得良好预后（36.4%比 0，P=0.031）［213］。

对于存在抗血小板指征的CAA 相关脑出血患者，重启抗血小板治疗可能是合理的。一项单中心前瞻性队列研究在 127 例脑叶出血幸存者中未发现抗血小板治疗与出血复发的关联（HR=0.8，P=0.73）［214］。然而，另一项纳入104例 CAA 相关脑出血幸存者的队列研究发现，脑出血后应用阿司匹林与脑叶出血复发风险升高独立相关（HR= 3.95，P=0.021）［215］。考虑到队列研究的潜在偏倚，有研究团队牵头开展了RESTART 随机对照试验，共纳入了 537 例有抗栓指征的既往脑出血患者，中位随访时间为 2.0（1.0，3.0）年，结果显示重启抗血小板治疗不影响患者的复发性症状性脑出血和所有主要血管性事件［216］，与将随访时间延长至3.0（2.0，5.0）年后的结果类似［217］。亚组分析结果显示抗血小板治疗未增加脑叶出血的复发风险［校正后的风险比（adjHR）=0.75，P=0.23］［216］；此外，进一步的影像学亚组分析中有77 例为 CAA 相关脑出血患者，亦未发现抗血小板治疗会增加出血复发风险［218］。

对于合并心房颤动等抗凝指征的 CAA 相关脑出血患者，抗凝治疗的有效性与安全性尚不明确。一项国际多中心数据库对其中 190 例心房颤动合并 CAA 患者的分析结果显示，抗凝治疗与死亡率的降低和良好预后相关［219］。COCROACH荟萃分析结果提示，口服抗凝治疗可显著减少主要缺血性不良心血管事件，同时未增加主要出血性不良心血管事件或任何原因的死亡［220］，且结局与脑出血部位无关。但值得注意的是，正在进行的全球多中心随机对照试验 ENRICH-AF 研究（NCT03950076），其数据监测委员会在对纳入的 699 例心房颤动合并脑出血患者（包括174例脑叶出血和34例cSAH）的数据进行安全审查后，建议脑叶出血和 cSAH 的患者尽快停止接受艾多沙班治疗，并且未来研究不再入组以上两种患者。这提示在具有这些影像学特征的患者中，抗凝引起症状性脑出血复发的风险极高［221］。考虑到 cSS 与 cSAH 在 CAA 患者中有相似的出血风险预测价值［205］，存在这些出血性标志物（cSS、cSAH 或脑叶出血等）的 CAA 患者出血风险高，如果合并心房颤动，口服抗凝药的获益并不明确。

对于这些合并心房颤动的高出血风险 CAA 患者，左心耳封堵术或许可作为替代治疗的一种选择［222-224］。小样本量的CAA合并心房颤动患者的队列报道提示，患者均能耐受手术，且长期随访后未增加缺血性卒中或出血性卒中的风险［225-227］，但仍需大规模随机临床试验的证据支持。

尽管合并脑微出血并非抗栓治疗的禁忌，但在CAA患者中或许应当更加谨慎。一项纳入38项研究、共20 322例缺血性卒中或短暂性脑缺血发作患者个体数据的荟萃分析发现，脑微出血增加抗栓治疗后的复发性缺血性卒中和颅内出血风险，且颅内出血的增加风险高于缺血性卒中复发的增加风险，尤其是在微出血数量较多的情况下（颅内出血比缺血性卒中复发：脑微出血 5 个及以上 ：adjHR：4.55比1.47；10个及以上：adjHR：5.52比1.43；20个及以上：adjHR：8.61比 1.86）［228］。但无论脑微出血数量有多少，缺血性卒中的绝对风险始终超过颅内出血的绝对风险，在影像学考虑为很可能的CAA 亚组中也观察到类似结果［228］，提示存在抗栓指征时，对仅有脑微出血的CAA 患者进行二级预防是有必要的。但未来仍需在 CAA患者队列中进一步验证抗栓药物二级预防的有效性与安全性。

推荐意见14：（1）在CAA合并需要抗栓治疗疾病的患者中，推荐使用出血性影像学标志物脑叶出血（C 级证据，强推荐）、cSS（A 级证据，强推荐）和 cSAH（B 级证据，强推荐）评估 CAA 相关脑出血的发生及复发风险；推荐使用局限脑叶微出血的数量评估 CAA 相关脑出血的发生及复发风险（A 级证据，强推荐），基于风险评估结果指导抗栓治疗的选择（B级证据，强推荐）。（2）对于既往有脑叶出血史的 CAA患者，合并急性缺血性卒中时，参照中华医学会神经病学分会脑血管病学组发布的《中国急性缺血性卒中诊治指南2023》［210］，不推荐进行静脉溶栓治疗；对于既往没有脑叶出血史的CAA患者，合并急性缺血性卒中时，若存在>10 个脑微出血，不推荐进行静脉溶栓治疗；若存在 1~10 个脑微出血或存在 cSS，建议谨慎选择静脉溶栓（D 级证据，弱推荐）。（3）对于既往有脑叶出血史的 CAA患者，若有明确抗血小板治疗指征，为预防缺血性事件，需要与患者充分沟通，权衡获益与风险后考虑重启抗血小板治疗进行二级预防，在具体抗血小板药物类型的选择上未有明确推荐（B 级证据，强推荐）。（4）对于既往有脑叶出血史或有 cSS（尤其累及> 3 个脑沟）或有 cSAH 等提示出血风险增加的影像学征象的 CAA 患者，若合并非瓣膜性心房颤动（CHA2DS2-VASC评分≥2分），原则上不推荐口服抗凝药进行二级预防（C级证据，弱推荐）。在有条件的医院，可考虑选择左心耳封堵术作为替代治疗，但需要更多大规模随机临床试验的证据支持（D级证据，强推荐）。（5）对于仅有局限脑叶微出血的 CAA患者，如果有明确抗栓（包括抗血小板与抗凝）指征，可考虑采用抗栓治疗进行二级预防（B 级证据，强推荐）。

执笔   倪俊（中国医学科学院北京协和医院）、程忻（复旦大学附属华山医院）、吴波（四川大学华西医院）

共识工作组成员   倪俊（中国医学科学院北京协和医院）、程忻（复旦大学附属华山医院）、吴波（四川大学华西医院）、沙宇惠（中国医学科学院北京协和医院）、吴娟娟（中国医学科学院北京协和医院）、苏娅（复旦大学附属华山医院）、徐佳洁（复旦大学附属华山医院）、程亚军（四川大学华西医院）、姜帅（四川大学华西医院）、严玉颖（四川大学华西医院）

专家委员会成员（按姓名拼音排序）  蔡晓杰（北京医院）、陈会生（北部战区总医院）、程忻（复旦大学附属华山医院）、崔丽英（中国医学科学院北京协和医院）、董强（复旦大学附属华山医院）、范玉华（中山大学附属第一医院）、傅毅（上海交通大学医学院附属瑞金医院）、管阳太（上海交通大学医学院附属仁济医院）、郭力（河北医科大学第二医院）、韩建峰（西安交通大学第一附属医院）、何俐（四川大学华西医院）、何志义（中国医科大学附属第一医院）、胡波（华中科技大学附属协和医院）、胡文立（首都医科大学附属北京朝阳医院）、黄旭升（解放军总医院第一医学中心）、李刚（同济大学附属东方医院）、李新（天津医科大学第二医院）、李子孝（首都医科大学附属北京天坛医院）、林毅（福建医科大学附属第一医院）、刘军（上海交通大学附属瑞金医院）、刘俊艳（河北医科大学第三医院）、刘鸣（四川大学华西医院）、刘强（天津医科大学总医院）、刘尊敬（北京大学人民医院）、楼敏（浙江大学医学院附属第二医院）、陆正齐（中山大学附属第三医院）、骆翔（华中科技大学同济医学院附属同济医院）、马欣（首都医科大学宣武医院）、孟强（云南省第一人民医院）、彭斌（中国医学科学院北京协和医院）、蒲传强（解放军总医院第一医学中心）、戚晓昆（解放军总医院第六医学中心）、秦超（广西医科大学第一附属医院）、秦海强（首都医科大学附属北京天坛医院）、施福东（首都医科大学附属北京天坛医院）、孙钦建（山东第一医科大学附属省立医院）、孙伟平（北京大学第一医院）、滕军放（郑州大学第一附属医院）、田成林（解放军总医院第一医学中心）、汪谋岳（中华神经科杂志编辑部）、汪昕（复旦大学附属中山医院）、汪银洲（福建省立医院）、王佳伟（首都医科大学附属北京同仁医院）、王丽华（哈尔滨医科大学附属第二医院）、王延江（陆军军医大学大坪医院）、王拥军（首都医科大学附属北京天坛医院）、王玉平（首都医科大学宣武医院）、吴波（四川大学华西医院）、吴伟（山东大学齐鲁医院）、武剑（北京清华长庚医院）、夏健（中南大学湘雅医院）、肖波（中南大学湘雅医院）、徐安定（暨南大学附属第一医院）、徐运（南京大学医学院附属鼓楼医院）、焉传祝（山东大学齐鲁医院）、杨弋（吉林大学第一医院）、殷小平（九江学院附属医院）、曾进胜（中山大学附属第一医院）、张宝荣（浙江大学医学院附属第二医院）、张杰文（河南省人民医院）、张通（中国康复研究中心北京博爱医院）、赵钢（第四军医大学西京医院）、赵性泉（首都医科大学附属北京天坛医院）、朱遂强（华中科技大学同济医学院附属同济医院）、朱武生（东部战区总医院）、朱以诚（中国医学科学院北京协和医院）

方法学专家   张丁丁（中国医学科学院北京协和医院）

参考文献略

推荐意见与 GRADE 证据分级

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