早期阿尔茨海默病疾病修饰治疗专家共识

Recommendations for the disease‑modifying treatments of early Alzheimer′s disease

Expert Consensus Review Committee on Disease‑Modifying Treatments for Early Alzheimer′s Disease Corresponding author: Jia Jianping, Innovation Center for Neurological Disorders, Department of Neurology, Xuanwu Hospital; National Clinical Research Center for Geriatrics, Beijing 100053, China, Email:jjp@ccmu.edu.cn

【 Abstract 】 Monoclonal antibodies targeting $\upbeta$ ‑amyloid (Aβ) (represented by Lecanemab) have been approved in the United States, Japan and China for the treatment of mild cognitive impairment (MCI) due to Alzheimer′s disease (AD) or mild AD dementia, and AD treatment has moved towards the era of disease modifying therapy (DMT). In view of the lack of use experience with DMT in China, this article presents recommendations for $\mathrm{A}\upbeta$ ‑based DMT clinical practice based on its clinical evidence, as well as its existing usage experience and research regarding AD. These recommendations include the mechanism of action, patient selection, standardized use, effectiveness, and safety monitoring, intending to help guide the rational use in real‑world clinical practice.

【Key words】 $\upbeta$ ‑Amyloid; DMT; Lecanemab; Alzheimer′s disease; Monoclonal antibodies

阿尔茨海默病（Alzheimer′s disease， AD）是一种神经退行性疾病，以认知障碍、精神行为症状和生活及社会功能减退为主要临床表现，是最常见的认知障碍类型。AD 起病隐匿，是一个连续发展的疾病过程，从临床前AD 逐步进展为轻度认知障碍（mild cognitive impairment， MCI）阶段，进而发展成轻、中、重度AD 痴呆阶段［1］。随着中国人口快速老龄化，AD 及AD 相关混合性痴呆患者的数量激

增［2］。流行病学调查显示，中国60 岁以上人群中MCI 患者约3 877 万 $16.8\%{\sim}35.6\%$ 的MCI 患者在3\~5 年内进展至痴呆阶段［3‑4］；痴呆患者约1 507 万，其中AD 约983 万［4］。长期以来，AD 以对症治疗为主，其无法逆转或延缓病程，迫切需要针对疾病生物学特性的疾病修饰治疗（disease‑modifying treatments， DMT），以期减缓或逆转疾病进展。AD的DMT 治疗是指通过一种干预措施干扰疾病过程

中导致细胞死亡的潜在病理生理机制，在AD 的临床进展中产生持久的变化［5］。

近年来，针对AD 的DMT 治疗取得突破性进展［6］，靶向β‑淀粉样蛋白（β‑Amyloid，Aβ）疗法可延缓早期AD 进展［7］。2021 年以来，美国食品药品监督管理局（U.S. Food and Drug Administration， FDA）陆续批准 aducanumab［8］、仑卡奈单抗（lecanemab）9］、多奈单抗［10］等靶向Aβ 的单克隆抗体（monoclonal antibody， mAb）用于AD 治疗，其中仑卡奈单抗已于2024 年1 月在我国获批用于治疗AD 源性MCI 和轻度AD 痴呆［11］。鉴于目前以仑卡奈单抗为代表的抗Aβ疾病修饰治疗使用经验尚不成熟，亟需规范化其临床应用。由来自神经内科、精神科、影像科、护理领域的国内38 位专家组成的共识编委会，结合已获批药物仑卡奈单抗使用经验、Ⅲ期临床研究经验和结果、AD 相关研究进展，总结形成了抗Aβ 治疗的临床应用共识，包括作用机制、适用人群、使用规范、疗效评估和安全性管理，旨在为临床规范和合理用药提供参考。

一、作用机制和药代动力学

淀粉样蛋白假说认为Aβ 蛋白累积是AD 的关键起始事件，随后是下游效应，包括神经原纤维缠结的形成、神经炎症、细胞死亡和神经递质缺陷［12］。Aβ蛋白以各种构象状态存在，包括可溶性单体、可溶性聚集体（寡聚体、原纤维）以及不溶性原纤维和斑块，其中可溶性Aβ 聚集体比单体或不溶性原纤维毒性更大。抗Aβ疾病修饰治疗策略旨在靶向异常的Aβ 聚集体，清除并延迟或防止聚集体的形成［13］。已获批抗Aβ 单抗的作用靶点存在异质性，靶向Aβ肽的不同结构域和聚集状态。

仑卡奈单抗是一种重组人源化免疫球蛋白γ $1\,(\,\mathrm{logG_{1}}\,,$ ）单克隆抗体，外周给药后可穿过血脑屏障到达脑实质，通过其Fab 段特异性结合可溶性 $\mathrm{A}\upbeta$ 原纤维、寡聚体和不可溶性Aβ 纤维的抗原识别表位，与目标分子结合形成 $\mathrm{A}\upbeta$ ‑mAb 复合物，其Fc 段结合小胶质细胞的Fcγ 受体，再通过中枢神经固有的免疫效应诱导小胶质细胞进行吞噬，进而清除脑实质中具有毒性的 $\boldsymbol{\mathrm{A}}\boldsymbol{\mathrm{\beta}}^{[14]}$ ］，减少神经元损伤和死亡。同时，仑卡奈单抗可迅速且稳定地包裹Aβ 寡聚体和原纤维表面，持续抑制其聚合形成不可溶性 $\mathrm{A}\upbeta$ 纤维［15］。此外，仑卡奈单抗还可延缓Tau 病理进展［16］。

aducanumab 是一种人源化免疫球蛋白γ $1\,(\,\mathrm{logG_{1}}\,,$ ）单克隆抗体，靶向Aβ N 末端的残基3‑7，与

单体相比，其对纤维聚集体（Aβ 斑块和寡聚体）具有更高的亲和力，通过小胶质细胞介导吞噬作用清除可溶性和不溶性 $\mathrm{A}\upbeta^{[14,\,17]}$ 。

多奈单抗是另一种人源化 $\mathrm{logG_{1}}$ 单克隆抗体，对淀粉样蛋白斑块中N 末端焦谷氨酸（N3pG）修饰的Aβ 蛋白具有特异性，并通过小胶质细胞介导的吞噬作用去除斑块。多奈单抗靶向沉积的斑块，可降低大脑淀粉样蛋白负荷，但不能阻止新斑块的沉积或现有斑块的生长［13］。

仑卡奈单抗以 $10\;\mathrm{mg/kg}$ 体重每2周给药1次，持续6 周后达到稳态浓度，终末半衰期为 $5{\sim}7\ \mathrm{d}^{[12]}$ 。aducanumab 每4 周给药1 次，持续16 周后达到稳态浓度，平均终末半衰期为 $24.8~\mathrm{d}^{[8]}$ 。多奈单抗单次给药后达到稳态浓度，平均终末半衰期约为 $12.1\ \mathrm{d}^{[10]}$ 。抗Aβ 单抗与内源性IgG 的消除途径相同，均被蛋白水解酶降解，理论上不经肝脏代谢或肾脏消除［8‑10］。抗Aβ 单抗的药效学和药代动力学特征无明显种族间差异［8， 10， 18］。

与所有治疗性抗体一样，抗Aβ 单抗存在潜在免疫原性。仑卡奈单抗关键Ⅱ期研究的18 个月治疗期间， 40.9%（63/154）的患者出现抗药抗体，其中25.4%（16/63）检测到中和抗体［11］。仑卡奈单抗的抗药抗体和中和抗体不影响临床用药。仑卡奈单抗的关键Ⅱ期研究显示，仑卡奈单抗的抗药抗体滴度低，对药代动力学、药效学、疗效和安全性均不产生显著影响［19］。aducanumab 两项Ⅲ临床试验的合并分析显示，在41 个月治疗期间， $0.6\%$ （15/2 689）的患者出现了抗药抗体，未观察到抗药抗体的中和活性对暴露或疗效的潜在影响［8］。多奈单抗Ⅲ期研究18 个月治疗期间 $87\%$ （691/792）的患者出现抗药抗体，其中 $100\%(691/691)$ ）检测到中和抗体［10］。FDA说明书指出，抗药抗体的存在增加了多奈单抗的清除率，且抗药抗体可能与输液相关反应有关［10］。

二、临床适用人群

（一）抗Aβ单抗的临床适应证

抗Aβ单抗适用于治疗AD源性MCI和轻度AD痴呆［8‑11］。AD 的临床诊断以病史和检查结果为依据，具体可参照《中国阿尔茨海默病痴呆诊疗指南（2020 年版）》20］和《阿尔茨海默病源性轻度认知障碍诊疗中国专家共识2021》1］。认知评估量表可参考临床痴呆评定量表各项分数之和（clinical dementia rating‑sum of boxes， CDR‑SB）、简易精神状态检查（MMSE）量表和/或蒙特利尔认知评估

（MoCA）/MoCA基础版［1， 20‑21］。

在对AD 患者进行抗Aβ 单抗治疗之前，应确认Aβ 病理存在。基于阿尔茨海默病协会（Alzheimer′s Association， AA）工作组发布的AD 诊断和分期修订标准（2024年）22］，可以基于Core 1生物标志物的异常结果诊断AD，Aβ 病理也可同步得到确认，包括：Aβ 正电子发射断层显像（Aβ PET），脑脊液（CSF）或血浆 Aβ42、磷酸化 Tau 217 （p‑Tau217）、p‑Tau181、p‑Tau231。其中p‑Tau217、p‑Tau181、p‑Tau231 与 $\mathrm{A}\upbeta$ PET 大约在相同时间出现异常，可能代表对Aβ斑块的生理反应，最新诊断标准建议将这些特定p‑Tau 片段作为 $\mathrm{A}\upbeta$ 斑块的生物标志物。此外，需要谨慎解释临近阈值的检测结果［17］。同时，可考虑联合多个标志物的检测以增加可靠性［21， 23］。血液生物标志物已在部分研究中展现了与脑内Aβ 病理的高度一致性，但目前相关研究证据仍在积累中，血液生物标志物的临床应用策略将随研究结果和相关共识、指南的发表而不断优化［23‑25］。不过，仑卡奈单抗Ⅲ期研究显示，仑卡奈单抗治疗后，患者血液生物标志物与PET 及CSF 生物标志物变化一致［26］，提示血液生物标志物未来可能作为治疗效果的评估手段之一。

（二）抗Aβ 单抗适用于早期AD 人群疾病修饰治疗的临床研究证据

美国FDA 指出AD 药物疾病修饰作用的两种方法包括：1）该药物较安慰剂显著改善临床结局，且对AD核心病理相关生物标志物具有一致性改善作用；或（2）通过临床试验证实可持久延缓疾病进程［5］。

1. 仑卡奈单抗：仑卡奈单抗的关键注册研究Clarity AD 是一项为期18 个月、多中心、双盲、安慰剂对照、Ⅲ期试验，纳入50\~90 岁AD 源性MCI 或轻度AD 痴呆的患者，按1∶1 随机接受静脉注射仑卡奈单抗（ $10\;\mathrm{mg/kg}$ 体重，每2周1次）或安慰剂治疗。

研究结果显示，经18 个月治疗后，基于CDR‑SB 量表评估，仑卡奈单抗治疗组患者的整体认知和功能下降较安慰剂组的差异为0.45分（延缓 $27\%$ ），淀粉样蛋白负荷降低59.12 centiloid（CL）单位，平均清除水平低于阳性阈值的22.99 CL，预计延缓病程进展2\~3 年［21， 26‑27］。基于阿尔茨海默病评定量表‑认知子量表（Alzheimer′s Disease Assessment Scale‑cognitive subscale， ADAS‑cog）评估的认知功能下降延缓 $26\%$ ，基于阿尔茨海默病综合评分（Alzheimer′s Disease Composite Score，

ADCOMS）评估的认知功能下降延缓 $24\%$ ，和安慰剂的差异均有统计学意义［21（表1）。仑卡奈单抗对患者日常生活能力减退的延缓更加明显，轻度认知障碍日常生活活动量表（Activities of Daily Living for Mild Cognitive Impairment， MCI-ADL）、欧洲5维度生活质量量表（EuroQol five dimensions questionnaire Five‑Level Versions， EQ‑5D‑5L）和AD生活质量量表（Quality of Life in Alzheimer Disease， QoL‑AD）评分下降分别延缓 $37\%$ 、49% 和 $56\%$ 。经仑卡奈单抗治疗后，Zarit 照料者负担量表（Zarit Caregiver Burden Interview， ZBI）评估照料者负担减轻 $38\%^{\lceil28\rceil}$ ］。仑卡奈单抗对更早期AD（低Tau 亚组）患者的疗效尤为显著。在低Tau 亚组分析中 $76\%$ 的患者CDR‑SB 评分没有恶化（其中 $60\%$ 的患者评分改善），其延缓整体认知和功能下降达 $549\%^{[29]}$ 。

2024 年阿尔茨海默病协会国际会议（Alzheimer′s Association International Conference， AAIC）报道了Clarity AD 研究3年随访数据，与安慰剂相比，仑卡奈单抗治疗36个月时CDR‑SB 评分获益较18 个月时的0.45 分提升至0.95 分，且Aβ‑PET和血浆Aβ42/40 比值均持续改善，表明持续治疗可带来长期获益，进一步凸显出仑卡奈单抗作为DMT 疗法的累积效应［30］。此外，开放标签延长期（open‑label extension， OLE）结果分析表明，延迟起始仑卡奈单抗治疗组的获益不及早期开始仑卡奈单抗组，强调了早期开始DMT治疗的重要性［30］。

仑卡奈单抗已于2023 年7 月获FDA 完全批准上市，是20 年来首款获FDA 完全批准的AD 新药。2024年1月，中国国家药品监督管理局批准仑卡奈单抗用于治疗AD 源性MCI 和轻度AD 痴呆［11］。FDA 批准仑卡奈单抗静脉注射维持剂量，即完成18 个月、每2 周1 次的起始阶段治疗后，可考虑继续原有方案，或转换为每4 周1 次 $10\;\mathrm{mg/kg}$ 体重的维持剂量给药方案［9］。

2. aducanumab：EMERGE 和ENGAGE 是两项在早期AD 患者中评估aducanumab 疗效和安全性的随机、双盲、安慰剂对照、全球、Ⅲ期研究［31］。EMERGE 研究（ $\scriptstyle{n=1\;638}$ ）和ENGAGE 研究（ $\mathit{\Pi}_{n=}$ 1 647，年龄50\~85 岁，确诊Aβ 病理学）均纳入AD源性MCI、轻度AD 痴呆的患者，以1∶1∶1 的比例随机分配接受aducanumab 低剂量（3 或 $6~\mathrm{mg/kg}$ 体重）、高剂量（ $10\;\mathrm{mg/kg}$ 体重）或安慰剂治疗，每4 周1次静脉输注，持续76周。

中期结果显示，EMERGE 研究中，aducanumab

表1 抗Aβ单抗Ⅲ期注册研究数据对比［21， 31‑32， 55］

|项目|Aducanumab| 仑卡奈单抗 (Clarity AD研究) | 多奈单抗 (TRAILBLAZER-ALZ 2研究) | |---|---|---|---| |项目|(EMERGE/ENGAGE研究)| 仑卡奈单抗 (Clarity AD研究) | 多奈单抗 (TRAILBLAZER-ALZ 2研究) | |临床结果(治疗 主要终点:||主要终点:|主要终点(整体人群): iAdRs:| | 组与安慰剂 组的差异) |EMERGE(高 剂 量 组); CDR-SB:|CDR- SB:-0.45(27%),P||

注：Aβ为β‑淀粉样蛋白；CDR‑SB为临床痴呆评定量表各项分数之和；MMSE为简易精神状态检查量表；ADAS‑cog为阿尔茨海默病评定量表‑认知子量表；ADCS‑ADL‑MCI 为阿尔茨海默病协作研究‑轻度认知障碍日常生活活动量表；SUVR 为标准化摄取值比值；CL 为centiloid 值；ADCOMS 为阿尔茨海默病综合评分；iADRS 为综合阿尔茨海默病评定量表；ADCS‑iADL 为阿尔茨海默病协作研究‑工具性日常生活能力；Tau为微管相关蛋白；PET为正电子发射计算机断层扫描；CSF为脑脊液；p‑Tau为磷酸化Tau蛋白；NfL为神经丝轻链；GFAP为胶质纤维酸性蛋白；ARIA‑E为淀粉样蛋白相关影像学异常伴水肿或渗出；ARIA‑H为淀粉样蛋白相关影像学异常伴含铁血黄素沉积；ApoE为载脂蛋白E

高剂量组的CDR‑SB 评分较安慰剂的差异为-0.39 （延缓 $22\%$ $P{=}0.012$ ），达到主要终点；MMSE 评分（延缓 $18\%$ ， $P{=}0.049$ ）、ADAS‑cog 13 评分（延缓 $27\% $ $P{=}0.010\,,$ ）和阿尔茨海默病合作研究‑日常生活活动量表‑轻度认知障碍版（ADCS‑ADL‑MCI）评分（延缓 $40\% $ ${\cal P}{<}0.001$ ）等次要终点也具有统计学意义（表1）。低剂量组与安慰剂相比差异无统计学意义。而另一项ENGAGE研究未达到主要终点。

aducanumab 于2021 年6 月获得美国FDA“加速批准”上市。但未在中国大陆地区获批。

2024 年1 月，根据FDA 要求进行的上市后Ⅲb/Ⅳ期验证性Envision研究（NCT05310071）被终止。

3. 多奈单抗：TRAILBLAZER‑ALZ 2 试验是一项为期18 个月的多中心、随机、双盲、安慰剂对照、Ⅲ期试验，纳入1 736 例60\~85 岁、基于PET 成像证实存在Aβ 和低/中或高Tau 病理的早期症状性AD（MCI/轻度痴呆）患者，按1∶1 随机接受多奈单抗或安慰剂静脉注射，每4周1次，持续72周［32］。

研究结果显示，在整体人群中：多奈单抗组76 周时iADRS 评分（延缓 $22.3\%$ ， ${\cal P}{<}0.001$ ），

CDR‑SB 评分（延缓 $28.9\%$ ${\cal P}{<}0.001$ ）较安慰剂组差异均有统计学意义（表1），脑淀粉样蛋白水平下降 $87.0\;\mathrm{CL}$ 。

多奈单抗于2024 年7 月获得美国FDA 批准用于治疗早期症状性AD（包括MCI或轻度AD痴呆）。中国国家药品监督管理局药品审评中心（Center for Drug Evaluation， CDE）已受理其上市申请，并已获得我国国家药品监督管理局批准上市。

（三）慎用人群和相对禁忌人群

慎用人群［9， 11， 21］：（1）启动抗 $\mathrm{A}\upbeta$ 单抗治疗前3 个月内含磁敏感加权成像（susceptibility weighted imaging， SWI）或 $\mathrm{T}_{2}^{\mathrm{~*~}}$ 序列的3.0 T及以上装备的磁共振成像（MRI）检查结果提示脑皮质区域存在5\~9个微出血（直径<10 mm）9， 33］；（2）载脂蛋白E（apolipoprotein E，ApoE） $\varepsilon4$ 纯合子［9］（3）正在使用抗凝药物，如华法林、达比加群、利伐沙班、依度沙班、阿哌沙班、贝曲沙班和肝素等［34］。上述患者在使用抗Aβ单抗治疗期间发生淀粉样蛋白相关影像学异常（amyloid‑related imaging abnormalities， ARIA）的风险升高，临床医生应充分评估治疗的获益与潜在的风险且与患者和照料者充分沟通后，再做出是否使用抗Aβ 单抗治疗的决定，在治疗期间密切关注ARIA 相关症状及监测MRI（ARIA 的风险评估和管理详见本文“安全性管理”部分）。

相对禁忌人群［9， 11， 21］（1）启动抗Aβ 单抗治疗前3 个月内MRI 检查结果提示脑皮质和皮质下区域存在 $\mathrm{\Sigma}_{\geqslant10}$ 个微出血（直径 ${<}10\ \mathrm{mm}\,.$ ）及脑皮质表面含铁血黄素沉积、单个出血直径 ${>}10~\mathrm{mm}$ 的颅内出血证据、显著的白质高信号（符合Fazekas 评分3 分）、脑淀粉样血管病相关炎症（cerebral amyloid angiopathy‑related inflammation， CAA‑ri）/β 淀粉样蛋白相关性血管炎（amyloid beta‑related angiitis， ABRA）、脑血管源性水肿证据等；（2）涉及主要的单血管支配区域2 个以上缺血性卒中，有脑挫伤、脑软化灶、脑动脉瘤或其他血管畸形、中枢神经系统感染以及脑膜瘤或蛛网膜囊肿以外的脑肿瘤、癫痫发作病史；3）未得到控制的出血性疾病，如血小板计数 ${<}50{\times}10^{9}/\mathrm{L}$ /L，或未接受抗凝治疗但国际标准化比值 ${>}1.5$ （4）未得到充分控制的其他免疫疾病，或需要免疫球蛋白、全身性单克隆抗体（或单克隆抗体衍生物）、全身性免疫抑制剂或血浆置换治疗的免疫疾病［34‑35］。鉴于可能存在大出血及其他不良反应的风险，Clarity AD 研究排除了上述患者，故暂无数据来评估这些患者使用抗Aβ单抗治疗的疗

效和安全性。因此，对于上述人群，目前暂时不推荐使用抗Aβ单抗。

绝对禁忌人群［9， 11］：禁用于对抗Aβ 单抗或抗Aβ 单抗注射液的任何辅料严重过敏的患者。因使用前无皮试，故应详细询问过敏史，过敏体质或曾对生物制剂过敏的患者应格外注意。

（四）共病和/或联合用药人群

仑卡奈单抗的Clarity AD 研究未排除药物可控的高血压、糖尿病、心脏病、高脂血症患者，且分层分析显示上述不同共病患者使用仑卡奈单抗治疗均具有一致获益。Clarity AD 研究中，入组时允许患者同时接受胆碱酯酶抑制剂（如多奈哌齐等）和/或NMDA 受体拮抗剂（如美金刚）进行改善AD临床症状的治疗，允许同时规律使用固定剂量的阿司匹林（最大剂量为 $325~\mathrm{mg/d})$ ）等抗血小板药和/或其 他 抗 凝 药［34， 36］ 。 多 奈 单 抗 的TRAILBLAZER‑ALZ 2 试验排除了患有严重或不稳定的心血管、肝脏、肾脏、胃肠、呼吸、内分泌疾病患者［32］。

（五）特殊人群

抗Aβ单抗的Ⅲ期研究中均没有报告治疗相关的肝肾功能损伤［21］。鉴于目前在肝肾功能损伤人群的用药数据有限，建议在用药期间定期监测肝肾功能。若肝肾功能出现异常，建议及时复诊，并根据患者具体病情决定是否停药观察。

抗Aβ单抗尚未在孕妇及哺乳期妇女中开展相关临床试验［9， 11］，故没有充分的数据来评估相关风险。应综合考虑孕妇及哺乳期妇女对抗Aβ单抗的临床需求、药物或基础疾病所致的潜在不利影响。

推荐意见 1

（1）抗Aβ 单抗适用于治疗AD 源性MCI 和轻度AD痴呆。

（2）启动抗Aβ 单抗治疗之前，应通过Aβ PET、CSF 或血浆生物标志物（Aβ42、p‑Tau217、p‑Tau181、p‑Tau231）检查确认Aβ病理存在。

（3）抗Aβ 单抗治疗能显著延缓早期AD 患者认知功能下降和疾病进展，早期起始治疗的获益优于延迟治疗。长期随访数据表明仑卡奈单抗具有累积效应，持续治疗可带来长期获益。

（4）在开始治疗前，详细询问病史及过敏史，检测ApoE 基因型，完善含SWI 或 $\mathbf{T}_{2}^{\mathrm{~*~}}$ 序列的MRI（3.0 T 及以上装备）检查和凝血功能等检查，评估患者过敏及ARIA 风险，并与患者及其照料者充分沟通。

（5）高血压、糖尿病、心脏病、高脂血症等稳定控制的常见慢性疾病患者允许使用抗Aβ 单抗治疗。

（6）使用抗Aβ 单抗治疗时，允许联合使用胆碱酯酶抑制剂和/或NMDA 受体拮抗剂；抗凝药物和/或抗血小板药物的使用需谨慎。

（7）目前没有证据表明抗Aβ 单抗可导致肝肾功能损伤。尚无孕妇及哺乳期妇女使用抗Aβ 单抗的证据。

三、临床使用规范

（一）知情同意

临床医生应与患者及照料者充分沟通使用抗Aβ 单抗治疗的目标、方法和疗程及可能发生的不良反应，使其充分知情。

（二）输注前准备

1. 药品：仑卡奈单抗注射液规格是 $200\;\mathrm{mg}/2\;\mathrm{ml}$ （ $\left.100\;\mathrm{mg/ml}\right)$ ），从药房取回应当日使用。仑卡奈单抗无须滴定，每2周1次静脉输注，给药剂量根据患者的体重进行调整，推荐剂量为 $10\;\mathrm{mg/kg}$ 体重，精确到 $0.1\ \mathrm{ml}$ ，无须滴定［11］。

多奈单抗注射液的规格是 $350\;\mathrm{mg}/20\;\mathrm{ml}$ ，每4 周1 次静脉输注，推荐剂量为每4 周 $700~\mathrm{mg}$ 给药3次，随后以每4周 $1~400~\mathrm{mg}$ 给药［10］。

实施抗Aβ单抗治疗期间应配备处理严重输液反应的抢救药品，如支气管扩张剂、肾上腺素和糖皮质激素等［34］。

2. 其他物品或设备：抗Aβ 单抗治疗需配备建立静脉通路所需的输液器具，以及监护仪、处理严重输液反应的抢救设备、氧气等。建议与急诊科、重症监护室等建立快速抢救通道［11， 34］。仑卡奈单抗输注需配备含有过滤器（孔径为 $0.2\,\upmu\mathrm{m}$ ，末端呈低蛋白结合）的输注器。

（三）配置方法和输注

仑卡奈单抗或多奈单抗均须现用现配，在无菌条件下制备。

仑卡奈单抗：抽取所需剂量的仑卡奈单抗注射液置于 $250\;\mathrm{{ml}}\;0.9\%$ 的氯化钠注射液输液袋中进行稀释，轻轻翻转输液袋以使溶液完全混合，不要摇晃。通过含有末端低蛋白结合的输液管过滤器（孔径 $0.2\ \upmu\mathrm{m}\,\mathrm{\Omega}$ ）的静脉管路，静脉输注全部容量的仑卡奈单抗稀释溶液，输注时间约为 $1~\mathrm{{h}^{[11]}}$ 。

多奈单抗：抽取所需剂量的多奈单抗注射液（ $700\ \mathrm{mg/40\mol}$ 或 $1\;400\;\mathrm{mg}/80\;\mathrm{ml}\;)$ ），并分别与 $30\sim$ $135~\mathrm{m}$ 或 $60{\sim}270\;\mathrm{ml}$ 的 $0.9\%$ 氯化钠注射液混合，达

到推荐的总体积（ $\mathord{\left\langle70\sim175\;\mathrm{ml}\right\rangle}$ 或 $140{\sim}350~\mathrm{ml}$ ），最终浓度为 $4{\sim}10\ \mathrm{mg/ml}$ 。轻轻翻转稀释溶液以完全混合，不要摇晃。通过静脉管路给予全部稀释溶液，输注时间约为 $30\;\mathrm{min}^{[10]}$ 。

稀释后建议立即使用。输注结束后使用 $0.9\%$ 氯化钠注射液冲管以确保仑卡奈单抗或多奈单抗充分利用［10‑11］。

（四）注意事项

鉴于抗Aβ单抗治疗可能会发生输液相关反应（见本文“安全性管理”部分），在输注期间和输注完成当日，医护人员应密切监测输液相关反应的任何症状和体征。患者首次仑卡奈单抗输注后应留院密切观察 $^{3\mathrm{~h~}}$ ，并在当晚对患者进行随访。第2、3 次输注后，可将观察时间缩短至 $2\mathrm{~h~}$ ，后续观察时间可缩短至 $30\,\mathrm{min}^{[34]}$ 。接受多奈单抗治疗患者建议输注后至少观察 $30\ \mathrm{{min}}$ ，以评估输注反应和超敏反应［10］。如出现输液相关反应，医护人员应根据临床指征给予对症治疗。医护人员应对患者及其照料者进行合并用药指导，如因发生新的疾病前往门急诊治疗时，应告知医生该患者正在接受抗Aβ 单抗治疗［34］。

推荐意见 2

（1）输注前应告知患者及其照料者抗Aβ 单抗治疗的目标、方法、风险及处理等内容。

（2）抗Aβ 单抗治疗应现用现配。仑卡奈单抗无须滴定，每2 周1 次静脉输注，应根据体重按照 $\mathbf{10\,\,m g/k g}$ 体重准确计算剂量给药。多奈单抗每4 周1 次静脉输注，推荐剂量为每4 周 $\mathbf{700\,m g}$ 给药3次，随后以每4周 $\mathbf{1\,400\,m g}$ 给药。

（3）应严密观察抗 $\mathbf{A}\pmb{\upbeta}$ 单抗输注时的不良反应，做好抢救准备。

四、临床观察及安全性管理

（一）疗效监测

鉴于AD 是一种Aβ 持续蓄积、病程持续进展、需要全程管理的疾病37‑38］，因此在抗Aβ 治疗期间，有必要定期进行疗效评估。

研究显示，CDR‑SB 和ADAS‑cog 量表适用于监测疾病进展和疗效评估［39‑40］，有条件的医疗机构宜优先选择。此外，MoCA 也可用于疗效评估。评估患者日常生活能力可选择日常生活活动（ADL）量表等［39］。建议定期进行认知功能评估，如每3\~6 个月1次［1］。MRI的随访复查数据有助于量化和监测病情变化。MRI 上T加权像（ $\mathrm{T}_{1}\mathrm{WT}$ ）用于评价脑结1构改变 $\mathrm{T}_{2}$ 加权像（ $(\mathrm{T}_{2}\mathrm{HI})$ ）和液体衰减反转恢复

（FLAIR）序列用于评价脑实质异常信号 $\mathrm{T}_{2}^{\ \ast}\mathrm{HI}$ WI 和SWI用于显示微出血和铁沉积的程度［41］，扩散加权成像（DWI）用于评价是否合并急性期脑梗死等细胞毒性水肿相关病变［42‑43］。PET、CSF 或血液检测可以评估AD 患者抗Aβ 治疗后相关生物标志物的变化，应根据实际情况定期评估。总之，临床量表、结构MRI 和生物标志物均可考虑用于治疗后的病情和疗效监测［1， 23， 41， 44‑45］。在实践中，临床医师可根据患者个体情况和医疗机构的实际情况选择合适的监测手段进行定期评估。

（二）安全性管理

1. ARIA：ARIA 是抗Aβ 治疗可能出现的不良反应，MRI 上可观察到的ARIA 伴水肿或渗出（ARIA with effusion or edema， ARIA‑E）、ARIA 伴出血或含铁血黄素沉积（ARIA with hemorrhage or hemosiderin deposit， ARIA‑H）。在所有以Aβ 为靶点的药物研究中均观察到此类不良反应的发生［46］，其中以仑卡奈单抗的ARIA 发生率最低［21， 32， 47‑48］。仑卡奈单抗Ⅲ期Clarity AD 研究中，ARIA‑E 和ARIA‑H 的发生率分别为 $12.6\%$ 和 $17.3\%$ $3\%$ 为症状性ARIA，严重症状仅 $0.7\%^{[21]}$ 。多奈单抗Ⅲ期TRAILBLAZER‑ALZ 2 试验中，ARIA‑E 和ARIA‑H的发生率分别为 $24\%$ 和 $31.4\%$ ， $6.1\%$ 为症状性ARIA‑E $1.6\%$ 的受试者因ARIA 导致严重结局，如住院、需要支持性治疗和/或使用皮质类固醇［32］。ARIA 主要发生在治疗最初3 个月内［21］。ARIA 的危险因素主要包括ApoE ε4携带数量［49］、CAA［34， 50］、

既往存在微出血［49］、合并使用抗凝药［34］或溶栓药［49］。研究显示，淀粉样蛋白水平和疾病分期对ARIA 发生率无影响［51］。尽管ARIA 的发病机制尚未完全阐明，但目前认为其可能与药物对脑血管壁通透性的改变及局部免疫反应有关。

ARIA‑E 在T‑FLAIR 序列上表现为水肿、积液2或渗出的信号变化，发生在脑沟或软脑膜间隙，可能反映了脑膜血管中蛋白质液体的渗漏。ARIA‑E可能与局部区域占位效应或脑回肿胀有关，最常累及枕叶，其次是顶叶、额叶和颞叶，很少累及小脑［44］。ARIA‑E通常在出现后4个月内消退［21］。

ARIA‑H的MRI表现特征为脑实质微出血或软脑膜微小含铁血黄素沉积，好发于脑叶或皮质表面（常发生在灰白质交界）或皮质。在梯度回波（gradient echo， GRE）/T\*或SWI 序列上，微出血表2现为脑实质中散在的点状、圆形和明显低信号病灶［44］。血红素产物渗漏到软脑膜或软脑膜下腔导致脑组织浅表铁沉积，MRI可见沿脑回分布的曲线状低信号［50］。含铁血黄素沉积引起脑组织持久性染色，ARIA‑H的特征将在后续图像中保持不变［47］。ARIA影像学的严重程度分级见表2［9， 11］。

ARIA通常无症状，症状性ARIA的临床表现包括头痛、头晕、恶心、意识模糊等神经精神症状；较少见的症状包括疲乏、视力变化和步态障碍；严重的ARIA可表现为局灶性神经功能缺损、癫痫发作、癫痫持续状态、脑病和昏迷。ARIA 临床症状的严重程度分级见表3［9， 11］。当患者在治疗早期出现以

表2 ARIA影像学严重程度分级［9， 11］

|Aria类型||| |---|---|---| |Aria类型|轻度|中度| |ARiA-E水肿/渗出|FLAlR高信号局限于1个||

注：ARIA为淀粉样蛋白相关影像学异常；ARIA‑E为淀粉样蛋白相关影像学异常伴水肿或渗出；ARIA‑H 为淀粉样蛋白相关影像学异常伴含铁血黄素沉积；FLAIR为液体衰减反转恢复序列

表3 ARIA临床症状严重程度分级［9， 11］

|aria类型||临床症状严重程度|临床症状严重程度| |---|---|---|---| |aria类型|轻度|中嚷|重度| |ARlA-e| 有不适的感觉,但不影响正常的 日常活动 | 存在足以减少或影响正常日常活动的 不适 | 丧失行动能力,不能工作或进行正常的日常 舌动 | |ARIA-H|无症忧|无症状/有症状|有症忧|

注：ARIA为淀粉样蛋白相关影像学异常；ARIA‑E为淀粉样蛋白相关影像学异常伴水肿或渗出；ARIA‑H 为淀粉样蛋白相关影像学异常伴含铁血黄素沉积

上症状时，应高度怀疑ARIA 的可能性，及时进行MRI 检查并根据影像学和临床症状的严重程度进行分级管理［34］。

所有接受仑卡奈单抗治疗的患者应在第5、7、14次输注前进行包含 ${\mathrm{GRE/T}}_{2}^{\ast}$ \*或SWI序列的MRI复查。对于用药前有5\~9 个微出血的患者、ApoE ε4 纯合子的患者和联合使用抗凝药的患者，应格外注意按时进行上述检查，尽早识别可能出现的ARIA。对上述存在ARIA 危险因素的患者，或在早期MRI检查中表现出ARIA 趋势的患者，尤其建议在第26 次输注前再次进行上述检查［34， 44］。接受多奈单抗治疗患者应在第2、3、4、7 次输注前进行MRI 复查［10］。医生应告知患者及照料者，若出现头痛、头晕、恶心和意识模糊等症状时尽早就诊，完善计算机断层扫描（CT）以迅速评估是否有脑出血及其严重程度［52］。此外，对于已经接受抗Aβ 单抗治疗的患者，在特定情况下若需考虑使用抗凝药时应格外谨慎，同时，原则上不建议给予组织型纤溶酶原激活剂（tissue‑type plasminogen activator， t‑PA）等进行溶栓治疗［44］。

ARIA管理方案：

（1）大多数出现ARIA 患者即使未接受对症治疗，也可逐渐缓解［47］。在某些情况下，ARIA 可能很严重，需要住院或额外治疗。

（2）对于出现影像学轻度ARIA 但无或轻度临床症状的患者，可根据临床判断继续给药，并根据情况每1\~3 个月复查头部MRI，直至影像学稳定或消失和临床症状稳定，期间密切关注患者主诉变化。

（3）对于影像学中、重度ARIA或出现临床症状的患者，应暂停抗Aβ 单抗给药，并进行临床监测、症状管理和每个月1 次的非对比增强MRI 检查，直至ARIA‑E 消退或ARIA‑H 稳定及临床症状缓解。待ARIA 症状缓解和影像学消退后，经与患者及照料者沟通风险和获益后，可考虑重新启动抗Aβ 单抗治疗。

（4）对于严重ARIA，除暂停给药及密切监测外，应考虑早期开始大剂量糖皮质激素治疗（例如每日甲泼尼龙 $500{\sim}1~000~\mathrm{mg}$ 静脉滴注给药5 d，之后在数周内口服类固醇，逐渐减量），同时关注癫痫发作，并采取相应对症治疗。该类患者临床评估好转后，不建议再次启动抗Aβ治疗［44］。

2. 输液相关反应：输液相关反应是抗Aβ 单抗治疗的常见不良反应，主要为轻至中度，且多出现

在治疗初期［21， 32］，通常于 $24{\mathrm{~h~}}$ 内缓解［34］。抗Aβ 单抗治疗期间的输液相关反应症状和体征包括发热、寒战、头痛、皮疹、恶心、呕吐、呼吸困难、出汗、头痛、胸痛、低血压、腹部不适和血压升高等［10， 34］。医护人员应加强首次输注时对输液相关反应的监测。治疗期间如出现一过性输液相关反应，则无须中断输注和干预。若出现轻中度输液相关反应，应中断输注并给予对症治疗（如抗组胺药、对乙酰氨基酚、非甾体抗炎药或皮质类固醇等）直至症状缓解，并在下次抗Aβ 单抗输注前 $30\ \mathrm{{min}}$ 预防性用药（可持续至患者输液反应缓解后的第2\~4 次治疗）。若出现严重输液反应及过敏反应，应停止输注，进行紧急干预，必要时进行生命支持。此外，对于小范围轻、中度皮肤过敏反应，可考虑使用苯海拉明或外用皮质类固醇乳膏［34］。

推荐意见 3

（1）在使用抗Aβ 单抗治疗期间，建议每3\~6个月进行1次认知功能评估。

（2）可根据实际情况定期评估PET、CSF 或血液AD 生物标志物的变化。抗Aβ 单抗治疗应结合不同单抗药物作用靶点，Aβ清除情况，患者认知及功能改善或维持状态、患者治疗依从性、生活质量，照料者负担，以及长期随访数据等，综合考虑治疗获益以及个性化长期管理策略。

（3）ARIA 是抗Aβ 治疗可能出现的不良反应，其主要危险因素包括ApoE ε4 携带数量、CAA、既往存在微出血、合并使用抗凝药或溶栓药等。如已开始接受抗Aβ 单抗治疗，使用抗凝药物时应慎重，原则上避免使用溶栓药物。

（4）应在抗Aβ 单抗治疗期间提高对ARIA 的临床警惕性。应在仑卡奈单抗治疗的第5、、14 次输注前进行含 $\mathbf{GRE}/\mathbf{T}_{2}^{*}$ 或SWI 序列的MRI 复查。存在ARIA 危险因素或在早期MRI 中表现出ARIA 趋势的患者，尤其建议在第26次输注前再次进行上述检查。接受多奈单抗治疗患者应在第2、3、、次输注前进行MRI复查。

（5）如出现ARIA，应根据患者临床症状及影像学严重程度给予相应处理及调整后续治疗方案。

（6）抗Aβ 单抗的输液相关反应多发生于治疗初期，如出现应及时采取适当对症处理。

五、未来展望

未来AD 的治疗将趋向于联合治疗，即同时靶向Aβ、Tau、神经炎症等多个病理过程。例如，抗Aβ 单抗与抗Tau 抗体的联合治疗已经在临床试验

中显示出初步的疗效。研究表明，联合治疗能够显著延缓疾病进展，尤其是在早期AD患者中。此外，抗Aβ单抗与神经炎症调节剂的联合治疗也在研究中，未来有望进一步改善AD 的治疗效果。基于疾病分期和患者亚型的个性化治疗将成为未来的发展方向。例如，针对不同Tau 病理负荷的患者，可以选择不同的治疗方案。低Tau 病理负荷的患者可能对抗Aβ 单抗治疗更为敏感，而高Tau 病理负荷的患者可能需要联合抗Tau 治疗。此外，基于ApoE 基因型的个性化治疗也在研究中，未来有望根据患者的基因型选择最合适的治疗方案。

六、总结

随着AD 治疗进入DMT 时代，可以在AD 早期或甚至在症状变化出现之前尽早开始药物干预。这也意味着AD 的临床实践出现了根本性变革，需要我们在临床实践中不断积累经验，改进AD 的早期诊断和生物标志物检测、持续观察和总结DMT治疗的临床获益、优化不良反应的管理方案。此外，随着DMT 治疗的不断涌现，未来有望根据疾病分期和患者亚型选择治疗靶点。同时，探索基于不同病理过程（Aβ、Tau、神经炎症、氧化应激、糖化蛋白、血管损伤、代谢或昼夜节律等）的联合治疗，优化给药途径等也是DMT治疗的未来发展方向［53‑54］。

《早期阿尔茨海默病疾病修饰治疗专家共识》编审委员会

组长：贾建平（首都医科大学北京宣武医院神经内科）

执行组长：陈晓春（福建医科大学附属协和医院神经内科）

副组长：魏翠柏（首都医科大学北京宣武医院神经内科）；王华丽（北京大学第六医院精神科）；董强（复旦大学附属华山医院神经内科）；徐运（南京鼓楼医院神经内科）

执笔专家：纪勇（天津市痴呆研究所/天津市环湖医院神经内科）；贾建军（解放军总医院神经内科）；郭起浩（上海市第六人民医院神经内科）；赵辉（南京鼓楼医院神经内科）；陈芹（四川大学华西医院神经内科）；常红（首都医科大学北京宣武医院护理部）

编审委员会专家（按姓氏拼音排序）：常红（首都医科大学北京宣武医院护理部）；陈芹（四川大学华西医院神经内科）；陈炜（浙江大学医学院附属邵逸夫医院精神科）；陈晓春（福建医科大学附属协和医院神经内科）；董强（复旦大学附属华山医院神经内科）；杜怡峰（山东省立医院神经内科）；管一晖（复旦大学附属华山医院核医学科）；郭起浩（上海市第六人民医院神经内科）；纪勇（天津市痴呆研究所/天津市环湖医院神经内科）；贾建军（解放军总医院神经内科）；贾建平（首都医科大学北京宣武医院神经内科）；李霞（上海市精神卫生中心老年精神科）；刘军（广州医科大学附

属第二医院神经内科）；刘军（上海交通大学附属瑞金医院神经内科）；刘帅（天津市痴呆研究所/天津市环湖医院护理部）；罗本燕（浙江大学医学院附属第一医院神经内科）；吕粟（四川大学华西医院神经影像科）；宁玉萍（广州医科大学附属脑科医院神经内科）；潘小平（广州市第一人民医院神经内科）；彭丹涛（中日友好医院神经内科）；屈秋民（西安交通大学医学院第一附属医院神经内科）；沈璐（中南大学湘雅医院神经内科）；施炯（中国科学技术大学附属第一医院神经内科）；孙莉（吉林大学白求恩第一医院神经内科）；汤荟冬（上海交通大学医学院附属瑞金医院神经内科）；汪凯（安徽医科大学第一附属医院神经内科）；王刚（上海交通大学医学院附属瑞金医院神经内科）；王华丽（北京大学第六医院精神科）；魏翠柏（首都医科大学北京宣武医院神经内科）；魏文石（复旦大学附属华东医院神经内科）；徐运（南京鼓楼医院神经内科）；郁金泰（复旦大学附属华山医院神经内科）；张冰（南京鼓楼医院神经影像科）；张巍（首都医科大学附属北京天坛医院神经内科）；章军建（武汉大学中南医院神经内科）；赵辉（南京鼓楼医院神经内科）；赵洁皓（广东省人民医院神经内科）；朱爱琴（青海省人民医院神经内科）利益冲突 所有作者声明无利益冲突

参 考 文 献

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