【心血管-COPD-2022]慢性阻塞性肺疾病合并心血管疾病诊治管理专家共识

三、慢阻肺与心血管合并症的鉴别诊断

慢阻肺的主要临床表现包括咳嗽、咳痰和劳力性呼吸困难，这些症状也可见于心血管疾病，特别是心力衰竭，需要进行鉴别。依据我国慢阻肺诊治

指南，在慢阻肺的综合评估过程中，应主动筛查慢阻肺患者是否存在心血管合并症，并在治疗时予以兼顾。同样重要的是，在心力衰竭和IHD患者中也应识别是否合并慢阻肺。

（一）慢阻肺与左心衰竭的鉴别诊断

由于慢阻肺和心力衰竭的症状和体征相重叠，左心功能不全与慢阻肺的鉴别诊断具有一定难度，尤其是对于年龄较大、有呼吸困难症状的吸烟患者［30］。尽管肺功能是诊断慢阻肺气流受限的必要检查，但需注意急性失代偿的左心衰竭患者不宜进行肺功能检查。对于慢性射血分数降低心力衰竭（HFrEF）患者，尽管与性别、年龄、身高匹配的普通人群相比，FEV 和FVC 均有下降（平均下降约1 $20\%$ ），但 $\mathrm{FEV}_{1}/\mathrm{FVC}$ 变化不大；对于这种患者通过体积描记法发现肺过度充气有助于识别慢阻肺［31］。

超声心动图、心电图和利钠肽在大多数情况下有助于在慢阻肺患者中识别合并的左心衰竭。心力衰竭的诊断应符合前述的3 要素，根据左室射血分数（LVEF）分为3 类 ${\leqslant}40\%$ 为HFrEF， $41\%{\sim}49\%$ 为射血分数轻度降低心力衰竭（HFmrEF） ${\geqslant}50\%$ 为射血分数保留心力衰竭（HFpEF）32‑33］。对于HFpEF 的诊断，在结合症状和体征的基础上，推荐参考以下稳定期指标进行诊断［34‑36］：（1）利钠肽水平升高［B型利钠肽 ${>}35\;\mathrm{ng/L}$ 和（或）N末端B型利钠肽前体 ${>}125\ \mathrm{ng/L}]$ ；（2）心脏结构/功能改变的客观证据（如左心室质量指数增加或左心房增大或超声心动图定义的舒张功能异常）。但应熟知除心力衰竭外，多种疾病均可引起利钠肽升高。

总之，对于具有非特异性症状［如呼吸困难和

鉴别 $\mathrm{{[HID}^{[40]}}$ ］。考虑到慢阻肺患者存在更高的基础心血管功能异常风险，如果经过规范的慢阻肺治疗，仍然有呼吸困难症状，或者肌钙蛋白升高、ECG提示缺血表现等，应利用临床风险分层工具、负荷试验、非侵入性或侵入性冠状动脉影像学检查进行综合评估［41‑42（诊断流程见图2）。一般而言，相比心力衰竭患者的呼吸困难，IHD的典型症状为缺血性胸痛，更容易与慢阻肺进行鉴别。

四、慢阻肺与心血管合并症的稳定期管理

当慢阻肺与心血管疾病并存时，两者原则上均应按照相应的指南进行稳定期的长期管理［2］。

（一）药物治疗概述

根据现行临床指南，整体而言，合并IHD、心力衰竭、高血压和房颤的慢阻肺患者，无需特别调整慢阻肺常规药物治疗方案；但需注意的是，个别患者对吸入的支气管舒张剂（包括 $\upbeta_{2}$ 受体激动剂、抗胆碱药物）和茶碱类药物特别敏感，存在诱发房颤等心律失常的风险，此类反应通常在开始应用早期出现，对于多数可以耐受的患者，长期应用不增加不良事件的风险［43］。因此，有心血管合并症，尤其是房颤患者，开始应用吸入支气管舒张剂和茶碱类药物，需要询问用药史并监测用药后的反应。应根据临床实际制定个体化药物治疗方案，例如减量使用或避免使用。

（二）慢阻肺的药物治疗

慢阻肺稳定期药物治疗的目标是减轻症状，改善运动耐量和健康状况，降低急性加重风险［2］。慢阻肺的治疗药物主要包括抗胆碱药 $\upbeta_{2}$ 受体激动剂、长效抗胆碱药（LAMA）联合长效 $\upbeta_{2}$ 受体激动剂

（或）“疲劳”］的老年人，尤其是吸烟者，必须进行仔细的临床评估（见图1）37］。气流受限和LVEF 降低支持诊断慢阻肺合并 HFrEF 和HFmrEF。HFpEF 的诊断更具挑战性，需依靠超声心动图、病史和利钠肽综合判断［38］。

（二）慢阻肺与IHD的鉴别诊断

肺功能检查是从IHD 患者中识别慢阻肺的有效手段，但需注意心血管状态不稳定的患者不宜接受肺功能检查，例如近3 个月内患心肌梗死、休克者，近4周内心绞痛患者［39］。

 图1 慢性阻塞性肺疾病（慢阻肺）与心力衰竭的鉴别诊断流程

对于稳定期慢阻肺患者，一般可通过病史、危险因素和典型症状

注：诊断慢阻肺之前应排除其他具有不可逆性气流受限的疾病

 注：诊断慢阻肺之前应排除其他具有不可逆性气流受限的疾病图2 慢性阻塞性肺疾病（慢阻肺）与缺血性心脏（IHD）病的鉴别诊断流程

（LABA）、吸入糖皮质激素（ICS）和长效支气管舒张剂的复合药物、茶碱类等。

1. 抗胆碱能药：LAMA 是慢阻肺稳定期治疗的基础用药之一，主要通过与 $\mathbf{M}_{1},\mathbf{M}_{3}$ 受体结合发挥支气管舒张作用；因舒张支气管的同时，可减轻肺过度充气，改变胸腔内压力，对心血管系统可能会产生有益影响。多项长期治疗的研究结果显示，LAMA 在慢阻肺患者中具有良好的心血管安全性，并未增加心血管风险和相关死亡事件的发生［44］。然而在部分敏感的患者中，LAMA 可能增加心率，导致部分患者出现心悸［45］，故应根据不同患者对药物的反应差异调整LAMA使用剂量。

$2.\,\upbeta_{2}$ 受体激动剂：包括短效 $\upbeta_{2}$ 受体激动剂（SABA）和LABA。有研究发现接受SABA 吸入治疗的慢阻肺患者发生房颤和心肌梗死的风险更高［46］。与抗胆碱能药物类似，LABA 在缓解肺过度充气的同时，能明显改善慢阻肺患者的肺血流动力学指标［47］，且有研究提示其减轻呼吸困难的作用也与改善右心室顺应性相关［48］。LABA 还可引起血管扩张，与高血压发病率降低相关［49］。虽有研究提示启动LABA 治疗的30 d 内慢阻肺患者急性心血管不良事件的风险增加，但长期LABA 使用未增加心血管不良事件风险［43］。LABA 以剂量依赖的方式导致心率增加、心悸、快速性心律失常和反射性心动过速，这可能会增加心力衰竭的风险［49‑50］，故对慢阻肺合并心血管疾病患者应充分结合临床实际调整LABA剂量或停用LABA。

3. 联合制剂：二联支气管舒张剂（LABA/LAMA）具有协同作用，这种协同作用使得其中每种单组分的药物剂量减少，从而降低药物不良反应［51］。在一项采用吸入格隆溴铵/茚达特罗二

联支气管舒张剂的研究结果中显示，与安慰剂比较，能够降低肺过度充气患者的残气量，同时显著改善左/右心室终末期舒张容积以及每搏输出量，提示其在改善心功能方面的额外获益［52‑53］。此外，二联支气管舒张剂长期使用，与ICS/LABA 相比可进一步改善肺功能和呼吸困难［54］，两者在心功能获益上的差异值得进一步研究。在安全性方面，对于心血管风险增高的慢阻肺患者，二联支气管舒张剂的长期心血管安全性良好［55‑56］。

ICS 不单独用于慢阻肺治疗，通常与支气管舒张剂联合使用［57］；ICS/LABA 联合治疗在改善症状和健康状况、降低急性加重风险等方面，优于单用ICS 或LABA。目前ICS 对于全身炎症和心血管系统的获益仍不明确［58］。在安全性方面，有研究表明吸入三联疗法（ICS/LABA/LAMA）与二联支气管舒张剂相比，不会增加心血管疾病的发生率［59］。多项随机对照研究显示含ICS 的治疗方案与支气管舒张剂或安慰剂比较，均未增加心血管事件的发生风险［59‑61］；荟萃分析亦显示三联疗法未增加心血管不良事件的风险［62‑63］。

4. 茶碱类药物：我国2021 年慢阻肺诊治指南推荐［64］，缓释型或控释型茶碱口服可能对慢阻肺稳定期具有一定治疗效果。茶碱不仅可通过抑制磷酸二酯酶（PDE）使支气管舒张，还可抑制PDE 和神经肽释放，发挥抗炎作用。然而茶碱的治疗窗窄，药物不良反应和剂量高度相关，主要不良反应包括恶心、呕吐、腹痛、头痛、胸痛、失眠、兴奋、心动过速、呼吸急促等。尽管茶碱可以降低肺血管阻力并改善心室功能［65］，但有研究提示茶碱与心血管死亡风险升高相关，对于有严重心脏病或相应的高危人群，尤其是急性冠状动脉综合征和扩张型心肌病的患者，应避免使用茶碱［66］。茶碱还可增加心房颤动、窦性心动过速及室上性心动过速的发生风险［67‑68］，故监测茶碱血药浓度尤为重要；当血液中茶碱浓度 ${>}5~\mathrm{mg/L}$ 即有治疗作用，而 ${>}15~\mathrm{mg/L}$ 时药物不良反应明显增加。茶碱和临床常用药物存在的相互作用需要关注，包括红霉素、环丙沙星、别嘌呤醇、5‑羟色胺摄取抑制剂氟伏沙明、西米替丁及5‑脂氧合酶抑制剂等。

5.其他药物：阿奇霉素等大环内酯类抗生素可

预防慢阻肺急性加重，改善患者的生活质量和症状［69］，减少急性加重次数［70］，同时对慢阻肺急性加重期也有较好的疗效［71］。某些大环内酯类抗生素（如红霉素和克拉霉素）可能会引起心肌细胞复极异常、导致尖端扭转性室速、室性心律失常和猝死［72］。另有研究和病例报道显示，阿奇霉素可延长QT 间期，并在极少数情况下诱发尖端扭转性室速［73‑74］。因此，大环内酯类药物禁用于先天性长QT综合征。

罗氟司特是一种新型慢阻肺治疗药物，通过选择性抑制PDE‑4发挥抗炎作用，并能有效降低慢阻肺患者的急性加重率［75］。有研究显示，与安慰剂相比，罗氟司特可减少非致命性心肌梗死、非致命性脑卒中和心血管死亡的发生率［76］。

（三）心血管病的药物治疗

心血管疾病的常用治疗药物包括β 受体阻滞剂、血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）与血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂（ARB）、他汀类药物、抗血小板药物、利尿剂和钙通道阻滞剂。

慢阻肺对心力衰竭药物治疗耐受良好 $\upbeta_{1}$ 受体阻滞剂在个别患者可恶化肺功能，但在慢阻肺不是禁忌，宜从小剂量起始，密切监测气道阻塞症状。针对慢阻肺的治疗药物ICS和β受体激动剂不增加心血管事件的发生，优化慢阻肺管理可改善心功能［32］。

$1.\upbeta_{1}$ 受体阻滞剂：已被广泛证实可使冠心病、心力衰竭［77］、高血压、房颤以及室性心律失常的患者获益。研究显示，选择性 $\upbeta_{1}$ 受体阻滞剂不影响合并心血管疾病的慢阻肺患者的FEV和呼吸道症1 状，而且不影响 $\upbeta_{2}$ 受体激动剂的治疗反应［78］。对于合并IHD、心力衰竭和高血压的慢阻肺患者，使用 $\upbeta$ 受体阻滞剂与更好的临床预后相关［79‑80］。近期一项荟萃分析显示，在合并心血管疾病的慢阻肺患者中，使用非选择性β阻滞剂和选择性 $\upbeta_{1}$ 受体阻滞剂均可以降低患者的全因死亡风险，而且选择性β受1体阻滞剂还可以降低慢阻肺患者的急性加重风险，提示选择性 $\upbeta_{1}$ 受体阻滞剂优于非选择性β 受体阻滞剂［81］。因此合并慢阻肺的心血管疾病患者应按照指南使用选择性 $\upbeta_{1}$ 受体阻滞剂［82‑83］。但是在临床实践中，对于合并慢阻肺的心血管病患者，仍存在对于 $\upbeta_{1}$ 受体阻滞剂使用的顾虑，导致此类患者心血管疾病的药物治疗不充分［84］。另外需要注意的是，在没有明确的心血管疾病适应证的慢阻肺患者中，美托洛尔可能会增加因慢阻肺急性加重住院的

风险［85］，因此，慢阻肺患者在应用 $\upbeta_{1}$ 受体阻滞剂之前应把握适应证。

2. 血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）与血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂（ARB）：ACEI 与ARB 广泛用于高血压和心力衰竭的治疗，并且可改善左心室重构，已有充分的证据表明可改善患者的预后。一般情况下，在合并慢阻肺的患者中不需要调整治疗方案。此外，近年来的研究发现ACEI 和ARB 有助于延缓肺气肿进展，改善慢阻肺患者的运动能力，并且与慢阻肺急性加重住院后90 d 病死率降低呈正相关性［86‑89］。考虑到 $5\%{\sim}20\%$ 使用ACEI 的患者出现咳嗽的不良反应，有可能与气道高反应性有关［90］，因此建议将ACEI作为二线用药。

3. 他汀类药物：不仅可以降低血清胆固醇水平，还具有稳定斑块、减轻炎症、逆转内皮功能障碍和抗血小板聚集，减少血栓形成等多种降脂机制以外的作用［91］，对于冠心病的患者具有明确的生存获益。对于慢阻肺患者，早期的观察性研究提示他汀对于慢阻肺患者改善症状和预后可能有一定益处［92‑94］。虽然一项大型随机对照研究并未观察到他汀对于减少慢阻肺急性加重的获益［1，95］，但最近两项荟萃分析显示他汀可以降低慢阻肺患者的全因死亡和急性加重风险，改善活动耐量［96‑97］；而且最近一项随机对照研究也显示辛伐他汀（ $40\;\mathrm{mg/d}\;$ ）可延长首次出现慢阻肺急性加重的时间并减少急性加重频次［98］。因此，对于合并心血管疾病、且具有他汀类药物适应证的慢阻肺患者，应遵循指南使用他汀类药物。

4.抗血小板药物：在防治冠状动脉粥样硬化发展及血栓形成的药物中，抗血小板药物起着重要作用，广泛用于心血管疾病的二级预防。抗血小板药物在慢阻肺患者中的相关研究数据有限。一项为期1 年的队列研究显示抗血小板药物（包括阿司匹林和氯吡格雷）有助于降低慢阻肺患者的死亡风险［99］；另一项前瞻性研究同样提示，抗血小板药物可以改善需要长期氧疗的慢阻肺患者的生存率［100］。此外，慢阻肺患者使用阿司匹林可能与急性加重频次减少、呼吸困难减轻，院内病死率降低、机械通气使用减少和住院时间缩短相关［101‑102］。因此，对于合并IHD 的慢阻肺患者，应遵循指南使用抗血小板药物。

5. 利尿剂：可降低心脏前负荷及充盈压，减轻心力衰竭患者的症状，改善生活质量。此外，也有研究探索了利尿剂在治疗AECOPD中的潜在作用，

提示联合利尿剂和血管舒张剂有助于降低AECOPD 患者血浆BNP 水平［103‑104］，但亦有研究显示襻利尿剂可诱发代谢性碱中毒，降低化学感受器的敏感性从而导致肺泡低通气，而停用襻利尿剂则可降低外周性水肿的慢阻肺患者的 $\mathrm{PaCO}_{2}^{\,\left[105\right]}$ ］。近期一项回顾性研究显示，间断使用利尿剂特别是襻利尿剂可能增加慢阻肺患者的住院率和肺炎发生率，并增加病死率［106］。因此，在合并心力衰竭的慢阻肺患者中，使用利尿剂时应注意监测 $\mathrm{PaCO}_{2}$ 的水平。

6.钙通道阻滞剂：可抑制多种钙通道依赖的心血管功能，抑制血管平滑肌细胞收缩，促进外周血管和冠状动脉扩张，主要用于高血压、心绞痛和室上性心动过速的治疗。钙通道阻滞剂在慢阻肺患者中的相关研究数据有限。氨氯地平和非洛地平有助于改善合并肺动脉高压的慢阻肺患者的肺血管阻力和氧输送能力［107］，但依拉地平并未改善慢阻肺患者的肺功能和活动能力［108］。一般情况下，钙通道阻滞剂不影响慢阻肺的病情及药物治疗。

五、合并心血管疾病的慢阻肺患者的急性期管理

慢阻肺急性加重的主要症状是呼吸困难加重，常伴有咳嗽加剧、痰量增加和（或）痰液性状改变，部分患者可伴有心悸、疲乏等不适，严重者可出现呼吸衰竭和（或）心功能不全的临床表现［64］。这些症状均缺乏特异性，对于慢阻肺合并心血管疾病的患者，在诊断慢阻肺急性加重时，需要考虑是否存在以下情况：（1）慢阻肺急性加重诱发基础心血管疾病发作；（2）仅为基础心血管疾病发作；（3）共同的诱因（例如上呼吸道病毒感染或理化刺激）导致慢阻肺与基础心血管疾病同时加重并相互影响；（4）其他肺内或肺外疾病，需要鉴别的主要有肺炎、气胸、胸腔积液、急性肺栓塞以及新发的心律失常、心功能不全等；（5）基础心血管疾病发作诱发慢阻肺急性加重［37］。因此合并心血管疾病的慢阻肺患者一旦出现急性呼吸困难等症状，首先应进行全面的病史采集和体格检查，并在此基础上选择相应实验室和影像检查，从而明确当前急性症状的主要原因、确定主次矛

盾，同时评估其诱发因素和病情严重程度。值得注意的是，慢阻肺合并心血管疾病的患者，相比单纯慢阻肺或心血管疾病患者，其急性加重的近期和远期预后都更差，因此需要及早诊断、及时治疗，诊治流程可参考图3。

合并心血管疾病的慢阻肺的急性期治疗原则为针对诱因和急性期主要临床表现给予相应治疗，以尽可能改善病情，并减少远期影响。具体措施可参见《慢性阻塞性肺疾病诊治指南（2021 年修订版）》64］、《基层心血管病综合管理实践指南2020》109］、《国家基层高血压防治管理指南2020 版》110］，其处理应特别注意诊疗措施对合并症的影响，主要包括以下方面。

（一）茶碱类药物的使用

对于慢阻肺急性加重期，不推荐茶碱类药物作为一线的支气管舒张剂，只在 $\upbeta_{2}$ 受体激动剂、抗胆碱能药物治疗后，病情改善不佳时可考虑联合应用，并需要监测和避免不良反应［64］。鉴于心动过速是茶碱类药物常见的不良反应，且其有效治疗窗小，过量时可出现心律失常、甚至致死性心律失常，因此对于有心血管疾病合并症的患者，在急性期应慎用。

（二）抗菌药物的选择

对于具有抗菌治疗指征的患者，在选择大环内

 图3 合并心血管疾病的慢阻肺患者急性期管理流程

酯类、莫西沙星等具有QT间期延长作用的药物前，应充分评估心血管合并症的情况以及发生致命性心律失常的风险。此外，阿奇霉素可影响地高辛、华法林等的药物浓度和不良反应，如患者有此类基础用药则应加强观察药物不良反应并监测药物浓度。

（三）β受体激动剂的使用2

慢阻肺急性加重期 $\upbeta_{2}$ 受体激动剂的用量通常高于稳定期，应注意其对心血管基础疾病的影响，如出现心悸等不适则应控制剂量。

（四）利尿剂的使用和水电解质管理

慢阻肺急性加重并发右心功能衰竭时，首要措施是纠正诱因（如控制下呼吸道感染）、改善低氧血症和高碳酸血症，必要时可适当应用利尿剂减轻右心负荷和下肢水肿［64］。不恰当地使用利尿剂会增加心律失常等心血管疾病并发症和电解质紊乱的风险［111］。

六、展望

慢阻肺的心血管合并症之常见和相互影响，已经有充分的研究证据。然而，我们目前的“所知”，似乎远不如“未知”。从发病的危险因素来看，更早、更积极地预防慢阻肺，是否对心血管合并症也存在预防作用；或者反过来，预防心血管疾病是否对慢阻肺也有预防的作用？相互影响的主要机制如何？是否存在个体差异，可以通过生物标志物或相关基因检测来提早判别？在诊断方面，是否有必要对所有慢阻肺患者进行心功能不全的常规筛查？如何判别患者的症状主要是因为慢阻肺本身还是心血管合并症所致？在治疗过程中，如何实现“同时对慢阻肺和心血管合并症都有利”和最大化避免治疗药物带来的“不利相互影响”？这些问题，都需要通过基础与临床相结合的研究来回答。在不同表型的慢阻肺中或不同类型的心血管合并症中，估计还会存在个体差异，需要通过“精准评估”才能达到“个体化精准治疗”。期盼此专家共识，可以激励更多关于慢阻肺心血管合并症的研究，为未来更好地进行个体化精准治疗提供科学依据。

（执笔人：陈荣昌、康健、孙永昌）

撰写组成员：陈荣昌（深圳市人民医院深圳市呼吸疾病研究所）、陈亚红（北京大学第三医院呼吸与危重症医学科）、陈燕（中南大学湘雅二医院呼吸与危重症医学科）、荆志成（中国医学科学院北京协和医院心内科）、康健（中国医科大学附属第一医院呼吸与危重症医学科）、梁瀛（北京大学第三医院呼吸与危重症医学科）、刘晓菊（兰州大学第一医院

呼吸与危重症医学科）、孙德俊（内蒙古自治区人民医院呼吸与危重症医学科）、孙永昌（北京大学第三医院呼吸与危重症医学科）、王贵松（北京大学第三医院心血管内科）、王玮（中国医科大学附属第一医院呼吸与危重症医学科）、文富强（四川大学华西医院呼吸与危重症医学科）、肖伟（山东大学齐鲁医院呼吸与危重症医学科）、杨汀（中日友好医院呼吸与危重症医学科）、张静（复旦大学附属中山医院呼吸与危重症医学科）、张永珍（北京大学第三医院心血管内科）

利益冲突 所有作者声明无利益冲突

参 考 文 献

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