钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂联合二甲双胍治疗2型糖尿病专家共识

共识内分泌与代谢· 糖尿病 · 2023

钠-葡萄糖共转运蛋白2 抑制剂二甲双胍糖尿病2 型动脉粥样硬化性心血管疾病心力衰竭慢性肾脏病共识

二、二甲双胍的作用机制、特点与使用现状

二甲双胍的主要降糖机制为:作用于肝脏,可抑制糖异生、减少肝糖输出;作用于外周组织( 肌肉、脂肪),可提高胰岛素敏感性、增加对葡萄糖的摄取和利用、促进肌肉糖原合成、降低游离脂肪酸;作用于肠道,抑制肠壁细胞摄取葡萄糖、促进葡萄糖向肠道排泄、提高GLP-1 水平[18-21]。二甲双胍作用的分子机制可能与通过作用于PEN2( $\upgamma\cdot$ -分泌酶的一个亚基),激活腺苷酸活化蛋白激酶,改善肌肉、脂肪及肝脏的能量代谢有关[20]。国内外糖尿病指南或共识中均推荐二甲双胍作为T2DM 患者控

表1 主要推荐建议

|推荐内容|推荐内容|| |---|---|---| |适用人群与使用时机||| | 1.大多数成人T2DM患者和需要严格控制血糖的T2DM患者，若诊断时HbA1c≥7.5%，可尽早启动二甲双胍联合 SGLT2i治疗或使用SGLT2i/二甲双胍FDC。 ||| | 2.二甲双胍或SGLT2i单药治疗,3个月仍未达到个体化的血糖控制目标者,可选择两药自由联合治疗或使用 SGLT2i/二甲双胍FDC。 ||| | 3.其他种类降糖药单药治疗，3个月仍未达到个体化的血糖控制目标者，可以考虑更换降糖方案，推荐SGLT2i/二甲双胍联合治疗或使用SGLT2i/二甲双胍FDC；正在使用SGLT2i和二甲双胍联合方案的患者，可转换为含相同剂量的SGLT2i/二甲双胍FDC。 ||| | 4.合并ASCVD或其高危因素的T2DM患者，不论HbA1c是否达标，可优先选择具有ASCVD获益证据的SGLT2i 或SGLT2i/二甲双胍FDC；患者已经接受SGLT-2i治疗，如HbA1c不达标且不适合使用其他类别具有明确心血管获益的降糖药物，首选联合二甲双胍。 ||| |||| | 5.合并HF的T2DM患者，不论HbA1c是否达标，可优先选择SGLT2i或SGLT2i/二甲双胍FDC（需注意二甲双胍不适用于急性HF和潜在乳酸酸中毒患者）；患者已经接受SGLT-2i治疗，如HbA1c不达标且不适合使用其他类别具有明确心血管获益的降糖药物,首选联合二甲双胍。 ||| |确肾脏获益的降糖药物，首选联合二甲双胍。||| | 7.合并超重或肥胖的T2DM患者，可优先选择SGLT2i或SGLT2i/二甲双胍FDC，在此基础上如有进一步减重和血糖控制的需求，可联合其他具有减重作用的降糖药物或二甲双胍。 ||| |T2DM特殊人群用药||| |||| |1.二甲双胍在eGFR|||

注:T2DM:2 型糖尿病;T1DM:1 型糖尿病;SGLT2i:钠葡萄糖协同转运蛋白2 抑制剂;HbA1c:糖化血红蛋白A1c;eGFR:估算的肾小球滤过率;ASCVD:动脉粥样硬化性心血管疾病;CKD:慢性肾脏病;DKD:糖尿病肾脏病;HF:心力衰竭;MACE:主要心血管不良事件;BMI:体重指数;推荐级别:Ⅰ:推荐使用,Ⅱa:应当考虑,Ⅱb:可以考虑,Ⅲ:不推荐使用;证据水平:A:高质量证据,B:中等质量证据

制血糖的基础降糖药物[7-8,21-22]。在没有SGLT2i 心肾保护强适应证的情况下,建议二甲双胍作为首选一线降糖药物用于T2DM,并一直保留在糖尿病治疗方案中[22]。因改善心肾临床结局需要优先使用SGLT2i 治疗时,二甲双胍可作为联合治疗方案中首。 (Kidney 选的降糖药物改善全球肾脏病预后组织 Disease: Improving Global Outcomes, KDIGO) 指南推荐二甲双胍联合SGLT2i 作为糖尿病合并CKD 患者的一线降糖方案[23]。

三、钠-葡萄糖共转运蛋白2 抑制剂联合二甲双胍(复方制剂)方案的合理性和优势

T2DM 发病机制复杂[24],单一机制降糖药物常难以长期维持理想的血糖控制,容易出现治疗失败,因此,联合使用不同机制的降糖药物在糖尿病治疗中具有诸多优势。起始/ 早期联合治疗能够使血糖尽早达标, 延长有效控制血糖的时间、延缓T2DM 进展, 降低相关并发症风险, 改善患者预后[25]。2023ADA 指南推荐,对于HbA1c 水平超过个体目标 $1.\,5\%\sim2.\,0\%$ 的患者,应考虑初始联合治

[7]。2023 ( American 疗美国临床内分泌医师学会Associationof Clinical Endocrinologists, AACE) 指南推荐, 对于新诊断为T2DM 的高血糖( HbA1c ≥ $7.5\%$ )患者,单药治疗不易达到HbA1c 目标时,应考虑早期联合药物治疗[9]。MMC 代谢病管理指南第二版推荐,若生活方式干预血糖控制不达标,当 $\mathrm{HbA l c}\!\geqslant\!7.5\%$ ,应选择联合治疗方案[10]。

SGLT2i 联合二甲双胍可针对T2DM 不同的病理生理缺陷,覆盖多重病理生理机制和多个靶点,发挥机制互补、协同增效的降糖作用[26]。SGLT2i联合二甲双胍相较其他联合方案依从性更好,便于临床使用[27],二者联合(复方制剂) 的降糖疗效优于等剂量的单药治疗,联合(或复方制剂)治疗可以减少为控制血糖达标而依靠单药增加剂量所带来的一些不良反应, 降低治疗失败的风险。同时,T2DM 与多种心血管危险因素密切相关,易合并心肾疾病,尽早干预并选择具有心肾获益的药物治疗,可降低心肾疾病发生风险及不良事件发生。基于SGLT2i 和二甲双胍各自的作用机制、获益、特点

及国内外指南推荐的“双一线”联合治疗地位,两者联合治疗在T2DM 综合管理中的优势更加突出。

钠-葡萄糖共转运蛋白2 抑制剂联合二甲双胍治疗方案的疗效与获益

一、降糖疗效

SGLT2i 和二甲双胍均具有良好的降糖疗效。二甲双胍单药治疗可使 HbA1c 下降 $1.\,0\%$ \~ $1.5\%^{\lceil28\rceil}$ ,SGLT2i 单药治疗降低HbA1c 达 $0.5\%{\sim}1.2\%^{\mathrm{[8]}}$ 。

多项临床试验证实,SGLT2i 联合二甲双胍治疗T2DM 的降糖疗效确切,总体安全性良好。新诊断T2DM 患者,起始SGLT2i 和二甲双胍联合治疗可降HbA1c $1.\;77\%\!\sim\!2.\;08\%$ ,低较二甲双胍单药治疗额外降低 $0.\,55\%^{\,[\,29\,]}$ 。Meta 分析显示,亚洲T2DM 患者在二甲双胍治疗基础上加用SGLT2i,HbA1c 进一步降低 $0.\,6\%^{\,[\,30\,]}$ 。二甲双胍基础上加用SGLT2i 或(sulfonylureas, SU) Ⅳ磺脲类或二肽基肽酶抑制剂(DPP-4i) 治疗, 以二甲双胍联合 SGLT2i 治疗HbA1c 降幅最大。二甲双胍联合SGLT2i 的长期降糖效果显著优于二甲双胍联合SU,且治疗时间越长,优势越明显[31-32]。

二甲双胍单药控制不佳的T2DM 患者, 加用SGLT2i 可改善胰岛β 细胞功能[33-34]。另外,SGLT2i可使脂肪因子中的瘦素下降、脂联素升高,有助于改善胰岛素抵抗[35]。

二、心脏获益

作为新型降糖药物,目前广泛使用的SGLT2i达格列净、恩格列净、卡格列净、艾托格列净等均依(Food and Drug Admin-照美国食品药品监督管理局 istration, FDA) , 的要求进行了心血管结局试验(Cardiovascular Outcomes Trials, CVOT)。研究证实,SGLT2i 可以降低T2DM 患者的主要心血管不良(Major Adverse Cardiovascular Events, MACE)事件终点发生率、全因死亡率和 HF 住院风险[12-14,16,36-37]。Meta 分析显示,SGLT2i 治疗使全因死亡风险下降 $13\%$ ,心血管死亡风险下降 $14\%$ ,心血管死亡或因HF 首次住院的复合终点风险下降 $26\%$ ,心血管死亡或因HF 再次住院的复合终点风险下降 $25\%^{\lfloor38\rfloor}$ 。达格列净和恩格列净均在射血分数降低和射血分数保留的HF 患者(合并或不合并T2DM)的研究证明,SGLT2i 可降低心血管死亡或心力衰竭恶化风险[17,39-41]。Meta 分析显示,联合或不联合二甲双胍治疗,SGLT2i 均明显降低MACE、HF

住院或心血管死亡、主要肾脏不良结局和全因死亡风险[42]。SGLT2i 对患者的心血管保护作用可能存在多种机制,包括降低心脏前后负荷、优化心脏能量代谢、抑制心脏异常重构、延缓动脉粥样硬化、改善多重心血管危险因素等[43-44]。

长期使用二甲双胍被证明与心血管疾病和心血管死亡风险降低相关。UKPDS 研究表明,二甲双胍可显著降低肥胖T2DM 患者的全因死亡和心肌梗死风险[4]。SPREAD 研究证实,在我国有冠心病病史的T2DM 患者中,与格列吡嗪相比,二甲双胍的主要心血管事件发生率显著下降[45]。另有Meta 分析显示,二甲双胍显著降低T2DM 合并CKD1\~3 期患者的MACE 风险和全因死亡率[46]。二甲双胍对心血管的潜在保护机制包括改善血糖、减轻体重、调节肠道菌群、调节凝血功能、减少炎症和氧化应激、改善血管内皮功能等[47-48]。

三、肾脏获益

SGLT2i 在糖尿病患者的 CVOT 研究证实,SGLT2i 可使糖尿病患者肾脏复合终点的风险显著下降[13,15,36,49-52]。Meta 分析表明,使用SGLT2i 能够降低透析、肾移植或因肾病死亡风险,减少终末期肾病发生率和急性肾损伤风险[53]。SGLT2i 在CKD合并或不合并T2DM 的患者中进一步证明了其肾脏获益:DAPA-CKD 研究显示,达格列净显著降低肾脏硬终点风险 $39\%$ ,降低肾脏特异性复合终点风险 $44\%$ ,降低肾脏透析、肾脏移植和肾病死亡复合终点风险 $34\%^{[49]}$ ;CREDENCE 研究显示,卡格列净治疗可降低肾脏复合硬终点风险达 $30\%$ [15];恩格列净EMPA-Kidney 研究表明肾脏病进展风险显著降低 $28\%^{[54]}$ 。SGLT2i 肾脏获益的可能机制包括降低肾小球囊内压、保护肾脏免受缺氧损伤、抑制交感神经系统等。

四、降低体重

二甲双胍和 SGLT2i 均有一定的减重作用[55-57],二甲双胍为潜在轻度减重,SGLT2i 为中度减重[7]。ADA 指南建议T2DM 伴超重/ 肥胖人群在选择降糖药物时,宜选用可减轻体重的药物[7,58]。研究表明,中国新诊断T2DM 患者经二甲双胍单药治疗16 周,超重、肥胖患者的体重分别下降 $2.\,8\ \mathrm{kg}$ 2. 8kg、 $2.9\ \mathrm{kg}^{[59]}$ 2. 9kg 。研究显示, SGLT2i 可减轻体重 $1.5\!\sim\!3.5~\mathrm{kg}^{[\,60]}$ 1. 5\~3. 5kg ;与单用SGLT2i 或二甲双胍相比,SGLT2i 与二甲双胍联合治疗, 体重减轻幅度更大[34,60-61]。SGLT2i 减轻体重的特点是使患者早期

出现快速的身体水分和脂肪的丢失,随后会有速率较慢的持续性脂肪丢失[62]。

五、其他获益

1. 降血压: 在降压药物治疗的基础上, 加用SGLT2i 额外降低收缩压 $3\!\sim\!5\ \mathrm{mmHg}$ 3\~5mmHg ( 1 mmHg = $0.133\ \mathrm{kPa}$ 0. 133kPa) [63]。二甲双胍单药控制不佳的T2DM患者,联合SGLT2i 治疗可进一步改善血压控制[30]。

2. 降尿酸:SGLT2i 可降低血尿酸水平,与应用GLP-1RA 或DPP-4i 的患者相比,服用SGLT2i 的患者痛风相对风险降低近 $40\%^{\lceil64\rceil}$ 。达格列净联合二甲双胍治疗可使血尿酸下降 $46\!\sim\!56~\upmu\mathrm{mol}V\mathrm{L}^{[65]}$ 46\~56μmol/ L 。

3. 调血脂:二甲双胍能够改善脂肪的合成与代谢,降低总胆固醇和低密度脂蛋白-胆固醇(low-den-sitylipoprotein-cholesterol,LDL-C)水平,保持或轻度- (high-density lipoprotein-增加高密度脂蛋白胆固醇cholesterol,HDL-C) 水平[66-67]。SGLT2i 降低甘油三酯(triglyceride,TG)水平,升高HDL-C 水平,不增加LDL-C / HDL-C 比值[68-69]。研究显示,与单独应用达格列净或二甲双胍相比,达格列净联合二甲双胍治疗使TG 水平明显降低,HDL-C 水平明显升高[70]。

4. 其他方面: T2DM 合并 CKD 患者中应用SGLT2i 可降低高钾血症发生风险,且对低钾血症风险无不良影响,同时抑制患者贫血的发生[71];Meta分析显示,SGLT2i 显著减少心房颤动或心房扑动发作[72]。T2DM 合并非酒精性脂肪性肝病或多囊卵巢综合征患者应用二甲双胍和SGLT2i 治疗可带来代谢获益[73-76], 但需更多真实世界的临床研究证实。

钠-葡萄糖共转运蛋白2 抑制剂/ 二甲双胍固定复方制剂的证据与优势

二甲双胍恩格列净片,为二甲双胍和恩格列净的固定复方制剂,每日2 次随餐服用。二甲双胍恩格列净片在健康受试者中开展的生物等效性研究表明,其与相应剂量的单方制剂联合使用具有生物[82] , 。等效性药代动力学特性不会相互影响

达格列净二甲双胍缓释片,为原研达格列净和二甲双胍缓释剂的单片联合制剂,每日1 次服用,达格列净二甲双胍缓释片开展的生物等效性研究亦证明了其与相应剂量单方制剂联合使用的生物等效性[83]。该制剂采用专利制备工艺,达格列净缓慢解离 $24\textrm{h}$ 24h 持久作用,二甲双胍释缓微粒体亲水聚合物遇水形成凝胶,凝胶骨架通过扩散/ 溶蚀缓慢释放[84-85]。研究证明,治疗方案越简单,患者依从性越好,例如与每日2 次或3 次相比,每日1 次用药的患者依从性更高[86]。

SGLT2i/ 二甲双胍FDC 覆盖多重病理生理机制和多个靶点,降糖疗效优于其中任一等剂量的单药[87],具备两种药物的治疗优势,同时可简化治疗方案,提高治疗依从性,给患者带来更好的治疗满意度及临床结局[88]。

钠-葡萄糖共转运蛋白2 抑制剂联合二甲双胍方案的适用人群与使用时机

一、新诊断T2DM 患者

对于大多数成人T2DM 患者和需要严格控制血糖的T2DM 患者,若诊断时 $\mathrm{HbA l c}\,{\geqslant}\,7.\,5\%$ (个体化界值为HbA1c 水平高于个体化目标值 $1.5\%$ ),可尽早启动二甲双胍联合SGLT2i 治疗或SGLT2i/ 二甲FDC [7,9-10]。双胍

二、二甲双胍或SGLT2i 单药治疗不达标的患者

多项指南或共识推荐,联合用药治疗时,固定(Fixed Dose Combination, FDC)复方制剂更具有应用优势[77-78]。Meta 分析显示,FDC 能够简化治疗方案,相较自由联合方案的HbA1c 降幅更显著,依从性更高[79]。FDC 可针对多重病因治疗,减少药物相关不良反应、服药次数和时间限制,增强患者治疗信心,克服临床惰性,提高患者满意度,具有较好的成本效益[80-81]。

SGLT2i/ 二甲双胍FDC 为临床简化治疗提供了更多选择。目前,我国已上市的SGLT2i/ 二甲双胍的FDC 有两种:二甲双胍恩格列净片和达格列净二甲双胍缓释片(附表1)。

二甲双胍或SGLT2i 单药治疗,3 个月仍未达到个体化的血糖控制目标者,可选择两药联合治疗或使用SGLT2i/ 二甲双胍FDC[7-8]。

三、其他种类降糖药单药治疗不达标的患者

其他种类降糖药单药治疗,3 个月仍未达到个体化的血糖控制目标者,可以考虑更换降糖方案,推荐SGLT2i/ 二甲双胍联合治疗或使用SGLT2i/ 二甲双胍FDC;正在使用SGLT2i 和二甲双胍联合方案的患者,可转换为含相同剂量的SGLT2i/ 二甲双胍FDC。

四、T2DM 患者合并ASCVD 或其高危因素合并ASCVD 或其高危因素的T2DM 患者,不论

附表1 已在中国上市二甲双胍、SGLT2i 种类及在肝功能受损和肾功能不全时的剂量调整a

|药品名称|适应证|||| 肝功能受损剂量调整轻度中度重度 ||||| |---|---|---|---|---|---|---|---|---|---| |||规格|用法用量|||eGFR≥60|45≤eGFR|||

注:eGFR:估算的肾小球滤过率;SGLT2i:钠葡萄糖协同转运蛋白2 抑制剂;a 此表根据产品说明书信息整理;b 为大部分二甲双胍及二甲双胍缓释片说明书描述,详见各产品说明书的具体情况; 部分达格列净具有该适应证,详见各产品说明书;d 部分恩格列净具有该适应证,详见各产品说明书;e 具体更详细的用法用量详见说明书

HbA1c 是否达标,可优先选择具有ASCVD 获益证据的SGLT2i 或SGLT2i/ 二甲双胍FDC[7-8];患者已经接受SGLT-2i 治疗,如HbA1c 不达标且不适合使用其他类别具有明确心血管获益的降糖药物,首选联合二甲双胍。

五、T2DM 患者合并HF

合并HF 的T2DM 患者, 不论HbA1c 是否达标,可优先选择SGLT2i 或SGLT2i/ 二甲双胍FDC(需注意二甲双胍不适用于急性HF 和潜在乳酸酸中毒患者) [7-8]; 患者已经接受SGLT-2i 治疗, 如HbA1c 不达标且不适合使用其他类别具有明确心血管获益的降糖药物,首选联合二甲双胍。

六、T2DM 合并CKD 或糖尿病肾脏病(diabetickidney disease,DKD)患者

T2DM 合并CKD 或DKD 患者,无论HbA1c 是否达标,可优先选择SGLT2i 或SGLT2i/ 二甲双胍FDC ( eGFR 使用限制请参见特殊人群章节) [7,8,23,89],患者已经接受SGLT-2i 治疗,如HbA1c不达标且不适合使用其他类别具有明确肾脏获益的降糖药物,首选联合二甲双胍。

七、T2DM 患者合并超重/ 肥胖[ 体重指数 $(\;\mathrm{BMI})\geqslant\!24\mathrm{~kg}/\mathrm{m}^{2}\;]$ (BMI)≥24kg / m]

合并超重或肥胖的T2DM 患者,在口服降糖药物种类中可优先选择SGLT2i 或SGLT2i/ 二甲双胍FDC,在此基础上如有进一步减重和血糖控制的需求,可联合其他具有减重作用的降糖药物或二甲双胍[7-8,58]。服用二甲双胍联合胰岛素促泌剂或噻唑烷二酮类口服降糖药,出现明显的体重增加或低血糖者,可以考虑转换为二甲双胍联合SGLT2i 治疗,或直接改为SGLT2i/ 二甲双胍FDC。

安全性

SGLT2i 与二甲双胍的作用机制互补,二者联用不额外增加药物不良反应,不影响各自的药代动力学特性。中国首项评估SGLT2i 在中国T2DM 人群安全性的大型真实世界研究—DONATE 结果显示,达格列净最常用的联合降糖药物为二甲双胍[90],达格列净联合二甲双胍治疗发生尿路感染的比例仅 $1,2\%$ ,生殖道感染仅 $0.\,6\%$ ,低血糖仅 $0.3\%$ [91]。

1. 低血糖:SGLT2i 联合二甲双胍治疗不增加低血糖发生的风险[92]。

2. 胃肠道反应:SGLT2i 联合二甲双胍治疗不增加胃肠道反应,且较二甲双胍单药治疗显著降低腹

泻风险[92]。二甲双胍胃肠道反应最常见的是恶心、呕吐、腹泻、腹痛和食欲不振,多发生于治疗早期,且多为一过性,大部分患者通常可自行缓解。相较于普通片剂,二甲双胍缓释制剂有更少的腹胀、腹泻等胃肠道不良反应[93]。

3. 泌尿、生殖道感染: 多项Meta 分析显示,SGLT2i 不会明显增加尿路感染风险[94-98]。使用过程中,发生感染并需要抗感染治疗时, 建议暂停SGLT2i,待感染治愈后可继续使用[99]。使用SGLT2i 与T2DM 患者的生殖系统感染风险增加相关[100],但大多数生殖系统感染为轻度到中度,标准抗感染治疗有效,极少需要停用SGLT2i[101]。所有接受SGLT2i 治疗的患者,都应接受良好的泌尿生殖卫生教育,并采取预防措施。

4. ( diabetic ketoacidosis, 糖尿病酮症酸中毒DKA):在SGLT2i 临床研究中及上市后临床应用中,曾发现发生DKA 及酮症的病例,但非常少见。使用SGLT2i 时发生DKA 的患者症状不典型,血糖13. 9 mmol/ L, DKA。通常不超为非高血糖性在已发生糖尿病酮症酸中毒时应禁用SGLT2i。临床报道的病例中,多数患者存在手术、过度运动、心肌梗死、卒中、严重感染、长时间禁食或极低碳水化合物摄入量和其他生理及病理的压力等诱因。

5. 骨代谢及骨折风险:SGLT2i 通过促进钠和葡萄糖排泄, 影响体内钙磷平衡及甲状旁腺激素(PTH)、1,25-双羟维生素D 水平,可能间接影响骨转换及骨密度、增加骨微细结构破坏。但目前尚缺乏长期应用该类药物对骨折风险的证据[102]。对于已发生骨质疏松症患者应谨慎应用(需要抗骨质疏松治疗)。

6. 血钾:在机制上,SGLT2i 具有影响血钾水平的潜在可能性,但大部分研究显示SGLT2i 并不会改变血钾水平,且可降低高钾血症风险[103]。

特殊人群用药

2 型糖尿病特殊人群中的应用建议:

1. 肾功能不全者:治疗前应先评估肾功能,肾功能正常患者每年至少监测1 次肾功能,肾功能下降并趋于中度肾功能不全时,建议每年监测2 \~4 次肾功能。FDA 和ADA 指南推荐二甲双胍在 $\mathrm{eSFR}{<}45$ $\mathrm{{ml}\cdot\mathrm{{min}^{-1}}}$ ·(1. 73m2)-1 时减量使用, $\mathrm{eSFR}\!<\!30~\mathrm{ml}$ ml· $\operatorname*{min}^{-1}$ · ( 1. 73m2 )-1 时禁用[7,104]。2022KDIGO指南推荐,在合并T2DM 的CKD 患者中,SGLT2i 应

用的 eGFR 阈值降低至 $20\ \mathrm{~\m~l~}\ \cdot\ \operatorname*{min}^{-1}$ 20 ml · min ·(1. 73 m2)-1 [23]。2023 《 : 年专家共识声明亚太国家使用SGLT2i 的临床考量》建议,SGLT2i 可持续使用至eGFR 降至 $20\ \mathrm{{ml}\cdot\mathrm{{min}^{-1}}}$ 20ml·min ·(1. 73 $\left(\,1.\,73\,\mathrm{\m}^{2}\,\right)^{-1}$ m) 以下,直至患者接受透析治疗或肾脏移植治疗[105]。建议根据eGFR 水平调整SGLT2i 及二甲双胍用药剂量(国内已上市SGLT2i 及二甲双胍说明书描述的eGFR 使用限制可参见附表1)。

2. 肝功能受损:《二甲双胍临床应用专家共识(2023 年版)》建议,肝功能严重受损会明显限制乳酸的清除能力,血清转氨酶超过3 倍正常上限或有严重肝功能不全的患者应避免使用二甲双胍;国内已上市二甲双胍或其与SGLT2i 的FDC 说明书多建议避免用于有肝病/ 肝损伤临床或实验室证据的患者。SGLT2i 在肝功能受损患者的应用详见附表1。

3. 老年患者:不建议单纯基于年龄调整二甲双胍和SGLT2i 的剂量。已出现肾功能减退的老年患者,需要加强定期监测肾功能( 3 \~ 6 个月检查1次)。

4. 按照我国成人BMI 标准, $\mathrm{BMI}\,{<}\,18.5~\mathrm{kg/m}^{2}$ kg / m定义为体重过低[106],由于这类患者使用具有减重作用的降糖药物时体重进一步下降和营养不良的风险较高,因此慎用SGLT2i 联合二甲双胍治疗。

5. 接受影像学检查需要血管内注射含碘对比剂的患者, 检查前必须停止服用二甲双胍或其与SGLT2i 的FDC,检查完成至少 $^{48\mathrm{~h~}}$ 48h 后且经再次检测肾功能稳定的情况下可以恢复用药。

6. 目前,暂不推荐用于1 型糖尿病、18 岁以下儿童和青少年T2DM、妊娠期和哺乳期妇女。

小结与展望

随着T2DM 病情进展,传统的阶梯治疗是一种追求失败的治疗策略。经过治疗理念的发展和变迁,T2DM 治疗策略应该由追求失败的治疗策略转为追求治疗成功的治疗策略。其中,治疗成功应更全面的定义为通过早期/ 起始联合治疗达到血糖长期稳定控制,心肾并发症综合管理,和更好的治疗依从性,从而最大程度的减缓或阻止疾病进展,减少微血管和大血管并发症及其相关危险因素[107]。为实现追求治疗成功的治疗策略,或糖尿病的综合管理目标,应更早地使用更积极的联合治疗方案、提高治疗依从性、减缓或阻止T2DM 进展和远期并发症的发生发展。因此,治疗药物的选择中,既要

考量降糖疗效、安全性和经济成本,也要兼顾多重代谢获益及心肾保护、依从性和方便性。SGLT2i 和二甲双胍联用优势整合,更有助于维持血糖控制、延缓疾病进展,改善糖尿病临床结局。SGLT2i/ 二甲双胍FDC 进一步简化治疗,具有提高治疗依从性和方便性、降低治疗费用等优势,提供了更多选择。

希望通过此共识,临床医师能够在使用SGLT2i联合二甲双胍治疗T2DM 前充分了解两类药物的特性,在临床应用中根据患者个体情况,平衡获益与风险,确保为患者带来最大化治疗获益。

共识专家组成员(按姓氏拼音顺序)

陈莉明(天津医科大学朱宪彝纪念医院内分泌科) 陈丽(山东大学齐鲁医院内分泌科) 姬秋和(西安国际医学中心医院内分泌科) 邝建(广东省人民医院内分泌科) 李益明(复旦大学附属华山医院内分泌科) 刘礼斌(福建医科大学附属协和医院内分泌代谢科) 马建华(南京市第一医院内分泌科) 彭永德(上海交通大学附属第一人民医院内分泌科) 单忠艳(中国医科大学附属第一医院内分泌科) 洪天配(北京大学第三医院内分泌科) 童南伟(四川大学华西医院内分泌代谢科) 薛耀明(南方医科大学南方医院内分泌科)

杨涛(江苏省人民医院内分泌科)

赵家军(山东第一医科大学附属省立医院内分泌与代谢病科)

章秋(安徽医科大学第一附属医院内分泌科)利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突

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表1 主要推荐建议
推荐内容	推荐内容
适用人群与使用时机
1.大多数成人T2DM患者和需要严格控制血糖的T2DM患者，若诊断时HbA1c≥7.5%，可尽早启动二甲双胍联合 SGLT2i治疗或使用SGLT2i/二甲双胍FDC。
2.二甲双胍或SGLT2i单药治疗,3个月仍未达到个体化的血糖控制目标者,可选择两药自由联合治疗或使用 SGLT2i/二甲双胍FDC。
3.其他种类降糖药单药治疗，3个月仍未达到个体化的血糖控制目标者，可以考虑更换降糖方案，推荐SGLT2i/二甲双胍联合治疗或使用SGLT2i/二甲双胍FDC；正在使用SGLT2i和二甲双胍联合方案的患者，可转换为含相同剂量的SGLT2i/二甲双胍FDC。
4.合并ASCVD或其高危因素的T2DM患者，不论HbA1c是否达标，可优先选择具有ASCVD获益证据的SGLT2i 或SGLT2i/二甲双胍FDC；患者已经接受SGLT-2i治疗，如HbA1c不达标且不适合使用其他类别具有明确心血管获益的降糖药物，首选联合二甲双胍。

5.合并HF的T2DM患者，不论HbA1c是否达标，可优先选择SGLT2i或SGLT2i/二甲双胍FDC（需注意二甲双胍不适用于急性HF和潜在乳酸酸中毒患者）；患者已经接受SGLT-2i治疗，如HbA1c不达标且不适合使用其他类别具有明确心血管获益的降糖药物,首选联合二甲双胍。
确肾脏获益的降糖药物，首选联合二甲双胍。
7.合并超重或肥胖的T2DM患者，可优先选择SGLT2i或SGLT2i/二甲双胍FDC，在此基础上如有进一步减重和血糖控制的需求，可联合其他具有减重作用的降糖药物或二甲双胍。
T2DM特殊人群用药

1.二甲双胍在eGFR

表 2
药品名称	适应证				肝功能受损剂量调整轻度中度重度
		规格	用法用量			eGFR≥60	45≤eGFR

引用 / 出处

钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂联合二甲双胍治疗2型糖尿病专家共识. 2023.