高血压肾病诊断和治疗中国专家共识(2022)

1 高血压肾病的诊断

高血压肾病首先要基于高血压和CKD 的诊断,但需排除继发性高血压。继发性高血压筛查的相关实验室检查详见2020年ISH 国际高血压实践指南[2]。虽然国内外指南对高血压的定义不尽相同。但2018年ESC/ESH 高血压管理指南[6]、2020年ISH国际高血压实践指南[2]以及《中国高血压防治指南(2018年修订版)》[3]均定义高血压为多次重复测量后诊室收缩压 $\scriptstyle\geqslant140$ 和/或舒张压 ${\geqslant}90\,\mathrm{\mm\Hg}$ ≥90mmHg,这也是目前临床较为广泛应用的高血压诊断标准。KIDGO指南定义的CKD[尿白蛋白与肌酐比值(urinealbu-min-to-creatinineratio $\mathrm{UACR}\,{>}\,30\,\ \mathrm{mg/g}$ mg/g或者估算的肾小球滤过率(estimatedglomerularfiltrationrate,eGFR $\mathrm{eGFR}){<}60~\mathrm{mL/(min}\bullet1.73~\mathrm{m^{2}\,)}$ )<60mL/(min·1.73m)达3个月]也是诊断高血压肾病的必要条件。高血压肾病是肾科的常见病,但经肾活检诊断的高血压肾病患者比例远低于临床诊断的患者,单凭临床诊断会导致较高的误诊率。因此,需要详细追踪患者的病史、尿液检查特点、高血压靶器官受累情况,并结合病理特点来进行诊断与鉴别诊断。我们结合最新文献[7]和update数据库所给出的建议,提出如下高血压肾病的诊断依据(具体诊断流程见图1):

·在确诊高血压之后的病程中 $(\,5\!\sim\!10$ 年)逐渐出现微量白蛋白尿或轻-中度的蛋白尿,或出现肾功能损害等临床表现; ·有高血压家族史,或伴有其他靶器官损害,如左心室肥厚、冠状动脉粥样硬化性心脏病(冠心病)、外周血管疾病等; ·相对正常的尿沉渣,镜检时有形成分少; ·除外其他病因导致肾病的可能; ·肾穿刺活检病理符合高血压引起的肾小动脉硬化。

在没有明确病史的情况下,高血压和CKD 因果关系的判定存在很大难度,肾活检则成为诊断高血压肾病的重要手段。需要注意的是,虽然肾活检病理诊断在某种程度上被认为是高血压肾病确诊的“金标准”,但在病理基础上仍需重视高血压肾病的鉴别诊

断。高血压肾病的典型病理表现为肾小动脉内膜增厚和/或细小动脉玻璃样变,进而导致肾小球及肾小管缺血性改变。部分肾单位由于高灌注、高滤过和高跨膜压,引起肾小球肥大和继发性局灶节段性肾小球硬化(focalsegmentalglomerularsclerosis,FSGS),最终发展至肾小球硬化及肾小管萎缩和间质纤维化。上述病理特征并非高血压肾损害所特有,高龄、肥胖、代谢综合征、糖尿病、IgA肾病、FSGS患者,甚至遗传性肾病Alport综合征中都可以出现部分相似的病理表现。因此,高血压肾病仍是一种排除性诊断,临床需要审慎看待。

 图1 高血压肾病诊断流程

此外,遗传研究发现,肌球蛋白重链9(myosinheavychain9,MYH9)或嗜铬蛋白Achromogranin-A,CHGA)基因多态性、载脂蛋白L1apolipoproteinL1,APOL1)等基因变异与高血压及高血压肾病的发生密切相关[8-9]。蛋白-蛋白相互作用网络分析的生物信息学技术证实,与正常人比较,高血压肾病患者肾小管间质组织的差异表达基因为双特异性磷酸酶1(dualspecificityphosphatase $1,D U S P1)$ )、金属蛋白酶组织抑制因子1(tissueinhibitorofmatrixmetalloprotein-ases1,TIMP1)、FOS 原癌基因(Fosproto-onco-gene,FOS)和原癌基因JUN(Junproto-oncogene,JUN)基因[10]。近年有研究表明,APOL基因变异相关的肾病可导致高血压,其病变程度与进展取决于基因突变类型而与血压水平无关,且药物控制血压不能延缓患者肾功能衰竭进展[9]。这些发现给我们提示,某些高血压肾病(例如家族性高血压肾病)的发生可能与基因变异有关,而不是高血压本身导致的后果[7]。

因此,审慎评估高血压与高血压肾病的因果关系,关注可能的遗传学机制,有助于临床充分理解和认知高血压肾病。

2 高血压肾病的病理表现

高血压肾病的病理表现缺乏特异性,肾活检的价值更多地在于排除某些肾脏疾病,而不是提供高血压肾病的确凿证据。高血压导致的肾损伤有两种类型:良性小动脉性肾硬化症和恶性小动脉性肾硬化症。以下是两种分型的具体病理表现:

2.1 良性小动脉性肾硬化症[11-12] 光镜:肾小球缺血改变,肾小球毛细血管袢皱褶、增厚,肾小球固缩、硬化,常伴有肾小球球旁器肥大,偶见门部型节段硬化肾小球。肾小管萎缩、肾间质纤维化、肾弓状动脉及小叶间动脉内膜纤维性增厚,内膜厚度可达中膜2倍以上,小动脉透明变性、管壁增厚、管腔狭窄等。

免疫荧光:无特异性表现,偶见免疫球蛋白MimmunoglobulinMIgM)、补体成分3(C3)、纤维蛋白沉积于硬化肾小球。

电镜:肾小球系膜基质不同程度增多,基底膜皱褶、增厚,足细胞足突不同程度融合,肾小管萎缩,间质淋巴-单核细胞浸润伴胶原纤维增多。

2.2 恶性小动脉性肾硬化症[12] 光镜:肾小球缺血改变,肾小球毛细血管袢皱褶、增厚,肾小球固缩、硬化,常伴有毛细血管袢节段性纤维素样坏死,内皮细胞肿胀,基底膜明显增厚,可见“双轨征”形成。肾小管萎缩、肾间质纤维化、肾弓状动脉、小叶间动脉及入球小动脉内膜肿胀、黏液样变性,也可伴有内膜纤维化,形成“洋葱皮”样改变,有时也可伴有纤维素样坏死或微血栓形成,中膜也常增厚,管壁增厚、管腔狭窄甚至闭锁等,偶伴有小动脉透明变性。

免疫荧光:无特异性表现,偶见IgM、C3、纤维蛋白沉积于硬化肾小球。

电镜:肾小球系膜基质不同程度增多,基底膜皱褶、增厚,以内疏松层增厚为主,可见纤维样物质沉积,内皮细胞明显肿胀,足细胞足突不同程度融合,肾小管萎缩,间质淋巴-单核细胞浸润伴胶原纤维增多。

3 高血压肾病的血压管理

3.1 血压的控制目标 近年来,基于一些大型循证医学证据,国际和国内高血压指南关于CKD 患者降压的最佳目标值一直在推陈出新,同时也一直存在争议。综合分析高血压合并CKD 患者血压控制获益情况、目前循证医学证据及每项随机对照试验(randomizedcontrolledtrial,RCT)的入选人群,我们认为高血压肾病患者的血压控制目标尽量个体化,不同年龄、有无蛋

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白尿和糖尿病、不同CKD 分期的人群降压目标应有所区别,其根本目的是保护靶器官功能、减少心脑血管并发症和降低死亡风险。相关推荐如下:

·尿蛋白 $\overline{{{>}1\ \mathrm{g/d}}}$ >1g/d的高血压肾病非透析患者,血压控制目标应 ${<}130/80\ \mathrm{mm\Hg}$ <130/80mmHg,可耐受 的非透析患者可进一步降低收缩压至 $\cdot{<}120\ \mathrm{mm\Hg}$ <120mmHg;尿蛋白 ${\leqslant}1\ \mathrm{g/d}$ ≤1g/d的高血压肾病非透析患者,血压控制目标 $;<<\!130/80\ \mathrm{mm}\ \mathrm{Hg}\,.$ <130/80mmHg。 ·高血压肾病非透析患者若合并糖尿病,建议控制血压 ${<}130/80\ \mathrm{mm\Hg}$ <130/80mmHg,有蛋白尿且耐受良好的患者可以进一步控制收缩压水平 ${<}120~\mathrm{mm~Hg}$ <120mmHg。 ·年龄 ${\sim}65$ 岁高血压肾病非透析患者,如能耐受血压可逐渐降至 ${<}140/90\ \mathrm{mm\Hg}\,.$ <140/90mmHg。 ·血液透析患者收缩压需控制在130\~160 $130{\sim}160\ \mathrm{mm\Hg}\,.$ mmHg。

对于一般高血压患者,各个指南的降压目标较为一致,普遍为血压 ${<}140/90$ ,能耐受者的患者可进一步降至 $<\!130/80\,\mathrm{\mm~Hg}.$ <130/80mmHg。但国内外各种指南对CKD患者的血压控制目标仍存争议,而高血压肾病患者则应更多遵循CKD血压控制目标个体化原则。蛋白尿作为诊断CKD和高血压心血管事件危险分层的重要指标,成为降压目标个体化的重要影响因素之一。高血压领域的里程碑式研究———收缩压干预试验(sys-tolicblood einterventiontrial,SPRINT)表明,与收缩压<140的对照组人群相比,强化控制收缩压至 ${<}120\,\mathrm{\mm~Hg}$ <120mmHg可有效改善 预后。与收缩压 ${<}140$ 患者相比,收缩压 ${<}120\ \mathrm{mm\Hg}$ <120mmHg患者其复合心血管事件风险降低了 $19\,\%$ ,全因死亡风险降低了 $28\,\%^{\lceil13\rceil}$ 。基于SPRINT 结果,2017 年ACC/AHA美国成人高血压防治指南和2021年KDIGO 发布的慢性肾脏病临床实践指南都强调了强化降压对心血管病风险和死亡率降低的获益。2017 年ACC/AHA美国成人高血压防治指南推荐无论是否有蛋白尿,CKD 患者的目标血压应 $<\!130/80\,\mathrm{\mm~Hg^{\scriptstyle[14]}}$ <130/80mmHg 。2021年KDIGO 慢性肾脏病血压管理临床实践指南推荐的血压控制目标更为严格,建议对于未接受透析的 是否存在蛋白尿,收缩压控制均应 $\cdot{<}120\ \mathrm{mm\Hg^{\left[15\right]}}$ <120mmHg 。需要注意的是,虽然SPRINT纳入的CKD 患者eGFR 范围是 $20\sim59\ \mathrm{~mL/}$ mL/ $\mathrm{(min\bullet1.73\m^{2}}$ m),但是尿蛋白 ${\mathrm{>}}1\ {\mathrm{g/d}}$ >1g/d是其入组的排除标准。研究结果发现,收缩压 ${<}120\ \mathrm{mm\Hg}$ <120mmHg患者出现更多急性肾损伤以及电解质紊乱等不良事件,这提示eGFR和尿蛋白较低的CKD患者强化降压可能肾脏获益减少,不良事件的风险增加。因此,我们认为对于此类CKD患者应结合不良事件的发生风险采用适

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度的血压管理目标

近年来,有3个中等规模的临床研究比较了将血压控制在较高水平与较低水平对肾脏结局的影响。这些试验包括:肾脏病膳食调整试验(themodificationofdietinrenaldiseasetrial,MDRD)[16]、非洲裔美国人肾脏病与高血压研究(theAfricanAmericanstudyofkidneydiseaseandhypertension,AASK)[17]、非糖尿病慢性肾脏病患者血压控制与肾功能保护研究(theblood-pressurecontrolforrenoprotectioninpatientswith non-diabetic chronic renal disease trial,REIN-2)[18]。MDRD 研究显示,尿蛋白排泄量 $>$ 1 $1\ \mathrm{g/d}$ g/d的CKD患者严格控制血压后肾脏获益更大,该研究纳入的CKD 患者eGFR 为 $13\sim55\ \mathrm{~mL/}$ mL/ $(\operatorname*{min}\bullet\,1.\,73\,\,\mathrm{m^{2}})$ m)。AASK 与 MDRD 纳入人群的eGFR接近,为20\~65 $20\!\sim\!65~\mathrm{mL/(min}\bullet1.73~\mathrm{m^{2}})$ mL/(min·1.73m),因此亦发现强化降压可以改善尿蛋白 ${\mathrm{>}}1\ {\mathrm{g/d}}$ >1g/d的CKD 患者的肾脏预后。而REIN-2研究显示,强化降压并不能减慢eGFR的下降,但REIN-2研究相对前两个试验的观察时间更短,参与的CKD 患者eGFR 水平更高 $\sqsubset<$ 70 $70~\mathrm{mL/(min}\bullet1.73~\mathrm{m^{2}})]$ mL/(min·1.73m)],这可能造成研究结果的差异。因此,2019年NICE成年人原发性高血压临床管理指南则建议对尿蛋白 ${<}1\ \mathrm{g/d}$ <1g/d的CKD 患者采用更为保守的血压控制目标,即 ${<}140/90\,\mathrm{\mm~Hg^{[19]}}$ <140/90mmHg 。由于荟萃分析指出强化降压可延缓伴有蛋白尿患者的CKD进展,但不会降低无蛋白尿患者的CKD 进展[20-21],2019年8月NICE发布的慢性肾脏病的评估和管理指南建议 $\mathrm{UACR}{\geqslant}70\,\mathrm{\mg/mmol}$ UACR≥70mg/mmol的成年CKD 患者,血压控制应 $\mathrm{<}130/80\ \mathrm{mm\Hg^{\ensuremath{[22]}}}$ <130/80mmHg 。同样,《中国高血压防治指南(2018年修订版)》也提倡血压控制根据有无蛋白尿分两步走,逐步强化降压目标,首先降压至<140 $140/90~\mathrm{mm~Hg}$ /90mmHg,然后无蛋白尿者为 ${<}140/90\ \mathrm{mm\Hg}$ <140/90mmHg,如可以耐受,则有蛋白尿者进一步降低至 $<130/$ 80 $80\,\mathrm{\mm\Hg^{\left[3\right]}}$ mmHg 。总体而言,强化降压似乎为尿蛋白>1 $1\ \mathrm{g/d}$ g/d 患者带来更多的心血管及肾脏获益,对尿蛋白 ${\leqslant}1\ \mathrm{g/d}$ ≤1g/d的CKD 患者肾脏预后获益还有待进一步评估。因此,我们推荐,高血压肾病非透析患者若尿蛋白 ${\mathrm{>}}1\ {\mathrm{g/d}}$ >1g/d,血压控制目标应 $<\!130/80\ \mathrm{mm\Hg}$ <130/80mmH耐受良好的患者可以进一步控制收缩压水平<120 $120\ \mathrm{mm\Hg}$ mmHg,而尿蛋白 ${\leqslant}1\ \mathrm{g/d}$ ≤1g/d的高血压肾病非透析患者血压控制在 ${<}130/80\ \mathrm{mm\Hg}$ <130/80mmHg即可。

控制糖尿病心血管风险行动evolutionofthelip-idtrialprotocoloftheactiontocontrolcardiovascularriskindiabetestrial,ACCORD)试验招募了2型糖尿病eGFR>60 $\mathrm{eGFR}{>}\,60~\mathrm{mL/(min}\bullet1.73~\mathrm{m}^{2})$ mL/(min·1.73m)的患者。研究结果显示,收缩压目标 $<\!12($ 与 ${<}140\,\mathrm{\mm~Hg}$ <140mmHg相比,主要终点发生率(非致死性心肌梗死、心血管病死亡、全

因死亡)虽无下降,但脑卒中风险明显减少[23]。所以,2021年KDIGO 慢性肾脏病血压管理临床实践指南建议对于伴有糖尿病的CKD 患者收缩压目标值<120 $120\ \mathrm{mm\Hg}$ mmHg。但对于合并糖尿病的高血压肾病患者,强化降压是否获益大于风险缺乏大样本RCT证据支持。美国糖尿病协会(AmericanDiabetesAssocia-tion,ADA)发布的2021年糖尿病医学诊疗标准认为,对于糖尿病合并蛋白尿患者,强化降压能带来更大的临床获益[24],因此,我国《糖尿病肾脏病诊治专家共识(2020年版)》建议对合并蛋白尿的非透析糖尿病肾病患者可考虑将血压降至 ${<}130/80\ \mathrm{mm\Hg^{\left[25\right]}}$ <130/80mmHg 。对于高血压肾病且合并糖尿病的患者,我们建议血压控制目标为 ${<}130/80\ \mathrm{mm\Hg}$ <130/80mmHg,有蛋白尿且耐受良好的患者可以进一步控制收缩压水平 ${<}120\ \mathrm{mm\Hg}.$ <120mmHg。

为防治器官灌注不足,高龄CKD 患者的血压控制应比其他患者更为宽松。2020年ISH 国际高血压实践指南建议年龄 $65\!\sim\!<\!80$ 岁的老年患者降压目标 ${<}140/80\ \mathrm{mm\Hg^{[2]}}$ <140/80mmHg 。2020版我国国家基层高血压防治管理指南推荐年龄 $65\!\sim\!<\!80$ 岁的高血压患者血压应降至 $i{<}150/90~\mathrm{mm~Hg}$ <150/90mm 如能耐受,可进一步降至<140 $140/90\ \mathrm{mm\Hg}$ /90mm ;年龄≥80 岁的高血压患者血压降至 $\scriptstyle:<150/90\ \mathrm{mm\Hg}^{\left[26\right]}$ <150/90mmHg 。但2021年KDIGO 发布的慢性肾脏病血压管理临床实践指南推荐的血压控制较为严格,认为对于那些没有并发症的单纯高血压患者,年龄增大不应影响降压目标值的设定,对于未接受透析的CKD 患者,无论是否存在高龄,收缩压均 $<$ 120 $120\ \mathrm{mm\Hg^{\sqcap\!\!\Gamma}}$ mmHg 。总体来说,老年高血压肾病患者的血压控制目标更应体现个体化,对于有糖尿病、冠心病或合并蛋白尿的患者降压目标应更为严格,我们建议年龄 ${\sim}65$ 岁高血压肾病非透析患者,如能耐受,血压可以逐渐降至 ${<}140/90\ \mathrm{mm\Hg}\,.$ <140/90mmHg。

目前,缺少高质量的循证医学证据制定血液透析患者的血压目标值,一项临床研究指出,年龄 ${\tt>}45$ 岁透析患者严格血压控制反而增加了患者的死亡风险,当血液透析患者透析前收缩压在130\~160 $130\!\sim\!160\,\mathrm{\mm\Hg}$ mmHg时,患者的死亡风险最低[27]。因此,2015年《中国血液透析充分性临床实践指南》推荐透析患者血压控制目标为收缩压<160mmHg(含药物治疗状态下)[28]。3.2 血压监测与管理 推荐采用动态血压监测am-bulatorybloodpressuremonitoring,ABPM)和家庭血压监测(homebloodpressuremonitoring,HBPM)进行血压评估与日常管理。

标准的血压测量和记录对于评估血压水平、诊断高血压、确定与血压相关的心血管病风险和指导血压的治疗至关重要[15]。目前主要的血压测量方法包括诊室血压测量in-officebloodpressuremonitoring)和

诊室外血压监测(out-of-officebloodpressuremonito-ring):ABPM、HBPM[14]。

1)诊室血压的精确测量in-officebloodpressuremonitoring):是医护人员在标准条件下按统一规范进行的血压测量。目前推荐使用有经过国际标准方法验证的上臂式医用电子血压设备。标准的血压测量方法包括以下步骤 $\textcircled{1}$ 患者适当放松,静坐5min以上; $\textcircled{2}$ 将 带中部放置在患者上臂平右心房(胸骨中点)的水平;③使用触诊的桡动脉脉搏闭塞压力的估计值来估算收缩压,将袖带充气至此水平以上20\~30 $20{\sim}30~\mathrm{mm~Hg}$ mmHg,听诊测量血压水平 $\textcircled{4}$ 正确记录准确的血压值[29]。

(2)诊室外血压监测与自我监控(out-of-officeandself-monitoringofbloodpressure):血压自我监测是指个人在家中或诊所以外的其他地方定期测量血压。随着人们越来越多地认识到诊室内外间血压的不一致性,诊室外血压监测开始受到关注。ABPM 是最好的诊室外血压测量方法,但需要使用动态血压仪,而HBPM 更为实用。ABPM 是在个人进行日常活动时进行,多持续监测 $24\,\textrm{h}$ h,动态血压仪一般在白天每 $15{\sim}30\,\mathrm{\min}$ min获取一次血压值,夜间每 $15\!\sim\!60\,\mathrm{\min}$ min获取一次血压值。ABPM 的优点是 $\textcircled{1}$ 可以在整个监测期内获得不同时间点的血压值,去除诊室血压测量的偶然性 $\textcircled{2}$ 确定白天与夜间的血压比率以识别夜间血压下降的程度 $\textcircled{3}$ 识别清晨的血压波动模式 $@.$ 评估血压变异性 $\textcircled{5}$ 识别症状性低血压 $\textcircled{6}$ 去除白大衣性高血压因素的干扰。由于ABPM 持续监测 $24\,\textrm{h}$ h的血压值,它可以比诊室血压更准确地预测顽固性高血压患者的心血管事件,因此是确定危险分层的重要工具,更有助于决定降压治疗的强度[30]。此外,ABPM 也可用于随访评估高血压患者的治疗效果和调整治疗方案。

患者可以在医务人员的指导和监督下进行

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HBPM,确保测量的准确性并存储每次的血压值。特别需要提醒患者注意左/右臂间血压值是否有显著差异。如果差异显著,指导患者用读数较高一侧的手臂测量[31]。HBPM 用于获取患者居家时采集的血压情况,有利于医疗机构通过互联网 $+$ 应用程序(applica-tion,APP)模式实施血压监测与管理,这也是推荐的血压管理新模式。

4 高血压肾病的治疗

4.1 治疗前评估 在启动高血压治疗前,需评价患者血压升高的程度、CKD 分期、CKD 进展的危险因素(尿蛋白、低蛋白血症、高血糖、高血脂、吸烟、妊娠、肾毒性药物、水电解质酸碱平衡紊乱、矿物质代谢异常、感染等),并对患者膳食和运动情况进行评估,然后针对血压、CKD进展因素和并发症采取相应治疗措施。非高心血管风险患者的外周动脉疾病(peripheralar-terialdiseaseinpatientswithnon-highcardiovascularrisk,PANDORA)研究在大规模高血压人群队列中针对危险因素建立了高血压肾病早期预警及进展风险预测模型,具有较好的治疗前评估价值[32]。

4.2 生活管理

·建议高血压肾病患者摄入的氯化钠 $\overline{{<5\,\mathrm{\g/d}}}$ <5g/d或钠 ${<}2\ \mathrm{g/d}$ <2g/d,并根据 $24\textrm{h}$ h尿钠进行评估和调整。 ·在营养师的指导下增加高血压肾病患者水果和蔬菜的摄入,但出现肾功能衰竭的患者则应限制高钾食物的摄入。 ·高血压肾病患者蛋白质摄入建议见表1。 ·高血压肾病患者应进行中等强度的体育锻炼,每周至少150 $150\ \mathrm{min}$ min的累计运动时间,或达到与其心血管功能和身体耐受相适应的水平。

表1 高血压肾病患者蛋白摄入建议

|高血压肾病患者|建议| |---|---| |CKD1～2期(非糖尿病)|·蛋白质摄入| |CKD1～2期(非糖尿病)||

注:CKD为慢性肾脏病

调整生活方式是改善高血压肾病进展和预后的重要措施。非药物性干预,如控制体质量、适量运动和限制钠盐及蛋白质摄入等均是高血压肾病患者生活管理

的重要内容[31]。由于国人平均摄盐量为10.5 $10.5\ \mathrm{g/d}$ g/d,远远高于各个高血压指南的推荐剂量,且CKD 进展的患者易存在水钠潴溜,因此中国高血压肾病患者首要

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任务为限盐。2021年KDIGO 慢性肾脏病血压管理临床实践指南建议CKD合并高血压人群摄入的氯化钠 ${<}5\ \mathrm{g/d}$ <5g/d或钠 ${<}2\mathrm{~g/d^{\left[15\right]}~}$ <2g/d 。2019年中国高血压患者的盐摄入和血压管理指南中也明确指出,限盐对高血压患者血压管理是有效的[33]。我们建议高血压肾病患者摄入钠 $<\!2\mathrm{~g/d}$ <2g/d,并且通过检测 $24\textrm{h}$ h尿钠评估限盐是否达标。

高血压肾病患者还应当注意水果和蔬菜的摄入。美国得克萨斯A&M 医学中心学者的一项临床研究纳入CKD1\~2期高血压肾病患者199例,随访后发现摄入水果及蔬菜可显著降低代谢性酸中毒,保护肾功能[34]。2021年中国《慢性肾脏病营养治疗临床实践指南》也建议非透析CKD 患者增加水果和蔬菜的摄入,减少饱和脂肪酸和胆固醇的摄入[35],但肾功能衰竭的患者应注意对血钾的监测与控制。

高血压肾病患者,蛋白质摄入量主要参考2021年中国慢性肾脏病营养治疗临床实践指南的建议。另外,部分观察性数据显示CKD 患者较高的体力活动水平与较低的死亡风险之间存在剂量-反应关系[36]。因此,2021KDIGO慢性肾脏病血压管理临床实践指南建议CKD并发高血压患者应进行中等强度的体育锻炼,每周至少150 $150\ \mathrm{min}$ min的累计运动时间[15]。高血压肾病患者应积极调整生活方式,避免饮酒及浓茶、戒烟、保证充足睡眠及适当运动。

4.3 降压药的选择 高血压肾病的降压药治疗要根据尿蛋白水平、肾功能情况、靶器官损害以及并发症制定个体化的治疗方案。我们不仅需要使血压达标以降低心血管病和死亡的风险率,同时也应当关注如何改善肾脏预后,延缓肾功能衰竭的发生和发展。我们结合现有的循证学依据,针对高血压肾病患者可能使用的各类降压药选择提出如下建议。

4.3.1 血管紧张素转换酶抑制药 ( angiotensin converting enzyme inhibitor , ACEI ) 和血管紧张素受体阻 滞药 (angiotensin receptor blocker , ARB )

·高血压肾病的降压药首选ACEI和ARB,但当血清肌酐 $>3.0\ \mathrm{mg/DL}(1\ \mathrm{mg/DL}\mathrm{=88.\4\ \mu\mathrm{mol/L}})$ >3.0mg/dL(mg/dL=88.4μmol/L)时,会增加不良事件(高钾血症、急性肾损伤)的发生率,建议减低剂量开始使用并监测血生化指标,逐步滴定到最大有效耐受剂量,不建议ACEI联合ARB使用。

高血压肾病治疗的目标是降低血压以及减少尿蛋白,从而延缓肾功能衰竭进展。ACEI或ARB是多个指南推荐的CKD 患者的首选降压药,它们的优势在于不仅可以控制血压,同时还可以降低尿蛋白和延缓

肾功能衰竭进展[2-3,15,37]。由于对此类药物的使用推荐已达到高度一致,本共识不再就相关依据进行论述。

需要强调的是,高血压肾病患者使用ACEI/ARB之前必须排除禁忌证如双侧肾动脉狭窄、孤立肾或高钾血症等。由于ACEI/ARB对出球小动脉的扩张作用,使用此类药物必然存在降低GFR的潜在风险,因此,建议在使用ACEI/ARB过程中定期监测血清肌酐和eGFR,若血清肌酐较基础值升高幅度 $>\!30\,\%$ 需停药或减量使用。对于血清肌酐超过 $40\%$ 的急性升高,更需要评估患者是否存在血容量减少、失代偿性充血性心力衰竭或双侧肾动脉狭窄的情况。高钾血症的患者应当避免进食含钾较高的食物、必要时使用降钾药物,并停止服用额外增加血钾的药物,如非甾体抗炎药。考虑到ACEI/ARB 对CKD 患者肾脏及心血管保护的重要获益,如非必须尽量坚持药物的使用。

迄今为止,尚无明确的数据支持联合应用ACEI/ARB获益可以叠加,但却面临更严重的高钾血症和GFR下降风险,因此,无论是2020年ISH 国际高血压实践指南还是《中国高血压防治指南(2018 年修订版)》均不建议在CKD患者中联合使用ACEI和ARB控制血压。

4.3.2 直接肾素抑制剂

·由于直接肾素抑制剂治疗高血压肾病的使用证据有限,联合ACEI或ARB可增加不良事件(高血钾、低血压、肌酐升高)的发生,因此不推荐高血压肾病患者使用直接肾素抑制剂。

阿利吉仑是目前第一个也是唯一被批准的口服直接肾素抑制剂。目前阿利吉仑在高血压治疗中的作用尚未完全确定,但当它单独使用或与其他各类药物,如利尿剂、ARB和钙通道阻滞剂(calciumchannelbloc-ker,CCB)联合使用时,能有效地降低血压[38]。目前描述阿利吉仑在高血压肾病患者中使用的依据有限。在阿利吉仑联合氯沙坦治疗2型糖尿病和肾脏病研究中,比较了阿利吉仑联合氯沙坦与氯沙坦联合安慰剂对599例高血压合并糖尿病患者UACR 的影响。两组的血压相似,与安慰剂组相比,阿利吉仑组在6个月时的UACR降低了 $20\,\%^{\lceil39\rceil}$ ,这说明直接肾素抑制剂联合ARB治疗对高血压患者尿蛋白的控制可能会更加有效,但由于服用阿利吉仑会出现高血钾和低血压等不良反应,这可能导致患者心血管事件和肾毒性事件增加[40]。另一项随机研究对心力衰竭患者7000余例进行依那普利、阿利吉仑或两药联合治疗,结果发现,与依那普利单药治疗相比,联合治疗与低血压、血

清肌酐升高及血钾升高发生率明显增加有关[41],故不推荐在高血压肾病中使用阿利吉仑。

4.3.3 醛固酮受体拮抗剂 ( mineralocorticoid receptor antagonist , MRA )

·eGFR>30 $\bullet\ \mathrm{eGR}{\>}30\ \mathrm{mL}/(\operatorname*{min}\bullet\ 1.\ 73\ \mathrm{m}^{2}\,)$ mL/(min·1.73m)的高血压肾病患者使用ACEI/ARB控制血压和尿蛋白效果不理想时,尤其是合并糖尿病及心脑血管病时,建议可联用非甾体MRA,但应注意对eGFR的评估以及肾功能和血钾的监测。

长时间使用ACEI/ARB可能会出现醛固酮逃逸现象,即血清醛固酮水平超过基线值。醛固酮水平与肾脏疾病的进展关系密切,临床前研究表明,MRA 可改善急性肾损伤、慢性肾损伤、高血压、糖尿病肾病、肾小球肾炎等不同肾脏疾病模型中的肾脏损伤程度[42]。目前应用于临床的MRA 包括螺内酯、依普利酮和非奈利酮。第一代MRA 的代表药为螺内酯,螺内酯不仅与盐皮质受体结合,也能与雄激素和孕激素受体结合,因此对性腺影响相对较大。第二代的依普利酮抗醛固酮活性是螺内酯的2倍,副作用更小。非奈利酮是新型的非甾体MRA,对盐皮质激素受体有很高的选择性,而对雄激素、糖皮质激素、孕酮和雌激素受体的亲和力较低,这些特性可使非奈利酮在达到目标疗效的同时将不良事件发生率降到最低。此外,临床前研究证据表明,非奈利酮似乎在心脏和肾脏之间有均衡的组织分布,这些特性使非奈利酮对CKD 合并心血管病并发症这样的高危群体而言更具优势[43]。

目前MRA被推荐用于治疗晚期心力衰竭和心肌梗死后患者的高血压[44]。一项综述表明,无论是单独使用MRA还是与其他RAS抑制剂联合使用,都可以显著降低血压和减少蛋白尿水平[45]。然而,该分析仅包含早期CKD 患者[eGFR 为57\~67 $57\,{\sim}\,67\,\mathrm{\mL/(min\,\,}\cdot\,$ mL/(min· $\mathrm{1.~73~m^{2}}$ m)]。非奈利酮(5\~10 $(5{\sim}10\ \mathrm{mg}\ 1$ mg1次/d)与螺内酯相比,肾功能恶化和高钾血症的风险更小。近期针对非奈利酮的两项关键Ⅲ期临床研究:非奈利酮在减少糖尿病肾病肾功能衰竭和疾病进展中的作用(finerenoneinreducingkidneyfailureanddiseaseprogressionindiabetickidneydisease,FIDELIO-DKD)和非奈利酮降低糖尿病肾病中的心血管死亡率和发病率(finer-enoneinreducingcardiovascularmortalityandmor-bidityindiabetickidneydisease,FIGARO-DKD)分析了非奈利酮的肾脏和心血管获益。FIDELIO-DKD试验纳入晚期糖尿病肾病和高心血管病风险的患者5734例eGFR为25\~75 $25\!\sim\!75~\mathrm{mL}/(\mathrm{min}\bullet1.73~\mathrm{m}^{2})$ mL/(min·1.73m)],研

· 3 1 3 ·

究结果表明,非奈利酮显著改善了肾衰竭(eGFR较基线持续下降至少 $40\,\%$ )和肾脏原因死亡的主要复合终点;并改善了心血管病死亡、非致命性心肌梗死、非致命性脑卒中或因心力衰竭住院率的次要复合终点[46]。FIGARO-DKD研究对2型糖尿病合并轻-中度CKD患者7437例进行随机临床试验,评估了非奈利酮对心血管病死亡、非致命性心肌梗死、非致命性脑卒中或心力衰竭住院的主要终点的影响。结果显示,在标准治疗基础上,与安慰剂相比,非奈利酮显著降低主要终点事件 $13\,\%$ ,未增加高钾不良反应[47]。因此,在eGFR>30 $\mathrm{eGR}{\>>}30~\mathrm{mL}/(\mathrm{min}\bullet1.73~\mathrm{m}^{2})$ mL/(min·1.73m)的CKD患者中使用非奈利酮,特别是合并糖尿病的患者,可能会带来较好的肾脏和心血管获益。但MRA 与ACEI/ARB联合用药时,要特别注意高钾血症和eGFR显著降低的风险,需严密监测和评估。

4.3.4 利尿剂

·推荐容量负荷增加的高血压肾病患者联用利尿剂控制血压,eGFR>30 $\mathrm{eGR}{\>>}30~\mathrm{mL}/(\mathrm{min}\bullet1.73~\mathrm{m}^{2})$ mL/(min·1.73m)的患者可考虑使用噻嗪类利尿剂;eGFR < 30 mL/ $(\operatorname*{min}\bullet\,1.\73\,\,\mathrm{m^{2}})$ m)可考虑使用袢利尿剂。

除了MRA,袢利尿剂、噻嗪类利尿剂在高血压肾病的治疗中也有比较重要的作用。当高血压肾病患者容量负荷过重时,利尿剂可以作为降压的联合治疗药物,并且袢利尿剂和噻嗪类利尿剂与ACEI/ARB联用还可以降低高钾血症的风险,但使用期间需严密地监测肾功能的变化。

2020年ISH 国际高血压实践指南指出噻嗪类利尿剂可用于CKD1\~3期轻度肾功能不全的患者,在eGFR较低时应采用袢利尿剂替代[2]。降压和降脂治疗预防心脏病发作试验(antihypertensiveandlipid-loweringtreatmenttopreventheartattacktrial,ALLHAT)证实了噻嗪类利尿剂降低心血管病风险的益处,但是该研究对肾脏结局评估中发现,治疗组和对照组之间ESRD的发生率没有差异[48]。因此,我们推荐容量负荷增加的高血压肾病患者在血压控制欠佳的时候可考虑联用利尿剂进行降压治疗。

4.3.5 CCB

·推荐单用RAS抑制剂效果欠佳的高血压肾病患者联用CCB类药物,尤其是血液透析患者;有RAS抑制剂使用禁忌证的高血压肾病患者可以首选CCB类药物。

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当用于高血压肾病患者时,二氢吡啶(dihydropy-ridine,DHP)和非二氢吡啶(non-dihydropyridine,NDHP)类CCB均能有效降低血压,并可在高危人群中降低心血管事件[49]。收缩期高血压患者使用CCB与ACEI联合治疗可以减少心血管事件。并且与氢氯噻嗪相比,接受最大RAS抑制剂治疗的心血管事件高危患者在加入氨氯地平后发生心血管事件的相对风险降低 $20\,\%$ 。同样,联合使用维拉帕米和ACEI可以有效改善高血压和冠心病患者的心血管转归[50]。另外,AASK研究证实雷米普利与氨氯地平联合应用可能是改善高血压肾动脉硬化患者预后的最佳方法[17]。

尽管NDHP-CCB可以降低血压,但在临床中应用相对较少,主要是因为其与许多药物,如他汀类药物和钙调磷酸酶抑制剂等存在相互作用。此外,NDHP-CCB与β受体阻滞剂联合使用时可引起房室传导延迟和完全性心脏传导阻滞。由于DHP-CCB有效且耐受性良好,常被一些指南推荐作为无并发症的原发性高血压患者的初始治疗方案。目前缺乏DHP-CCB治疗CKD 高血压的大型临床试验,但由于此类药物不受肾功能障碍的影响,长效DHP-CCB亦不易被透析所清除,可作为血液透析患者的二线降压用药,甚至是有RAS抑制剂使用禁忌证或心脏传导缺陷的高血压肾病患者的一线用药[51]。

4.3.6 β受体阻滞剂

· 心力衰竭或交感神经兴奋等心动过速症状明显的 高血压肾病患者可考虑联用 β 受体阻滞剂 , 优先于联 用 CCB 类药物 。 如无禁忌 , 首选推荐药物为卡维 地洛 。

虽然不推荐β受体阻滞剂作为一般高血压人群的初始单药,但目前有大量的证据指出β受体阻滞剂使射血分数降低的心力衰竭和急性心肌梗死患者获益。2021ESC发布的急性和慢性心力衰竭的诊断和治疗指南指出ACEI和β受体阻滞剂联合使用可作为射血分数降低的心力衰竭患者的首选用药[52]。2021年《老年人慢性心力衰竭中国专家共识(2021)》明确指出β受体阻滞剂是所有射血分数降低的心力衰竭患者的一线用药,如无禁忌证均推荐使用如比索洛尔、卡维地洛或持续释放的琥珀酸美托洛尔[53]。另外,CKD 常与心力衰竭并存,糖尿病和高血压是其共同的危险因素,并且CKD 患者易出现交感神经兴奋,尤其是ESRD患者。因此,我们推荐β受体阻滞剂可作为慢性心力衰竭的高血压肾病患者优先于CCB类药物的用药。一项研究比较了赖诺普利和阿替洛尔对血液透析伴有高血压和左心室肥厚患者的治疗效果,结果发

现赖诺普利组因心力衰竭住院导致的心血管不良事件更严重,导致试验提前终止。两组患者左心室肥厚的改善相似,但阿替洛尔组的每月家庭自测血压较低[54]。因此,对于血液透析患者,阿替洛尔在降低血压方面似乎优于赖诺普利,并可能降低血液透析患者的心血管事件发生率。但是我们需要更大型的临床研究去证实β受体阻滞剂对高血压肾病患者心血管病风险的益处。

不同亚型的β受体阻滞剂对 $\upbeta_{1}$ 和 $\upbeta_{2}$ 受体拮抗的比值不同,导致内在拟交感活性和外周血管的舒张活性有显著的差异。卡维地洛与其他β受体阻滞剂相比,不增加胰岛素抵抗,同时在肾功能衰竭的患者中无蓄积,透析清除率几乎为零,并且高钾发生风险相对较低[55],因此可考虑在高血压肾病患者中首选 $\upbeta$ 受体阻滞剂,其他可考虑阿替洛尔或比索洛尔。心动过缓是β受体阻滞剂常见的副作用,使用期间应监测患者心率,避免出现心动过缓、低血压和心力衰竭恶化。尤其注意突然停用β受体阻滞剂容易诱发心绞痛,因此停药需缓慢减停,整个过程至少需2周时间。

4.3.7 α受体阻滞剂

·除外血压控制不良,不建议优先使用 $\upalpha$ 受体阻滞剂。

$\upalpha$ 肾上腺素能受体拮抗剂是有效的降压剂,但在动物研究或2型糖尿病患者中尚未显示可延缓肾病进展或持续减少蛋白尿。ALLHAT研究证实长效 $\upalpha$ 受体阻滞剂多沙唑嗪不能减少心力衰竭患者的心血管事件,并且因心力衰竭住院过多而提前终止临床研究[56]。此外需要注意的是,由于透析后患者经常发生体位性低血压,特别是在接近干体质量的患者,如在此类人群中使用 $\upalpha$ 受体阻滞剂可导致严重的跌倒和骨折,临床需要关注这些问题。

4.3.8 新型降压药 目前,在高血压肾病中较为有前景的新型降压药包括血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂(angiotensinreceptorneprilysininhibitor,ARNI)和钠-葡萄糖协同转运蛋白2(sodium-glucoseco-trans-porter-2,SGLT-2)抑制剂。应用此类药物初始治疗阶段可能会短暂地降低eGFR,从长远角度来说均可实 [52]。现肾脏和心血管获益 在恩格列净对射血分数降低的心力衰竭患者临床结局影响(empagliflozinout-cometrialinpatientswithchronicheartfailureandareducedejectionfraction,EMPEROR-Reduced)试验中,与安慰剂相比,恩格列净可降低非CKD 患者和CKD患者复合肾脏结局事件的发生[57]。ARNI由于可以降低成人慢性心力衰竭患者的心血管病死亡和心

力衰竭住院风险,近期也成为首个获批用于治疗射血分数保留型心力衰竭的药物。这些新型药物在高血压肾病的治疗中可能具有较好的应用前景,但大样本的临床研究依据仍然缺乏。

4.4 高血压肾病进展及CKD并发症的防治 高血压肾病与其他原发性或继发性肾脏疾病具有同样的进展方式,从CKD1期逐渐进展到ESRD。所以当CKD进展到 $3\!\sim\!5$ 期,高血压肾病的治疗将不仅限于对血压的控制,还应包括所有的综合治疗措施,以延缓CKD的进展和防治相关并发症,例如纠正肾性贫血、改善矿物质和骨代谢异常,防治心血管病并发症等。进入到肾脏替代治疗的患者也需要按有关指南进行治疗和管理。需要强调的是,高血压肾病患者一旦出现CKD进展,治疗目标为延缓ESRD的发生。

5 结论及专家建议

高血压肾病是ESRD 的常见病因,充分结合病史、临床表现,特别是肾活检病理特征可提高高血压肾病的确诊率。通过使用多种降压药及生活管理实现降压目标达标和控制蛋白尿是延缓高血压肾病进展的有效策略。国内外指南和一些大型RCT 对高血压肾病的防治有着重要的指导作用,但目前针对高血压肾病的临床研究仍是非常匮乏,本共识提出的建议多来自CKD合并高血压的相关临床研究文献和指南。本共识仍然提出了一些问题和争议,包括高血压肾病诊断所面临的困难和挑战,血压控制靶目标的个体化设定等,我们期待更多的临床研究能够为疾病的诊断和治疗提供循证学依据,以更好指导高血压肾病的精准诊治。

顾问(按姓氏拼音首字母顺序排序):陈义汉(同济大学东方医院),葛均波(复旦大学中山医院),顾东风(中国医学科学院阜外医院),韩雅玲(北部战区总医院),惠汝太(中国医学科学院阜外医院),刘志红(东部战区总医院),张运(山东大学齐鲁医院)

撰写委员会主任委员:曾春雨(陆军军医大学大坪医院)

撰写委员会副主任委员:赵景宏(陆军军医大学新桥医院),张宇清(中国医学科学院阜外医院)

专家组成员(按姓氏拼音首字母顺序排序):卜军(上海交通大学医学院仁济医院),卜培莉(山东大学齐鲁医院),蔡军(中国医学科学院阜外医院),陈垦(中科院重庆研究院心血管研究中心),陈良龙(福建医科大学附属协和医院),陈晓平(四川大学华西医院),程金波(陆军军医大学新桥医院),程翔(华中科技大学协和医院),崔兆强(复旦大学中山医院),单志新(广东省人民医院),董政(中南大学湘雅二院肾脏病研究所),樊晓寒(中国医学科学院阜外医院),高平进(上海交通大学上海市高血压研究所),郭志勇(海军军医大学长海医院),郝传明(复旦

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大学华山医院),何婷(陆军军医大学新桥医院),洪葵(南昌大学第二附属医院),黄聿(香港城市大学),霍勇(北京大学第一医院),蒋雄京(中国医学科学院阜外医院),李冰(海南医科大学第二附属医院),李南方(新疆自治区人民医院),李新立(江苏省人民医院),李雪梅(北京协和医院),李悦(哈尔滨医科大学附属第一医院),林洪丽(大连医科大学附属第一医院),林金秀(福建医科大学附属第一医院),刘必成(东南大学中大医院),刘友华(南方医科大学南方医院),刘章锁(郑州大学第一附属医院),刘志昭(中科院重庆研究院心血管研究中心),马长生(首都医科大学安贞医院),梅长林(海军军医大学长征医院),牟建军(西安交通大学第一附属医院),聂静(南方医科大学南方医院),阮雄中(重庆医科大学),宋雷(中国医学科学院阜外医院),孙林(中南大学湘雅二医院),孙宁玲(北京大学人民医院),孙世仁(空军军医大学第一附属医院),唐熠达(北京大学第三医院),陶军(中山大学附属第一医院),汪道文(华中科技大学同济医院),汪年松(上海交通大学第六人民医院),王继光(上海交通大学上海市高血压研究所),吴庚泽(陆军军医大学大坪医院),吴寿岭(开滦总医院),谢良地(福建医科大学附属第一医院),徐明(北京大学第三医院),徐新娟(新疆医科大学第一附属医院),阳晓(中山大学附属第一医院),杨剑(重庆医科大学附属第三医院),杨莉(北京大学第一医院),杨永健(西部战区总医院),姚丽(中国医科大学附属第一医院),易凡(山东大学),余晨(上海同济大学同济医院),袁洪(中南大学湘雅三医院),袁伟杰(上海交通大学附属第一人民医院),张爱华(南京医科大学儿童医院),张春(华中科技大学协和医院),张瑞岩(上海交通大学瑞金医院),赵明辉(北京大学肾脏病研究所),郑丰(华东师范大学),钟久昌(首都医科大学朝阳医院),邹云增(复旦大学中山医院)

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收稿日期2022-01-04 责任编辑陈小明

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