中国急性早幼粒细胞白血病诊疗指南（2018年版）

指南 血液内科· 白血病与骨髓增生 · 2018 · 中华医学会血液学分会 中国医师协会血液科医师分会 · 中华血液学杂志

一、初诊患者入院评估

1. 病史和体检

2. 血液检查: 血常规、血型, 外周血涂片, 生化, DIC 相关指标检查, 输血前有关传染性病原学检查。

3. 骨髓检查:

(1)细胞形态学和组织化学:以异常的颗粒增多的早幼粒细胞增生为主,且细胞形态较一致,胞质中有大小不均的颗粒,常见呈柴桐状的Auer小体。FAB分型根据颗粒的大小将APL分为:①M₃ₐ(粗颗粒型);②M₃ₐ(细颗粒型);③M₃ₐ(微颗粒型):较少见,易与其他类型AML混淆。细胞化学:APL的典型特征表现为过氧化酶强阳性、非特异性酯酶强阳性且不被氟化钠抑制、碱性磷酸酶和糖原染色(PAS)呈阴性或弱阳性。

(2)免疫分型:免疫分型在APL诊断中起到辅助作用。其典型表现:表达CD13、CD33、CD117和MPO,不表达或弱表达CD34、HLA-DR、CD11b、CD14、CD64、CD56。少数表达CD56患者提示预后较差。

(3)细胞遗传学:典型 APL 表现为 t(15;17)(q22;q12)。变异型 APL 占 2%, 如 t(11; 17)(11q23;q12)、t(5;17)(5q35;q12)、t(11;17)(q13;q21)、der(17)、t(17;17)(q24;q12)、t(4;17)(q12;q21)、t(X;17)(p11;q21)、t(2;17)(q32;q21)、t(3;17)(q26;q21)、t(7;17)(q11;q21)、t(1;17)(q42;q21)等。5%的 APL 患者核型正常。常规染色体检测有时还可发现除 t(15;17)以外的附加染色体异常。

(4)分子生物学:①PML-RARα融合基因:98%以上的APL患者存在PML-RARα融合基因,另有低于2%的APL患者为其他类型融合基因(见以下变异型APL诊断标准),检测PML-RARα融合基因是诊断APL的最特异、敏感的方法之一,也是APL治疗方案选择、疗效评价、预后分析和复发预测最可靠的指标。实时定量PCR(RQ-PCR)可在99%的典型APL患者中检出PML-RARα融合基因,但仍有1%的APL患者可出现假阴性。②基因突变:部分APL患者可伴有FLT3-ITD突变。

4. 其他检查：心电图，超声心动图（必要时），胸片，腹部B超或CT（必要时）。

5. 如外周血血小板计数及纤维蛋白原定量明

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显下降,存在严重出血倾向时,则不建议行PICC插管。

二、诊断和分层

(一)诊断

1. FAB分型为 AML-M₃。

2. WHO 2016 年分型为伴重现性遗传学异常急性髓系白血病亚型下的 APL 伴 PML-RARα 阳性。

3. t(15;17)APL的诊断标准: PML-RARα融合基因阳性或染色体/FISH 证实 t(15;17)(q22;q12)时可确诊。

4. 变异型 APL 的诊断标准: 具有 APL 的临床特征、细胞形态学表现, 细胞遗传学或分子生物学检测发现 t(11;17)(11q23;q12)/PLZF-RARα、t(5;17)(5q35;q12)/NPM-RARα、t(11;17)(q13;q21)/NuMA-RARα、der (17)/STAT5b-RARα、t(17;17)(q24;q12)/PRKAR1A-RARα、t(4;17)(q12;q21)/FIP1L1-RARα、t(X;17)(p11;q21)/BCOR-RARα、t(2;17)(q32;q21)/OBFC2A-RARα、t(3;17)(q26;q21)/TBLR1-RARα、t(7;17)(q11;q21)/GTF2I-RARα、t(1;17)(q42;q21)/IRF2BP2-RARα、t(17;17)(17q21;q12)/STAT3-RARα[5-7]。

(二) 预后分层

1. ATRA联合化疗作为一线治疗模式下的预后分层[8]:

(1) 低危: WBC < 10×10$^{9}$/L, PLT ≥ 40×10$^{9}$/L。

(2) 中危: WBC < 10×10$^{9}$/L, PLT < 40×10$^{9}$/L。

(3) 高危: WBC ≥ 10×10$^{9}$/L。

2. ATRA联合神剂作为一线治疗模式下的预后分层[9]:

(1) 低值: WBC < 10×10$^{9}$/L。

(2) 高危: WBC ≥ 10×10$^{9}$/L。

三、治疗

(一)低(中)危 APL 患者的治疗

1. ATRA+砷剂治疗方案【首选】[10-13]: 流程见

图1。

(1)诱导治疗: ATRA 25 mg·m$^{-2}$·d$^{-1}$同时联合三氧化二砷(简称亚砷酸)0.16 mg·kg$^{-1}$·d$^{-1}$或复方黄黛片60 mg·kg$^{-1}$·d$^{-1}$,直到完全缓解(CR),总计约1个月[治疗前WBC(4~10)×10$^{9}$/L,予以羟基脲1.0g,每日3次,口服,应用天数按白细胞计数而定;治疗前WBC<4×10$^{9}$/L,待治疗中WBC>4×10$^{9}$/L时加羟基脲1.0g,每日3次,口服,应用天数按白细胞计数而定;治疗中WBC>10×10$^{9}$/L时,酌情加用蔥环类药物或阿糖胞苷(Ara-C)]。

(2)巩固治疗:ATRA 25 mg·m$^{-2}$·d$^{-1}$×2周,间歇2周,为1个疗程,共7个疗程。亚砷酸0.16 mg·kg$^{-1}$·d$^{-1}$或者复方黄黛片60 mg·kg$^{-1}$·d$^{-1}$×4周,间歇4周,为1个疗程,共4个疗程。总计约7个月。

(3)维持治疗(可用或不用):流程见图2。每3个月为1个周期。第1个月:ATRA 25 mg·m$^{-2}$·d$^{-1}$×2周,间歇2周;第2个月和第3个月亚砷酸0.16 mg·kg$^{-1}$·d$^{-1}$或复方黄黛片60 mg·kg$^{-1}$·d$^{-1}$×2周,间歇2周。完成3个周期,维持治疗期共计约9个月。

本文中亚砷酸均为静脉滴注。复方黄黛片(主要含四硫化四砷的复方制剂)及 ATRA 均为口服。

![砷剂砷剂ATRA2W2W2W第1个月第2个月第3个月3个月为1个周期\n](1/parseimages/figure2bf1f2eeef0b4a1c8da9d72ac1f734f8_0_25.png) 图2 全反式维甲酸(ATRA)+砷剂治疗方案维持治疗流程

2. ATRA+砷剂+其他化疗治疗方案【备选】[14]： 流程见图3。

(1) 诱导治疗: ATRA 25 mg·m$^{-2}$·d$^{-1}$联合亚砷

![graph TD\n A1[APL] --> A2[ATRA 砷剂]\n A2 -->|完全缓解| A3[2W 4W 2W 2W 2W 2W 2W 4W 2W 2W 4W 4W 4W 4W]\n A3 -->|诱导治疗| A2\n A3 -->|巩固治疗| A3\n](1/parseimages/figure89dca68a9a7f486dbde1133b8ca976c7_0_29.png) 图1 全反式维甲酸(ATRA)+砷剂治疗方案流程

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![graph TD\n A1[APL] --> A2[ATRA+砷剂]\n A2 -->|CR| A3[HA MA DA]\n A3 --> A4[ATRA 2W 砷剂 2W 砷剂 2W]\n A4 -->|第1周期| A5[第1个月 ATRA 2W 砷剂 2W 维持治疗(8个周期，2年)]\n A4 -->|第2周期| A6[第1个月 ATRA 2W 砷剂 2W 第2个月 砷剂 2W 第3个月 砷剂 2W]\n](1/parseimages/figure7e9f6595d7eb4be29cd27537a2711d6a_0_2.png) 图3 全反式维甲酸(ATRA)+砷剂+其他化疗治疗方案流程

酸 0.16 mg·kg⁻$^{1}$·d⁻$^{1}$ 或复方黄黛片 60 mg·kg⁻$^{1}$·d⁻$^{1}$，直到 CR；蔥环类或者蔥醜类药物控制白细胞增高。

(2)巩固治疗(2~3个疗程):可选方案:

①HA方案:高三尖杉酯碱(HHT)2mg·m$^{-2}$·d$^{-1}$,第1~7天;Ara-C 100 mg·m$^{-2}$·d$^{-1}$,第1~5天。

②MA方案:米托蒽醌(MIT)6~8 mg·m$^{-2}$·d$^{-1}$,第1~3天;Ara-C 100 mg·m$^{-2}$·d$^{-1}$,第1~5天。

③DA方案:柔红霉素(DNR)40 mg·m$^{-2}$·d$^{-1}$,第1~3天;Ara-C 100 mg·m$^{-2}$·d$^{-1}$,第1~5天。

④IA方案:去甲氧柔红霉素(IDA)8 mg·m$^{-2}$·d$^{-1}$,第1~3天;Ara-C 100 mg·m$^{-2}$·d$^{-1}$,第1~5天。

若第3次巩固化疗后未达到分子学转阴, 可加用IDA (8 mg·m$^{-2}$·d$^{-1}$, 第1~3天) 和 Ara-C (1.0 g/m$^{2}$, 每 12 h 1次, 第 1~3天)。必须达到分子学转阴后方可开始维持治疗。

(3)维持治疗:每3个月为1个周期,第1个月:ATRA 25 mg·m$^{-2}$·d$^{-1}$×14 d,间歇14 d;第2个月和第3个月:亚砷酸0.16 mg·m$^{-2}$·d$^{-1}$或复方黄黛片60 mg·m$^{-2}$·d$^{-1}$×14 d,间歇14 d。完成8个周期,维持治疗期总计约2年。

3. ATRA+其他化疗治疗方案【砷剂不耐受或无砷剂药品时】[2]:

(1) 诱导治疗: ATRA 25 mg·m$^{-2}$·d$^{-1}$ 直到 CR, DNR 45 mg·m$^{-2}$·d$^{-1}$静脉注射或 IDA 8 mg·m$^{-2}$·d$^{-1}$ 静脉注射, 第2、4、6、天。

(2) 巩固治疗(2个疗程): ATRA 25 mg·m$^{-2}$·d$^{-1}$×14 d+ DNR (45 mg·m$^{-2}$·d$^{-1}$静脉注射)或IDA (8 mg·m$^{-2}$·d$^{-1}$静脉注射)×3 d,间歇28 d,为1个疗程。共2个疗程。

(3) 维持治疗:每3个月为1个周期: ATRA 25 mg·m$^{-2}$·d$^{-1}$, 第1~14天; 6-巯基嘌呤(6-MP) 50~90 mg·m$^{-2}$·d$^{-1}$, 第15~90天; 甲氨蝶呤(MTX) 5~15 mg/m$^{2}$, 每周1次, 共11次。共8个周期, 维持治疗期总计约2年余。

(二) 高危 APL 患者的治疗

1. ATRA+砷剂+化疗诱导、化疗巩固、ATRA/砷剂交替维持治疗[10]:

(1) 诱导治疗: ATRA 25 mg·m$^{-2}$·d$^{-1}$联合亚砷酸 0.16 mg·kg$^{-1}$·d$^{-1}$或复方黄黛片 60 mg·kg$^{-1}$·d$^{-1}$, 直到 CR; DNR 45 mg·m$^{-2}$·d$^{-1}$或 IDA 8 mg·m$^{-2}$·d$^{-1}$第 1~3 天。

(2)巩固治疗(3个疗程):可选用以下方案:

①HA方案: HHT 2 mg·m$^{-2}$·d$^{-1}$, 第1~7天; Ara-C 100 mg·m$^{-2}$·d$^{-1}$, 第1~5天。

②MA方案: MIT 6 ~ 8 mg·m$^{-2}$·d$^{-1}$, 第 1 ~ 3 天; Ara-C 100 mg·m$^{-2}$·d$^{-1}$, 第 1 ~ 5 天。

③DA方案:DNR 45 mg·m$^{-2}$·d$^{-1}$,第1~3天; Ara-C 100 mg·m$^{-2}$·d$^{-1}$,第1~5天。

④A方案:IDA 8 mg·m$^{-2}$·d$^{-1}$,第1~3天; Ara-C 100 mg·m$^{-2}$·d$^{-1}$,第1~5天。

若第3次巩固化疗后未达到分子学转阴, 可加用IDA (8 mg·m$^{-2}$·d$^{-1}$, 第1~3天)和Ara-C (1.0 g/m$^{2}$, 每12 h 1次, 第1~3天)。必须达到分子学转阴后方可开始维持治疗。

(3)维持治疗:每3个月为1个周期,第1个月:ATRA 25 mg·m$^{-2}$·d$^{-1}$×14 d,间歇14 d;第2个月和第3个月:亚砷酸0.16 mg·kg$^{-1}$·d$^{-1}$或复方黄黛片60 mg·kg$^{-1}$·d$^{-1}$×14 d,间歇14 d。完成8个周期,维持治疗期总计约2年。

2. ATRA+砷剂+化疗诱导、ATRA+砷剂巩固、ATRA/6-MP/MTX维持治疗[2,15]:

(1) 诱导治疗: ATRA 25 mg·m$^{-2}$·d$^{-1}$, 第1~36天; 亚砷酸 0.16 mg·kg$^{-1}$·d$^{-1}$, 第9~36天; IDA 6~12 mg·m$^{-2}$·d$^{-1}$, 静脉注射, 第2、4、6、8天。

(2)巩固治疗(2个疗程):①ATRA 25 mg·m$^{-2}$·d$^{-1}$,第1~28天+亚砷酸 0.16 mg·kg$^{-1}$·d$^{-1}$,第1~28天;②ATRA 25 mg·m$^{-2}$·d$^{-1}$,第1~7、15~21、29~35天+亚砷酸 0.16 mg·kg$^{-1}$·d$^{-1}$,第1~5、8~12、15~19、22~26、29~33天。

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(3)维持治疗(2年):每3个月为1个周期: ATRA 25 mg·m$^{-2}$·d$^{-1}$,第1~14天;6-MP 50~90 mg·m$^{-2}$·d$^{-1}$,第15~90天;MTX 5~15 mg/m$^{2}$,每周1次,共11次。共8个周期,维持治疗期总计约2年余。

(三) 首次复发 APL 患者的治疗

一般采用亚砷酸±ATRA±蔥环类化疗进行再次诱导治疗。诱导缓解后必须进行鞘内注射,预防中枢神经系统白血病(CNSL)。达再次缓解(细胞形态学)者进行PML-RARα融合基因检测,融合基因阴性者自行体造血干细胞移植或亚砷酸巩固治疗(不适合移植者)6个疗程,融合基因阳性者进入临床研究或行异基因造血干细胞移植。再诱导未缓解者可加入临床研究或行异基因造血干细胞移植[1-2]。

四、疗效评价和监测

1. 诱导阶段评估:ATRA的诱导分化作用可以持续较长时间,在诱导治疗后较早行骨髓评价可能不能反映实际情况。因此,骨髓形态学评价一般在第4~6周、血细胞计数恢复后进行,此时,细胞遗传学一般正常,而PML-RARα或发病时相应异常基因转录本在多数患者仍为阳性。CR标准同其他AML[16-17]。

2. 微小残留病(MRD)监测:建议采用定量PCR监测骨髓PML-RARa转录本水平[18],治疗期间建议2~3个月进行1次分子学反应评估,持续监测2年。上述融合基因持续阴性者继续维持治疗,融合基因阳性者4周内复查。复查阴性者继续维持治疗,确实阳性者按复发处理。流式细胞术因对于APL的MRD敏感性显著小于定量PCR,因此不建议单纯采用流式细胞术对APL进行MRD监测。

五、支持及其他治疗

1. 临床凝血功能障碍和出血症状严重者:首选为原发病的治疗。支持治疗如下:输注单采血小板以维持PLT≥(30~50)×10$^{9}$/L;输注冷沉淀、纤维蛋白原、凝血酶原复合物和冰冻血浆维持纤维蛋白原>1500 mg/L及PT和APTT值接近正常。每日监测DIC相关指标直至凝血功能正常。如有纤溶异常,应快速给予ATRA。如有器官太出血,可应用重组人凝血因子VIIa。

2. 高白细胞APL患者的治疗:不推荐白细胞分离术。可给予水化及化疗药物。

3. APL分化综合征[19]:临床表现为以下7个

表现:不明原因发热、呼吸困难、胸腔或心包积液、肺部浸润、肾脏衰竭、低血压、体重增加5kg,符合2~3个者属于轻度分化综合征,符合4个或更多个者属于重度分化综合征。分化综合征通常发生于初诊或复发患者,WBC>10×10$^{9}$/L并持续增长者,应考虑停用ATRA或亚砷酸,或者减量,并密切关注体液容量负荷和肺功能状态,尽早使用地塞米松(10mg,静脉注射,每日2次)直至低氧血症解除。

4. 砷剂不良反应监测:治疗前进行心电图(评估有无QT间期延长)检查,外周血的肝功能和肾功能相关检查;同时要注意口服神剂患者的消化道反应。

5. CNSL的预防和治疗:低中危APL患者, ATRA联合神剂作为一线治疗方案中建议预防性鞘内治疗;高危APL或复发患者,因发生CNSL的风险增加,对这些患者应进行至少2~6次预防性鞘内治疗。对于已诊断CNSL患者,按照CNSL常规鞘内方案执行。

6. APL 诱导治疗期间不主张应用 G-CSF。

7. 对于有高凝及血栓形成的患者可应用抗凝药物进行治疗。

8. 肺功能损害:治疗中应注意肺功能情况。

9. 肾功能损害:间断复查肾功能,防止肾功能损害的出现。

(执笔:马军)

参加指南讨论的专家:中国医学科学院血液学研究所、血液病医院(王建祥、秘营昌);上海交通大学附属瑞金医院(沈志祥、李军民、赵维莅);北京大学人民医院、北京大学血液病研究所(黄晓军、江滨、主鸿鹄);哈尔滨血液病肿瘤研究所(马军、邱林);苏州大学附属第一医院(吴德沛);浙江大学附属第一医院(金洁);四川大学附属华西医院(刘霆);福建医科大学附属协和医院(胡建达)

参考文献

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·读者·作者·编者·

关于提供伦理委员会批准文件及受试对象知情同意书的通知

根据中华医学会杂志社的相关规定,当以人体为研究对象时,作者应该说明其遵循的程序是否符合负责人体试验的委员会(单位、地区或国家)所制订的伦理学标准并提供该委员会的批准文件复印件,同时在正文中说明受试对象或其监护人是否知情同意。

本刊编辑部

图2 全反式维甲酸(ATRA)+砷剂治疗方案维持治疗流程：砷剂砷剂ATRA2W2W2W第1个月第2个月第3个月3个月为1个周期

相关指南

引用 / 出处

中华医学会血液学分会 中国医师协会血液科医师分会. 中国急性早幼粒细胞白血病诊疗指南（2018年版）[J]. 中华血液学杂志, 2018.