中国噬血细胞综合征诊断与治疗指南（2022年版）

一、HLH的定义和分类

(一)HLH的定义[4]

一种遗传性或获得性免疫调节功能异常导致

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的淋巴细胞、单核细胞和巨噬细胞异常激活、增殖和分泌大量炎性细胞因子引起的过度炎症反应综合征。以发热、血细胞减少、肝脾肿大及肝、脾、淋巴结和骨髓组织发现噬血现象为主要临床特征。

(二) HLH 的分类[5-8]

按照是否存在明确的HLH相关的基因异常, HLH可分为“原发性”和“继发性”两类。伴随分子遗传学研究的不断深入,部分原发性免疫缺陷病 (primary immunodeficiency disorder, PID)以及先天性代谢缺陷病表现为HLH易感,同时原发性 HLH新的候选基因也在逐步拓展。目前国际上对于原发性 HLH更为细化的分类及命名正在讨论当中。此外,继发性HLH也被认为存在一定的基因背景。

1. 原发性 HLH:由遗传性淋巴细胞毒功能受损或炎症活性相关基因缺陷导致。遗传方式主要为性染色体和(或)常染色体隐性遗传。目前报道的HLH相关基因100余种,相对明确的HLH致病基因有17种。根据基因缺陷的特点,将原发性 HLH 归类如下:(1)家族性 HLH (familial hemophagocytic lymphohiostytosis, FHL),共5个亚型,包括FHL-1~5。FHL-1相关的缺陷基因及编码蛋白至今仍未确定,FHL-2至FHL-5对应PRF1、UNC13D、STX11及STXBP2基因及编码蛋白。(2)免疫缺陷综合征相关 HLH,包括Griscelli综合征2(GS-2)、Chediak-Higashi 综合征(CHS)和Hermansky-Pudlak 综合征2(HPS-2),缺陷基因分别是RAB27A、LYST和AP3β1。(3)X连锁淋巴增生性疾病(X-linked lymphoproliferative disease, XLP),包括XLP-1、XLP-2,缺陷基因分别是SH2D1A、XIAP,以及自身炎症性疾病相关 NLRC4和CDC42基因。(4)EB病毒驱动型HLH,缺陷基因包括镁离子转运基因(magnesium transporter 1, MAGT1)、白细胞介素-2诱导的T细胞激酶(IL-2-inducible T-cell kinase, ITK)、CD27、CD70、CTPS1和RASGRP1基因。

2. 继发性 HLH:由肿瘤、风湿免疫性疾病、感染等多种诱因所致的严重炎症反应综合征,通常无已知的HLH致病基因缺陷及家族史。随着基因突变鉴定及认识的不断进步,继发性HLH和原发性 HLH二者之间的界限变得模糊,目前认为很多继发性HLH也存在一定的基因背景,如原发性HLH相关基因的杂合改变及多态性,并且在遭受外界触发因素(如病毒感染等)的“二次打击”后表现出HLH发病。对于未检测出目前已知的HLH致病基因,且无法确定继发病因的患者暂时归类于原因不

明 HLH, 在后续的治疗和随诊过程中仍需不断寻找原发病因。(1)恶性肿瘤相关 HLH: 常见于血液系统恶性肿瘤,包括淋巴瘤和急性白血病等。淋巴瘤相关 HLH 最常见,尤以自然杀伤(natural killer, NK)细胞和T细胞淋巴瘤多见。HLH也可继发于少数实体肿瘤,如胃癌、胸腺癌和胚胎细胞肿瘤等。(2)风湿免疫性疾病相关 HLH,又称巨噬细胞活化综合征(macrophage activation syndrome, MAS):常见于全身性青少年特发性关节炎(systemic juvenile idiopathic arthritis, sJIA)、成人 Still病(adult onset still disease, AOSD)、系统性红斑狼疮(systemic lupus erythematosus, SLE)和坏死性淋巴结炎等。(3)感染相关 HLH:继发性 HLH的最常见诱因,包括细菌、真菌、病毒及原虫感染等,可以为感染触发和(或)宿主免疫功能受损时的机会性致病。病毒是感染相关 HLH 最常见的诱因,尤以EB病毒(epstein-barr virus, EBV)感染最常见。(4)其他:器官和造血干细胞移植、嵌合抗原受体T细胞(chimeric antigen receptor T-cell, CAR-T)免疫治疗、妊娠和药物等也可诱发 HLH。遗传代谢性疾病在诱发因素的作用下偶可发生 HLH。

二、HLH诊断标准

(一) HLH-2004 诊断标准[9]: 目前公认的 HLH 诊断标准, 国际组织细胞协会于2004年修订, 符以下两条标准中任何一条时可以诊断 HLH: (1) 分子诊断符合 HLH: 存在目前已知的 HLH 相关致病基因, 如 PRF1、UNC13D、STX11、STXBP2、Rab27a、LYST、SH2D1A、BIRC4、ITK、AP3β1、MAGT1、CD27 等病理性突变。(2) 符合以下8条指标中的5条或以上: ①发热; 体温>38.5 °C, 持续>7 d; ②脾大; ③血细胞减少(累及外周血两系或三系): 血红蛋白<90 g/L(<4周婴儿, 血红蛋白<100 g/L), 血小板<100×10°/L, 中性粒细胞<1.0×10°/L 且非骨髓造血功能减低所致; ④高甘油三酯(triglyceride, TG) 血症和(或)低纤维蛋白原血症: 甘油三酯>3 mmol/L 或高于同年龄的3个标准差, 纤维蛋白原<1.5 g/L 或低于同年龄的3个标准差; ⑤在骨髓、脾脏、肝脏或淋巴结中发现噬血现象; ⑥NK细胞活性降低或缺如; ⑦血清铁蛋白升高: 铁蛋白≥500 µg/L; ⑧sCD25(可溶性白细胞介素-2受体)升高。

(二) HLH中枢神经系统受累(central nervous system-HHL, CNS-HLH)[10]:可为HLH首发临床表现,也可在HLH病程中发生:(1)症状/体征:表现为精神和(或)神经系统症状(如易激惹、意识改变、癫

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痫、惊厥、脑膜刺激征、共济失调、偏瘫等);(2)中枢神经系统影像学异常:头颅MRI提示脑实质或脑膜异常;(3)脑脊液(cerebrospinal fluid, CSF)异常:脑脊液细胞增多和(或)蛋白质升高。HLH患者出现上述一项或多项异常时,需考虑诊断CNS-HHL。所有疑似CNS-HLH的患者都建议进行头颅影像学检查和腰椎穿刺脑脊液检测。

需要特别注意以CNS起病的原发性HLH,临床表现常常不典型[11]。少部分原发性HLH患者以难以控制的脑白质病变为主要临床表现而就诊于神经科,血液系统症状等其他HLH临床表现不明显或间断发生,HLH相关指标不明显,极易被误诊。

三、HLH临床诊断路径

(一)发现疑似病例——发热、血细胞减少、脾大或肝功能异常三联征

当患者出现临床上无法解释的持续发热,血细胞减少,伴脾肿大或肝功能异常时应当怀疑HLH的可能。

(二) 推进诊断的第一步——血清铁蛋白

铁蛋白≥500 µg/L 成为 HLH 的诊断标准之一,在诊断 HLH 的灵敏度是84%[9]。也有研究认为在儿童中血清铁蛋白>100 000 µg/L 对 HLH 的诊断的敏感性达90%,特异性达96%[12]。但是铁蛋白<500 µg/L 可能成为诊断 HLH 的负性评价指标[13]。建议对疑似 HLH 病例首先检测血清铁蛋白水平,如其显著升高对 HLH 诊断具有强烈的提示意义,应即刻开展 HLH 确诊相关的检测。此外,对于铁蛋白数值高于当地实验室检测上限的样本可进行倍数稀释。对于血清铁蛋白<500 µg/L 的患者,要进行密切的临床观察,重复评估 HLH 诊断相关参数。

(三)确定诊断——遵循HLH-2004诊断标准

完善 HLH 确诊相关的检查 [3,9,14]：(1) 空腹 TG > 3.0 mmol/L 是 HLH-2004 诊断标准的指标之一，但因其影响因素较多，缺乏较好的特异性和敏感性。纤维蛋白原<1.5 g/L 时具有诊断意义。(2) 嚗血现象不是 HLH 诊断的充要条件。(3) NK 细胞活性:降低是指 NK 细胞杀伤靶细胞的功能下降,不能以 NK 细胞的比例或数量减少来代替。(4) sCD25 水平升高:国际组织细胞协会曾定义为 sCD25 水平≥ 2 400 U/ml。据国内协作组和梅奥医学中心的研究结果推荐: sCD25 水平≥6 400 pg/ml 可以作为诊断指标之一。(5) 细胞因子谱:HLH 相关细胞因子谱

检测可以协助提高诊断HLH的敏感性和特异性。

当符合 HLH-2004 诊断标准8项指标中5项及以上时即可诊断HLH,并进一步完善HLH病因的相关检查。当患者符合4项标准时,应密切监测病情变化,并重复评估HLH相关指标。当患者符合3项及以下标准时,应监测病情变化,必要时重复评估。

(四)病因诊断——寻找引起HLH的病因

1. 询问病史和查体:应仔细询问职业;婚育史(是否有近亲婚配);家族史(家族成员是否有先证者或类似疾病史);过敏史;有无发热、盗汗和体重下降;有无皮疹;或有无淋巴结肿大等。详细了解特殊用药史和旅行史。

2. 细胞毒功能检查和HLH相关基因的蛋白表达检测[15]：(1) $\Delta$CD107a:颗粒胞吐损害(FHL-3~5, CHS和GS-2)相关的基因缺陷导致NK细胞和细胞毒性T淋巴细胞(cytotoxic T lymphocyte, CTL)溶酶体相关膜糖蛋白CD107a转移到细胞表面的功能受损。流式细胞术检测 NK 细胞和 CTL 细胞表面$\Delta$CD107a可以快速筛查与脱颗粒途径有关的原发性 HLH。(2)原发性HLH相关基因的蛋白表达:穿孔素、Munc13-4、SAP、XIAP和颗粒酶B等HLH缺陷基因相对应的蛋白表达量和功能的检测可作为快速鉴别原发性HLH的可靠依据。

3. 基因测序: 诊断原发性 HLH 的金标准。基因测序的推荐指证:(1)细胞毒功能检查和HLH 相关基因的蛋白表达检测存在明确异常的患者;(2)阳性家族史或发病年龄<12岁的患者;(3)未找到明确病因的HLH 患者;(4)反复发作的HLH 患者。

4. 病原学筛查[16]:完善细菌、真菌、病毒以及原虫感染等病原学检测。EBV感染既可以作为HLH的直接病因,也可以作为诱发因素与其他类型的HLH合并存在,促进病情的发展。无论是恶性肿瘤相关HLH、风湿免疫性疾病相关HLH,还是存在已知基因缺陷的原发性HLH,EBV都可能参与其中。因此EBV-DNA(单个核细胞和血浆)检测对协助寻找HLH的病因或诱发因素具有重要意义。此外,病原学NGS检查可用于协助诊断感染病因。

5. 肿瘤性疾病筛查[17]:根据典型病史,结合PET-CT等影像学检查、病理活检、骨髓免疫分型和染色体等检查诊断和鉴别诊断肿瘤相关HLH。病初有淋巴结肿大患者尽量在化疗前结合影像学结果行淋巴结活检。>1岁患者均应行骨髓活检。

6. 风湿免疫性疾病筛查[16]:完善病史采集、典

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型症状及体征、免疫球蛋白、补体和自身抗体等检查。风湿免疫性疾病相关HLH区别于其他类型HLH在于疾病早期多表现为非感染因素的白细胞及血小板升高,C-反应蛋白升高,血沉增快和纤维蛋白原升高。随着疾病的进展,炎症指标的异常和血细胞的进行性下降是协助诊断HLH的重要指标。

7. 其他类型的HLH:需结合病史和继发性 HLH分子组学病因筛查等相关特殊检查明确。

(五) 诊断流程

当患者出现不明原因的持续发热,外周血细胞减少,伴脾肿大或肝功能异常时应怀疑HLH的可能。疑似HLH患者建议按以下流程进行诊断,见图1。符合HLH诊断标准患者,及早进行病因筛查,指导后续治疗。

四、HLH的治疗路径

HLH的治疗主要分为两个阶段:首先,诱导缓解治疗主要针对过度的炎症状态以控制HLH活化进展;然后,病因治疗主要纠正潜在的免疫缺陷和控制原发病以防止HLH复发。由于HLH是一种进展迅速的高致死性疾病,及时启动恰当的治疗方案是改善预后的关键。

(一)一线治疗

1. 治疗方案推荐——HLH-1994 方案：

HLH-1994方案适用于各种类型HLH的一线诱导治疗(A级推荐, Ib级证据)[18-19]。8周诱导治疗包括依托泊苷(etoposide, VP-16)和地塞米松,以及鞘内注射甲氨蝶呤和地塞米松。HLH-1994方案:VP-16:150 mg/m$^{2}$, 1周2次,第1~2周;150 mg/m$^{2}$, 1周1次,第3~8周。地塞米松:10 mg·m$^{-2}$·d$^{-1}$,第1~2周;5 mg·m$^{-2}$·d$^{-1}$,第3~4周;2.5 mg·m$^{-2}$·d$^{-1}$,第5~6周;1.25 mg·m$^{-2}$·d$^{-1}$,第7~8周。基于年龄调整的VP-16使用剂量已逐步得到认可:15岁以下患者75~150 mg/m$^{2}$;15~39岁患者75~100 mg/m$^{2}$;40岁及以上患者50~75 mg/m$^{2}$。HLH-2004方案推荐从治疗初始就同时加用环孢霉素A(cyclosporine, CsA)[9], HLH-1994方案中则是在8周诱导治疗后才加入CsA。根据前瞻性临床研究结果和国际组织细胞协会推荐意见,HLH-1994方案为首选诱导方案。部分轻型HLH和风湿免疫性疾病相关HLH可以单纯应用糖皮质激素冲击治疗。一些特殊病原体(如杜氏利什曼原虫、布氏杆菌病等)感染相关HLH患者可以通过针对病原体的治疗后获得缓解,而无需加用免疫调节药物及细胞毒药物。

2. 治疗疗程;诱导治疗并不意味着必须给予8周的治疗。大部分继发性HLH患者应根据患者的具体情况评估病情,在达到完全的临床应答后做

 注:ANA为抗核抗体;ANCA为抗中性粒细胞胞质抗体;ENA为可提取性核抗原;HLH为噬血细胞综合征;IFNγ为干扰素γ;IL为白细胞介素;NK细胞为自然杀伤细胞;PET-CT为正电子发射断层显像;3/8、4/8、5/8分别为符合HLH-2004诊断标准8项指标中的3、4、5项

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出是否停止HLH治疗的决策,及原发病明确后及时转入原发病治疗。

(二) 挽救治疗

初始诱导治疗后2周应进行疗效评估,未能达到部分应答(partial response,PR)及以上疗效的难治性HLH患者建议尽早接受挽救治疗。复发性HLH指治疗后达到PR及以上疗效的患者再次出现HLH活动,可以采用原方案重复或采用与初始诱导治疗不同的挽救治疗方案。

1. DEP方案:一种由脂质体多柔比星、依托泊苷和甲泼尼龙组成的联合治疗方案(B级推荐,IIb级证据),成人难治性HLH总应答率达到76.2%,其中完全应答(complete response,CR)率27%[20]。起始剂量为脂质体多柔比星25mg·m$^{-2}$·d$^{-1}$,第1天。依托泊苷100 mg·m$^{-2}$·d$^{-1}$,第1天(年龄剂量调整原则参照HLH-1994诱导方案)。甲泼尼龙2mg·kg$^{-1}$·d$^{-1}$,第1~3天;0.2mg·kg$^{-1}$·d$^{-1}$,第4~14天(风湿免疫性疾病相关HLH可予更高剂量甲泼尼龙维持治疗)。该方案每2周重复一次。针对难治性EBV-HLH,可在DEP方案基础上联合培门冬酶或左旋门冬酰胺酶(L-DEP方案):培门冬酶的推荐剂量为1800U·m$^{-2}$·d$^{-1}$,第3天,也可使用等效的左旋门冬酰胺酶(B级推荐,IIb级证据)[21-22]。培门冬酶的使用时间间隔为28d,即可交替采用DEP和L-DEP方案。

2. 芦可替尼(ruxolitinib): 一种JAK1/2 抑制剂(A级推荐, I b级证据)[23-27]。单药治疗推荐用量为:(1)14岁以下, 根据体重(≤10 kg、≤20 kg或>20 kg), 剂量分别为2.5 mg、5 mg或10 mg, 2次/d。(2)14岁及以上, 剂量为10 mg, 2次/d。此外, 节可替尼联合糖皮质激素、芦可替尼联合HLH-1994方案或芦可替尼联合DEP方案可能进一步提高疗效。

3. 依帕伐单抗 emapolumab):一种干扰素(IFN)-γ的单克隆抗体(B级推荐,IIb级证据),能有效中和IFN-γ且控制过度炎症反应,原发性HLH经治患者有效率63%[28]。依帕伐单抗起始剂量为1mg·kg$^{-1}$·3d$^{-1}$,根据临床和药代动力学评估调整剂量,随后剂量可递增至3mg/kg,6mg/kg,最大10mg/kg。治疗时间初步设计为8周,可根据实际情况延长(等待接受造血干细胞移植)或缩短(不短于4周)。可与地塞米松联用,地塞米松剂量为5~10mg·m$^{-2}$·d$^{-1}$,依帕伐单抗给药前1天开始,可根据患者情况评估减量。

4. 其他:主要为细胞因子靶向治疗及免疫治疗[29-30],例如CD52单抗(阿伦单抗)(B级推荐,IIb级

证据)、IL-1受体拮抗剂(阿那白滞素)(B级推荐, IIb级证据)等。可根据医师经验及患者状况进行个体化选择。

(三) 维持治疗$^{(18)}$

针对HLH的维持治疗目前仅推荐于暂时不能进行异基因造血干细胞移植(allogeneic hematopoietic stem cell transplantation, allo-HSCT)的原发性HLH患者。根据HLH-1994方案,维持治疗方案为依托泊苷联合地塞米松(依托泊苷150 mg·m$^{-2}$·d$^{-1}$, 2周1次;地塞米松10 mg·m$^{-2}$·d$^{-1}$,连续3 d,2周1次),维持治疗方案可以酌情调整,以最小的治疗强度防止HLH复发。继发性HLH患者在HLH缓解后及时转入原发病治疗。

(四) allo-HSCT$^{3}$[1]

allo-HSCT 的指征包括：(1)已证实为原发性 HLH 的患者；(2)难治性/复发性 HLH；(3)严重中枢神经系统受累的 HLH 患者。即使只有单倍体供者，allo-HSCT 也可以积极进行。此外，移植应尽可能在药物治疗达到临床缓解后及时进行。一般情况下，风湿免疫性疾病相关 HLH 的患者并不推荐allo-HSCT，而难治性/复发性高侵袭性淋巴瘤相关HLH 和 EBV-HLH 患者则可能从 allo-HSCT 中获益。

即使病因并未明确,患者一旦确诊 HLH 就应开始积极寻找供者,因为发病至移植的时间间隔是影响预后的因素。HLH 患者的供者筛选除了需要考虑年龄、HLA 位点相合度、健康状况等,还需要评价供者是否存在与受者相关的疾病风险,如细胞毒功能(包括 NK 细胞活性、脱颗粒功能、HLH 缺陷基因因对应的蛋白表达等)和 EBV-DNA 等。原发性HLH 患者选择亲缘供者时应该进行 HLH 缺陷基因筛查。

(五) CNS-HLH 的治疗[18]

确诊 CNS-HLH 的患者,病情允许时应尽早给予鞘内注射甲氨蝶呤(methotrexate, MTX)和地塞米松(dexamethasone, Dex)。根据年龄调整的剂量如下:年龄<1岁, MTX 6 mg/Dex 2 mg; 1~2岁, MTX 8 mg/Dex 2 mg; 2~3岁, MTX 10 mg/Dex 4 mg; >3岁, MTX 12 mg/Dex 5 mg。每周鞘内注射治疗持续到中枢神经系统(临床和CSF指标)恢复正常至少1周后。

(六) 支持治疗$^{16}$

1. 感染:HLH患者支持治疗的原则与HSCT的标准相似,包括真菌感染及卡氏肺孢子虫肺炎的预防、中性粒细胞减少的预防和补充免疫球蛋白等。新出现的发热症状,需鉴别HLH进展及感染,开始

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经验性广谱抗生素治疗。

2. 出血: HLH 患者因血小板减少和凝血功能异常, 存在自发性出血的高风险。支持治疗目标是维持血小板计数>50×10⁹/L以及凝血检查相对正常。对于出血患者应输注血小板、凝血酶原复合物和新鲜冰冻血浆, 必要时补充活化Ⅶ因子。促血小板生成药物, 包括重组人血小板生成素(recombinant human thrombopoietin, rhTPO)和艾曲泊帕等, 也可用于提高血小板计数水平[3]。

3. 脏器功能:由于药物毒性及炎症反应,HLH患者可能出现肝脏、肾脏和心脏等多脏器功能不全。治疗期间严密监测脏器功能,对症支持治疗。血浆置换及持续肾替代疗法可改善器官功能,提高重症HLH的总体生存率[33]。

(七)不同类型HLH的分层治疗

针对HLH的治疗常常在潜在疾病明确之前就开始,全面的病因筛查将为HLH提供附加的治疗方案。根据HLH临床严重程度和原发病特点制定个体化的治疗策略以提高临床疗效,改善转归结局。不同类型HLH分层治疗路径见图2。

五、HLH疗效评估[29]

诱导治疗期间,建议每2周评估一次疗效。疗

效评价指标包括血清sCD25、铁蛋白、血细胞计数、甘油三酯、噬血现象和意识水平(有CNS-HLH者): (1) CR: 上述指标均恢复正常范围。(2) PR: ≥2项症状/实验室指标改善25%以上,个别指标需达到以下标准:①sCD水平下降1/3以上;②铁蛋白和甘油三酯下降25%以上;③不输血情况下:中性粒细胞<0.5×10$^{9}$/L者需上升100%并>0.5×10$^{9}$/L,中性粒细胞0.5~2.0×10$^{9}$/L者需上升100%并恢复正常;④丙氨酸转氨酶>400 U/L者,需下降50%以上。 (3)无效(no response, NR): 未达到上述标准。

指南制定委员会名单

执笔专家:王昭(首都医科大学附属北京友谊医院血液科);王天有(首都医科大学附属北京儿童医院血液科)

参与讨论专家(按姓氏笔划排列):于洁(重庆医科大学附属儿童医院血液肿瘤科);马小军(中国医学科学院北京协和医院感染内科);王天有(首都医科大学附属北京儿童医院血液科);王迁(中国医学科学院北京协和医院风湿免疫科);王欣(山东省立医院血液科);王昭(首都医科大学附属北京友谊医院血液科);王旖旎(首都医科大学附属北京友谊医院血液科);王旖旎(首都医科大学附属北京友谊医院血液科);王旖旎(首都医科大学附属北京医院血液科);方建培(中山大学孙逸怡医院医院儿科);方建旭(中山大学

 注:CNS为中枢神经系统;CR为完全应答;DEP为脂质体多柔比星-依托泊苷-甲泼尼龙;HLH为噬血细胞综合征;HLH-94为HLH-94方案;HLH-04为HLH-04方案;HSCT为造血干细胞移植;IFN-γ为干扰素γ;IL为白细胞介素;IVIG为静脉注射免疫球蛋白;L-DEP为培门冬酶/左旋门冬酰胺酶-脂质体多柔比星-依托泊苷-甲泼尼龙;MP为甲泼尼龙;NK为自然杀伤;NR为无效

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院血液肿瘤科);牛挺(四川大学华西医院血液科);刘玉峰(郑州大学第一附属医院儿科);刘立根(上海交通大学医学院附属同仁医院血液科);刘炜(河南省儿童医院血液科);刘嵘(首都儿科研究所附属儿童医院血液科);刘燕鹰(首都医科大学附属北京友谊医院风湿免疫科);孙立荣(青岛大学附属医院儿科);李娟(中山大学附属第一医院血液科);李彩凤(首都医科大学附属北京儿童医院风湿免疫科);李鸿斌(内蒙古医科大学附属医院风湿免疫科);汤永民(浙江大学医学院附属儿童医院血液科);张连生(兰州大学第二医院血液科);张卓莉(北京大学第一医院风湿免疫科);张蕊(首都医科大学附属北京儿童医院血液科);张曦[陆军军医大学第二附属医院(新桥医院)血液科];罗学群(中山大学附属第一医院儿科);杨晓德(上海交通大学医学院附属瑞金医院医院风湿免疫科);邵凌云(复旦大学附属华山医院感染病科);金润铭(华中科技大学同济医学院附属协和医院儿科);金洁(浙江大学医学院附属第一医院血液科);胡群(华中科技大学同济医学院附属同济医院儿科);胡绍燕(苏州大学附属儿童医院血液科);赵嵩(中国医学科学院北京协和医院风湿免疫科);赵鸿(北京大学第一医院感染疾病科);袁晓军(上海交通大学医院附属新华医院小儿血液肿瘤科);徐雅靖(中南大学湘雅医院血液科);高素君(吉林大学第一医院肿瘤中心血液科);黄燕(中南大学湘雅医院感染病科);黄晓军(北京大学人民医院血液研究所);郭涛(华中科技大学同济医学院附属协和医院血液科);戴云鹏(山东省立医院儿科)

利益冲突 所有作者均声明不存在利益冲突

参考文献

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中华医学杂志 2022年5月31日第102卷第20期 Natl Med J China, May 31, 2022, Vol. 102, No. 20

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高级别子宫内膜间质肉瘤的分子改变及免疫治疗策略

Kim Y, Kim D, Sung WJ, et al. High-grade endometrial stromal sarcoma:molecular alterations and potential immunotherapeutic strategies[J]. Front Immunol, 2022, 13:837004. DOI: 10.3389/fimmu.2022.837004.

高级别子宫内膜间质肉瘤(HG-ESS)为子宫内膜间质肉瘤(EST)的一种组织学亚型,治疗原则以手术为主,内分泌治疗、放疗、化疗为辅,总体预后不良。效果不确切,新的治疗策略如免疫治疗成为当下研究的热点。最新研究表明,HG-ESS可获益于免疫治疗。

遗传学特征提示HG-ESS存在多种基因突变,目前研究较为深入的是YWHAE-NUTM2 融合、BCOR 基因重排,EPC1、SUZ12、BCOR、BRD8、PHF1、ZC3H7B、TPR、NTRK1、LMNA、TPM3、RBPMS、NTRK3、EML4、COL1A1、PDGFB、STRN 突变也有报道。部分HG-ESS不存在基因融合,但有BCOR串联复制,推测可能为另一种分子亚型。免疫治疗通过肿瘤微环境(TME)发挥作用。肿瘤相关巨噬细胞(TAMs)、中性粒细胞(TANs)和树突状细胞(TADCs)等为靶点的免疫治疗或可延缓HG-ESS的进展,改善预后。

PD-1/PD-L1 是肿瘤免疫逃避的重要机制之一。免疫检查点分子分析发现,间质肿瘤 PD-1、淋巴细胞激活基因3(LAG3)和T细胞免疫球蛋白3(TIM3)表达上调。免疫检查点 TIM3/galectin-9 具有潜在免疫治疗前景。细胞因子的免疫治疗如干扰素 α(IFNa)联合伊马替尼,部分间质肿瘤患者可达到完全缓解。嵌合抗原受体T细胞免疫疗法(CAR-T疗法)为新型靶向疗法,有文献报道 CAR-T疗法对 HG-ESS有效。中性粒细胞也可通过驱动非传统T细胞(UTCab)发挥抗肿瘤作用。

借鉴其他间质肿瘤及子宫肿瘤的研究结果,尤其是无法手术治疗的晚期患者,免疫治疗可为HG-ESS提供新的治疗思路。

(编译:王星语 张师前 山东大学齐鲁医院)

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