淋巴瘤相关噬血细胞综合征诊治专家共识（2025版）

一、共识制订的方法学

1.共识制订原则及应用范围:本共识由中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会、中国抗癌协会肿瘤血液病学专业委员会、中国噬血细胞综合征专家联盟于2025年4月共同发起，严格遵循美国医学研究所最新指南定义和《世界卫生组织指南制订手册》的临床实践指南制订方法学，参考《中国制订/修订临床诊疗指南的指导原则(2022版)》和《循证临床实践指南的制定与实施》的制订流程，符合指南研究与评价工具Ⅱ的报告要求[3-6]。按照指南科学性、透明性和适用性评级工具(Scientificity,Transparency,Applicability Rankings,STAR)清单和卫生保健实践指南的报告条目(Reporting Items for Practice Guidelines in Healthcare,RIGHT)制作共识实施方案和共识全文[7-8]。

2.临床问题收集及确定:通过文献回顾、专家

<EndOfPara>咨询和调研的方式收集临床问题，并对问题进行去重、合并及重要性排序，交由指导委员会遴选，构建初始临床问题列表。将临床问题确定表通过电子邮件发送给推荐意见共识组专家，并收集其对临床问题及其结局重要性进行的评分。7~9分表示对决策和推荐至关重要，4~6分表示重要，1~3分表示不大重要。指导委员会根据重要性评分确定本共识最终纳入的临床问题清单。

3.证据检索、筛选及数据提取:(1)检索数据库:中国知网、万方全文数据库、Pubmed等中、英文数据库。(2)检索词:“淋巴瘤”“噬血细胞综合征”“淋巴瘤相关噬血细胞综合征”“lymphoma”“hemophagocytic lymphohistiocytosis”“lymphoma-associated hemophagocytic lymphohistiocytosis”等中、英文相关词汇组合。(3)检索时间:从建库到2025年6月。(4)语种:中文或英文。同时，补充检索相关指南或共识以及纳入文献的参考文献等。由两组人员依照题目、摘要和全文顺序对检索到的文献进行独立筛选，并根据预先编制的表格提取信息。若存在分歧时则请第三方人员裁定，通过讨论达成最终共识。

4.证据质量和推荐强度分级:根据推荐意见分级评估、制订与评价(the Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation,GRADE)系统的证据质量分级分为高、中、低和极低4个等级(表1)。在定量证据质量分级过程中考虑局限性、不精确性、不一致性、间接性和发表偏倚5个降级因素，以及效应量大、评估混杂因素偏倚及剂量效应关系3个升级因素。完

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表1推荐意见分级评估、制订与评价(GRADE)系统的证据质量和推荐强度分级

|分级|具体描述| |---|---| |证据质量分级|| |高(A)|非常确定真实效应值接近效应估计值| |中(B)|对效应估计值中有等程度信心:真实值有可能接近估计值,但仍存在二者大不相同的可 能性| |低(C)|对效应估计值的确信程度有限:真实值可能与 估计值大不相同| |极低(D)|对效应估计值几乎没有信心:真实值很可能与 估计值大不相同| |推荐强度分级|| |强(1)|明确显示干预措施利大于弊或弊大于利| |弱(2)|利弊不确定或无论质量高低的证据均显示利 弊相当|

成证据分级后通过证据概要表呈现证据

5.推荐意见的形成和达成共识方法:本共识制订工作组由来自血液科、肿瘤内科的57位专家组成，分为共识指导委员会和共识起草专家组。本共识在2022版专家共识基础上由笔者团队完成初稿，就LA-HLH的临床分型、早期诊断、分层治疗、疗效评估等8个方面内容进行了3次研讨，若超过2/3的专家同意该条推荐意见，则达成共识;对于未达成共识的推荐意见，则根据专家意见修改后进行第二轮专家投票，直到达成共识。达成共识后的推荐意见交由共识指导委员会完善和审定通过，指导委员会在征得共识专家组2/3成员同意的情况下，可对推荐意见存在的重要问题进行修订和完善，并经过通讯审稿形成共识。

6.目标人群和适用人群:本共识以指导临床医师在LA-HLH的诊断和治疗工作中合理决策为主要目的，适用于各级医疗机构血液科、肿瘤内科、儿科等各学科临床工作者。

二、LA-HLH的临床问题和推荐意见

临床问题1:LA-HLH包括哪些临床分型?

推荐意见1:LA-HLH可以根据发生的时间和诱因两种方法进行分类:根据发生时间的不同，可分为“淋巴瘤诱发的HLH”和“化疗期间的HLH”;根据HLH发生诱因的不同，可分为“淋巴瘤直接导致的HLH”“感染导致的HLH”及“免疫治疗诱发的HLH”。(1C)

推荐说明:过去根据HLH发生时间的不同,将LA-HLH分为“淋巴瘤诱发的HLH”和“化疗期间的HLH”两类。化疗期间的HLH以感染导致的HLH为主,免疫治疗诱发的HLH亦不容忽视。为

了更好地指导临床治疗，本专家共识推荐根据HLH发生诱因的不同进行分类:(1)淋巴瘤直接导致的HLH:淋巴瘤疾病本身导致的HLH,HLH可发生于淋巴瘤确诊之前，也可与淋巴瘤诊断同时发生，或在淋巴瘤复发或进展时出现。淋巴瘤细胞分泌的细胞因子，如白细胞介素(interleukin,IL)6和y干扰素(interferon-y,IFN-y)等导致的高炎症因子状态可能与HLH发生有关。这类HLH在T细胞自然杀伤(NK)细胞淋巴瘤最为多见，其次为弥漫大B细胞淋巴瘤和霍奇金淋巴瘤[12]。(2)感染导致的HLH:多在淋巴瘤治疗过程中出现。患者在治疗后机体免疫功能受到抑制，常合并病毒感染、侵袭性真菌感染和一些细菌感染，在感染刺激下出现HLH的临床表现。该类型特别要关注EB病毒(Epstein-Barr virus,EBV)感染。(3)免疫治疗诱发的HLH:淋巴瘤治疗过程中出现，多发生于嵌合抗原受体T细胞(chimeric antigen receptor T cell,CAR-T)疗法或免疫检查点抑制剂(immune checkpoint inhibitor,ICI)治疗后，亦可见于免疫调节剂、双特异性抗体(bispecific T-cell engager,BiTE)等治疗后。欧洲血液和骨髓移植学会(European Society for Blood and Marrow Transplantation,EBMT)成员中心回顾性资料显示，CAR-T治疗后HLH发生率为3.48%，其表现与巨噬细胞活化综合征(macrophage activation syndrome,MAS)/HLH类似 ${}^{[13-14]}$ 。ICI治疗后HLH的发生可能与T细胞异常活化有关，世界卫生组织(World Health Organization,WHO)个人病例安全报告(Individual Case Safety Report,ICSR)数据显示,使用ICI后，HLH发生率存在地区差异，为0.03%~0.40%，含细胞毒T细胞相关抗原4(cytotoxic T lymphocyte antigen-4,CTLA-4)方案发生率高于程序性死亡受体1(programmed death receptor-1,PD-1)/程序性死亡受体配体 1(programmed death receptor ligand-1,PD-L1)抑制剂;HLH占血液系统不良反应的15%,与其他血液学毒性相比,发病早死亡率高[15-16]。

临床问题2:如何早期识别和诊断LA-HLH?

推荐意见2:血清铁蛋白、可溶性IL-2受体(soluble IL-2 receptor,sIL-2R)(又称可溶性 CD25,sCD25)等各项指标的动态监测对于HLH的早期识别尤为重要。(1B)

推荐意见3:推荐采用国际组织细胞协会于2004年修订的HLH-2004诊断标准。在具有明确

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病理诊断的淋巴瘤的基础上，除外原发性HLH，符合HLH-2004诊断标准8条指标中的5条或以上即可诊断LA-HLH。(1A)

推荐说明:虽然有学者提出了HLH评分系统HScore及针对LA-HLH亚型的诊断标准 ${}^{[17-18]}$ ,但尚未得到广泛公认。HLH-2004诊断标准仍是目前临床诊断HLH应该遵循的原则 ${}^{[19]}$ ,具体如下:符合以下8条指标中的5条或以上:(1)发热:体温>38.5℃,持续>7d;(2)脾大;(3)血细胞减少(累及外周血两系或三系):血红蛋白<90g/L(4周龄以下婴儿血红蛋白<100g/L),血小板<100x10°/L,中性粒细胞<1.0x10°/L且非骨髓造血功能减低所致;(4)高甘油三酯血症和(或)低纤维蛋白原血症:甘油三酯>3mmol/L或高于同年龄的3个标准差，纤维蛋白原<1.5g/L或低于同龄的3个标准差;(5)骨髓、脾、肝脏或淋巴结中发现噬血现象;(6)NK细胞活性降低或缺如;(7)血清铁蛋白升高(≥500μg/L);(8)sCD25升高。2024年国际组织细胞协会对HLH-2004诊断标准进行修订 ${}^{[20]}$ ,提出3种独立诊断路径，包括基因检测、淋巴细胞毒性试验，或者满足除NK细胞活性降低或缺如外其余7项指标中的5项。在临床诊断标准中不再强调NK细胞活性降低或缺如这一指标。

淋巴瘤疾病本身与HLH在临床特征上有很多交叉重叠之处[如发热、血细胞减少、肝(脾)肿大、铁蛋白升高、乳酸脱氢酶(lactate dehydrogenase,LDH)升高等]，淋巴瘤与HLH既可以同时出现，也可能先后出现，两者之间既相互独立又密切相关。在快速诊断的同时，又避免诊断扩大化是临床工作中的难点。对于临床进展快、短期内出现器官功能衰竭的患者，需警惕HLH可能，应加强HLH相关各项指标(如sCD25、血清铁蛋白和LDH等)的动态监测。优化的HLH炎症(optimized HLH inflammatory,OHI)指数，即sCD25>3900U/mL和铁蛋白>1000μg/L,对于肿瘤相关HLH的诊断灵敏度为84%,特异度为81%,有助于LA-HLH的早期识别[21]。sCD25与血清铁蛋白比值≥2.0预测LA-HLH的阳性率达85%[20]。若在淋巴瘤患者组织中发现噬血现象，高度提示HLH的可能。HLH相关细胞因子谱也可以辅助LA-HLH的诊断，如IL-6、IFN-γ、IL-10等[22]。流式细胞术(flow cytometry,FCM)可以通过检测CD8'T细胞中CD38high/HLA-DR4细胞比例，辅助HLH和败血症的鉴别诊断[23]，也可以快速发现骨髓中异常表型淋巴

细胞，提示存在淋巴瘤可能 ${}^{[24]}$ ，但是病理诊断仍然是金标准。正电子发射计算机断层显像(positron emission tomography-computed tomography,PET-CT)可协助指导选取活检部位 ${}^{[25]}$ 。

CAR-T治疗相关HLH的诊断尚缺乏统一标准,多数仍沿用HLH-2004标准。目前也有学者应用2018年美国安德森癌症中心提出的针对CAR-T治疗相关HLH的诊断标准 ${}^{[14]}$ ,即细胞因子释放综合征(cytokine release syndrome, CRS)过程中铁蛋白升高>10000μg/L,伴以下至少2种器官毒性[常见不良反应事件评价标准(Common Terminology Criteria for Adverse Events,CTCAE)4.0):(1)≥3级血清胆红素、天冬氨酸转氨酶或丙氨酸转氨酶水平升高;(2)≥3级尿或血清肌酐水平升高;(3)≥3级肺水肿;(4)骨髓或器官中存在噬血细胞。ICI相关HLH仍沿用HLH-2004诊断标准，国内专家对于其诊治亦提出了指导建议 ${}^{[26]}$ 。

临床问题3:哪些患者高度怀疑中枢神经系统(central nervous system,CNS)受累?需要做哪些实验室和影像学检查协助诊断和鉴别诊断?

推荐意见4:当患者出现意识障碍、头痛、头晕、癫痫发作、易激葱、精神异常、肢体活动异常等症状时需考虑CNS受累可能，应积极完善脑脊液检查及头颅影像学检查。(2C)

推荐说明:对于怀疑CNS受累的LA-HLH患者，建议完善脑脊液常规、脑脊液生化、脑脊液细胞学(检测淋巴瘤细胞及噬血细胞)、脑脊液FCM(检测异常表型淋巴细胞)、脑脊液细胞因子、脑脊液铁蛋白、脑脊液sCD25、脑脊液病原学检查和头颅核磁共振成像(magnetic resonance imaging,MRI),区分患者为淋巴瘤CNS受累、CNS感染、HLH-CNS受累或CAR-T治疗相关脑病综合征(CAR-T cell-related encephalopathy syndrome, CRES) ${}^{[27-28]}$ 。

临床问题4:一旦诊断LA-HLH,是否可以排除其他诱因?

推荐意见5:HLH诱因可能单独存在，也可能同时存在多种诱因，需进行全面评估。因此，确诊LA-HLH的患者仍需完善HLH诱因相关检查，以指导后续分层治疗。(2C)

推荐意见6:若HLH相关功能学检查存在异常、有家族史或HLH反复发作时，推荐进行基因评估。(2C)

推荐说明:HLH诱因可能单独存在，也可能二者或三者同时存在，需要进行全面评估 ${}^{[29.30]}$ :(1)原

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发性HLH是先天性免疫缺陷导致细胞毒性T细胞功能异常所致，主要见于儿童，近年来成人病例亦呈增多趋势。许多HLH相关基因的缺陷(如SH2D1A、XIAP、MAGT1、CD27、CD70基因等)，可增加患者罹患淋巴瘤的风险[20,31-32],这部分患者虽然同时罹患淋巴瘤和HLH，但本质为免疫缺陷，仍应诊断为原发性HLH。部分淋巴瘤患者存在的遗传学异常可能与HLH高发相关[33-34],如与TIM-3无突变的患者相比，存在TIM-3胚系突变的皮下脂膜炎样T细胞淋巴瘤患者更易发生HLH。因此，建议所有LA-HLH患者积极完善HLH相关功能学检查，包括NK细胞活性，NK细胞和细胞毒性T细胞脱颗粒功能检测，颗粒酶B、穿孔素、UNC13-4、SAP、XIAP等蛋白表达量的检测。若HLH相关功能学检查存在异常、有家族史或HLH反复发作时，推荐进行基因评估。(2)继发性HLH通常无已知的基因缺陷和家族史，由多感染、恶性肿瘤和自身免疫性疾病诱发，其中EBV感染参与在各种类型HLH的发生发展中，并非仅见于EBV相关HLH。对于LA-HLH患者，EBV可能是HLH的感染诱因，亦可能是EBV阳性淋巴瘤的疾病表现。对于外周血EBV-DNA阳性患者，建议完善EBV感染淋巴细胞亚群检测，协助判断为治疗后机体免疫功能受抑出现的EBV再激活，还是淋巴瘤进展所致。

临床问题5:对于LA-HHL患者，治疗方案应优先选择针对HLH的治疗方案还是优先选择针对淋巴瘤的治疗方案?

推荐意见7:LA-HLH的治疗分为两方面:一方面是针对HLH的治疗，控制炎症反应，改善器官功能障碍，控制HLH活化进展;另一方面是针对淋巴瘤的治疗，消除HLH诱因，防止HLH复发。(1C)

推荐意见8:对于LA-HLH的治疗应该先针对HLH还是先针对淋巴瘤，目前尚无循证医学依据，需视患者具体状况而定。本专家共识推荐给予HLH诱因指导下的分层治疗:根据诱因、体力状况和器官功能状态的不同，选择不同的针对HLH的治疗方案，首先控制HLH活动，一旦HLH控制尽早过渡到标准淋巴瘤治疗。(2C)

推荐说明:对于“淋巴瘤直接导致的HLH”,需评估患者器官功能;对于器官功能尚可的患者,推荐给予兼顾HLH及淋巴瘤的含依托泊苷的联合化疗方案，如DEP方案(脂质体多柔比星、依托泊苷、甲泼尼龙)、DA-EPOCH方案(依托泊苷、阿霉素、长春新碱、环磷酰胺、发尼松)或DEP样方案;对于器

官功能较差的患者，可考虑给予HLH-94方案(依托泊苷、地塞米松)或芦可替尼(ruxolitinib,Ru)联合地塞米松等非细胞毒性药物治疗。一旦HLH活动得到控制，尽早衔接针对淋巴瘤的治疗，可以显著提高疾病客观缓解率和患者总生存率[35]。因此，HLH得到控制后应积极过渡到标准的淋巴瘤化疗，具体参见《中国淋巴瘤治疗指南(2023年版)》[36]。对于“感染导致的HLH”和“免疫治疗诱发的HLH”,HLH缓解、感染等诱因祛除后，可继续既往的淋巴瘤治疗。LA-HLH诊治过程中，上述诱因可能同时或者先后出现，对于HLH治疗效果欠佳或者复发的患者，需再次进行诱因评估指导治疗，并判断患者是否需早期行异基因造血干细胞移植(allogeneic hematopoietic stem cell transplantation,allo-HSCT)。

临床问题6:除allo-HSCT外,LA-HLH可选择哪些治疗方案?

推荐意见9:HLH-94方案是目前广泛应用的标准HLH治疗方案，但在LA-HLH的治疗中尚缺乏大规模前瞻性临床研究。(2C)

推荐意见10:DEP方案初始诱导治疗2和4周总治疗反应率(overall response rate,ORR)均优于HLH-94方案，且在HLH-94方案无应答的难治性LA-HLH患者中也有较好的二次应答率。(1C)

推荐说明:LA-HLH的治疗方案包括:(1)HLH-94方案:HLH-94及HLH-2004方案是目前广泛应用的标准HLH治疗方案，由国际组织细胞协会于1994年制定[37]，2004年修订[19]。根据HLH-94和HLH-2004治疗方案的前瞻性临床研究结果，国际组织细胞协会不推荐LA-HLH患者使用HLH-2004方案进行诱导治疗。HLH-94方案详见《中国噬血细胞综合征诊断与治疗指南(2022年版)》[29]。对于成人，尤其是伴有合并症的老年人[38],2019年国际组织细胞协会成人HLH专家共识[39]提出依托泊苷用药频率可以减至1次/周，剂量可以从150mg/m2减至50~100mg/m2。(2)DEP方案:DEP方案是由脂质体多柔比星、依托泊苷和甲泼尼龙组成的三药联合化疗方案[40]。LA-HLH患者推荐给予剂量调整的DEP方案[41]:脂质体多柔比星35mg·m-2·d-1,第1天(当绝对中性粒细胞计数<1.0x10°L时，脂质体多柔比星剂量可调整为25mg·m-2·d-1);依托泊苷100mg·m-2·d-1,第1天(依据患者年龄和器官功能状态，依托泊苷剂量可调整为50~100mg·m-2·d-1);甲泼尼龙:2mg·kg-1.

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$d^{-1}$(第1~3天),0.75 mg\cdot kg^{-1}\cdot d^{-1}\)(第4~7天),0.25 mg\cdot kg^{-1}\cdot d^{-1}(第8~10天),0.1 mg\cdot kg^{-1}\cdot d^{-1}(维持至下一疗程)，该方案可2周重复1次。与Ru或左旋门冬酰胺酶(L-asparaginase,L-asp)联合应用时，脂质体多柔比星可减量至25 mg/m²。DEP方案可用于LA-HLH的初始诱导治疗，也可用于HLH-94方案治疗无效的难治性患者 ${}^{[42-43]}$ 。(3)其他依托泊苷的化疗方案:对于体能状态较好的“淋巴瘤直接导致的HLH”，采用含依托泊苷的多药联合化疗方案[44-45],如Ru-DEP方案(芦可替尼、脂质体多柔比星、依托泊苷、甲泼尼龙)、L-DEP方案(左旋门冬酰胺酶、脂质体多柔比星、依托泊苷、甲泼尼龙)、Ru-DED方案(芦可替尼、脂质体阿霉素、依托泊苷、地塞米松)等，与DEP方案联合应用时，芦可替尼的成人推荐剂量为10mg/次、2次/d。对于侵袭性B细胞淋巴瘤，可尝试DA-EPOCH方案(依托泊苷、阿霉素、长春新碱、环磷酰胺、泼尼松)，疗效可能优于HLH-94方案。对于NK/T细胞淋巴瘤，可尝试SMILE方案(地塞米松、甲氨蝶呤、异环磷酰胺、左旋门冬酰胺酶和依托泊苷)。 ${}^{[1]}$ 。(4)其他新型药物:对于结外NK/T细胞淋巴瘤相关HLH患者，一旦HLH活动得到控制，与采用传统化疗方案相比，采用PD-1单抗联合传统化疗方案续贯治疗，患者中位生存时间明显延长 ${}^{[46]}$ 。采用Ru-D方案(芦可替尼、地塞米松)一线治疗LA-HLH也能够改善患者短期生存 ${}^{[47]}$ 。对于复发难治性HLH患者，单药芦可替尼依然有效，进一步增加剂量可达到更好的缓解效果 ${}^{[48-49]}$ ,但有效地针对淋巴瘤的治疗才是改善患者长期生存的关键。难治复发性外周T细胞淋巴瘤患者可尝试使用JAK1抑制剂戈昔替尼 ${}^{[50]}$ 。其他药物，如IFN-γ抑制剂(如依帕伐单抗)、CD52单抗(如阿伦单抗)、IL-1受体拮抗剂(如阿那白滞素)等均在HLH患者中获得了一定的疗效 ${}^{[51-53]}$ ，但在LA-HLH中尚缺乏前瞻性临床研究。细胞因子吸附治疗(细胞因子吸附柱或血浆置换)可能短期改善患者症状及器官功能 ${}^{[54]}$ 。(5)CNS治疗方案:CNS受累的患者应给予腰椎穿刺及鞘内注射，推荐选择可透过血脑屏障的药物方案治疗。

临床问题7:对于淋巴瘤直接导致的HLH患者，应该选择自体造血干细胞移植(autologous hematopoietic stem cell transplantation, auto-HSCT)还是allo-HSCT?

推荐意见11:经过标准淋巴瘤治疗，达到完全缓解(complete remission,CR)的患者，若能够耐受

<EndOfPara>强化治疗，推荐行auto-HSCT。(1C)

推荐意见12:合并免疫缺陷患者、有慢性活动性EB病毒病(chronic active Epstein-Barr virus disease,CAEBVD)病史患者,或者经过标准淋巴瘤治疗无反应/疾病进展(no response/progressive disease, NR/PD)患者(包括 auto-HSCT后复发患者),推荐行 allo-HSCT。(1C)

推荐意见13:经过标准淋巴瘤治疗，达到部分缓解(partial response,PR)的患者，需视患者具体情况而定，考虑到LA-HLH往往合并预后不良的危险因素，建议考虑进行allo-HSCT。(2C)

推荐说明:LA-HLH虽经过积极化学治疗和(或)免疫治疗，总体预后仍差，造血干细胞移植是目前改善患者长期生存的主要手段 ${}^{[55-56]}$ 。HLH患者达到临床缓解后应及早进行移植，发病至移植的时间是影响预后的一个重要因素[57]。移植方式的选择与患者淋巴瘤的病理类型、预后评分、移植前疾病缓解状态、是否合并免疫缺陷、CAEBVD病史、体力状况等多种因素密切相关。对于移植前达CR的LA-HLH患者，续贯auto-HSCT巩固治疗总生存率高于allo-HSCT ${}^{[58]}$ 。对于明确诊断为原发性HLH,或者有明确CAEBVD病史的淋巴瘤患者，推荐早期行allo-HSCT。HLH反复发作，合并HLH的难治/复发淋巴瘤、高度侵袭性淋巴瘤(NK/T淋巴、伯基特淋巴瘤)可考虑行allo-HSCT。至于经过标准淋巴瘤治疗达到PR患者的巩固治疗，目前仍缺乏大规模、前瞻性临床研究数据，考虑到LA-HLH常合并其他预后不良的危险因素，这部分患者也可以考虑行allo-HSCT。

对于预处理方案的选择，目前仍缺乏循证医学依据。虽然在原发性HLH及非恶性疾病相关HLH患者中减低强度预处理(reduced-intensity conditioning,RIC)似乎优于清髓性预处理(myeloablative conditioning,MAC),但对于LA-HLH仍推荐根据淋巴瘤疾病特点选择预处理方案,MAC可能更有利于控制原发病 ${}^{[39]}$ 。在选择亲缘供者时，应全面评估供者的NK细胞活性和脱颗粒功能，进行HLH缺陷基因蛋白表达水平检测及HLH缺陷基因筛查，并检测外周血单个核细胞及血浆/血清EBV-DNA。

临床问题8:如何评估LA-HLH患者的治疗效果?

推荐意见14:HLH诱导治疗期间，建议每2周进行一次疗效评估，淋巴瘤疗效评估参考《中国淋

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巴瘤治疗指南(2023年版)》。(1C)

推荐说明:HLH疗效评价标准，具体如下(表2)^{[52]}。

表2噬血细胞综合征(HLH)疗效评价标准

|疗效|标准| |---|---| |CR|sCD25、血清铁蛋白、血细胞计数、甘油三酯、噬血现 象、意识水平(有CNS-HLH者)均恢复正常范围| |PR|sCD25、血清铁蛋白、血细胞计数、甘油三酯、噬血现 象、意识水平(有CNS-HLH者)中有2项及以上症 状或实验室指标改善25%以上,个别指标需达到 以下标准:①s25D水平下降1/3以上;②铁蛋白和 甘油三酯下降25%以上;③不输血情况下,ANC< 0.5x10°/L者,ANC上升100%且>0.5x10°/L;ANC为 0.5-2.0x10°/L者,ANC上升100%并恢复正常;④丙 氨酸转氨酶>400 U/L者,需降低50%以上| |NR|未达到上述标准|

注:CR为完全缓解;PR为部分缓解;NR为无治疗反应;sCD25为可溶性白细胞介素-2受体;CNS-HLH为中枢神经系统HLH;ANC为绝对中性粒细胞计数

三、LA-HLH的诊断流程和分层治疗

LA-HLH疾病进展迅速，死亡率高，因此及时发现疑似HLH患者、早期诊断和治疗至关重要。淋巴瘤患者病程中出现持续发热、血细胞减少、肝脾肿大或不明原因的肝衰竭等疑似HLH的症状，可按以下流程明确是否合并HLH(图1) ${}^{[1,\, 11,\, 29,\, 30]}$ 。首次评估未满足诊断标准的疑似患者需动态监测

各项指标,短期内再评估。

一旦确诊LA-HLH,应尽早开始治疗,未经及时诊断及治疗的患者，中位生存时间不足2个月。年龄、国际预后指数(international prognostic index,IPI)、β2-微球蛋白、血清铁蛋白、sCD25水平、EBV-DNA拷贝数、不同淋巴瘤病理类型等均是影响 LA-HLH预后的危险因素 ${}^{[59.62]}$ 。目前针对LA-HLH的治疗缺乏大规模、前瞻性临床研究，尚缺乏标准的治疗方案，本专家共识推荐给予HLH诱因指导下的分层治疗(图2)。

四、小结

LA-HLH的发病机制尚不完全明确，临床表现复杂多样且缺乏特异性，早期诊断困难，病情凶险，进展迅速，预后不佳。与同类型淋巴瘤患者相比，合并HLH的患者预后更差，生存时间更短。即使经过积极治疗，LA-HLH的总体预后仍差。早期精准诊断和个体化分层治疗是改善患者预后的关键。过去十年，随着对LA-HLH研究的不断深入，国内外专家已经在其临床特征与预后分析、新型药物探索和治疗策略优化方面积累了宝贵的数据和经验。然而，由于疾病的复杂性和多样性，以及回顾性临床研究的局限性，LA-HLH的早期精准诊断和个体化分层治疗仍面临巨大挑战。随着对于LA-HLH发病机制的不断深入研究，可能为早期诊断标志物

 注:OHI指数为优化的噬血细胞综合征(HHL)炎症指数;sCD25为可溶性白细胞介素-2受体;TG为甘油三酯;Fbg为纤维蛋白原;PET-CT为正电子发射计算机断层显像;CAR-T为嵌合抗原受体T细胞;ICI为免疫检查点抑制剂;BiTE为双特异性抗体

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 注:“符合原发性噬血细胞综合征(HLH)诊断;b确诊淋巴瘤前的既往史;“依据患者体力状况个体化选择治疗方案;CAEBVD为慢性活动性EB病毒病;PR为部分缓解;HLH-94方案为依托泊苷+地塞米松;DEP方案为脂质体多柔比星+依托泊苷+甲泼尼龙;Ru为芦可替尼;L-DEP方案为左旋天冬酰胺酶+脂质体多柔比星+依托泊苷+中泼尼龙;PD-1为程序性死亡受体1;Ru-D方案为卢可替尼+地塞米松;DA-POCH方案为剂量调整的EPOCH方案，包含依托泊苷+阿霉素+长春新碱+环酰磺胺+泼尼松;SMILE方案为地塞米松+甲氨蝶呤+异环磷酰胺+左旋天冬酰胺酶+临床托苷+床过龙龙;NR为无治疗反应;auto-HSCT为自体造血干细胞移植;allo-HSCT为异基因造血干细胞移植;IVIG为静脉输注丙种球蛋白;NK为自然杀伤

图2淋巴瘤相关噬血细胞综合征(LA-HLH)治疗流程

的筛选、新型药物的研发和新的治疗方案的探索提供新思路。未来仍需要大规模、前瞻性临床研究以进一步探索和验证LA-HLH的最佳诊疗模式。

参与专家共识制订专家

牵头专家(按姓氏汉语拼音排序):黄晓军(北京大学人民医院血液科);石远凯(中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院内科);王昭(首都医科大学附属北京友谊医院血液科)执笔专家:皮宇博(首都医科大学附属北京友谊医院血液科)

专家组成员(按姓氏汉语拼音排序):白洁(天津医科大学第二医院血液科);白鸥(吉林大学第一医院肿瘤中心血液科);崔丽娟(宁夏医科大学总医院血液科);蔡清清(中山大学肿瘤防治中心肿瘤内科);陈协群(西北大学附属医院/西安市第三医院血液科);董玉君(北京大学第一医院血液科);付建红(苏州大学附属第一医院血液科);范圣瑾(哈尔滨医科大学附属第一医院血液科);高广(空军军医大学西京医院血液科);郭涛(华中科技大学同济医学院附属协和医院血液科);高玉环(河北医科大学第四医院血液科);黄亮(华中科技大学同济医学院附属同济医院血液科);

黄文荣(解放军总医院第五医学中心血液科);纪春岩(山东大学齐鲁医院血液科);姜中兴(郑州大学第一附属医院血液科);李菲(南昌大学第一附属医院血液科);李娟(中山大学附属第一医院血液科);李建勇(江苏省人民医院血液科);刘利(空军军医大学第二附属医院血液科);刘立根(上海交通大学医学院附属同仁医院血液科);刘丽宏(河北医科大学第四医院血液科);刘启发(南方医科大学南方医院血液科);李文倩(青海省人民医院血液风湿科);刘耀(重庆大学附属肿瘤医院血液肿瘤中心);刘卓刚(中国医科大学附属盛京医院血液科);潘学谊(广东药科大学附属第一医院血液科);钱文斌(浙江大学医学院附属第二医院血液科);沈建箴(福建医科大学附属协和医院血液科);孙婉玲(首都医科大学宣武医院血液科);施文瑜(南通大学附属医院肿瘤科);宋玉琴(北京大学肿瘤医院淋巴肿瘤内科);孙敏自敏(安徽省立医院血液科);谭获(广州医科大学附属第五医院血液科);王晶石(首都医科大学附属北京友谊医院血液科);王亮(首都医科大学附属北京同仁医院血液科);王三斌(解放军联勤保障部九二〇医院血液科);王少元(福建医科大学附属协和医院血液科);王树叶(哈尔滨医科大学附属第一医院血液科);王巍(哈尔滨医科大学附属第二

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医院血液科);王晓波(大连医科大学附属第二医院血液科);徐兵(厦门大学附属第一医院血液科);薛恺(上海交通大学医学院附属瑞金医院血液科);姚红霞(海南省人民医院血液科);叶锦涛(浙江大学医学院附属第一医院血液科);周德(浙江大学医学院附属第一医院血液科);周凡(北部战区总医院血液科);周辉(湖南省肿瘤医院淋巴瘤科);张明内科);张会来(天津医科大学肿瘤医院淋巴瘤科);张明智(郑州大学第一附属医院肿瘤科);张清媛(哈尔滨医科大学附属肿瘤医院肿瘤内科);张曦(陆军军医大学第二附属医院血液科);赵谢兰(中南大学湘雅医院血液科);张义成(华中科技大学同济医学院附属同济医院血液科)

利益冲突 所有作者声明不存在利益冲突

参考文献

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·读者·作者·编者·

本刊对来稿中统计学处理的有关要求

1.统计研究设计:应交代统计研究设计的名称和主要做法。如调查设计(分为前瞻性、回顾性或横断面调查研究);实验设计(应交代具体的设计类型,如自身配对设计、成组设计、交叉设计、析因设计、正交设计等);临床试验设计(应交代属于第几期临床试验，采用了何种盲法措施等)。主要做法应围绕4个基本原则(随机、对照、重复、均衡)概要说明，尤其要交代如何控制重要非试验因素的干扰和影响。

2.资料的表达与描述:用x±s表达近似服从正态分布的定量资料，用M($Q_{1},Q_{3}$)表达呈偏态分布的定量资料;用统计表时，要合理安排纵横标目，并将数据的含义表达清楚;用统计图时，所用统计图的类型应与资料性质相匹配，并使数轴上刻度值的标法符合数学原则;用相对数时，分母不宜<20,要注意区分百分率与百分比。

3.统计分析方法的选择:对于定量资料,应根据所采用的设计类型、资料所具备的条件和分析目的,选用合适的统计分析方法,不应盲目套用t检验和单因素方差分析;对于定性资料,应根据所采用的设计类型、定性变量的性质和

<EndOfPara>频数所具备的条件以及分析目的，选用合适的统计分析方法，不应盲目套用x2检验。对于回归分析，应结合专业知识和散布图，选用合适的回归类型，不应盲目套用简单直线回归分析，对具有重复实验数据的回归分析资料，不应简单化处理;对于多因素、多指标资料，要在一元分析的基础上，尽可能运用多元统计分析方法，以便对因素之间的交互作用和多指标之间的内在联系进行全面、合理的解释和评价。

4.统计结果的解释和表达:当P<0.05(或P<0.01)时应说明对比组之间的差异有统计学意义，而不应说对比组之间具有显著性(或非常显著性)的差别;应写明所用统计分析方法的具体名称(如:成组设计资料的t检验、两因素析因设计资料的方差分析、多个均数之间两两比较的q检验等)，统计量的具体值(如t=3.45,$\chi^{2}$ =4.68,F=6.79等)应尽可能给出具体的P值(如P=0.023);当涉及到总体参数(如总体均数、总体率等)时，在给出显著性检验结果的同时再给出95%可信区间。

(本刊编辑部)

推荐意见与 GRADE 证据分级

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