专家共识丨耐药结核病全口服短程治疗专家共识

通信作者

初乃惠，Email：dongchu1994@sina.com； 聂文娟，Email：94642975@qq.com

摘 要

世界卫生组织发布的《耐药结核病治疗指南(2016年更新版)》中针对耐药结核病治疗推荐了全口服治疗方案。既往研究显示,使用口服短程治疗方案与含注射剂治疗方案或长程治疗方案相比,可在保证治疗成功率的基础上,获得更好的用药安全性和耐受性,以及更优的治疗依从性。世界卫生组织在《结核病整合指南模块4:耐药结核病治疗(2022年更新版)》中提出了针对耐药结核病治疗的6个月短程治疗方案(6BPaLM;其中,B:贝达喹啉,Pa:普托马尼,L:利奈唑胺,M:莫西沙星),开启了耐药结核病的全口服短程治疗时代。2024年6月世界卫生组织发布了耐药结核病新治疗方案的快速通告,新方案与世界卫生组织既往推荐的短程口服耐药方案相比更符合我国实际情况。为制定符合我国实际的全口服耐药结核病治疗方案,由中国防痨协会牵头,联合首都医科大学附属北京胸科医院/北京市结核病胸部肿瘤研究所、《中国防痨杂志》编辑委员会,组织业内专家撰写了《耐药结核病全口服短程治疗专家共识》。本共识根据近年来国内外耐药结核病全口服方案的研究进展,推荐了适宜我国国情的耐药结核病全口服短程治疗方案及适用人群,并且对全口服治疗方案使用的注意事项及不良反应处理提出了共识意见。期望通过本共识的颁布,为我国耐药结核病短程治疗方案的全面应用提供技术指引,从而进一步提高我国耐药结核病患者的治疗成功率。

前 言

随着抗结核药物研发的快速发展,全口服短程治疗方案治疗耐药结核病已从梦想变为现实。自2022年世界卫生组织(World Health Organization,WHO)推荐耐药结核病短程治疗方案以来,南非、印度、孟加拉国等结核病高负担国家已广泛应用,治疗成功率显著提升。同时,治疗成本也显著降低。2024年WHO全球结核病报告显示,全球耐多药/利福平耐药结核病(multidrug-/rifampicin-resistant tuberculosis,MDR/RR-TB)患者的治疗成功率提高至68%,这与全口服治疗方案的广泛应用密不可分。WHO建议在国家结核病防治规划中优先采用全口服治疗方案,逐步减少含注射剂的短程化疗方案的使用。至此,对于MDR/RR-TB患者,无论是长程治疗方案还是短程治疗方案,均推荐全口服治疗。《耐药肺结核全口服化学治疗方案中国专家共识(2021年版)》也指出,全口服、毒性小、更有效、少住院,将是全新耐药结核病化学治疗方案设计的基本考量和原则。2024年6月WHO颁布了耐药结核病新治疗方案的快速通告,新方案能够显著缩短疗程、提升疗效并降低治疗成本,因此,相较既往WHO建议的短程口服耐药结核病治疗方案可能更符合我国实际情况。以往WHO推荐的9~11个月的7个药强化期,4个药巩固期的方案[4~6Bdq-Lfx(Mfx)-Cfz-Lzd2(Pto)-Z-E-Hh/5Lfx(Mfx)-Cfz-Z-E;Bdq:贝达喹啉,Lfx:左氧氟沙星,Mfx:莫西沙星,Cfz:氯法齐明,Lzd:利奈唑胺,Pto:丙硫异烟胺,Z:吡嗪酰胺,E:乙胺丁醇、Hh:高剂量异烟肼],由于药品种类多、不良反应高,在我国应用的非常少,不适合我国的患者。 为制定符合我国实际的全口服耐药结核病治疗方案,由中国防痨协会牵头,联合首都医科大学附属北京胸科医院/北京市结核病胸部肿瘤研究所、《中国防痨杂志》编辑委员会,组织业内专家撰写了《耐药结核病全口服短程治疗专家共识》。本共识涉及的耐药结核病包括利福平敏感耐药结核病和RR-TB两类患者。共识撰写组在收集国内外耐药结核病全口服方案的研究证据的基础上,参考WHO相关指南,提出了适合我国国情的不同类型患者的全口服耐药结核病治疗方案的药物组成、疗程,以及不良反应处理的共识意见。

方法与依据

本共识由中国防痨协会牵头,联合首都医科大学附属北京胸科医院/北京市结核病胸部肿瘤研究所和《中国防痨杂志》编辑委员会共同组织发起。本共识制定过程中设置了专家委员会、方法学组、秘书组、文献整理组、共识组、撰写组和外审组等7个工作组,工作组所有成员均书面声明没有利益冲突关系。 本共识范围及技术问题的提出由撰写组起草,使用德尔菲法征集不同领域专家意见,经由专家委员会讨论审定。 本共识证据检索由秘书组及文献整理组完成。文献检索数据库包括中文数据库的中国知网、万方数据库、维普数据库、中华医学期刊全文数据库,以及英文数据库的 PubMed等。 本共识已在国际实践指南注册与透明化平台(Practice Guideline Registration for Transparency, PREPARE; http://guidelines-registry.org)进行双语注册(注册号:PREPARE-2025CN251)。 本共识推荐意见是在WHO相关指南及我国相关的结核病防治工作技术规范的基础上,检索国内外相关研究进展和临床实践经验,综合考虑我国综合医疗机构的工作基础、防控技术措施升级、干预措施利弊等因素,通过研讨会议的方式达成共识,形成初步推荐意见及依据说明,经专家审议并提出改进意见,最终形成共识终稿。 本共识采用WHO推荐的证据质量分级和推荐强度系统(Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation,GRADE系统)对推荐意见的级别(表1)和循证医学证据的质量(表2)进行评估。

推荐意见

一、化学治疗方案的选择及治疗管理原则 1.耐药结核病的全口服化学治疗方案包括利福平敏感耐药结核病和RR-TB治疗方案。单耐利福平者,原则上按MDR-TB方案治疗。 2.耐药结核病治疗分为短程和长程治疗方案:(1)短程治疗方案药物组成相对固定,包括具有杀菌活性和灭菌活性的药物,由至少3~4种有效药物组成,疗程6~9个月。符合短程治疗方案使用条件的利福平耐药患者优先选择短程治疗方案。(2)长程治疗方案为18个月的个体化治疗方案,强化期应选择至少4种可能有效的抗结核药物组成方案,巩固期应选择至少3种可能有效的抗结核药物组成方案。 3.应根据年龄、体质量、合并症及特殊人群,确定用药剂量。为避免新的耐药产生,应尽可能足量使用。对于胃肠道反应或不良反应较重的药物,可采用从低剂量逐步递增的方法用药,并在3周内达到足量。 4.推荐患者全疗程接受直接面视下督导治疗(directly observed treatment,DOT),或与DOT具有相同效力的随访和督导模式。要及时、合理地处理药物不良反应,减少治疗中断的发生,并预防由于严重药物不良反应造成的病亡率增加。 推荐意见1:对于符合短程化学治疗方案使用条件的耐药结核病患者,应优先选择短程治疗方案;不符合短程治疗方案的耐药结核病患者,应选择个体化长程治疗方案。(1A) 二、异烟肼耐药结核病全口服化学治疗方案 异烟肼单耐药患者,如在治疗过程中出现失败,应尽快查找原因,如确定为利福平耐药应调整为MDR-TB治疗方案。 异烟肼单耐药结核病(isoniazid-resistant tuberculosis,Hr-TB):是指仅对异烟肼产生耐药性,而对其他一线抗结核药物(利福平、吡嗪酰胺、乙胺丁醇)仍保持敏感的结核分枝杆菌引起的结核病。基于对5418例Hr-TB患者的治疗分析数据显示,加入氟喹诺酮类药物能明显提高治疗成功率[aOR(95%CI):2.8(1.1~7.3)],因此,推荐所有确诊为Hr-TB患者应立即启动R-Z-E-Lfx(R:利福平,Z:吡嗪酰胺,E:乙胺丁醇,Lfx:左氧氟沙星)方案治疗;对于起始使用2H-R-E-Z/4H-R(H:异烟肼)方案后确诊为Hr-TB的患者,需在排除利福平耐药后,接受6~9R-Z-E-Lfx方案治疗。 推荐意见2:异烟肼耐药结核病患者推荐6~9R-Z-E-Lfx方案(R:利福平,Z:吡嗪酰胺,E:乙胺丁醇,Lfx:左氧氟沙星),左氧氟沙星不能应用可以用莫西沙星替换。(1B) 三、RR-TB全口服化学治疗方案 (一)短程化学治疗方案一:6个月BPaLM 推荐6个月BPaLM方案,包括贝达喹啉(B)、普托马尼(Pa)、利奈唑胺(L)及莫西沙星(M),对氟喹诺酮类药物敏感且符合条件的患者可以使用。如果在治疗开始之前或之后发现对氟喹诺酮类药物耐药,则可以停用莫西沙星,改为BPaL方案治疗,总疗程6个月。对于治疗第4个月后痰培养仍阳性的治疗反应不佳患者,疗程可延长至9个月。 1.方案推荐依据:基于Nix-TB、 ZeNix和TB-PRACTECAL等临床试验结果,2022年WHO耐药指南着重推荐了BPaLM方案作为治疗MDR/RR-TB的首选短程治疗方案。 Nix-TB 是在南非进行的一项开放标签的Ⅲ期单臂临床试验,主要是在难治性耐药肺结核中评估BPaL方案的安全性和有效性。在接受BPaL方案治疗的109例受试者(广泛耐药71例、难治性耐多药38例)中,98例患者被治愈并在随访2年后未复发,治愈率达 90%(95%CI:83%~95%)。本研究中约50%的患者是HIV阳性,HIV感染与否对于最后的治疗结果并无影响。利奈唑胺可导致患者发生外周神经病变(81%的患者发生)和骨髓抑制(48%的患者发生)等不良反应,但在减少利奈唑胺剂量后或中断治疗后不良反应均在可控范围;长期随访结果表明,大多数患者因使用利奈唑胺而产生的外周神经病变症状已经消失。 在随后的ZeNix试验中,又进一步优化了利奈唑胺的剂量,由1200mg调整到600mg。ZeNix是一个部分盲法的随机临床试验,主要是在难治性耐药肺结核患者中评估贝达喹啉、普托马尼、不同剂量和疗程利奈唑胺(BPaL)方案的安全性和有效性。ZeNix结果表明,调整利奈唑胺剂量后得到了与Nix-TB研究相似的治疗成功率,1200mg治疗6个月、1200mg治疗2个月、600mg治疗6个月和600mg治疗2个月成功率分别为93%、89%、91%和84%,但1200mg治疗6个月组出现了更多的外周神经病变和贫血,发生比例分别为38%和22%,其余三组发生外周神经病变和贫血的比例依次为24%和17%、24%和2%、13%和7%,说明利奈唑胺600mg应用6个月的方案具有更好的治疗效果和更好的安全性。 TB-PRACTECAL是一项开放标签随机Ⅱ/Ⅲ期临床试验,评估包含贝达喹啉(B)、普托马尼(Pa)、利奈唑胺(L)和莫西沙星(M)、氯法齐明(C)的短期抗结核联合治疗方案(BPaLM、BPaLC、BPaL)治疗MDR-TB的有效性、安全性和耐受性,3组短期方案均表现出良好的疗效和安全性,其中,BPaLM方案比标准治疗方案更有效,安全性更高,且疗程更短,为6个月,已被2022年WHO耐药结核病指南推荐用于MDR/RR-TB患者的治疗,而且适用于病变广泛的肺结核和大多数肺外结核。 6个月全口服BPaLM方案可安全有效地治疗RR-TB,并于2022年写入WHO耐药指南。2024年WHO快速通告中推荐6个月BPaLM方案作为氟喹诺酮类药物敏感的MDR/RR-TB治疗首选方案,对于氟喹诺酮类药物耐药患者可停用莫西沙星改为BPaL方案。此方案适用于14岁及以上成人和青少年,替代9个月或18个月方案。 2.适用人群及条件:(1)氟喹诺酮类药物敏感或耐药的MDR/RR-TB患者,确诊的肺结核和部分肺外结核患者;(2)14岁及以上的成人和青少年患者(无论是否感染HIV,均适用);(3)既往接触贝达喹啉、利奈唑胺、普托马尼不超过1个月的患者。当暴露方案中药物超过1个月时,需确定对所用的药物均敏感。 3.不适用人群:(1)累及中枢神经系统结核、消化系统结核、骨关节结核和血行播散性肺结核;(2)14岁以下人群;(3)妊娠和哺乳期妇女。 推荐意见3:对氟喹诺酮类药物敏感或者耐药性未知的利福平耐药结核病患者推荐应用BPaLM(B:贝达喹啉,Pa:普托马尼,L:利奈唑胺,M:莫西沙星)组成的方案;对氟喹诺酮类药物耐药的患者推荐应用BPaL组成的方案。(1B) (二) 短程化学治疗方案二:6个月BDLLfx(Cfz) 6个月4~5种药物组成的BDLLfx(Cfz)方案适用于有或无氟喹诺酮类药物耐药的患者,包括儿童、青少年和孕妇。对于治疗第4个月后痰培养仍阳性的治疗效果不佳的患者,疗程可延长至9个月。 1.方案推荐依据:基于BEAT-TB的研究,本方案由贝达喹啉(B)、德拉马尼(D)、利奈唑胺(L)、左氧氟沙星(Lfx)和氯法齐明(Cfz)组成,疗程6个月。针对氟喹诺酮类药物耐药情况(分成敏感、未知和耐药)分成试验组和对照组。试验组氟喹诺酮类药物敏感者采用BDLLfx方案,敏感性未知者采用BDLLfxCfz方案,耐药者采用BDLCfz方案;对照组采用含贝达喹啉和德拉马尼、利奈唑胺加其他药物的标准治疗方案。404例患者参与本项研究,试验组良好结局发生率为86.0%(172/200),对照组为86.1%(174/202)。3级以上不良事件发生率约为30%。 在另一项研究的165例患者中,因基线药物敏感性和培养阴性排除了12例患者后,治疗第8周时,157例患者中有118例(75%)发生培养阴转,涂片平均阴转时间为9.5周(95%CI:8.4~10.5周),培养平均阴转时间为8.5周(95%CI:7.8~9.2 周)。在治疗结束时,153例患者中有139例(91%,95%CI:85%~95%)有良好转归。 2.适用人群及条件:(1)确诊为RR-TB的儿童和成年患者,无论其是否对异烟肼和(或)氟喹诺酮类药物耐药;(2)既往未应用方案中的药物(使用少于1个月)或既往使用时间超过1个月,但排除了所使用药物耐药可能,仍可以使用本方案。 3.不适用人群:对于病灶广泛性肺结核或严重的肺外结核,传统上需要更长时间的治疗,并且可能涉及更复杂的药物组合。对于广泛耐药结核病患者或那些不适合或短疗程方案治疗失败的患者,应根据WHO指南采用个体化的长程治疗方案。 推荐意见4:推荐应用6个月 BDLLfxC[B:贝达喹啉,D:德拉马尼,L:利奈唑胺(600mg),Lfx:左氧氟沙星,C:氯法齐明]方案治疗氟喹诺酮类药物耐药或敏感的MDR/RR-TB患者,包括儿童、未成年人、妊娠期及哺乳期女性。氟喹诺酮类药物敏感的利福平耐药结核病患者推荐应用BDLLfx方案治疗;氟喹诺酮类药物耐药的利福平耐药结核病患者推荐应用BDLC方案治疗。(1B) (三)短程化学治疗方案三:9个月BLMZ、BLLfxCZ、BDLLfxZ 对于因各种原因不能选择上述介绍的6个月的治疗方案,且氟喹诺酮类药物敏感的RR-TB患者,可以选择9个月BLMZ、BLLfxCZ、BDLLfxZ方案,方案对比见表3。 1.方案推荐依据:WHO于2024年发布的《耐药结核病治疗快速通告》中提到,end-TB项目在14个国家开展了前瞻性、多中心、开放标签、观察性队列研究,以当地国家结核病规划及WHO指南制定的方案为基础,比较含贝达喹啉(B)、德拉马尼(D)、利奈唑胺(L)、左氧氟沙星(Lfx)或莫西沙星(M)、氯法齐明(C)和吡嗪酰胺(Z)等药物的5种9个月全口服方案与WHO标准治疗氟喹诺酮类药物敏感RR-TB方案的疗效和安全性。试验数据显示3种全口服短程治疗方案[endTB1(BLMZ),endTB2(BLLfxCZ),endTB3(BDLLfxZ)]痰菌阴转率分别为89.0%、90.4%、85.2%,这些方案在疗效上不逊于对照组应用的WHO推荐的标准长程方案,其中endTB2方案在痰菌阴转率方面更优。 2.适用人群及条件:(1)所有年龄组包括成人、青少年、儿童和孕妇提供9个月有效的全口服治疗方案;(2)氟喹诺酮类药物敏感且无二线抗结核药物暴露史的MDR/RR-TB患者;(3)既往未暴露于方案中的药物(使用少于1个月),或既往使用时间超过1个月,但排除了所使用药物耐药可能,仍可以使用本方案。 3.不适用人群:本方案在同时患有严重合并症(HIV/AIDS、糖尿病、乙型/丙型病毒性肝炎)的患者中表现出优异的效果。但对于病灶广泛性肺结核或严重的肺外结核,传统治疗方案需要更长的时间,建议采用个体化长程治疗方案。 推荐意见5:优先推荐6个月短程治疗方案,其次推荐3种9个月全口服方案(即BLMZ、BLLfxCZ及BDLLfxZ;B:贝达喹啉,D:德拉马尼,L:利奈唑胺,Lfx:左氧氟沙星,M:莫西沙星,C:氯法齐明,Z:吡嗪酰胺)治疗已经排除氟喹诺酮类药物耐药的MDR/RR-TB患者。优先顺序为BLMZ>BLLfxCZ>BDLLfxZ。推荐 DMCZ为无法服用利奈唑胺或贝达喹啉的患者提供了可能的、缩短的、全口服的替代方案。(1B) (四)短程化学治疗方案四: 4~6Bdq-Lfx(Mfx)-Cfz-Lzd 2-Z-E-H h/5Lfx(Mfx)-Cfz-Z-E 1.方案推荐依据:2019年12月,WHO发布的快速通告中建议,采用贝达喹啉替换注射剂,即目前WHO推荐的短程化学治疗方案4~6Bdq-Mfx-Cfz-Lzd2(Pto)-Z-E-Hh/5Mfx-Cfz-Z-E,强化期由贝达喹啉(Bdq)、莫西沙星(Mfx)、氯法齐明(Cfz)、利奈唑胺(Lzd)/丙硫异烟胺(Pto)、吡嗪酰胺(Z)、乙胺丁醇(E)、高剂量异烟肼(Hh)组成,巩固期由莫西沙星、氯法齐明、吡嗪酰胺、乙胺丁醇组成。 2.适用人群及条件:(1)未接受或接受二线抗结核药物(含贝达喹啉)治疗不足1个月的新诊断的MDR/RR-TB患者;(2)对氟喹诺酮类药物敏感的耐药结核病患者。 3.不适用人群:(1)对短程方案中任何一种药品耐药或可疑无效(异烟肼低剂量耐药除外)者;(2)既往曾经使用方案中的任一种药品超过1个月(药敏试验证实对这些药品敏感除外)者;(3)对方案中的任一种药品不耐受或存在药物不良反应发生风险者;(4)妊娠;(5)血行播散性结核病、脑膜或中枢神经系统结核病,或并发HIV感染的肺外结核患者;(6)有多系统器官功能不全等不能应用方案中药品者。 4.代替药物:对于某些不能获得贝达喹啉药品的地区,仍可使用包含注射剂的孟加拉方案,或使用环丝氨酸或口服对氨基水杨酸替代注射剂。 推荐意见6:针对氟喹诺酮类药物敏感且未接受或接受二线抗结核药物治疗不足1个月的新诊断的MDR/RR-TB患者推荐的9~11个月全口服方案,可选择4~6Bdq-Lfx(Mfx)-Cfz-Lzd2(Pto)-Z-E-Hh/5Lfx(Mfx)-Cfz-Z-E(Bdq:贝达喹啉,Lfx:左氧氟沙星,Mfx:莫西沙星,Cfz:氯法齐明,Lzd:利奈唑胺,Pto:丙硫异烟胺,Z:吡嗪酰胺,E:乙胺丁醇、Hh:高剂量异烟肼),其中,强化期为4~6个月,总疗程为9~11个月。(2B) 四、短程方案转长程方案的标准 对于无法适用短程方案的患者,需转换为长程方案,转换标准为:(1)可靠的药敏试验结果显示患者对含贝达喹啉的全口服短程方案中的关键药品耐药,如贝达喹啉、德拉马尼、利奈唑胺等;(2)患者治疗反应欠佳,如治疗6个月末痰培养未阴转,或临床症状恶化;(3)治疗超过1个月后中断2个月以上,或出现其他不适合短程方案的情况,如妊娠、无法耐受短程治疗方案或临床症状恶化;(4)如果患者治疗中断小于2个月,应根据患者临床表现、药敏试验结果决定是否继续短程方案。 推荐意见7:由于各种原因不能使用短程治疗方案的患者,需采用长程治疗方案。(1A) 五、贝达喹啉或德拉马尼等药物延长使用的指征 在患者对贝达喹啉或德拉马尼等药物耐受良好、治疗过程中能够进行密切监测且患者充分知情同意的基础上,延长使用贝达喹啉或德拉马尼等药物,延长指征主要包括:(1)治疗效果缓慢(如治疗3个月后痰培养未阴转),病灶吸收差,结核病症状缓解慢;(2)其他药物存在发生不良反应的风险;(3)贝达喹啉或德拉马尼等药物停用后无法组成有效的治疗方案。 推荐意见8:当使用贝达喹啉或德拉马尼耐受良好的患者出现疗效缓慢、贝达奎琳和德拉马尼以外的其他药物不耐受、方案受限时可由专家评估后将贝达喹啉或德拉马尼治疗时长延长3个月或者6个月。(2B) 六、利奈唑胺使用疗程说明 (1)在患者对利奈唑胺耐受性良好的情况下,建议坚持用完全程;(2)在不能耐受利奈唑胺全程治疗的情况下,推荐足剂量使用2个月以上,如至少600mg/d;(3)如不能坚持2个月,则需调整为长疗程方案;(4)对于出现利奈唑胺相关不良反应无法坚持使用时,可减为每日1次,每次300mg,或隔日1次,每次600mg,如仍无法坚持使用,可替换为康替唑胺。 推荐意见9:耐药结核病患者治疗时,利奈唑胺应尽量使用2个月,如因药物不良反应无法耐受时,可以降低利奈唑胺用药剂量至300mg每日1次,或600mg隔日1次。(1B) 七、 康替唑胺的使用 康替唑胺作为耐药结核病治疗方案的重要组成部分,展现出显著的疗效与安全性优势。在一项前瞻性随机早期杀菌活性研究中,每日2次800mg康替唑胺在治疗肺结核方面表现出与每日1次600mg利奈唑胺相当的疗效。一项回顾性研究纳入因利奈唑胺治疗不耐受而接受含康替唑胺抗结核治疗方案的患者25例,其中,68%(17/25)的患者被诊断为RR-TB或MDR-TB。在转向使用含康替唑胺的抗结核治疗方案至少1个月后,所有患者均观察到临床改善,84%的患者的痰涂片和(或)培养结果阴性,90%的利奈唑胺相关不良事件得到了消退或好转。另一项研究包含13例RR-TB或MDR-TB患者,患者在使用含利奈唑胺方案治疗期间均出现不良反应,其中,9例(69.2%)为严重不良反应。在换用含康替唑胺的方案至少4周后,95%的发生利奈唑胺相关不良反应的患者得到缓解或改善。所有13例患者痰培养及痰涂片抗酸染色阴转或同时阴转。《康替唑胺治疗结核病专家共识》推荐康替唑胺作为成人结核病,尤其是耐药结核病(MDR/RR-TB、准广泛耐药结核病、广泛耐药结核病),包括肺结核及肺外结核等初始治疗方案不能组成有效和足够的抗结核治疗方案时的联合用药,尤其是出现骨髓抑制、神经炎等药物不良反应导致药物不耐受的患者,或因药物不良反应无法继续使用利奈唑胺治疗的患者。 推荐意见10:对于容易发生骨髓抑制、周围神经病变或视神经病变等风险的耐药结核病患者,或治疗过程中对利奈唑胺无法耐受的耐药结核病患者,可以考虑应用康替唑胺替换利奈唑胺。(1B) 八、短程耐药结核病治疗方案在特殊人群中的应用 特殊人群,如儿童、孕妇、老年人等,其生理特点与普通人群不同,对药物代谢、吸收、分布和排泄等过程可能存在差异,从而影响药物的疗效和安全性。故本部分单独介绍短程耐药结核病治疗方案在该人群的使用和注意事项。 (一)老年人 对于65岁以上老年人,短程耐药结核病治疗方案需综合考虑药物的安全性和患者的耐受性。贝达喹啉、利奈唑胺和氟喹诺酮类药物(如莫西沙星或左氧氟沙星)可用于老年人,但需注意药物的不良反应和相互作用。利奈唑胺可能导致血细胞减少等不良反应,需定期监测血常规;康替唑胺骨髓抑制较轻,但在老年患者中的使用仍需根据肾功能调整剂量。德拉马尼在老年患者中当与其他药物合用后可能存在更高的QT间期延长风险。由于老年人的器官功能可能减退,药物代谢和排泄速度可能减慢,因此,在使用普托马尼时,应根据其肝肾功能调整剂量,同时需密切监测可能出现的不良反应,如恶心、呕吐等,并及时调整治疗方案。 推荐意见11:老年耐药结核病患者可以选择短程治疗方案,但需密切监测药物相关不良反应。(2B) (二)儿童和青少年 本共识推荐含普托马尼方案(即6个月BPaLM方案)适用于14岁以上的耐药结核病患者,不含普托马尼的全口服短程和长程化学治疗方案适用于3岁及以上的儿童和青少年耐药结核病患者。其中,贝达喹啉使用剂量建议为:体质量15~29kg者,最初2周为200mg,1次/d,口服,2周后为100mg,每周3次,口服,持续22周;体质量>29kg者,最初2周为400mg,1次/d,口服,2周后改为200mg/次,每周3次,口服,持续22周。 对于德拉马尼的应用,2022年WHO更新的《结核病整合版指南:耐药结核病治疗》建议德拉马尼可用于任何年龄的儿童,包括3岁以下的儿童。具体用法为口服,按体质量用药。目前,欧洲联盟已批准德拉马尼作为联合治疗方案的一部分,用于成人、青少年、儿童和婴儿(体质量≥10kg)MDR-TB的治疗。其具体治疗剂量为:体质量≥30kg者,可使用50mg片剂剂型;30kg≤体质量500ms,则须马上停止影响QTc间期的药物,建议参见《抗结核药物所致QTc间期延长临床监测和管理专家共识》。 2.肝毒性:谷丙转氨酶3倍正常值上限,或总胆红素≥2倍正常值上限,应停用肝损伤相关的抗结核药物,进行保肝治疗,密切观察;谷丙转氨酶>5倍正常值上限,或谷丙转氨酶>3倍正常值上限并伴有黄疸、恶心、呕吐、乏力等症状,或总胆红素≥3倍正常值上限,应立即停用所有与肝损伤相关的抗结核药物,监测凝血酶原活动度变化,积极进行保肝治疗。严重肝损伤患者应采取综合治疗措施,有肝功能衰竭表现时应积极采取抢救措施。 3.神经毒性:所有服用利奈唑胺的患者,在开始治疗时均推荐使用营养神经药物,如维生素B6、腺苷钴胺等。 4.骨髓抑制:是使用利奈唑胺时较为常见的不良反应之一,主要表现为白细胞和血小板减少,严重时可导致感染和出血风险增加。在治疗过程中,需要定期监测血常规,及时发现和处理骨髓抑制情况。对于出现骨髓抑制的患者,可能需要调整药物剂量或更换药物,以确保治疗的安全性和有效性。 5.皮肤反应:几乎所有患者服用氯法齐明后均可以出现皮肤和黏膜红染;70%~80%伴皮肤鱼鳞样改变,可伴皮疹或瘙痒,用润肤乳可部分缓解。 6.胃肠道反应:大部分抗结核药物均可影响胃肠道反应,轻度至中度可不予调整方案,或增加保护胃肠黏膜药物。

展 望

随着耐药结核病全口服短程治疗方案的逐步应用,我国需进一步优化推广策略并加强本土研究。首先,我国应逐步推广全口服治疗方案的应用,应持续关注真实世界数据,系统评估药物的可及性、不良反应发生率及处理效果,为临床实践提供循证依据;同时动态监测患者的治疗依从性和治愈率,明确短程方案在不同人群中的适用性。其次,需深入分析全口服方案的经济学效益,包括直接治疗成本、患者家庭经济负担及社会卫生资源投入,以推动更具成本效益的优化策略。 此外,我国应积极推动自主创新药物的研发与临床试验,探索更短疗程、更高安全性的新型全口服方案,为全球耐药结核病治疗贡献中国智慧与方案。通过多维度数据积累与科研突破,助力实现耐药结核病治疗成功率的全面提升。 执笔者:初乃惠 聂文娟 专家组成员(排名不分先后):刘剑君、成诗明、高磊(中国防痨协会);赵雁林、李仁忠、黄飞(中国疾病预防控制中心结核病预防控制中心);王黎霞、李敬文(《中国防痨杂志》期刊社);初乃惠、聂文娟、高孟秋、马丽萍、王庆枫、王隽、王宇津、王雪钰、程文、黄海荣、陆宇(首都医科大学附属北京胸科医院/北京市结核病胸部肿瘤研究所);沙巍、范琳、顾瑾(同济大学附属上海市肺科医院);张文宏、孙峰(复旦大学附属华山医院/国家传染病医学中心);邓国防、付亮(深圳市第三人民医院);张忠法、熊瑜(山东省公共卫生临床中心);谢周华、林艳荣、朱庆东(南宁市第四人民医院);李绍先、泮仕广(烟台市奇山医院);党丽云、任斐、罗卉(西安市胸科医院);李洪智、陈裕(郑州市第六人民医院);梁瑞霞、刘新(河南省胸科医院);石莲(沈阳市第十人民医院);王芙蓉(内蒙古自治区第四医院/内蒙古自治区胸科医院);张侠、曾谊、张向荣(南京市第二医院);陈晓红、林剑东(福建省福州肺科医院);蔡青山(杭州红十字会医院);关文龙、如克亚木·阿不都沙拉木(新疆维吾尔自治区第六人民医院);戎华(吉林省结核病医院);赵庆龙(吉林省结核病防治科学研究院);雷振华(宁夏回族自治区第四人民医院);毛霖(云南省传染病医院);杨坤云、易恒仲(湖南省胸科医院);杜鹃(武汉市肺科医院);金龙(黑龙江省传染病防治院);李志惠、崔丹(河北省胸科医院);邝浩斌(广州市胸科医院);王华(安徽省胸科医院);邱超(佳木斯市传染病院);吴雪琼、梁建琴(中国人民解放军总医院第八医学中心);韩文革(潍坊市第二人民医院);刘玉峰(青岛市胸科医院);裴异(长沙市中心医院);侯志丽(天津市海河医院);吴桂辉(成都市公共卫生临床医疗中心);林明贵(清华大学附属北京清华长庚医院);崔俊伟(新乡医学院第一附属医院);张凡(呼伦贝尔市传染病医院);杨伏萍(重庆市公共卫生临床中心);赵茜(呼和浩特市第二医院);刘群群(太原市第四人民医院);姚向阳(厦门大学第一附属医院);刘佩英(临沂市人民医院);高志东(北京市疾病预防控制中心);孙定勇(河南省疾病预防控制中心);卢春明(辽宁省疾病预防控制中心);高雨龙(内蒙古自治区防痨协会);竺丽梅(江苏省疾病预防控制中心);林淑芳(福建省疾病预防控制中心);陈彬(浙江省疾病预防控制中心);王森路(新疆维吾尔自治区疾病预防控制中心);许琳(云南省疾病预防控制中心);徐祖辉(湖南省结核病防治所);吴志伟、李海(张家口市肺科医院) 点击左下角“阅读原文”，获取更多文章信息 来源：中国防痨杂志 编辑：李敬文 初审：沈锡宾 终审：刘冰

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