专家共识丨结核分枝杆菌合并乙型肝炎病毒感染诊治专家共识

一

流行病学 MTB是古老病原体之一，在世界范围内广泛传播，人群普遍易感。WHO报告全球近20亿人感染MTB，2023年新发结核病例达1 080万例，造成125万人死亡，使其成为单一传染病中致死率最高的疾病。HBV是嗜肝病毒，2022年全球HBsAg阳性人数约2.575亿（阳性率为3.2%）。基于两种疾病庞大的患病群体，MTB-HBV是临床常见的疾病状态。涵盖全球42个国家和地区83 894例ATB患者的研究发现，HBsAg阳性率为5.8%，其中非洲地区最高，为7.8%，西太平洋地区为7.5%。美国2000至2010年数据显示，ATB患者的慢性HBV感染率是普通人群的3倍（3.7%比1.2%）；英国研究也发现ATB患者的HBsAg阳性率高于LTBI人群。中国的研究表明，MTB-HBV感染率的时空差异较大：浙江、吉林、广西和重庆4个省市2007至2008年MTB-HBV感染率为11.5%（469/4 082）；中国台湾地区2000至2010年MTB-HBV感染率为3.2%（300/9 339）；浙江省2011至2017年MTB-HBV感染率为9.7%（469/4 652）。

二

MTB-HBV增加抗结核过程中 HBV感染再激活及肝损伤风险 2.1 HBV再激活的定义 HBV再激活是指各种原因引起的HBV复制水平较基线快速且显著增加。《慢性乙型肝炎防治指南（2022年版）》将HBV再激活定义为：HBsAg阴性/抗-HBc阳性患者接受免疫抑制治疗或化学治疗时HBsAg转阳，或HBV DNA较基线升高100倍，或基线HBV DNA阴性者转为阳性。 2.2 抗结核治疗导致HBV再激活及相关肝损伤的风险 MTB-HBV患者接受抗结核治疗时，低复制状态的HBV可能会被激活，引发肝损伤甚至肝衰竭。研究发现，肺结核患者抗结核治疗后HBV再激活的发生率约为20%。这种病毒再激活可引起2~3级中、重度肝功能损害，已成为该类患者出现肝功能受损甚至肝衰竭的主要危险因素。值得注意的是，抗病毒治疗可减少HBV再激活风险，降低再激活后HBV DNA水平，从而减轻肝损伤程度。HBV再激活可迫使70%以上的结核患者中断或更改治疗计划，而未发生HBV再激活的患者中仅30%需要中断或调整方案。因此，预防HBV激活是MTB-HBV患者减少肝损伤发生的有效措施。建议在启动治疗前及治疗中系统筛查HBV感染标志物，包括HBsAg、抗-HBs、HBeAg、抗-HBe、抗-HBc及HBV DNA载量检测，以便及时识别MTB-HBV患者。 2.3 HBV再激活的过程及相关机制 HBV再激活继发肝损伤分为3个阶段：一是化疗药物或免疫抑制剂的使用引起HBV复制显著增强，表现为血清中HBV DNA由阴转阳或其水平升高（升高至基线水平100倍以上），血清HBsAg由阴性转为阳性；二是免疫细胞攻击受病毒感染的肝细胞，导致肝细胞损伤甚至出现肝衰竭，在这个阶段血清中HBV DNA水平开始回落；三是血清HBV DNA回落至基线水平或以下，肝细胞损害得到部分缓解。血清HBV DNA是HBV再激活的指标，丙氨酸转氨酶（alanine aminotransferase，ALT）是反映肝脏损伤的敏感指标，HBV DNA的升高早于因病毒激活引发的ALT升高。 HBV感染者的肝细胞核中持续存在共价闭合环状HBV DNA是HBV再激活的病毒学基础。抗结核治疗引起HBV再激活的机制尚不明确，病毒与宿主免疫功能之间的平衡被打破是潜在机制。研究显示，结核病合并非活动期慢性乙型肝炎（chronic hepatitis B，CHB）患者，抗结核治疗后外周血CD3+、CD4+T淋巴细胞数有不同程度下降，而CD8+T淋巴细胞数有不同程度增高，其中HBV再激活患者上述改变更为明显，且HBV特异CD8+T淋巴细胞应答免疫显著增强。此外，HBV再激活所触发的体液免疫及肝脏固有免疫都是继发肝损伤的可能机制。 推荐意见1：抗结核治疗会导致HBV再激活，肝损伤风险增高，建议ATB患者启动抗结核治疗前及治疗过程中应常规完善HBV血清学检测（HBsAg、抗-HBs、HBeAg、抗-HBe、抗-HBc）、HBV DNA，及早发现MTB-HBV患者（A1）。 2.4 MTB-HBV患者可能存在慢性肝损伤基础 肝脏储备功能下降、慢性肝脏炎症是导致MTB-HBV患者接受抗结核治疗时易发生肝损伤的危险因素。荟萃分析表明，结核病合并CHB患者，在抗结核治疗中肝功能损害的发生率显著高于HBsAg阴性的结核病患者（21.9%比11.9%）。乙型肝炎肝硬化失代偿期（decompensated stage of hepatitis B cirrhosis，HBV-DLC）患者发生抗结核药物相关肝损伤的风险更大，肝损伤的程度也更严重。中国香港一项研究显示，HBV感染在隐源性肝硬化患者中很常见，32%的隐源性肝硬化患者检测到HBV DNA；国外研究表明，在隐源性肝硬化或晚期肝纤维化患者中，HBV感染的患病率为4%~38%。我国135例低ALT水平慢性HBV感染者的肝穿刺活组织检查结果显示，肝脏炎症程度分级（G）≥2或肝纤维化程度分期（S）≥2的患者占38.5%；另一项纳入310例CHB患者研究中，G≥2和S≥2的患者分别占80.3%和38.4%。因此，MTB-HBV患者在启动抗结核治疗前了解肝脏状态至关重要，转氨酶、胆红素、血常规、甲胎蛋白（alpha fetoprotein，AFP）、肝胆脾B超检查可作为肝功能状况初筛检查，针对转氨酶升高、胆红素异常、血小板下降、慢性肝病表现的患者，建议根据病情进一步完善凝血酶原时间（prothrombin time，PT）、瞬时弹性成像、吲哚箐绿（indocyanine green，ICG）等系统评估肝脏功能。 推荐意见2：MTB-HBV患者在启动抗结核治疗前，需完善肝脏功能评估，包括肝功能、血常规、AFP、肝胆脾B超，存在肝功能异常或慢性肝病影像表现时，建议根据病情进一步行PT、瞬时弹性成像、ICG等检查评估（A1）。

三

抗结核药物与 抗HBV药物的相互作用 临床上，一线抗结核药物包括异烟肼、利福平、利福喷汀、乙胺丁醇、吡嗪酰胺及链霉素；二线抗结核药物包括喹诺酮类、氨基糖苷类、丙硫异烟胺、环丝氨酸、氯法齐明、美罗培南、利奈唑胺、贝达喹啉、德拉马尼及普拉马尼等。抗HBV药物包括核苷（酸）类似物和干扰素，前者的代表药物有恩替卡韦、富马酸替诺福韦酯、富马酸丙酚替诺福韦及艾米替诺福韦。 药物相互作用是指同时或相继使用两种或两种以上药物所产生的复合效应。常见抗结核药物与抗HBV药物相互作用见表2。利福平、异烟肼、乙胺丁醇是肝脏细胞色素P450代谢酶（cytochrome P450，CYP450）的诱导剂或抑制剂，但恩替卡韦、替诺福韦不是CYP450代谢酶的底物，受影响极小。因此，在CYP450代谢酶途径中，抗结核药物利福平、异烟肼、乙胺丁醇和吡嗪酰胺与抗HBV药物恩替卡韦、替诺福韦之间产生有临床意义的药物相互作用可能性较低。丙硫异烟胺、莫西沙星、左氧氟沙星、环丝氨酸、氯法齐明、贝达喹啉、德拉玛尼、亚胺培南/西司他丁、美罗培南、法罗培南及利奈唑胺等药物与抗HBV药物暂无相互作用证据。在抗结核治疗期间，针对合并HBV感染的患者，恩替卡韦应作为抗病毒治疗的首选药物；若存在恩替卡韦禁忌证或耐药情况，可选用TAF、替诺福韦二吡呋酯或艾米替诺福韦作为替代方案，并需密切监测HBV DNA水平以评估疗效。 利福平是P-糖蛋白（P-glycoprotein，P-gp）诱导剂，在一项26名健康受试者的研究中，与P-gp诱导剂卡马西平合用时，丙酚替诺福韦（tenofovir alafenamide，TAF）的血浆峰浓度（Cmax）和药物浓度-时间曲线下面积（area under the curve，AUC）分别降低57%和55%。与利福平合用后，血浆TAF的AUC平均降低46%。但替诺福韦二吡呋酯是否受类似影响尚不明确。鉴于抗病毒药物治疗过程中可能出现的病毒敏感性降低及耐药性风险，建议TAF与P-gp诱导剂同时合用时监测TAF浓度或HBV DNA水平。目前并无研究表明利福平、利福喷汀和利福布汀与恩替卡韦、干扰素联合使用时影响彼此的血药浓度。但考虑到干扰素不良反应发生率高，不建议联用。 推荐意见3：抗结核过程中使用抗HBV药物首选恩替卡韦；若有恩替卡韦使用禁忌证或耐药时，考虑使用TAF、替诺福韦二吡呋酯、艾米替诺福韦，同时加强HBV DNA的监测；干扰素与抗结核药物相互影响的数据少，考虑到干扰素不良反应发生率高，不建议联用（B1）。

四

MTB-HBV抗病毒治疗原则 HBV DNA是HBV感染的最直接标志物。乙型肝炎慢性感染状态包括慢性HBV携带状态、非活动性HBsAg携带状态、HBeAg阳性CHB、HBeAg阴性CHB、隐匿性HBV感染及乙型肝炎肝硬化。Chen等评估了84例出现ATB-DILI的患者，与未合并HBV感染的结核病患者相比，合并HBV感染者的4级药物性肝损伤发生率（36.2%比7.7%）和肝衰竭发生率（67.2%比38.5%）显著升高。系统评价和荟萃分析同样发现，HBV感染与ATB-DILI风险显著增加有关（OR=2.18）。此外，Lian等评估了90例发生肝损伤的MTB-HBV患者，发现抗HBV治疗可显著降低ATB-DILI或肝衰竭的风险（22.2%比51.1%）。综上，合并HBV感染的ATB患者肝功能障碍发生率显著升高。 根据《慢性乙型肝炎防治指南（2022年版）》建议，对于血清HBV DNA阳性者，无论ALT水平高低，只要符合下列情况之一，均建议抗病毒治疗：（1）有乙型肝炎肝硬化或肝细胞癌家族史；（2）年龄>30岁；（3）无创指标或肝组织学检查提示肝脏存在明显炎症（G≥2）或纤维化（F≥2）；（4）有HBV相关肝外表现（如HBV相关性肾小球肾炎等）。存在肝炎活动或肝病进展的乙型肝炎相关肝硬化时，指南建议无论HBV DNA是否阳性均应启动核苷类似物抗HBV治疗。针对不符合上述条件MTB-HBV患者，有研究表明抗结核治疗同时抗HBV治疗可降低肝功能损伤的发生率。 对符合《慢性乙型肝炎防治指南（2022年版）》抗HBV治疗适应证的MTB-HBV患者，完成抗结核治疗后应遵循指南建议，继续完成抗病毒疗程；如ATB患者仅因HBV DNA阳性而接受抗HBV治疗，在完成抗结核治疗后，应在肝病专科医师的指导下，评估是否需要继续抗病毒治疗。如不需要，则在停用抗病毒药物后第1、3、6个月时监测HBV DNA和肝功能，如发生HBV DNA升高的同时出现肝功能异常，建议重新启动抗HBV治疗，并建议长期服药。 推荐意见4：ATB合并血清HBV DNA阳性，建议抗结核治疗同时启动抗HBV治疗；如ATB患者仅因HBV DNA阳性而接受抗HBV治疗，在完成抗结核治疗后，在肝病专科医师的指导下，评估是否需继续抗病毒治疗；MTB-HBV患者存在肝炎活动或肝病进展的乙型肝炎相关肝硬化基础，无论HBV DNA是否阳性均应启动核苷类似物抗HBV治疗（B1）。

五

乙型肝炎相关肝损伤 状态下抗结核药物选择 HBV相关肝功能异常时，抗结核治疗应尽量避免应用肝毒性药物。异烟肼是引起肝损伤的常见抗结核药物，可引起轻度肝毒性和异烟肼肝炎。轻度异烟肼肝毒性通常表现为亚临床和无症状的肝损伤，大多数患者为自限性。异烟肼肝炎是潜在致命性肝损伤，是一种特异质反应，与剂量或疗程无明确关联，通常发生在治疗的前2周内。利福平与异烟肼合用时，可通过加速异烟肼向乙酰肼的代谢，增加肝损伤风险。利福平能影响胆汁酸转运，部分患者会出现胆汁淤积性损伤。吡嗪酰胺也是引起肝损伤的主要药物之一，其肝毒性呈剂量依赖性。剂量≤25 mg·kg-1·d-1时极少发生肝毒性，当每日剂量>40 mg/kg时，肝损伤发生率明显增加。对于发生ATB-DILI的患者，完全中断抗结核治疗会导致结核播散或加重，可考虑给予桥接方案，采用肝毒性小的替代药物：乙胺丁醇、氨基糖苷类药物、喹诺酮类药物、环丝氨酸、利奈唑胺及美罗培南等。同时，可联合护肝药物辅助治疗，包括抗炎护肝药物（如异甘草酸镁、甘草酸二铵及双环醇）、抗氧化剂（如还原型谷胱甘肽、硫普罗宁）及肝细胞膜稳定剂（如水飞蓟宾、磷脂酰胆碱）等，保障抗结核治疗的顺利进行。 肝硬化合并ATB的抗结核治疗方案不能采用标准化方案，可依据Child-Pugh评分而定：（1）评分≤6分，慎用吡嗪酰胺；（2）评分7~9分，慎用利福喷汀、利福平和异烟肼，尽量避免选用吡嗪酰胺；（3）评分≥10分，选用不含肝毒性药物的治疗方案，如链霉素、阿米卡星、氟喹诺酮类及乙胺丁醇等药物。利奈唑胺、贝达喹啉、德拉马尼、普拉马尼、氯法齐眀、环丝氨酸、美罗培南、法罗培南和康替唑胺等药物肝毒性较少，可酌情选用。 推荐意见5：MTB-HBV患者合并肝功能异常时尽量选用对肝脏影响小的抗结核药物（A1）。 推荐意见6：结核合并乙型肝炎肝硬化患者，应动态评估Child-Pugh评分，根据结果制定抗结核方案：评分≤6分，慎用吡嗪酰胺；评分7~9分，慎用利福喷汀、利福平及异烟肼，尽量避免选用吡嗪酰胺；评分≥10分，选用不含肝毒性药物的治疗方案（B1）。

六

抗结核药物相关肝衰竭的救治 6.1 人工肝血液净化治疗是 ATB-DILI相关肝衰竭的有效治疗方法 抗结核药物性肝衰竭患者的预后较差，病死率可达27.3%~33.3%。抗结核药物导致的肝衰竭诊疗原则包括早期诊断和早期治疗，应立即停用所有可疑抗结核药物。一项纳入16篇文献945例药物性肝衰竭患者的荟萃分析显示，与常规内科治疗相比，人工肝治疗能显著改善药物性肝衰竭患者的主要生化指标，明显降低药物性肝衰竭患者的病死率（OR=0.27）。建议在肝衰竭早中期（PTA 20%~40%）启动；晚期患者需权衡风险，同时积极寻求肝移植机会。抗结核药物性肝衰竭患者高胆红素血症常见，若激素等内科治疗无效，可优先考虑人工肝治疗。对于肝移植术前等待肝源、肝移植术后排异反应、移植肝无功能期的ATB-DILI相关肝衰竭患者，人工肝治疗可作为重要的辅助手段。 6.2 肝移植是救治ATB-DILI晚期肝衰竭的方法 肝移植适用于经积极内科综合治疗和（或）人工肝治疗疗效欠佳者。研究表明，药物诱导的急性或慢加急性肝衰竭整体预后较差，移植可显著提高生存率（66.2%）。终末期肝病模型（model for end stage liver disease，MELD）评分为15~40分是肝移植的最佳适应证；积极人工肝治疗可帮助患者度过等待肝源时间。未得到良好控制的活动性肺结核不能接受肝移植，为创造移植条件，可考虑采用氨基糖苷类、氟喹诺酮类、恶唑烷酮类、碳青霉烯类、贝达喹啉、德拉马尼、氯法齐明及环丝氨酸等组成有效的抗结核方案，在仔细评估患者结核活动得到控制的前提下再考虑肝脏移植。 推荐意见7：人工肝和肝移植是药物性肝损伤肝衰竭的有效治疗手段。抗结核药物导致的肝衰竭诊疗原则包括早期诊断和早期治疗，立即停用所有可疑抗结核药物；符合人工肝血液净化治疗指征的，可考虑积极行人工肝治疗；内科综合治疗效果差者，应创造条件控制结核活动后，争取肝移植（B1）。

七

乙型肝炎相关肝癌时MTB感染的处理 肝癌合并结核主要有2个临床问题：一是化疗或免疫治疗中潜伏结核的处理；二是肝癌合并ATB时放化疗对抗结核治疗方案的影响。免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitors，ICIs）通过免疫激活控制恶性肿瘤的进展，但同时也可能抑制抗分枝杆菌的免疫反应。近年来，在ICIs治疗期间出现ATB的报道日益增多。使用ICIs后，程序性死亡因子1/程序性死亡因子L1（programmed death 1/ programmed death L1，PD-1/PD-L1）阻断快速激活T淋巴细胞，可能会破坏特异性T淋巴细胞稳态，导致肿瘤坏死因子α（tumor necrosis factor α，TNF-α）在内的细胞因子失调，促进结核激活。韩国一项全国性研究表明，暴露于ICIs的肿瘤患者的结核病发病率是普通人群的8倍。我国台湾肺癌队列研究中，通过倾向性评分匹配和多变量分析潜在校正混杂因素后，发现ICIs治疗是结核病发展的独立风险因素（HR=6.29）。接受ICIs治疗患者具有更高的γ干扰素释放检测（interferon gamma release assay，IGRA）阳性血清学转换风险。 7.1 化疗或免疫治疗中潜伏结核的处理 鉴于我国的结核潜伏感染率和结核发病率高，以及结核激活的不良预后，建议对接受化疗或免疫治疗的肿瘤个体进行IGRA筛查。筛查阳性时，应排除ATB、评估是否存在预防性治疗禁忌证。符合预防性治疗条件的LTBI肝癌患者，如拟启动免疫治疗，建议启动预防性抗结核治疗，用药方案可参考《高危人群结核分枝杆菌潜伏感染检测及预防性治疗专家共识》。此外，应用化学治疗、靶向治疗和免疫抑制剂治疗的患者，建议同时抗HBV治疗。 7.2 抗结核药物对肝癌靶向和免疫治疗方案的影响 肝癌合并ATB时，尚不清楚在抗结核治疗后多长时间可安全恢复或启动免疫治疗，有学者倾向于抗结核2~4周后启动。抗结核同时使用抗PD-1/PD-L1治疗的情况下，需要密切监测药物的重叠不良反应，尤其是肝功能损伤。 利福平作为CYP3A4的强效诱导剂，与小分子靶向药物合用时很可能发生药物相互作用。利福平（600 mg，1次/d，连续服药10 d）与阿帕替尼（750 mg，单次）合用，较阿帕替尼（750 mg，单次）单用的AUC降低83%，Cmax降低61%，血浆表观清除率为阿帕替尼单药的5.6倍。利福平（600 mg，1次/d，持续服药5 d）与索拉非尼（400 mg，单次）合用，与索拉非尼（400 mg，单次）单药相比，索拉非尼平均AUC降低了37%。利福平（600 mg，1次/d，连续服药9 d）与瑞戈非尼（160 mg，第7天给药）合用，与单独使用瑞戈非尼相比，瑞戈非尼平均AUC降低了50%，活性代谢产物M-5的平均AUC增加了264%，活性代谢产物M-2的平均AUC无变化。因此建议避免利福霉素与阿帕替尼、索拉非尼及瑞戈非尼合用。 在长期利福平给药（600 mg/d，持续21 d）的第15天单次服用24 mg仑伐替尼时，仑伐替尼AUC仅下降了18%，而Cmax无变化，因此利福平不会显著改变仑伐替尼的药代动力学。目前尚无利福霉素与多纳非尼的药物相互作用的临床研究数据。体外研究提示，多纳非尼主要通过CYP3A4和UGT1A9代谢，此外CYP1B1、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6和CYP3A5也部分参与多纳非尼的代谢，因此联用利福霉素时应当谨慎。 目前上市的PD-1/PD-L1抑制剂如帕博利珠单抗、信迪利单抗及阿替利珠单抗等通过分解代谢从循环中清除。靶向细胞毒T淋巴细胞相关抗原4（cytotoxic T-lymphocyte antigen 4，CTLA-4）的单克隆抗体类药物如伊匹木单抗不会被CYP450或其他药物代谢酶代谢。因此，预计PD-1/PD-L1抑制剂、CTLA-4单克隆抗体与利福霉素联用时不会发生药物相互作用。 推荐意见8：肝癌患者接受ICIs治疗前，建议行MTB感染筛查，筛查阳性患者排除ATB后建议启动预防性抗结核治疗。肝癌合并ATB患者，在免疫治疗前应先行抗结核治疗；肝癌合并LTBI者，建议在ICIs等免疫治疗前或同时启动预防性抗结核化疗（B1）。

八

肝脏移植与MTB感染的筛查与治疗 肝移植是乙型肝炎相关肝衰竭、肝癌有效治疗手段。肝移植合并MTB感染面临的主要临床问题包括移植与MTB潜伏感染、移植与ATB的处理。移植后结核是导致移植患者不良结局的重要因素。肝移植后ATB以肺结核最为常见，还包括骨与关节结核、结核性脑膜炎等肺外结核。肝移植后ATB的治疗难度大。 移植后患者MTB感染原因分为：（1）患者为LTBI，MTB在移植后被激活；（2）移植术后原发MTB感染；（3）供体器官携带MTB导致受体感染。其中患者为LTBI是最主要原因。肝移植前，需对供体和受体进行全面的结核筛查，包括IGRA和肺部CT，确认是否存在LTBI或ATB。ATB不适宜作为器官的供者，也是器官移植受者禁忌证。 供体是LTBI时，供体可在移植前2周开始预防性抗结核治疗，以降低移植器官携带MTB风险，但目前尚缺乏循证支持；对于接受LTBI供体器官的受体，或者受体本身就是LTBI，建议接受预防性抗结核治疗。预防性抗结核治疗不一定在移植前完成，可在移植后病情稳定后尽快开始，建议2周内。 移植后，应监测受体IGRA，可考虑3个月复查1次IGRA，如果由阴性转为阳性，应警惕MTB原发感染或ATB。免疫抑制剂与利福霉素存在较多的交互作用，应避免同时使用；如术后肝功能恢复良好，可尝试使用异烟肼0.3 g，1次/d，持续9个月的方案；对于肝功能恢复不理想或异烟肼使用存在禁忌的患者，可考虑使用左氧氟沙星等其他预防性治疗方案。 利福平作为CYP450 3A4和/或P-gp的强效诱导剂，与移植后免疫抑制剂合用时很可能因药物相互作用，导致免疫抑制剂浓度不足，从而增加器官排异的风险。体外和体内研究表明，利福霉素的诱导作用为利福平>利福喷汀>利福布汀。在一项针对6名健康志愿者的研究中，利福平（600 mg，1次/d，持续18 d）使他克莫司的平均清除率（口服0.1 mg/kg，每4 小时静脉注射0.025 mg/kg）增加47%，口服生物利用度从14%降低到7%。在另一项针对6名健康志愿者的研究中，利福平（600 mg，1次/d，持续11 d）使环孢素（口服10 mg/kg，静脉注射3 mg/kg）的平均血液清除率提高了40%，口服生物利用度从27%降低到10%。在一项针对8例肾移植受者的研究中，利福平（600 mg，1次/d，持续8 d）使吗替麦考酚酯（750 mg~1 g，2次/d）的AUC和谷血浆浓度平均降低17.5%和48.8%。此外，初级代谢产物吗替麦考酚酯7-O-葡糖苷酸和吗替麦考酚酯酰基葡糖苷酸的AUC分别增加34.4%和193%。由于吗替麦考酚酯酰基葡糖苷酸具有药理活性并具有促炎特性，增加暴露可能会增加腹泻和贫血等不良反应。因此，不建议免疫抑制剂如他克莫司、环孢素和吗替麦考酚酯与利福霉素合用，如必须合用，应密切监测免疫抑制剂的血药浓度并调整剂量。糖皮质激素与利福平合用时，其消除半衰期可减少约45%，可能与利福平诱导糖皮质激素在肝脏代谢有关。因此，糖皮质激素与利福霉素合用时，应观察患者皮质类固醇作用是否改变，必要时可增加糖皮质激素的剂量。 肝移植后抗结核方案应慎用有肝毒性的抗结核药物如吡嗪酰胺，可采用毒性低的药物如异烟肼、喹诺酮类、碳青霉烯类、贝达喹啉及德拉马尼等，或无肝毒性的阿米卡星、利奈唑胺及环丝氨酸等抗结核药物。 推荐意见9：肝移植前对供体和受体进行MTB感染筛查，可有效预防肝移植后ATB的发生（B1）。 推荐意见10：肝移植受体为LTBI时，建议启动预防性抗结核治疗；接受LTBI供体器官，移植后受体建议启动预防性抗结核治疗；移植患者的预防性抗结核方案避免使用包含利福霉素的方案，肝移植后ATB的治疗建议选用无或低肝毒性的抗结核药物（B1）。

九

MTB-HBV随访监测及全程管理 9.1 MTB-HBV随访监测 抗结核治疗中要密切监测患者病情，定期检查痰菌、肺部影像评价疗效；定期检测肝功能、肾功能、血常规，及时发现DILI或其他药物相关的不良反应，建议抗结核治疗第1个月内每周进行1次，如第1个月内复查基本正常，以后每个月进行1次，直到治疗结束。抗HBV治疗过程中的定期监测是为了监测抗病毒治疗的疗效、耐药情况和不良反应。HBV DNA用于评估抗病毒效果，及时发现耐药情况；肝肾功能和血常规等指标用于评价抗病毒药物的不良反应及抗病毒的生化应答情况；启动抗病毒治疗的前2个月内每个月复查1次，无药物不良反应且治疗有效后每３个月复查。对于使用阿德福韦、替诺福韦和丙酚替诺福韦等可能影响肾功能或骨代谢的药物的患者，建议每6~12个月检测１次血磷水平及肾小管功能指标；肝硬化患者每3个月监测AFP、肝脏超声，必要时完善肝脏增强CT或增强磁共振以早期发现肝癌。 推荐意见11：抗结核治疗中需要定期监测痰菌、影像学变化评价治疗效果；为及时发现抗结核药物不良反应，建议第1个月内每周进行1次血常规、肝肾功能检测；如第1个月内复查基本正常，以后每个月复查1次。同时在启动抗HBV治疗的前2个月内，每个月完善乙型肝炎血清学检测、HBV DNA评价抗病毒效果并监测药物不良反应，如无药物不良反应且治疗有效后，以上指标可间隔3个月复查（A2）。 9.2 MTB-HBV全程管理 ATB和CHB都属于慢性疾病，且相互影响，治疗共病患者时必须坚持两病兼治、两病兼管的原则。应对所有纳入治疗的患者进行规范化的治疗管理，同时开展以患者为中心的关怀服务。加强患者的健康教育，根据当地的实际情况和患者的接受度及意愿确定管理方式，可采取医务人员管理、家庭成员管理和志愿者管理，也可选用智能工具（如电子药盒、手机微信）进行辅助管理。在可能的情况下，首选医务人员管理；采用智能工具时，应对患者进行智能工具使用的培训。在治疗过程中密切关注患者服药依从性，包括用药剂量、使用方法、是否有漏用药物或自行停药等情况，确保患者已经了解随意停药可能导致的风险。 推荐意见12：应对所有纳入治疗的MTB-HBV患者进行规范化的全程管理，加强健康宣教，提高患者服药依从性（A1）。 执笔专家：徐凯进（浙江大学医学院附属第一医院） 撰写组专家名单（按姓氏汉语拼音排序）： 包琼凌（浙江大学医学院附属第一医院）、毕晟（浙江大学医学院附属第一医院）、蔡青山（杭州市红十字医院）、陈娜（浙江大学医学院附属第一医院）、陈佳佳（浙江大学医学院附属第一医院）、程庆林（杭州市疾病预防控制中心）、邓国防（深圳市第三人民医院）、丁丞（浙江大学医学院附属第一医院）、高海女（树兰（杭州）医院）、高磊（中国防痨协会）、郭净（丽水市中医院）、郭静（浙江大学医学院附属第一医院）、郭婉茹（浙江大学医学院附属第一医院）、何泽宝（台州恩泽医疗中心（集团）恩泽医院）、黄海军（浙江省人民医院）、黄燕（中南大学湘雅医院）、蒋贤高（温州市中心医院）、金灵肖（浦江县人民医院）、李红玲（浙江省舟山医院）、李兰娟（浙江大学医学院附属第一医院）、李亮（首都医科大学附属北京胸科医院）、李永涛（浙江大学医学院附属第一医院）、李用国（重庆医科大学附属第一医院）、李智伟（中国医科大学附属盛京医院）、卢水华（深圳市第三人民医院）、吕娇健（丽水市人民医院）、毛青（第三军医大学第一附属医院）、彭春仙（衢州市人民医院）、沙巍（同济大学附属上海市肺科医院）、上官嬿婉（浙江大学医学院附属第一医院）、施伎蝉（温州市中心医院）、唐神结（首都医科大学附属北京胸科医院）、陶晓东（绍兴市立医院）、童照威（湖州市中心医院）、王光明（宁波市第二医院）、王师（宁波市鄞州第二医院）、王晓萌（浙江省疾病预防控制中心）、王艳（北京大学第一医院）、邬小萍（南昌大学第一附属医院）、吴桂辉（成都市公共卫生临床医疗中心）、吴炜（浙江大学医学院附属第一医院）、肖永红（浙江大学医学院附属第一医院）、徐凯进（浙江大学医学院附属第一医院）、徐敏（浙江大学医学院附属第一医院）、徐燕（浙江大学医学院附属第一医院）、杨美芳（浙江大学医学院附属第一医院）、俞海英（浙江大学医学院附属第一医院）、俞亮（浙江大学医学院附属第一医院）、袁静（深圳市第三人民医院）、张德和（金华市中心医院）、张文宏（复旦大学附属华山医院）、赵英仁（西安交通大学第一附属医院） 点击左下角“阅读原文”，获取更多文章信息 来源：中华临床感染病杂志 编辑：李亭亭 初审：沈锡宾 终审：刘冰

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