血管紧张素受体-脑啡肽酶抑制剂在心力衰竭患者中应用的中国专家共识

专家共识 心血管内科 · 2022 · 中华心血管病杂志

## 沙库巴曲缬沙坦的药理学特性

一、结构 沙库巴曲缬沙坦是由沙库巴曲阴离子、缬沙坦阴离子、钠阳离子和水分子以1∶1∶3∶2.5的摩尔比结合的稳定共晶体盐复合物。其中，沙库巴曲与缬沙坦以单一共晶体形式存在，可使沙库巴曲与缬沙坦的吸收和消除速率相近，保障在体内同步发挥作用［12, 13］。 二、作用机制 1.抑制肾素-血管紧张素-醛固酮系统（renin-angiotensin-aldosterone system，RAAS）：慢性心衰患者RAAS持续过度激活会引起血管收缩、水钠潴留、心肌细胞肥大、心肌纤维化，进而导致心肌重构［14］。ACEI/ARB可抑制RAAS活性，改善血流动力学状态，减轻淤血症状，抑制心室重构，延缓心衰进展，从而改善预后［15］。缬沙坦则可通过选择性阻断血管紧张素Ⅱ1型受体（AT1R），抑制血管紧张素Ⅱ的生物学作用，抑制血管紧张素Ⅱ依赖性醛固酮的释放，进而改善心衰的症状和预后［5，16］。 2.抑制脑啡肽酶水平：利钠肽系统主要由3种天然肽组成，即A型利钠肽（A-type natriuretic peptide，ANP）、B型利钠肽（B-type natriuretic peptide，BNP）和C型利钠肽（C-type natriuretic peptide，CNP）。利钠肽系统是心衰调节机制中的关键组成部分［17］，可激活膜结合鸟苷酸环化酶耦联受体，导致三磷酸鸟苷向环磷酸鸟苷（cyclic guanosine monophosphate，cGMP）转化，使第二信使cGMP浓度增加。cGMP具有舒张血管、利钠利尿、增加肾小球滤过率和肾血流量、抑制肾素和醛固酮分泌、降低交感神经活性以及抗心肌肥厚和纤维化的作用［13］。有研究表明，利钠肽水平升高不仅有助于心衰诊断，还可用于预后判断和指导药物治疗［18］。 脑啡肽酶可降解包括ANP、BNP、CNP、缓激肽、血管紧张素Ⅰ和Ⅱ、内皮素-1在内的多种肽类［19］，抑制脑啡肽酶可上调上述物质的浓度。脑啡肽酶在降解利钠肽的同时还可降解血管紧张素Ⅱ［20, 21］，单独使用脑啡肽酶抑制剂会同时上调利钠肽和血管紧张素Ⅱ水平，作用抵消。而沙库巴曲缬沙坦具有ARB和脑啡肽酶抑制剂的双重作用，可通过同时抑制血管紧张素Ⅱ受体和脑啡肽酶，起到利钠利尿、舒张血管以及预防和逆转心脏重塑的作用（图1）［13，22］。 （点击查看大图）

## 不同类型心衰患者应用沙库巴曲缬沙坦的临床建议

（一）HFrEF 1.慢性稳定性心衰：（1）患者特征：HFrEF通常被认为是具有心衰的症状和/或体征、左心室射血分数（left ventricular ejection fraction，LVEF）45%），随机接受沙库巴曲缬沙坦（200 mg，每日2次）或缬沙坦（160 mg，每日2次）治疗，主要终点是心血管死亡和总心衰住院的复合终点，中位随访35个月［29］。结果显示，与缬沙坦组比较，沙库巴曲缬沙坦组患者主要终点事件风险有降低趋势（RR=0.87，95%CI 0.75~1.01，P=0.06），特定亚组患者有临床获益，如在LVEF较低（≤57%）以及女性患者中，主要终点事件风险显著降低。此外，研究显示沙库巴曲缬沙坦可进一步降低扩展复合终点事件（心血管死亡+总心衰住院+急性心衰就诊）风险（RR=0.86，95%CI 0.75~0.99）以及总心衰恶化事件（总心衰住院+急性心衰就诊）风险（RR=0.84，95%CI 0.73~0.95），且沙库巴曲缬沙坦组患者NYHA心功能分级和堪萨斯城心肌病问卷评分明显改善。而且，该研究再一次证明了沙库巴曲缬沙坦的安全性和耐受性良好，总体安全性结果与PARADIGM-HF一致。 （三）射血分数轻度降低的心衰（heart failure with mildly reduced ejection fraction，HFmrEF） 1.患者特征：2021年ESC心衰指南首次将LVEF 41%~49%的心衰患者归类为HFmrEF［6］。国外多项注册研究显示，HFmrEF患者占心衰患者的13%~24%［30, 31］，我国流行病学调查结果为16%~23%［26, 27］。HFmrEF的临床特征与HFrEF更为接近，常见于男性、患者较年轻、合并冠状动脉疾病的比例较高（50%~60%），而合并心房颤动和非心脏合并症的比例较低，但死亡率低于HFrEF，接近HFpEF［11，32, 33］。2021年ESC心衰指南推荐沙库巴曲缬沙坦用于治疗HFmrEF，以降低患者的住院率和死亡率（Ⅱb）［11］。 2.临床应用建议：推荐HFmrEF患者使用沙库巴曲缬沙坦进行治疗，以进一步降低患者的心血管死亡率及心衰住院风险。 3.证据来源：PARAGON-HF研究亦纳入了部分LVEF 45%~49%的患者，发现沙库巴曲缬沙坦可显著降低LVEF≤57%的亚组人群的主要终点事件风险［29］。PARADIGM-HF和PARAGON-HF研究的联合数据分析显示，与其他RAAS阻滞剂比较，沙库巴曲缬沙坦可使HFmrEF患者获益更多，尤其可降低心衰住院风险［34］。 二、特殊人群 （一）心衰合并CKD 1.心衰与CKD的关系：心衰与CKD之间存在着多重共同通路，包括炎症、免疫反应、神经内分泌机制、矿物质及骨质代谢异常等代谢营养变化、液体及酸碱平衡改变等［35］。临床上，心衰合并CKD十分常见。HFrEF和HFpEF患者中估算的肾小球滤过率（eGFR）10 mg/d依那普利或同等剂量的ACEI）/ARB（>160 mg/d缬沙坦或同等剂量的ARB）的患者。 2.药物滴定［1，10］：使用沙库巴曲缬沙坦的过程中，需监测血压、电解质和肾功能，如患者可耐受，则每2~4周倍增1次，直至达到200 mg、每日2次的目标维持剂量。若患者正在服用ACEI/ARB，在转换为沙库巴曲缬沙坦前血压需稳定，并停用ACEI 36 h，因为脑啡肽酶抑制剂和ACEI合用会增加血管神经性水肿的风险。若患者在使用或滴定过程中出现高钾血症、肌酐升高、血压下降［收缩压≤95 mmHg或出现低血压相关症状（如头晕）］，则建议调整合并用药，下调沙库巴曲缬沙坦剂量甚至暂时停药，如出现血管性水肿，则建议立即停药。 以下情况须谨慎使用沙库巴曲缬沙坦：（1）重度肾功能不全（eGFR100%或>309 μmol/L或eGFR<20 ml·min-1·1.73 m-2时再考虑停用沙库巴曲缬沙坦。 4. 高钾血症：PARADIGM-HF研究中，12%的沙库巴曲缬沙坦治疗患者和14%的依那普利治疗患者发生了高钾血症［5］。因此需要定期监测血钾水平并进行适当治疗，对于存在高钾血症危险因素的患者（如重度肾功能不全、糖尿病、低醛固酮血症或正在接受高钾饮食治疗），可能需要适当减小剂量；对于治疗过程中出现高钾血症者，可考虑先暂停醛固酮受体拮抗剂等可能引起血钾升高的药物，如血钾仍高，则考虑减小沙库巴曲缬沙坦剂量或暂停用药。 沙库巴曲缬沙坦是心衰领域近20年来突破性的创新药物。众多研究结果显示，沙库巴曲缬沙坦在降低心血管事件死亡、因心衰住院等终点事件及改善生活质量方面均优于既往HFrEF治疗的首选药物RAAS抑制剂。相信随着进一步的研究探索，沙库巴曲缬沙坦的临床应用将更加优化，从而使心衰患者获益更多。 （执笔：田庄 张庆） 核心专家组成员（以姓氏拼音为序）：董蔚（解放军总医院），韩薇（同济大学附属东方医院），韩雅玲（北部战区总医院），金玮（上海交通大学医学院附属瑞金医院），孙健（吉林大学第一医院），田庄（北京协和医院），徐东杰（南京医科大学第一附属医院/江苏省人民医院），许顶立（南方医科大学南方医院），张庆（四川大学华西医院），张抒扬（北京协和医院），张瑶（哈尔滨医科大学附属第二医院），张宇辉（中国医学科学院 阜外医院） 专家组成员（以姓氏拼音为序）：艾力曼·马合木提（新疆医科大学第一附属医院），次仁仲嘎（拉萨市人民医院），陈牧雷（首都医科大学附属北京朝阳医院），陈瑞珍（复旦大学附属中山医院），邓伟（武汉大学人民医院），郝国贞（河北医科大学第二医院），季晓平（山东大学齐鲁医院），姜馨（陕西省人民医院），孔洪（四川省人民医院），李黎（郑州大学第一附属医院），刘彤（首都医科大学附属北京安贞医院），刘莹（大连医科大学附属第一医院），梁延春（北部战区总医院），毛威（浙江省中医院 浙江中医药大学附属第一医院），漆泓（中南大学湘雅医院），宋春莉（吉林大学第二医院），宋昱（泰达国际心血管病医院），宋治远（陆军军医大学第一附属医院），孙艺红（中日友好医院），孙志军（中国医科大学附属盛京医院），盛夏（浙江大学医学院附属邵逸夫医院），王贵松（北京大学第三医院），王江（陆军军医大学第二附属医院），王祖禄（北部战区总医院），徐峰（中国医科大学附属第一医院），严激（安徽省立医院），杨萍（吉林大学中日联谊医院），张敏（上海市胸科医院），周建中（重庆医科大学附属第一医院） 利益冲突所有作者声明无利益冲突 参考文献（略） 优秀病例征集|中国临床案例成果数据库优秀临床案例成果征集遴选活 动的通知 《中华心血管病杂志》“优秀科研成果优先出版平台”投稿 《中华心血管病杂志》2022年1期至2023年7期重点号安排 投稿网址 www.editorialmanager.com/cardiodiscovery 作者须知 https://edmgr.ovid.com/cardiologydiscovery/accounts/ifauth.htm

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引用 / 出处

中华心血管病杂志. 血管紧张素受体-脑啡肽酶抑制剂在心力衰竭患者中应用的中国专家共识[S/OL]. 2022.