儿童流行性感冒疫苗预防和抗病毒药物应用的实践指南（2024版）

第一部分 方法学

一、指南制订组成员以及利益冲突管理本指南制订组(GDG)成员由指南临床主席推选,由全国42名与儿童传染病防治有关的感染病和重症医学专家、传染病流行病学专家、公共卫生政策专家和免疫规划专家组成。根据国际指南协作网(GIN)所列原则,GDG成员的利益冲突用标准结构化表格收集和评估,所有成员声明不存在个人潜在的财务和专业利益冲突,并被批准全程参加指南的制订。中国临床实践指南联盟提供方法学和系统评价技术支持。本临床实践指南(CPG)已在GIN网站注册(https://guidelines.ebmportal.com/)。

二、指南制订

该CPG根据WHO推荐的流程制订,使用推荐

中华医学杂志2024年10月29日第104卷第40期 Natl Med J China, October 29, 2024, Vol. 104, No. 40

3707

分级的评价、制定与评估(GRADE)方法制作,借助 GRADEPro 工具(网址:https://www.gradepro.org)构建“证据概要表”和“证据到决策”的框架,总结系统评价的结果,以制订临床推荐意见[19]。本指南针对临床问题进行系统评价,并使用 GRADE 方法根据证据体的偏倚风险、不一致性、间接性、不精确性和发表偏倚,将证据质量(也称为证据把握度)分为高、中、低和极低4个水平(见表1)[19]。证据质量是制定最终推荐意见的考虑因素,同时考虑医学干预的利弊平衡、利益相关者的价值观和偏好、成本、可接受性和可行性。推荐意见分为强推荐和弱推荐(或有条件推荐)。医学干预的利弊差别越大,证据质量越高、价值观念与偏好越清晰越趋同、成本效益越小,则越应该考虑强推荐;反之则应考虑弱推荐(或有条件推荐)[20]。在做出强推荐时,使用“推荐”来陈述,而做出弱推荐(或有条件推荐)时,使用“建议”来陈述推荐意见。

此外,虽然个别临床问题重要,但是不适合应用常规的证据质量评级的方法来评价。对于这类问题GDG形成基于专家共识的推荐意见,即“良好实践主张”的方式表达。

GDG通过讨论确定了8个重要的临床问题,然后开展系统评价。14名GDG核心专家与方法学专家及系统评价团队进行了3次线上讨论,全面回顾和详细评估每个临床问题的研究证据,通过讨论为主和投票为辅的方式对推荐意见达成共识,形成初步推荐意见。推荐意见初稿通过问卷投票的方式提交给42位专家组成员进行审阅和评议,全体GDG就推荐意见及其实能建议通过讨论达成共识。每一条推荐意见需获取至少80%的支持票计

为通过。

三、证据整合

系统评价团队于2023年10月系统全面地检索了中国知网和PubMed数据库,同时人工检索相关系统评价中纳入的研究,以及GDG成员进一步补充的关键文献和已发表研究。2024年6月进行了最后一次手动文献检索和更新。

系统评价员两人一组独立进行文献筛查和数据提取,若遇分歧,则由第三位系统评价员协助解决。采用 Cochrane 偏倚风险评估工具(Cochrane Risk of Bias Tool, 1.0版)对纳入的随机对照试验(RCT)进行偏倚风险评价[21];采用纽卡斯尔-渥太华量表(NOS)对纳入的观察性研究(队列研究)进行偏倚风险评价[22];采用美国国立卫生研究院针对自身前后对照研究的偏倚风险评估工具[23],对此类研究进行偏倚风险评价。

默认使用RevMan 5.3软件采用固定效应模型进行荟萃分析,但针对非对照单臂研究,则使用R4.0.2软件采用随机效应模型进行数据合并。二分类结局的效应值采用RR(95%CI);连续性结局的效应值采用均值(MD)(95%CI)。进行荟萃分析前,充分考虑研究间的临床和方法学异质性,针对不能整合的研究结果进行描述性分析。当χ$^{2}$检验P<0.1且f>50%,则认为荟萃分析结果的差异有统计学意义,需进行亚组分析,探索潜在异质性的来源。

本指南的检索策略(附录一)、纳入研究筛查流程图(附录二)、纳入研究基线特征表(附录三)、数据分析结果-森林图(附录四)、抗病毒药物用法和用量(附录五)等相关具体信息,可登录网址http://

|级别|详细说明| |---|---| |证据等级|| |高|非常确信观察值接近真实值| |中|对观察值有中等信心:观察值有可能接近真实值,但仍存在两者不同的可能性| |低|对观察值的确信度有限:观察值有可能与真实值不同| |极低|对观察值的确信度几乎无信心:观察值很可能与真实值不同| |推荐等级|| |强推荐|强推荐是基于确信遵循该推荐意见的预期效果优于其不良后果,绝大多数用户会遵循推荐意见。本指南做出强推荐时,使用“推荐”来陈述| |弱推荐(条件性推荐)|弱推荐是我们对干预措施的益处与危害或不利因素之间的平衡不太确定时所作出的推荐。多数患者或个体可能会遵循推荐意见,但是推荐意见并不适合所有人,因此需要医患共同决策。本指南做出弱推荐(或有条件推荐)时,使用“建议”来陈述推荐意见| |良好实践主张|“良好实践主张”通常指由多种间接证据组成的大量且有力的证据体,包括多个间接比较,强有力地支持所推荐措施的净获益,形成专家共识意见。专家组非常确信间接证据无疑支持净获益|

· 3708 ·

中华医学杂志 2024年10月29日第104卷第40期 Natl Med J China, October 29, 2024, Vol. 104, No. 40

www.guidance.org.cn/? page_id=3618进行查看。

四、指南目标适用人群

本指南适用人群是各级医疗机构的儿科医师、从事疫苗接种服务的社区医务人员、从事儿童传染病防治的卫生专业人员,为儿童流感规范防治提供参考。

第二部分 儿童流感疫苗预防

问题1:如何选择四价流感疫苗(QIV)和三价流感疫苗(TIV)用于预防儿童流感?

推荐意见1:在当前乙型流感病毒B/Yamagata谱系不流行的前提下,优先推荐儿童接种TIV(中等质量证据,强推荐)。

实施建议:(1)实施流感疫苗接种时优先考虑供应疫苗的可及性和接种疫苗的便利性,尽可能提高儿童流感疫苗覆盖率;(2)流感疫苗属于非免疫规划类自费疫苗,家长自愿为儿童接种流感疫苗,在疫苗供应可及的情况下,医务人员可以根据家长意愿进行推荐。

证据总结:共纳入24项研究,包括21项RCT研究[24-44]和3项队列研究[4-47]。21项RCT中有4项来自中国[24-27]。参与者为6月龄~19岁的健康儿童或青少年。2项研究评价接种四价减毒活流感疫苗(LAIV4)和LAIV3[28-29],其中LAIV3分别含有B/Victoria或B/Yamagata;19项研究评价接种IIV4或三价灭活流感疫苗(IIV3),其中11项研究IIV3含B/Victoria和B/Yamagata两种类型[24-27,30-36],4项研究IIV3含有B/Yamagata[37-40],3项研究IIV3含有B/Victoria[41-43],1项研究IIV3含有B/Victoria或B/Yamagata[44]。血清抗体转化率和几何平均滴度(GMT)检测时间为接种最后1剂疫苗后21~56 d;不良反应监测时间为接种最后1剂7~10 d或21~42 d。

有关组间抗体应答和滴度比较,相对于接种TIV组,接种QIV组B/Victoria和B/Yamagata血清转化率分别增加14%和21%(B/Victoria:n=16552,RR=1.14,95%CI:1.12~1.16;B/Yamagata;n=16547,RR=1.21,95%CI:1.19~1.23)[24-25,27,30-31,33-34,37-40,43-44];同时,接种QIV组B/Victoria和B/Yamagata抗体GMT水平分别提高12.59和18.54 U/ml(B/Victoria:n=23699, MD=12.59, 95%CI: 10.33~14.85;B/Yamagata:n=23725, MD=18.54, 95%CI: 16.02~21.06)[24-27,30-38,41-44]。A/H1N1和A/H3N2血清转化率

两组间差异无统计学意义(A/H1N1[24-25,27,29-31,33-34,37,39-40,43-44] :n=16 331, RR=1.00, 95%CI: 0.99~1.01; A/H3N2[24-25,27,29-31,33-34,37-40,43-44] :n=16 901, RR=1.01, 95%CI: 0.99~1.03), A/H1N1抗体GMT水平两组间差异无统计学意义(n=25 211, MD=-0.03, 95%CI: -6.65~6.60)[24-27,29-38,40-41,43-44]，接种QIV组A/H3N2抗体GMT水平降低0.98 U/ml (n=25 018, MD=-0.98, 95%CI: -4.54~2.58)[24-27,30-38,40-41,43-44]。上述证据体的质量为低或极低。

有关组间不良事件发生率比较,相对于接种TIV组,接种QIV组注射部位不良反应的发生风险有升高(n=21347, RR=1.04, 95%CI: 1.01~1.08)[24-27,32-35,37,43-44],全身不良反应的发生风险无差异(n=22555,RR=0.99,95%CI: 0.95~1.02),包括发热、寒战、活动减少、呕吐、腹泻、易怒、头痛、肌痛、过敏、食欲减退、嗜睡和哭闹[24-27,32-36,38,43-44]。上述证据体质量为中等或低。以下指标均组间差异无统计学意义,包括发热≥38.0℃[24-25,28,31,34,38-39,43-44],发热≥39.0℃[24,28,38],PIZ全身不良反应[24,26,34-35,44],注射部位严重不良反应包括疼痛、硬化、瘙痒、泛红、肿胀和瘀斑。

有关组间疫苗保护效果比较,有3项观察性队列研究分别将IV4、LAIV4和IV3进行了比较。以色列2017—2018年流感季节(IV3所含乙型株抗原组分与流行株不匹配)全国人群队列数据显示,接种IV4可以降低死亡(OR=0.61, 95%CI: 0.50~0.75)和流感病毒感染(OR=0.92, 95%CI: 0.90~0.95)的发生风险[45]。芬兰2015—2016年流感季全国24~35月龄儿童队列接种LAIV4与接种IV3的流感病例占比相似(51%比61%)[46]。美国2013—2014年流感季节中,相比接种IV3,24~59月龄儿童接种LAIV4后0-2d发热≥38℃的发生风险有可能增加18%(n=152, RR=1.18, 95%CI: 0.35~4.02),两组儿童的急诊和门诊就诊次数差异无统计学意义(急诊:4比3次;门诊:6比5次)[47],两组间实验室确诊流感人数的百分比相似(51%比61%)[46]。

其他考虑:2012年WHO开始推荐使用QIV,决策依据是既往流感季乙型流感病毒流行株谱系与TIV疫苗株错配不少见,并存在两种乙型流感病毒谱系共流行,导致TIV保护效果低于预期[48]。欧美2001—2011流感监测数据显示,10个流感季中有5个流感季出现乙型流感病毒流行株与当季TIV所含乙型系错配[49]。北半球2017—2018流感季乙型

中华医学杂志2024年10月29日第104卷第40期 Natl Med J China, October 29, 2024, Vol. 104, No. 40

3709

流感病毒优势流行株B/Yamagata谱系与WHO推荐的TIV 株B/Victoria系不匹配[45,50]。国家流感监测中心2011—2019年度的监测数据也显示,我国2015—2016和2017—2018流感季乙型流感病毒流行株与TIV所含B型系不匹配[51]。当乙型流感病毒流行株与疫苗株错配或者两种乙型系共流行时,乙型流感会导致发病率和死亡率增加[52]。芬兰1999—2012年连续12个流感季全国实验室确诊的乙型流感病例中,估计有41.7%由非疫苗株感染所致,非疫苗株乙型流感病毒感染病例数约占芬兰所有感染病例总数的10.8%,其中10~14岁儿童的比例最高(16.8%),提示乙型流感病毒流行株与疫苗株错配对儿童影响最大[53]。1999—2009年9项RCT研究结果显示,6月龄~6岁儿童接种LAIV3对与疫苗株错配的乙型流感病毒流行株的保护效果为31%,而对与疫苗株匹配的乙型流感病毒流行株的保护效果为86%[54]。

美国免疫实践咨询委员会(ACIP)2013—2014流感季首次推荐使用QIV,2021—2022流感季推荐所有流感疫苗都使用QIV[55]。我国从2018年开始推荐使用QIV用于3岁及以上人群,2022—2023年,我国批准上市多个不同剂型QIV,包括0.25ml适用于6~35月龄婴幼儿、0.5ml适用于3岁及以上人群、0.5ml适用于6月龄及以上人群的流感疫苗[56]。我国RCT研究显示,6~35月龄婴幼儿受试者接种全剂量QIV(0.5ml)诱导的血凝抑制(HAI)抗体应答非劣于TIV/Victoria系(0.25ml)或TIV/Yamagata系(0.25ml),对TIV中不包含的乙型流感毒株的应答更优,全剂量QIV(0.5ml)诱导的抗体应答要优于半剂量QIV(0.25ml);对于年龄≥3岁的受试者,QIV(0.5ml)诱导的HAI抗体应答非劣于TIV,而对于TIV中不包含的乙型流感毒株,QIV(0.5ml)诱导的抗体应答要优于TIV,QIV疫苗接种的耐受性良好,安全性与TIV相似[26]。在乙型流感病毒B/Victoria和B/Yamagata谱系共流行的背景下,国内外模型研究从卫生经济学角度分析表明,接种QIV对于儿童和成人是具有成本效果的策略[57-60]。

推荐理由:个体选择接种流感疫苗主要是为了降低流感患病率和重症率。研究证据显示,相比接种TIV,6月龄~19岁健康儿童和青少年接种QIV的住院和就诊次数减少,感染流感病毒和发生死亡的风险更低,尤其是在乙型流感病毒流行株与TIV所含乙型亚系错配的流感季,临床获益相对更大,接

种QIV的儿童组的血清B/Victoria和B/Yamagata 保护性抗体转化率及其抗体GMT水平更高。虽然QIV组注射部位不良反应的发生风险可能略有升高,但是相比接种TIV,发热、注射部位不良反应、严重全身不良反应事件的发生风险不一定有明显的组间差异。基于2020年之前的研究证据,接种QIV具有成本效果。真实世界观察性研究显示,在乙型流感病毒流行株与TIV所含抗原组分错配的流感季,乙型流感对儿童影响更大,TIV保护效果差。总体上,QIV对儿童保护获益的优势、群体接种具有的成本效益是基于流感季存在两种乙型流感病毒谱系共流行或者乙型流感病毒流行株与TIV株错配的情况。

但是,自2020年3月以后,全球流感共享数据库和WHO流感网络报告未监测到乙型流感病毒B/Yamagata 谱系自然流行,2023年9月WHO流感疫苗组分咨询委员会认为没有必要将B/Yamagata系抗原组分纳入流感疫苗,虽然WHO在2024—2025流感季北半球使用的流感疫苗仍然对QIV组分抗原株有推荐,但是明确建议国家或区域当局应在其管辖范围内根据情况决策是否逐步从QIV过渡到TIV[61]。2024年3月5日,美国FDA疫苗及相关生物制品咨询委员会和CDC明确推荐2024—2025年流感季节使用TIV[62-63]。根据全球流感监测数据以及WHO最新立场,也考虑到相同生产工艺的TIV价格成本相对低于QIV,因此,GDG一致推荐在2024—2025年流感季儿童优先选择接种TIV。当前我国仍然同时生产和供应TIV和QIV,推荐接种流感疫苗应优先考虑疫苗可及性和接种便利性,其次考虑疫苗更好的保护效果和家长的选择意愿,确保疫苗接种的公平性才有可能实现最大程度提高流感疫苗接种率的目标[64]。考虑到流感病毒不断演变的性质,需要持续监测乙型流感病毒谱系流行趋势,定期更新流感疫苗病毒抗原组分,保持疫苗的有效性,并酌情调整对疫苗优先推荐。

问题2:如何选择已上市使用的IIV和LAIV用于预防儿童流感?

推荐意见2:(1)推荐6~35月龄婴幼儿接种IIV(高质量证据,强推荐);(2)3~17岁健康儿童接种流感疫苗时,对IIV和LAIV无优先推荐(中等质量证据,强推荐);(3)对免疫功能低下儿童无论免疫功能受损程度,推荐接种IIV(低质量证据,强推荐)。

实施建议：(1) 医务人员在推荐流感疫苗时优

· 3710 ·

中华医学杂志 2024年10月29日第104卷第40期 Natl Med J China, October 29, 2024, Vol. 104, No. 40

先考虑疫苗可及性,其次根据家长和受种儿童的意愿选择进行推荐,对于不愿意接受注射接种的儿童,优先推荐鼻腔内喷雾法接种LAIV;(2)LAIV与其他减毒活疫苗可以同时接种,如果不同时接种,两种减毒活疫苗应至少间隔4[64-65];(3)LAIV主要禁忌证如下[64-65]:①任何原因导致的继发免疫功能低下或原发性免疫缺陷儿童;②正在使用阿司匹林或含水杨酸成分药物治疗;③脑脊液鼻漏、植入人工耳蜗装置的儿童;④接种前48h使用过奥司他韦、扎那米韦,接种前5d使用过帕拉米韦,或接种前17d使用过巴洛沙韦;⑤既往接种流感疫苗发生严重过敏反应;(4)对于3~4岁哮喘儿童需要接受维持治疗,过去12个月中有喘息或者哮喘发作的儿童,慎用LAIV。

证据总结:共纳入6项RCT[66-72]和2项观察性研究[73-74]。RCT研究来自欧美、中东和亚洲地区。参与者分别为6~71月龄有哮喘或反复呼吸道感染的儿童[66]、5~17岁有哮喘史儿童和青少年[71]、5~18岁HIV感染(接受高活性抗病毒药物治疗≥16周)的儿童和青少年[68-69]、6~59月龄健康儿童[67]、4~21岁健康儿童和青少年[70]和2~10岁健康儿童[72]。2项RCT研究比较接种LAIV4与IIV4[72],其他4项RCT比较接种LAIV3和IIV3[66-70]。抗体GMT检测时间为接种最后1剂疫苗后28d。流感患病率、不良反应监测时间为接种最后1剂疫苗后1~180d。

对于组间流感患病风险比较,接种IIV与接种LAIV相比,以下临床结局组间差异均无统计学意义,包括A/H1N1流感患病风险(n=11960,风险差=-0.00,95%CI:-0.01~-0.00),A/H3N2流感患病风险(n=11960,风险差=0.00,95%CI:-0.00~0.00),乙型流感患病风险(n=11960,风险差=-0.00,95%CI:-0.01~0.00)[66-67.72]。上述证据体质量均为低。

有关组间抗体滴度比较, HIV 感染儿童接种 LAIV 与 TIV 相比, 采用微中和测定法[68] 以及 HAI测定法[69] 检测到 A/H1N1 和 A/H3N2 抗体滴度≥40的受试者人数比率在两组间差异均无统计学意义, 乙型流感病毒抗体滴度≥40受试者人数比率在采用HAI测定法时提示 LAIV 组更低 (n=226, RR=0.48, 95%CI: 0.36~0.65)[69], 而采用微中和测定法时显示组间无差异 (n=214, RR=0.92, 95%CI: 0.82~1.04)[68]。A/H1N1 抗体滴度较基线升高≥4倍受试者人数比率在两组间差异无统计学意义 (n=226, RR=0.98, 95%CI: 0.68~1.43)[69], LAIV 组 A/H3N2 和

乙型流感病毒抗体滴度较基线升高≥4倍受试者人数比率更低(n=226, RR=0.32, 95%CI: 0.19~0.53, RR=0.31, 95%CI: 0.17~0.56)[69]。相对于IIV组(包括HIV感染儿童和健康儿童), LAIV组A/H1N1抗体GMT平均降低18.26(95%CI: -32.34~-4.17), A/H3N2 抗体GMT平均降低162.80(95%CI: -218.91~-106.68), B/Yamagata 抗体GMT平均降低29.95(95%CI: -41.76~-18.14)[69-70]。上述证据体质量为中等或低。

有关组间不良事件发生率比较,基于疫苗总剂次,相对于接种IV组,接种LAIV组儿童发热≥38℃和轻度全身不良反应的发生风险下降,分别下降24%(n=4744, RR=0.76, 95%CI: 0.60~0.96)和19%(n=4744, RR=0.81, 95%CI: 0.72~0.90),而中重度全身不良反应(包括头痛、腹泻、呕吐、食欲减退、嗜睡、易激惹或过度哭闹)的发生风险在两组儿童间无差异[72]。基于发生不良事件的总人次,相对于接种IV组,接种LAIV组儿童发热≥38℃组间风险无差异[66,71];全身不良反应(包括发热、畏寒、头痛、疲劳、食欲差、皮疹)、喘息、皮肤不良事件(皮疹、毛囊炎和蜂窝织炎)的发生风险在两组间略有差异(全身不良反应[66,71])风险差=0.03,喘息[66,67]风险差=0.01,皮肤不良事件[69]风险差=0.04);而两组间接种疫苗后因不良事件需要住院治疗的例数以及发生严重不良事件的例数在组间差异均无统计学意义[66,67, 72]。LAIV组鼻咽部不良反应发生风险升高22%(n=2 267, RR=1.22, 95%CI: 1.12~1.33)[66,69],而肺部体征或症状组间差异无统计学意义[69]。仍在接受药物治疗的哮喘儿童亚组数据显示,接种流感疫苗后14d内和42d内LAIV4和IIV4组间哮喘发作差异无统计学意义[72]。反复呼吸道感染儿童亚组数据显示,两组发生流感样疾病相关的喘息、需要接受治疗药物的例数均无明显差异[66]。

有关组间疫苗保护效果比较,根据真实世界检测阴性的病例对照研究,加拿大2012—2016年连续4个流感季2~17岁儿童(n=10 779)接种LAIV和IIV 预防流感的调整后疫苗保护效果(VE)无差异(OR=1.07, 95%CI: 0.82~1.40),预防A/H3N2、A/H1N1、乙型流感的VE无差异,仅2015—2016流感季LAIV 预防乙型流感的VE优于IIV(OR=0.33,95%CI: 0.15~0.72)[73];美国2013—2016连续3个流感季2~17岁儿童(n=17 173)接种LAIV4和IIV 预防流感VE分别为26%和51%,LAIV4组流感发病率更高(OR=1.48, 95%CI: 1.28~1.70),LAIV4和IIV

中华医学杂志2024年10月29日第104卷第40期 Natl Med J China, October 29, 2024, Vol. 104, No. 40

3711

预防A/H1N1流感的VE分别为20%和67%,预防乙型流感的VE分别为66%和52%[74]。ACIP曾经在2014—2015年流感季节优先推荐2~8岁健康儿童使用LAIV,但是真实世界数据显示2013—2016年LAIV的保护效果差于IIV,ACIP取消2015—2016年流感季儿童优先使用LAIV的推荐,在2016—2018年2个流感季节不推荐儿童使用LAIV[75-76],直到2018年以后,ACIP再次推荐儿童接种LAIV,而美国儿科学会优先推荐儿童接种IIV[77-78]。

其他考虑: LAIV 可以诱导鼻腔黏膜分泌 IgA 抗体, 有可能阻断感染和呼吸道病毒传播[79]。LAIV 和 IIV 都可以诱导体液免疫反应, 而 LAIV 还可以诱导细胞免疫反应, 大部分儿童的体液免疫和细胞免疫反应可以持续至少6个月[80]。英国的模型研究显示儿童接种 LAIV 疫苗具有群体免疫保护效应, 可能与T细胞免疫有关[81]。

LAIV 不推荐用于免疫功能低下儿童或者与免疫缺陷患者密切接触的儿童[55-56,64,75]。既往研究观察到1~4岁儿童接种 LAIV 后42 d 内可能会增加2岁以下幼儿喘息发作风险[82]，近几年研究发现，患有哮喘的2~17岁儿童接种 LAIV 后没有诱发呼吸道症状发作[83-84]。此外，对鸡蛋过敏的2~17岁儿童接种 LAIV 具有良好的耐受性[85]。儿童接种 LAIV 后发生疫苗株病毒脱落是正常现象[82]，1项RCT研究报道过1例受种儿童脱落的减毒疫苗株传播至与其接触的安慰剂组儿童，估计这种发生率极低0.58%(95%CI: 0.1~70%),不具有公共卫生意义[86]。

推荐理由:总体上,儿童接种LAIV和IV都是安全的。相对于IIV,接种LAIV可以避免注射部位的不良反应,可降低接种后发热和轻度全身不良反应的发生风险。2020年我国批准上市冻干鼻喷LAIV3用于3~17岁健康儿童,2016—2017流行季国内3期RCT研究(n=2000)显示,LAIV3对于预防3~17岁健康儿童流感具有良好的保护效力(62.5%,95%CI:27.6~80.6)和安全性,除了发热比率高于安慰剂组(26.4%比20.4%,P=0.002),无严重不良事件[87]。GDG认为在疫苗安全性无明显差异时,疫苗的保护效果和可及性是考虑选择疫苗类型的主要权重因素,家长选择流感疫苗类型主要考虑安全性和保护效果,其次是偏好的接种方式、医生推荐和价格[88-89]。虽然LAIV理论上在保护效果方面具有优势,可以诱导鼻咽部黏膜免疫和T细胞

免疫,但是RCT研究证据已显示LAIV保护效果与IIV无差异,真实世界研究显示IIV保护效果优于LAIV或者与LAIV无差异。因此,GDG对推荐儿童接种LAIV或IIV没有优先性,推荐原则以疫苗的可及性和家长意愿为主要考虑因素,提高儿童流感疫苗的接种率和及时性。根据我国和国际流感疫苗接种指南,免疫功能低下儿童不推荐接种LAIV,目前我国LAIV批准用于3~17岁健康儿童[10,14,16]。

问题3:在流感流行季,是否推荐儿童接种流感疫苗?

推荐意见3: 推荐在流感流行季尚未接种当季流感疫苗的儿童接种流感疫苗,尤其是发生重症流感高风险儿童和集体机构儿童(极低质量证据,强推荐)。

实施建议:(1)儿童在流感流行季暴露流感风险增加,接种流感疫苗尚未产生充分的免疫保护前发生突破感染的风险可能会增加,在推荐接种时应与家长充分解释;(2)在流感季已罹患过流感的儿童,仍然建议接种流感疫苗;(3)从未接种过流感疫苗的6月龄~8岁儿童首次接种应接种2剂次,间隔4周,获得充分有效的保护。

证据总结:未找到暴发季接种流感疫苗的RCT研究。1项2018年Cochrane系统综述报告接种2剂IV对预防2岁及以上健康儿童流感的总体保护效力为64%(RR=0.4,95%CI:0.3~0.5),接种LAIV对预防3~16岁儿童流感的总体保护效力达78%(RR=0.2,95%CI:0.1~0.4)[90]。检测阴性病例对照研究的随机效应荟萃分析显示,6月龄~17岁儿童接种流感疫苗对预防流感患儿住院的保护效果为53.3%[91]。美国检测阴性的病例对照研究(n=7533)显示,6月龄~8岁儿童接种2剂流感疫苗和接种1剂对预防任何流感的保护效果分别为51%和41%,对于6月龄~2岁的婴幼儿(n=1519)的保护效果分别为53%和23%[92]。

4项观察性研究的荟萃分析结果显示,儿童接种流感疫苗后发生突破感染伴有发热的风险降低45%(OR=0.55,95%CI: 0.42~0.71)[93]。美国对2019~2020年流感季159例危重症流感患儿的病例对照研究分析显示,流感疫苗对危重症流感的保护效果为75%(95%CI: 49%~88)[94]。美国对2010—2014年358例6月龄~17岁确诊流感相关死亡病例分析显示,接种流感疫苗可以使儿童流感死亡风险降低65%[95]。

儿童在流感季接种疫苗将会提高托幼机构和

· 3712 ·

中华医学杂志 2024年10月29日第104卷第40期 Natl Med J China, October 29, 2024, Vol. 104, No. 40

校园儿童的流感疫苗接种率,对减少校园流感暴发、减少校园儿童缺课和家长缺勤产生良好的社会效应。北京地区研究显示校园儿童疫苗覆盖率>50%可以降低学校流感暴发风险(OR=0.163, P<0.001)[96]。深圳地区近年来实施入校接种政策,当学生流感疫苗接种率高达76.28%,可以有效降低学生缺课发生的风险,对学生缺课的预防效果为53.0%(事件发生率比=0.470, P<0.01)[97]。意大利RCT研究显示,接种流感疫苗儿童的父母缺勤天数和兄弟姐妹缺课天数也减少(P<0.001)[98]。

大量证据显示儿科人群接种流感疫苗有效降低流感疾病负担,可以节约医疗资源,校园儿童流感接种率提高可以减少流感疫情暴发、减少学龄儿童缺课对学习造成的影响和家长缺勤。在我国,流感疫苗在很多地区对重点人群(包括儿童)实施免费接种或者医保报销政策,在绝大多数地区属于自费接种疫苗,儿童流感疫苗接种率很低(2018—2019年:6月龄~4岁:3.8%;5~19岁:0.67%)[99]。在流感流行季,由于公众对于流感的关注度提高,预防流感和接种流感疫苗的意识也随之增强,在流感流行季推荐接种疫苗不仅可行,而且在流感季接种疫苗也是提高儿童疫苗接种率的重要补充,增强群体免疫屏障。因此,GGD结合我国儿童流感疫苗接种现况、儿童流感的疾病负担以及机构儿童流感暴发的公共卫生影响,推荐儿童每年在流感季前和整个流感季接种流感疫苗。我国每年流感季不同地区出现A/H1N1、A/H3N2亚型和乙型流感病毒谱系交替优势流行[100],不同亚型流感病毒感染诱导的免疫保护具有型特异性,不能提供有效的交叉免疫保护,当季已发生过流感的儿童仍有可能发生流感。因此,GGD建议流感季已发生过流感的儿童仍然可以接种流感疫苗。我国流感高峰主要集中在冬季(当年11—12月和次年1—3月),南方省份的流感高峰见于每年4—6月份,从全国范围来看,10月底开始接种流感疫苗是比较理想的时间[100]。但是,考虑到每年流感季开始、高峰及持续时间并不能准确预测,而且各地区流行高峰季节有时差,ACIP和儿科学会推荐在整个流感季可以接种仍在有效期的流感疫苗[10,65]。

第三部分 儿童流感的抗病毒药物应用

问题4:有明确流感患者密切接触史的儿童,是否推荐暴露后抗病毒药物预防?

推荐意见4:儿童接受流感暴露后抗病毒药物预防需考虑暴露场所、暴露后时间、个体发生重症流感的高危因素、当季流感疫苗接种史及接种时间,个体化实施抗病毒药物预防。(1)流感季幼托机构和在校学生在机构内暴露流感后,不推荐常规接受抗病毒药物预防(极低质量证据,强推荐)。(2)未接种流感疫苗或者接种疫苗不足2周的儿童在下述情况下建议在暴露48h内接受抗病毒药物预防(低质量证据,有条件推荐):①家庭内暴露儿童;②无论暴露场所,如果有重症流感高风险基础病,或者有重症流感高风险基础病的家庭成员。(3)无论是否接种疫苗,免疫功能抑制儿童和医院内暴露流感的住院儿童建议在暴露48h内接受抗病毒药物预防(良好实践主张)。

实施建议:暴露后抗病毒药物预防应强调及时(暴露后48h内)、短期用药原则[15,101]。(1)暴露后药物预防首选奥司他韦(≥3月龄),单剂服用,疗程7~10d。3月龄以下婴儿在特殊紧急情况下由医师和家长共同决策使用奥司他韦暴露后预防[10,15,102]。≥5岁儿童可以使用玛巴洛沙韦暴露后预防,1剂次服用,用量用法参见附录五。(2)如果暴露后96h(流感潜伏期1~4d)出现流感样症状,建议发病48h内可以给予经验性抗病毒药物治疗[10,15,102]。(3)接种LAIV后2周内不应接受抗病毒药物预防[15]。(4)机构流感暴发时采取集中抗病毒药物预防应限于封闭的场所[15,101],不适合幼托机构和校园流感暴发的场景[15]。机构儿童个体化暴露后预防用药应考虑流感暴发导致的公共卫生影响和严重后果、暴露儿童是否有重症流感高危因素、流感疫苗接种情况以及所采取的感染控制措施,由传染病防控专家和儿科传染科医师评估后进行个体化决策。

证据总结:纳入3项RCT研究评价家庭内暴露流感后接受奥司他韦预防和玛巴洛沙韦预防的保护效果[104-106]。2项目本的观察性研究评价住院患者在病房暴露流感后接受奥司他韦或扎那米韦预防的保护效果[107-108],每项研究中暴露后48h内接受抗病毒药物暴露后预防的接触者同时包括儿童和成人。

以家庭为单位,相对于安慰剂组或无干预对照组,奥司他韦预防组的实验室确诊流感发生风险可能会下降70%(n=336, RR=0.30, 95%CI: 0.16~0.54);以患者为单位,奥司他韦预防组确诊流感发生风险可能会降低77%(n=917, RR=0.23, 95%CI:

中华医学杂志 2024年10月29日第104卷第40期 Natl Med J China, October 29, 2024, Vol. 104, No. 40

3713

0.13~0.41) [104-105];对于1~12岁儿童,奥司他韦预防组确诊流感发生风险可能会下降55%(n=129,RR=0.45,95%CI:0.19~1.06)[105]。胃肠道总的不良反应在两组间差异无统计学意义,未观察到其他的不良事件[104-105]。相对于安慰剂组,玛巴洛沙韦预防组中家庭内所有成员、12岁以下儿童、有发生并发症高危因素的成员发生确诊流感的风险分别降低86%、73%和86%(整体研究人群:n=749,RR=0.14,95%CI:0.06~0.30;<12岁儿童亚组:n=142,RR=0.27,95%CI:0.08~0.94;高危亚组:n=98,RR=0.14,95%CI:0.02~1.09)[106]。玛巴洛沙韦组和安慰剂组的治疗相关不良反应、胃肠道不良反应和皮疹的发生风险可能相似(n=749,治疗相关不良反应:RR=1.17,95%CI:0.40~3.45;胃肠道不良反应:RR=1.50,95%CI:0.25~8.95;皮疹:RR=3.01,95%CI:0.12~73.60)[106]。上述证据体质量为中等或低。

在住院病房暴露流感后接受奥司他卡或扎那米韦预防与未预防相比,两组流感继发感染率分别为3%和29%(n=81,住院患儿预防用药7~10d)或0.9%和13.3%(n=227,住院患者预防用药3d)[107-108]。预防组的流感继发感染的发生风险可能会降低90%(n=309, RR=0.10, 95%CT; 0.03~0.33),无不良事件报告。

其他考虑:美国决策树模型从社会和医疗费用支付方的角度分析结果显示,1~12岁儿童在家庭内暴露流感后使用10d奥司他韦预防用药与流感疫苗预防的成本效用相似[109]。

推荐理由:家庭内流感暴露的继发感染率高达38%~50%,儿童更加易感且传染性更强[110-111]。研究已证实抗病毒药物预防家庭内流感传播可能具有更好的保护效果,潜在的经济成本效益与流感疫苗相似。针对尚未接种流感疫苗、接种流感疫苗尚未产生有效免疫保护(接种1剂者不足2周、接种2剂者不足6周)的儿童:对于既往健康儿童,GGD推荐家庭内暴露后抗病毒药物预防;对于有流感并发症或者合并重症流感高危因素的儿童,无论暴露场所,GGD建议暴露后给予抗病毒药物预防,同时建议接种当季IIV。对于免疫功能低下儿童,接种流感疫苗后的抗体水平和保护效果减低[112],对于住院儿童,医院内流感传播风险高并可能引起额外的医疗资源消耗和不良后果,建议这两类儿童无论是否接种过流感疫苗都接受抗病毒药物预防。虽然幼托机构和学校也是流感暴露的重点场所,流感季集体机构儿童的流感发病率可高达31.7%[113],但

是考虑到流感季儿童群体在校园和社区暴露流感的持续时间长,不推荐对幼托儿童和在校学生常规采用暴露后抗病毒药物预防。

根据我国药物使用说明书,奥司他韦和扎那米韦被批准用于儿童流感治疗和暴露后预防,奥司他韦治疗用药年龄适应证为≥2周龄,预防用药适应年龄为≥1岁,扎那米韦治疗和预防用药年龄适应证为≥7岁,该药并未在国内使用。2023年玛巴洛沙韦在我国被批准用于≥5岁儿童流感治疗,尚未批准用于暴露后预防。因此,GDG推荐儿童流感暴露后预防用药优先使用奥司他韦,借鉴美国和加拿大权威学会推荐,我国2020年专家共识已推荐奥司他韦用于≥3月龄儿童流感暴露后预防用药,3月龄以下婴儿除非在特殊紧急情况下可用于暴露后预防[10,15,18,102-103],GDG保持高度一致推荐建议。单剂玛巴洛沙韦在美国(用于≥5岁儿童)、欧洲(用于≥1岁以上儿童)、日本(用于体重≥10kg儿童)已被推荐用于儿童暴露后预防[103,114-115]。基于玛巴洛沙韦在儿童使用的国际经验以及高质量RCT证据,证实该药用于家庭内儿童暴露后预防良好的保护效果,同时考虑到该药已被纳入国家医保目录,具有1剂次口服且安全性良好的优势,虽然国内尚未批准用于暴露后预防,GDG建议玛巴洛沙韦可用于我国≥5岁儿童流感暴露后预防用药。

问题5:对于无并发症、无重症高危因素、无需住院的流感儿童,在发病48h内是否常规推荐抗病毒药物治疗?

推荐意见5: 推荐流感儿童在发病48h内使用抗病毒药物治疗,无论是否有并发症和重症高风险因素(中等质量证据,强推荐)。

实施建议:(1)优先推荐口服抗病毒药物,帕拉米韦静脉注射制剂用于不能耐受口服和肠道给药的儿童,一般用单剂,用量用法参见附录五;(2)<5岁儿童,优先使用奥司他韦,如果不能耐受奥司他韦口服,可以考虑在医疗机构许可和家长知情告知下超说明书使用单剂玛巴洛沙韦干混悬剂(>10 kg, 2 mg/kg)治疗1~4岁儿童流感;≥5岁儿童,奥司他韦和玛巴洛沙韦同等推荐。用量用法参见附录五;(3)治疗乙型流感,可以优先考虑选用玛巴洛沙韦治疗≥5岁儿童;(4)在流感季节,医疗机构门急诊应尽可能开展流感抗原或者核酸检测,避免过度处方抗病毒药物用于治疗。

证据总结:目前国内儿科可及并使用的抗流感病毒药物包括奥司他韦和玛巴洛沙韦口服制剂、帕

· 3714 ·

中华医学杂志 2024 年 10 月 29 日第 104 卷第 40 期 Natl Med J China, October 29, 2024, Vol. 104, No. 40

拉米韦静脉注射制剂。纳入9项RCT研究[116-124]和11项观察性研究[125-135],评价奥司他韦、帕拉米韦、玛巴洛沙韦的疗效和安全性。所有的研究都是在受试者发生流感样症状48h内入组(除了1项上市后监测研究仅有少量病例48h后接受治疗)[136]。

5项奥司他韦治疗儿童流感的RCT研究分别来自欧美[116-118]和中国[119-120],确诊流感儿童包括既往健康的1岁及以上儿童。相对于安慰剂组,奥司他韦组的发热持续中位时间缩短,分别缩短25h(44比68h,P<0.0001) [116]和1.2d(1.7比2.9d,P=0.004)[118];奥司他韦组的疾病持续中位时间缩短,分别缩短36h(101比137h,P<0.0001)[116]和1.4d(4.3比5.7d,P=0.004)[118];奥司他韦组的所有流感症状缓解中位时间缩短,分别缩短10.4h(123.9比134.3h,P=0.5420)[117]和2.8d(10.4比13.3d,P<0.001)[118]。1项国内RCT研究(n=73)报道奥司他韦组相比于对照组(单用盒伪醉伪麻),中位病程缩短55h(61.2比116.0h,P<0.05),流感症状持续中位时间缩短59.8h(29.9比89.7h,P<0.05),发热持续中位时间缩短23h(32.8比55.8h,P<0.05)[119]。另1项国内RCT研究(n=100)报道奥司他韦相比于对照组(中药),发热持续时间缩短[(43.48±3.13)比(78.82±5.91)h, MD=-35.02, 95%CI: -36.87~-33.17, [120]。与安慰剂组相比,奥司他韦治疗组接受抗菌药物治疗并发症的发生风险降低40%(n=452, RR=0.6, 95%CI: 0.42~0.86)[116],中耳炎发生的风险降低40%(n=550, RR=0.6, 95%CI: 0.42~0.87), [116,118],住院风险可能平均降低20%(95%CI: 0.48~1.33)[116-117];奥司他韦组儿童的病毒脱落率在治疗第4天和第6天时均低于安慰剂组(55%比69%;5%比19%)[116-117]。儿童服用奥司他韦的耐受性普遍良好,与安慰剂组相比,奥司他韦治疗组腹泻发生风险可能降低18%(n=786, RR=0.82, 95%CI: 0.51~1.30),因呕吐和不良事件导致停药的风险分别升高57%(n=786, RR=1.57, 95%CI: 1.07~2.30)和4%(n=786, RR=1.04, 95%CI: 0.40~2.72)[116-117]。上述证据体质量为中等或低。

玛巴洛沙韦对比安慰剂有两项RCT研究被纳入[121-122]。对于既往健康的青少年病例(n=90),与安慰剂组比较,玛巴洛沙韦治疗组的下述指标中位时间缩短,包括病毒脱落72h(24比96.0h, P<0.000 1),发热缓解中位时间缩短16h(27.1比43.1 h, P<0.000 1),咳嗽缓解中位时间可能缩短23.7 h(44.0比67.7 h, P<0.000 1);玛巴洛沙韦组并

发中耳炎的风险降低91%(RR=0.09,95%CI: 0~1.76),并发支气管炎的风险降低79%(RR=0.21,95%CI: 0.02~2.26),使用对乙酰氨基酚的风险降低25%(RR=0.75,95%CI: 0.24~2.35)[121]。玛巴洛沙韦组治疗相关不良反应的发生风险降低60%(RR=0.40,95%CI: 0.10~1.72)[121]。对于有并发症高危因素的病例(n=1163,包括58例12~19岁青少年和1105例成人病例),与安慰剂组比较,玛巴洛沙韦组的流感症状改善中位时间缩短(73.2比102.3h,P<0.0001),A/H3N2和乙型流感病毒感染患者的症状改善时间中位值均缩短(75.4比100.4h,P=0.014;7.46比100.6h,P=0.0138);对42例12~<18岁青少年病例亚组,玛巴洛沙韦组(n=13)流感症状改善的中位时间缩短不明显(188.3比19.5h);玛巴洛沙韦组病毒载量降低更快,而且病毒排毒中位时间缩短(48比96h,P<0.0001),全身性抗生素的使用率减少(3.4%比7.5%,P=0.0112),流感相关的并发症(鼻窦炎或支气管炎)发生率亦减少(2.8%比10.4%,P<0.0001)[122]。玛巴洛沙韦组、安慰剂组或奥司他韦组之间的所有不良事件(25.1%~29.7%)或严重不良反应(0.7%~1.2%)发生率差异无统计学意义[122]。

玛巴洛沙韦对比奥司他韦有两项RCT研究被纳入[122-123]。1项受试者为既往健康的1~12岁流感儿童(n=173,绝大部分为甲型流感病毒感染),玛巴洛沙韦组(n=115)和奥司他韦组(n=58)症状和体征缓解的中位时间(138.1比150.0h)、发热持续时间(41.2比46.8h)、所有症状持续时间(66.4比67.9h)、并发症发生率(7.4%比7.0%)均接近,病毒停止脱脂的中位时间缩短51.6h(24.2比75.8h);两组不良事件发生率(46.1%比53.4%)接近,以胃肠道反应(呕吐/腹泻)最为常见(10.4%比17.2%),未发生严重不良反应或住院治疗[123]。1项研究纳入有并发症高危因素的青少年和成人流感病例(n=1163,其中58例为12~19岁青少年),与奥司他韦组比较,玛巴洛沙韦组流感症状改善的中位时间无差异(73.2比81.0h,P=0.835),A/H3N2病毒感染患者中,症状改善的中位时间在两组间无差异(75.4比68.2h),但是,乙型流感病毒感染患者中,玛巴洛沙韦组症状改善的中位时间缩短(74.6比101.6h,P=0.025);玛巴洛沙韦组不仅病毒载量降低较奥司他韦组更快,而且病毒排毒中位时间较奥司他韦组缩短(48比96h,P<0.0001)[122]。对12~19岁青少年病例进行亚组分析,玛巴洛沙韦组(n=

中华医学杂志 2024年10月29日第104卷第40期 Natl Med J China, October 29, 2024, Vol. 104, No. 40

3715

13)较奥司他韦组(n=17)相比,流感症状改善的中位时间虽有所缩短,但差异无统计学意义(73.4比188.3 h, P=0.228)[122]。

玛巴洛沙韦对比奥司他韦另有6项观察性研究被纳入[125-130]。1项日本的前瞻性研究评价了连续8个流感季<19岁流感患儿(n=1742)接受玛巴洛沙韦和奥司他韦、扎那米韦、拉尼米韦治疗,多变量分析显示,对于甲型流感,4种药物治疗后A/H1N1流感患儿的发热持续中位时间差异有统计学意义(玛巴洛沙韦22.0h,奥司他韦26.7h,拉尼米韦25.5h,扎那米韦25.0h,P<0.05,玛巴洛沙韦组发热时间较奥司他韦组低),4种药物治疗后A/H3N2流感患儿的发热持续中位时间差异无统计学意义(玛巴洛沙韦20.3h,奥司他韦21.0h,拉尼米韦22.0h,扎那米韦19.0h,P<0.05)。对于乙型流感,玛巴洛沙韦组发热持续中位时间比神经氨酸酶抑制剂(NAI)治疗组缩短15h(玛巴洛市20.3h,奥司他韦35.0h,拉尼米韦34.3h,扎那米韦34.1h, P<0.01),提示玛巴洛沙韦治疗组乙型流感可能比NAI更有效[125]。另外有其他5项来自日本的研究评价玛巴洛沙韦治疗儿童流感相对于安慰剂或者奥司他韦的疗效和安全性[126,130]。两项研究提示玛巴洛沙韦治疗组中位发热时间和平均退热时间均短于奥司他韦组[发热时间,3~18岁:22.0比33.5h[126];退热时间,0-6岁:(1.00±0.02)比(2.40±0.02 d)[127]],对于乙型流感患儿,玛巴洛沙韦治疗组(n=42)中位发热时间较奥司他韦组(n=19)缩短更为显著(20.0比55.0h,P<0.001)[126],且未观察到不良事件[127]。另有两项研究显示玛巴洛沙韦与奥司他韦治疗<19岁儿童的退热时间、所有症状持续时间差异无统计学意义[128-129]。1项日本多中心对3000多例流感病例(896例为<12岁儿童)的上市后队列研究显示,绝大部分患者在起病后2d内给予玛巴洛沙韦治疗,儿童退热的中位时间为1d,所有流感症状缓解的中位时间在<6岁和6~<12岁儿童中分别为3.0和2.5d,最常见的不良反应为腹泻和呕吐(分别为6.2%和1.9%)[130]。

帕拉米韦对比奥司他韦有1项RCT[124]和5项回顾性观察性研究[131-135]被纳入。RCT研究(n=123)纳入4~12岁无合并症且无重症流感高危因素的甲型流感患儿,结果显示,帕拉米韦单剂组较奥司他韦组的病毒清除中位时间缩短1d(2.05比3.08 d,调整后P=0.035),发热缓解时间、症状缓解时间、复发例数差异均无统计学意义[124]。5项回顾

性观察性研究发现帕拉米韦组的发热缓解时间较奥司他韦组缩短[131-135],对于A/H3N2患儿,发热缓解中位时间缩短6h(17.0比23.0h,调整后P=0.030)[131];对于A/H1N1流感患儿,发热缓解平均缩短0.52h[(0.75±0.27)比(1.27±0.64)h, P<0.01][132],或者组间差异无统计学意义(P>0.05)[133-135],清除病毒时间组间差异无统计学意义[(3.71±1.38)比(4.75±1.47)d,P>0.05][134]。

其他考虑:我国虽然尚无系统性的成本效益分析数据,但是GDG认为综合考虑抗病毒药物及时治疗可能会节省旅游资源消耗、减少家庭和社会负担。抗病毒药物治疗虽然会增加直接治疗成本,但是治疗可以减少退热药物使用[116,121,137],GDG推测抗病毒药物及时治疗加快流感症状缓解可能会减少流病毒的就诊次数,节省医疗资源消耗,还可以减少家长误工时间而降低间接经济负担。此外,多项包括儿童在内的观察性研究显示,家庭内流感病例接受抗病毒治疗很可能会减少继发感染发病率,玛巴洛沙韦治疗组的家庭内流感继发感染率低于奥司他韦组[138-140],帕拉米韦治疗组的家庭内甲型流感继发感染率低于奥司他韦组[136]。

美国研究显示,12岁以上流感患者接受玛巴洛沙韦治疗的门诊费用和医疗资源利用率低于奥司他韦治疗,特别在高危患者中,玛巴洛沙韦成本节约显著大于整体队列[137]。英国模型研究显示,玛巴洛沙韦治疗可以减少更多的流感病例,可以减少大流行时期人群占用医疗卫生体系的担心,从国家卫生服务的角度来看,玛巴洛沙韦治疗是具有成本效益的[141]。

推荐理由:在临床实践中,流感儿童的家长通常愿意并要求使用抗病毒药物,家长期望流感儿童接受抗病毒药物治疗以尽快缓解流感症状、减轻病情、加快治愈,少数家长也会关注药物可能引起的不良反应,GGD认为主要用户群体的价值偏好趋同。研究证据显示既往健康流感儿童和有并发症高危因素的流感儿童在发病48h内使用抗病毒药物治疗后临床获益明显,而且降低家庭内流感病毒的继发传播风险,GDG认为在流感季及时抗病毒药物治疗可以节省儿童就诊的医疗资源占用和消耗,减少社区传播可降低对公共卫生的影响。因此,GDG推荐流感儿童在发病48h内使用抗病毒药物,无论个体症状轻重、是否有重症流感高危因素。GDG也考虑到人群广泛使用抗流感病毒药物有可能诱导流行株耐药,处方者应关注流行株耐药

· 3716 ·

中华医学杂志 2024年10月29日第104卷第40期 Natl Med J China, October 29, 2024, Vol. 104, No. 40

的监测数据,加强抗病毒药物合理使用。WHO最新监测数据显示,全球极少数的A/H1N突变株(1.05%)对 NAI 敏感性下降,极少数 A/H1N 1(0.06%)、A/H3N2(0.28%)、B/Victoria(0.24%)突变株对玛巴洛沙韦敏感性下降[61]。

目前,我国奥司他韦、帕拉米韦治疗用药适应年龄包括新生儿和儿童,被纳入国家医保目录,奥司他韦可及性高,集采后价格相对低,有胶囊、颗粒剂及干混悬剂多种剂型,帕拉米韦是静脉注射制剂,通常使用1剂次,治疗儿童流感的退热疗效优于奥司他韦,适用于不能耐受口服用药的病例。玛巴洛沙韦片剂于2021年被纳入我国医保目录,2024年干混悬剂已被获批使用并上市,目前批准用于≥5岁儿童,价格高于奥司他韦。近年来研究证据显示,玛巴洛沙韦在发病48h内,尤其24h内治疗流感的效果优于奥司他韦,治疗乙型流感的疗效很可能优于奥司他韦,在减少流感家庭内传播、降低人群流感发病率方面较奥司他韦有优势。GDG考虑到两种口服抗病毒药物各有其优势,在药物可及情况下,同等推荐奥司他韦和玛巴洛沙韦治疗≥5岁儿童。对于<5岁儿童,GGD推荐奥司他韦治疗,如果服用奥司他韦不能耐受、胃肠道反应大,借鉴国际临床实践和说明书,医师可以和家长共同决策后给1~4岁儿童处方玛巴洛沙韦干混悬剂。

问题6:确诊流感的儿童在发病48h后,是否推荐使用抗病毒药物?

推荐意见6:(1)对于无并发症儿童、无流感重症高危因素的儿童、无需住院儿童,不建议发病48h后常规使用抗病毒药物治疗(极低质量证据,有条件推荐);(2)对于因流感住院、有流感并发症、流感病情进展加重、重症流感、有流感重症并发症高风险因素的流感确诊儿童病例,即使发病超过48h,仍然建议使用抗病毒药物治疗(极低质量证据,有条件推荐)。

实施建议:(1)发病5d使用可能获益,建议优先使用奥司他韦,其次可以考虑使用帕拉米韦、玛巴洛沙韦;(2)流感并发症主要包括中耳炎、肺炎、热性惊厥、脑病、心肌炎、肌炎、肾损伤、肝损伤、休克;(3)儿童重症流感高危因素包括:<5岁的儿童(尤其是<2岁的儿童)以及合并相关基础疾病,包括慢性呼吸系统疾病(哮喘、囊性纤维化、支气管肺发育不良、呼吸功能受损等)、严重心血管疾病、肾病、肝病、血液病、代谢紊乱、神经肌肉疾病、神经发

育异常、重度肥胖、免疫抑制状态、长期接受含阿司匹林或水杨酸盐治疗[10,18]。

证据总结:纳入1项RCT研究[142]、1项观察性研究荟萃分析和1项大样本观察性研究[143-144]。RCT研究入组30例9岁以下因流感引起的重症下呼吸道感染住院的儿童,奥司他韦治疗组(n=19)和安慰剂组(n=11)首次给药中位时间分别在发病后75和55h,与安慰剂组相比,奥司他韦组中位住院时间缩短(3.4比5.1d,P=0.04),但呼吸困难持续时间中位数组间差异无统计学意义(46.9比60.1h,P=0.53)。治疗后病毒核酸检测转阴的中位时间组间差异无统计学意义(190比240h,P=0.50),不良事件组间差异无统计学意义(P>0.05)[142]。1项纳入2009年3月至2011年3月流感大流行时期78住院流感患者的观察性研究荟萃分析显示,流感患者(儿童病例占32%)发病5d内每延迟1dNAI抗病毒治疗、死亡风险会增加(HR=1.23,95%CI:1.18~1.28,P<0.0001)[143]。针对3875例16岁以下住院流感患儿的分析结果显示,起病48h后开始抗病毒治疗与48h内抗病毒治疗、未进行抗病毒治疗相比,死亡率差异无统计学意义(调整后OR=0.67,95%CT:0.44~1.03,P=0.07),而成人起病48h内抗病毒治疗相比于48h后抗病毒治疗可以降低死亡风险(调整后OR=0.45,95%CI:0.38~0.54,P<0.001)[143]。其中1项大样本观察性研究对重症监护病房住院的784例<18岁儿童流感病例的结局的分析结果显示,流感儿童在症状出现0~48h、3~7d、8~14d、>14d接受抗病毒药物治疗以及未接受抗病毒治疗,死亡率分别为3.5%、5.3%、9.1%、26.1%和8.4%,提示发病48h后使用NAI抗病毒治疗重症流感患儿仍然可能降低死亡风险而有所获益[144]。成人研究观察到,流感引起的下呼吸道感染住院患者在发病5d后开始奥司他韦治疗相比于不治疗未减少临床治疗失败病例[145]。

其他考虑:RCT研究观察到未接受抗病毒药物治疗的流感儿童呼吸道病毒脱落时间超过48h,可以检测到活病毒的中位时间在发病后96h[122-123],安慰剂组儿童治疗4和6d仍有69%和19%的病例可以检测到活病毒[116-17]。对于流感儿童,48h后抗病毒治疗仍有可能缩短呼吸道排毒时间。

推荐理由:流感患儿在发病48h后是否值得使用抗病毒药物的研究很有限,限于住院病例和重症病例,RCT研究样本很小,观察性研究偏倚大,总体研究证据质量极低,结论不确定。因此,GDG并不

中华医学杂志2024年10月29日第104卷第40期 Natl Med J China, October 29, 2024, Vol. 104, No. 40

3717

确定干预措施对无需住院,无并发症流感患者有获益,但认为48h后抗病毒药物治疗对于有并发症或重症患者、住院患者可能有一定价值,GGD认为住院流感患儿和重症流感患儿在发病后48~120h内接受抗病毒药物治疗有可能降低死亡风险。系统综述提示流感患者排毒时间与疾病严重程度有关[146],成人观察性研究数据显示呼吸道病毒载量是预测流感并发急性呼吸窘迫综合征死亡的独立危险因素[147],理论上重症病例在发病后48h接受抗病毒药物治疗仍然有可能降低病毒载量。上述推论需要通过大样本真实世界的研究做进一步评价。国内外权威学术组织和机构推荐对于因流感住院、发生流感并发症、流感病情进展加重、重症流感、有流感重症并发症高风险因素患者,发病时间超过48h也应给予抗病毒药物治疗[10,15,17-18,101-103]。因此,GGD推荐流感儿童在发病48h后使用抗病毒药物治疗限于因流感住院、有流感重症高危因素、有流感并发症、重症和危重症的流感儿童,对于无并发症、无重症高危因素的流感、无需住院的流感患者,发病时间超过48h后可以自限,不推荐常规抗病毒药物治疗。

问题7:在流感流行季节,对于流感病毒抗原检测阴性的流感样疾病儿童,是否推荐接受抗病毒药物治疗?

推荐意见7:(1)在流感流行季节,对于有流感并发症和重症流感高危因素的流感样疾病的门诊儿童,如果有明确的流感暴露史,临床评估暂时排除其他原因引起的流感样症状,符合临床诊断流感或者高度疑似流感,即使发病48h内呼吸道标本的流感病毒抗原检测阴性,可以考虑在发病48h内经验性使用抗病毒药物治疗(极低质量证据,有条件推荐);(2)对于抗原检测阴性流感样疾病住院儿童,即使疑似流感,不建议常规经验性抗病毒药物治疗,建议入院后尽快通过核酸检测进行实验室确诊或排除流感后决定是否使用抗病毒药物治疗,但是对于重症病例,可以考虑先给予经验性抗病毒药物治疗,同时做核酸检测进行实验室确诊(极低质量证据,有条件推荐)。

实施建议:(1)对于抗原检测阴性的临床诊断流感病例,尤其是住院病例,推荐有条件的医疗机构采用PCR核酸检测进行复测,提高实验室诊断的准确性。如果核酸检测阴性,及时停用经验性抗流感病毒治疗。(2)对于医院、学校、托育机构等集体机构内聚集性或暴发疫情涉及的儿童流感样病例,

不推荐发病48h内常规开始抗病毒药物治疗,在实验室检测明确聚集或者暴发疫情系涉及的病例系流感病毒感染,精准抗病毒药物治疗和预防。

文献回顾:快速流感抗原诊断试验(RIDT)在我国当前各级医疗机构尤其是基层医院门急诊被广泛用于流感样疾病病例的筛查和诊断,可以快速获得病原学诊断结果,指导流感患者及时、48h内开始接受合理的药物治疗。RIDT以胶体金流感病毒抗原检测最为常用,10~15 min内完成检测,单份检测价格本低,但是与经典的病毒培养技术和基于逆转聚聚合酶链反应(RT-PCR)的检测方法相比,灵敏度相对较差[10]。1项荟萃分析显示,以RT-PCR做参照,传统抗原检测对儿童甲型流感病毒和乙型流感病毒的总体灵敏度和特异度分别为61.2%(95%CI:55.0%~67.2%)和99.2%(95%CI:98.5%~99.7%)、65.7%(95%CI:45.3%~80.5%)和99.6%(95%CI:99.2%~99.8%)[148]。抗原检测呼吸道标本中流感病毒的灵敏度和特异度与病毒载量有关,病毒载量受到标本采集时间、标本采集部位、标本采集质量、标本处理方式以及标本检测时间影响[149]。美国临床医师实际使用RIDT检测流感病毒的灵敏度为50%~70%(批准使用的试剂盒检测灵敏度要达到80%)[150],国内1项研究显示,胶体金流感病毒抗原试剂(参照RT-PCR方法)用于检测流感儿童鼻咽拭子流感病毒的敏感度、特异度分别为86.2%和88.9%[151]。因此,依据RIDT检测流感性疾病患儿会因假阴性结果而漏诊少部分流感病例。

其他考虑:流感流行季,虽然流感病毒是引起儿童流感样疾病最常见的呼吸道病毒,但是同时存在多种呼吸道病毒共流行,大部分流感病毒抗原检测阴性的流感样疾病儿童是由其他呼吸道病原感染所致。没有证据表明抗流感病毒药物对其他呼吸道病毒具有抗病毒效果和临床疗效。对流感季流感病毒抗原检测阴性的流感样疾病儿童常规实施抗病毒治疗,会导致抗病毒药物过度使用,额外增加患者发生药物不良反应的风险和医疗费用支出,甚至在流感暴发季可能引起药物供应短缺。

推荐理由:RIDT操作简便、快速、价格便宜,可以居家自测,是我国各级儿科门急诊应对流感季流感样患者就诊高峰时期必不可少的临床实验室诊断技术。但是,流感病毒抗原检测的灵敏度中等,少部分流感病例因假阴性结果尤其在发病早期被漏得不到及时有效抗病毒药物治疗,有并发症或合并重症高危因素的流感患儿可能进展为重症,死

· 3718 ·

中华医学杂志 2024年10月29日第104卷第40期 Natl Med J China, October 29, 2024, Vol. 104, No. 40

亡风险可能增加。因此,在流感季对于抗原检测阴性的流感样疾病儿童,GDG建议应结合患儿的流行病学暴露史、是否有流感并发症和重症流感高危因素综合考虑经验性处方抗病毒药物。为了避免过度抗病毒药物治疗,GGD推荐有条件医院通过核酸检测对临床诊断流感病例进行确诊,一旦排除,及时停药。考虑到部分临床诊断流感病例可能并非流感病毒感染所致,口服5d奥司他韦治疗会增加患者多次不必要的服药,GGD认为单剂次口服玛巴洛沙韦对临床诊断流感病例具有一定优势。

问题8:对于发病后48h内抗病毒治疗后病情进行性加重或者重症流感患儿,是否推荐不同作用机制的抗病毒药物联合使用或者序贯治疗?

推荐意见8:(1)对于病情进行性加重或者重症流感患儿,GGD不建议NAI和玛巴洛沙韦联合使用或者序贯治疗(低质量证据,有条件推荐);(2)对于重症流感、免疫功能低下或者感染耐药突变株的流感患儿,如果存在流感病毒持续感染,可以考虑NAI和玛巴洛沙韦联合使用或者序贯治疗(极低质量证据,有条件推荐)。

实施建议:玛巴洛沙韦在我国被批准用于5岁以上儿童,因此抗病毒药物联合使用或者序贯治疗目前限于5岁以上儿童,用法和用量参考单药治疗。

证据总结:纳入2项RCT研究[152-153]。全球多中心3期RCT临床试验入组≥12岁、发病96h内住院的重度流感患者,比较NAI(奥司他韦、扎那米韦或帕拉米韦)联合玛巴洛沙韦(n=208)或安慰剂(n=124)的治疗效果[152]。61%的联合治疗组病例在发病48h后接受药物治疗,第1天和第4天口服玛巴洛沙韦,如果在第5天临床症状无改善,则在第7天再次口服玛巴洛沙韦,NAI根据当地临床诊疗规范给药,可根据研究者的决定延长至第10天。结果显示联合治疗组和单药治疗组的临床症状改善中位时间差异无统计学意义(97.5比100.2h, P=0.467),病毒脱落停止的中位时间明显缩短33.9h(39.8比63.7h, P<0.0001),联合治疗组中病毒基因位点突变率减少。玛巴洛沙韦联合NAI治疗的耐受性良好。1项日本开展的I期RCT研究,评价18名健康受试者使用玛巴洛沙韦单药、奥司他韦单药和联合使用后的药物相互作用[153]。结果显示,联合治疗与单药治疗后的最大血浆浓度与血浆浓度-时间曲线下面积的比值相似,提示联合治疗未产生药物之间相互作用。治疗后报告的不良事

件为轻度,经分析与研究药物无关。

有病例报道成人急性呼吸窘迫综合征重症患者、造血干细胞移植患者使用玛巴洛沙韦和奥司他韦的联合抗病毒治疗病情改善,包括用药后病原学阴转、影像学肺部病灶改善、脱离呼吸机或体外膜肺[154-155]。有病例报道对于NAI治疗效果不佳以及NAI耐药株感染的成人患者,改用玛巴洛沙韦序贯治疗后症状缓解,流感病毒检测转阴[156-158]。日本回顾性研究结果显示,住院成人甲型流感患者接受玛巴洛沙韦联合帕拉米韦治疗(n=10)和帕拉米韦单药治疗(n=132)30d死亡率分别为0和4.5%,差异无统计学意义(P>0.05)[159]。

其他考虑:体外研究显示,玛巴洛沙韦与NAI特别是奥司他韦或者同属于聚合酶抑制剂的法匹拉韦联合对甲型流感病毒株具有协同抑制病毒作用[160]。

推荐理由:RCT研究显示12岁及以上儿童和成人重症流感病例在发病急性期接受联合抗病毒药物治疗,可以更快抑制病毒复制,但是临床病情改善并不明显。目前缺少12岁以下儿童流感相关数据。因此,GGD不推荐联合使用或者序贯使用NAI和玛巴洛沙韦治疗流感。人体试验、体外药物实验研究发现,不同作用机制的抗病毒药物联合在降低病毒复制上具有协同作用,并可能减少或抑制病毒株发生耐药突变,病例报道危重症病例、免疫功能低下病例,或者感染耐药突变株的流感病例在接受玛巴洛沙韦联合用药或者序贯治疗后病情有所改善。GDG考虑到两种药物同时服用不会相互干扰,无额外的安全性问题,因此建议对于免疫功能低下的重症流感患儿、感染耐药突变株的流感患儿,存在持续流感病毒感染的情况下,在初始接受抗病毒药物治疗48h后,如果病情进行性加重,可以考虑选择NAI和玛巴洛沙韦联合治疗或者序贯治疗。需要进一步开展相关研究评价联合或者序贯抗病毒药物治疗特殊流感患者临床疗效和给药方案。

第四部分 结语

本实践指南遵守循证医学指南的制定标准,提出各级医务人员、公众和家长重点关注的有关流感防治的8个问题,用WHO推荐的GRADE证据到决策框架,形成相应的推荐意见与建议,对个别不适合应用常规的证据质量评级的方法来评价的问题,

中华医学杂志2024年10月29日第104卷第40期 Natl Med J China, October 29, 2024, Vol. 104, No. 40

3719

通过证据陈述和专家经验,形成共识推荐意见与建议,加强指南制订设计的透明度。虽然一些建议的形成缺乏高质量证据的支撑,但是GDG在形成建议时尽量考虑到该因素,并结合国内实际情况、国际经验和专家实践经验形成合理、可实施的共识建议[161],强化指南对各级医疗机构的儿科医师、从事疫苗接种服务的社区医务人员、从事儿童传染病防治的卫生专业人员在实践工作中的可参照性。

本指南制订专家委员会名单

联席主席:曾玫[复旦大学附属儿科医院感染传染科 国家儿童医学中心(上海)];马军(北京大学儿童青少年卫生研究所)

方法学家组:夏君(宁波诺丁汉 GRADE 中心 中国临床实践指南联盟);姚晓梅(加拿大 McMaster大学健康研究方法证据和影响系复旦大学附属儿科医院临床实践指南制定和评价中心)

执笔者:曾玫[复旦大学附属儿科医院感染传染科 国家儿童医学中心(上海)];夏君(宁波诺丁汉 GRADE 中心 中国临床实践指南联盟);冯天行(上海临床研究中心儿科);葛艳玲(复旦大学附属儿科医院感染传染科);常海岭(复旦大学附属儿科医院感染传染科)

核心专家组(按姓氏汉语拼音排序):陈志敏(浙江大学医学院附属儿童医院呼吸科);成怡冰(河南省儿童医院重症医学科);黄丽素(浙江大学医学院附属儿童医院呼吸科);刘钢(首都医科大学附属北京儿童医院感染科国家儿童医学中心);马军(北京大学儿童青少年卫生研究所);万朝敏(四川大学华西第二医院小儿感染科);夏君(宁波诺丁汉 GRADE中心中国临床实践指南联盟);许红梅(重庆医科大学附属儿童医院感染科);徐翼(广州市妇女儿童医疗中心感染科);姚晓梅(加拿大McMaster大学健康研究方法证据和影响系复旦大学附属儿科医院临床实践指南制定和评价中心);曾玫[复旦大学附属儿科医院感染科国家儿童医学中心(上海);邹映雪(天津市儿童医院呼吸科);朱晓东(上海交通大学医学院附属新华医院重症医学科)

工作组专家成员及审阅专家(按姓氏汉语拼音排序):毕晶(首都医科大学附属北京儿童医院保定医院感染科);陈益平(温州医科大学附属第二医院感染科);常海岭(复旦大学附属儿科医院感染传染科);陈必全(安徽省儿童医院感染科);陈素清(福建医科大学附属第一医院儿科);陈健(上海市疾病预防控制中心传染病所);蔡洁皓(复旦大学附属儿科医院感染传染科);邓慧玲(西安市中心医院儿科);邓莉(首都儿科研究所附属儿童医院感染科);冯天行(上海临床研究中心儿科);葛艳玲(复旦大学附属儿科医院感染传染科);郝建华(开封市儿童医院感染科);黄艳智(长春市儿童医院感染科);刘小乖(西安市儿童医院感染科);李继安(济南市儿童医院感染科);林道炯(海南省妇女儿童医学中心儿童感染科);刘静(湖南省儿童医院感染科);龙晓茹(重庆

医科大学附属儿童医院感染科);单庆文(广西医科大学第一附属医院儿科);田健美(苏州大学附属儿童医院感染科);田曼(南京市儿童医院呼吸科);王芳(河南省儿童医院感染科);王艳春(昆明市儿童医院感染科);叶乐平(北京大学第一医院儿科);赵东(武汉大学中南医院儿科);钟礼立(湖南省人民医院儿科);朱渝(四川大学华西第二医院小儿感染科);朱春晖(江西省儿童医院感染科);朱庆雄(江西省妇幼保健院儿内科)

学术秘书:常海岭(复旦大学附属儿科医院感染传染科);葛艳玲(复旦大学附属儿科医院感染传染科),冯天行(上海临床研究中心儿科)

利益冲突 所有作者声明不存在利益冲突

参考文献

[1] Somes MP, Turner RM, Dwyer LJ, et al. Estimating the annual attack rate of seasonal influenza among unvaccinated individuals: a systematic review and meta-analysis[J]. Vaccine, 2018, 36(23): 3199-3207. DOI: 10.1016/j.vaccine.2018.04.063.

[2] Paget J, Staadegaard L, Wang X, et al. Global and national influenza-associated hospitalisation rates: estimates for 40 countries and administrative regions[J]. J Glob Health, 2023, 13:04003. DOI: 10.7189/jogh.13.04003.

[3] Li ZJ. Zhang HY, Ren LJ, et al. Etiological and epidemiological features of acute respiratory infections in China[J]. Nat Commun, 2021, 12(1):5026. DOI: 10.1038/s41467-021-25120-6.

[4] Liu YN, Zhang YF, Xu Q, et al. Infection and co-infection patterns of community-acquired pneumonia in patients of different ages in China from 2009 to 2020: a national surveillance study[J]. Lancet Microbe, 2023, 4(5): e330-e339. DOI: 10.1016/S2666-5247(23)00031-9.

[5] 李明,冯召录,曹玉等.中国2005—2013年流感暴发疫情的流行病学特征分析[J].中华流行病学杂志,2015,36(7):705-708.DO:10.3760/cma.jissn.0254-6450.2015.07.009.

[6] 曾晓旭,谢怡然,陈涛,等.中国2019—2020监测年度流感暴发疫情特征分析[J].国外医学:病毒学册,2021,28(5):359-363.

[7] Uscher-Pines L, Schwartz HL, Ahmed F, et al. Feasibility of social distancing practices in US schools to reduce influenza transmission during a pandemic[J]. J Public Health Manag Pract, 2020, 26(4):357-370. DOI: 10.1097/PHH.000000000001174.

[8] Tsang TK, Huang X, Guo Y, et al. Monitoring school absenteeism for influenza-like illness surveillance: systematic review and meta-analysis[J]. JMIR Public Health Surveill, 2023, 9:e41329. DOI: 10.2196/41329.

[9] Villani L, D'Amosio F, Ricciardi R, et al. Seasonal influenza in children: costs for the health system and society in Europe[J]. Influenza Other Respir Viruses, 2022, 16(5):820-831. DOI: 10.1111/irv.12991.

[10] Recommendations for Prevention and Control of Influenza in Children, 2023-2024[J]. Pediatrics, 2023, 152(4):e2023063772. DOI: 10.1542/peds.2023-063772.

[11] 龚龚,申鑫,严涵.等.2006-2019年中国季节性流感疾病负担

· 3720 ·

中华医学杂志 2024年10月29日第104卷第40期 Natl Med J China, October 29, 2024, Vol. 104, No. 40

估计[J]. 中华医学杂志, 2021, 101(08): 560-567./DOI: 10.3766/cma.j.cn|12137-20201210-03323. [12] Lai X, Rong H, Ma X, et al. The economic burden of influenza-like illness among children, chronic disease patients, and the elderly in China: a national cross-sectional survey[J]. Int J Environ Res Public Health, 2021, 18(12):6277. DOI: 10.3390/ijerph18126277. [13] 中华人民共和国中央人民政府.教育部办公厅关于做好冬季学校流行性疾病防控工作的通知[EB/OL]. [2024-03-07]. https://www.gov.cn/zhengce/zhengceku/202312/content_6918530.htm. [14] World Health Organization. Vaccines against influenza: WHO position paper-May 2022. Weekly Epidemiological Record. 2022-97(19): 185-208[EB/OL]. [2024-05-19]. https://www.who.int/publications/i/item/who-wer9719. [15] Uyeki TM, Bernstein HH, Bradley JS, et al. Clinical Practice Guidelines by the Infectious Diseases Society of America: 2018 Update on Diagnosis, Treatment, Chemoprophylaxis, and Institutional Outbreak Management of Seasonal Influenza[J]. Clin Infect Dis, 2019, 68(6):895-902. DOI: 10.1093/cid/ciy874. [16] 国家免疫规划技术工作组流感疫苗工作组.中国流感疫苗预防接种技术指南(2021-2022)[J]. 中华医学杂志, 2021, 101(40): 3287-3312. DOI: 10.3760/cma.jn|112137-20210913-02084. [17] 医政医管局国家卫生健康委办公厅,国家中医药管理局办公室.《流行性感冒诊疗方案(2020年版)》[EB/OL]. [2024-5-11]. http://www.nhc.gov.cn/yzygi/s7653p/202011/a943c67d55c74e589d23c81d65b5e221.shtml. [18] 国家呼吸系统疾病临床医学研究中心,中华医学会儿科学分会呼吸学组.儿童流感诊断与治疗专家共识(2020年版)[J]. 中华实用儿科临床杂志, 2020, 35(17):1281-1288. DOI: 10.3760/cma.jn.cn101070-20200224-00240. [19] World Health Organization. WHO handbook for guideline development, 2nd ed[EB/OL]. [2023-12-30]. https://apps who.int/iris/handle/10665/145714. [20] Andrews JC, Schünemann HJ, Oxman AD, et al. GRADE guidelines: 15. Going from evidence to recommendation-determinants of a recommendation's direction and strength[J]. J Clin Epidemiol, 2013, 66(7): 726-735. DOI: 10.1016/j.cjlinepi.2013.02.003. [21] Higgins JPT, Welch VA (Editors). Cochrane Handbook for Systematic Reviews of interventions version 6.2 (updated February 2021). The Cochrane Collaboration 2021. Available from www.cochrane-handbook.org. [22] Ga Wells BS, D O'connell, J Peterson, et al. The Newcastle-Ottawa Scale (NOS) for assessing the quality of non-randomised studies in meta-analyses[EB/OL]. [2023-04-04]. https://www.ohri.ca/programs/clinical epidemiology/oxford.asp. [23] National Heart, Lung, And Blood Institute. Quality assessment tool for before-after (pre-post) studies with no control group [EB/OL]. [2023-10-22]. https://www.nhlbi.nih.gov/health-topics/study-quality-assessment-tools. [24] Wang SY, Liu SZ, Chu K, et al. Immunogenicity and safety of an inactivated quadrivalent influenza vaccine candidate versus inactivated substantive action (2021-3-3-3-3-3-3-3-3-3-3-3-3-3-3-3-3-3-3-3-3-3-3-3-3-3-3-3-3-3-3-3-3-3-3-3-3-3-3-3-3-3-3-3-3-3-3-3-3-3-3-3-3-3-3-3-3-3-3-3-3-3-3-3-3-3-3-3-3-3-3-3-3-3-3-3-3-3-3-3-3-3-3-3-3-3-3-3-3-3-3-3-3-3-3-3-3-3-3-3-3-3-3-3-3-3-3-3-3-3-3-3-3-3-3-3-3-3-

[25] Hu Y, Shao M, Hu Y, et al. Immunogenicity and safety of an inactivated quadrivalent influenza vaccine: a randomized, double-blind, controlled phase III clinical trial in children aged 6-35 months in China[J]. Hum Vaccin Immunother, 2020, 16(7): 1691-1698. DOI: 10.1080/21645515.2020.1721994. [26] Liu X, Park J, Xia S, et al. Immunological non-inferiority and safety of a quadrivalent inactivated influenza vaccine versus two trivalent inactivated influenza vaccines in China: results from two studies[J]. Hum Vaccin Immunother, 2022, 18(6): 2132798. DOI: 10.1080/21645515.2022.132798. [27] 唐婧宁,冯光伟,刘书珍,等. 四价流感病毒裂解疫苗在6~35月龄婴幼儿接种的临床研究[J]. 中国病毒病杂志, 2023, 13(3):213-220. DOI: 10.16505/j.2095-0136.2023.3010. [28] Block SL, Falloon J, Hirschfield JA, et al. Immunogenicity and safety of a quadrivalent live attenuated influenza vaccine in children[J]. Pediatr Infect Dis J, 2012, 31(7): 745-751. DOI: 10.1097/INF.0b013e31825687b0. [29] Mallory RM, Nyborg A, Kalyani RN, et al. A study to evaluate the immunogenicity and shedding of live attenuated influenza vaccine strains in children 24-<48 months of age[J]. Vaccine, 2020, 38(5): 1001-1008. DOI: 10.1016/j.vaccine. 2019.11.055. [30] Domachowske JB, Pankow-Culot H, Bautista M, et al. A randomized trial of candidate inactivated quadrivalent influenza vaccine versus trivalent influenza vaccines in children aged 3-17 years[J]. J Infect Dis, 2013, 207(12): 1878-1887. DOI: 10.1093/infdis/jit091. [31] Langley JM, Carmona Martinez A, Chatterjee A, et al. Immunogenicity and safety of an inactivated quadrivalent influenza vaccine candidate: a phase III randomized controlled trial in children[J]. J Infect Dis, 2013, 208(4): 544-553. DOI: 10.1093/infdis/jit263. [32] Greenberg DP, Robertson CA, Landolfi VA, et al. Safety and immunogenicity of an inactivated quadrivalent influenza vaccine in children 6 months through 8 years of age[J]. Pediatr Infect Dis J, 2014, 33(6):630-636. DOI: 10.1097/INF.0000000000000254. [33] Hartvickson R, Cruz M, Ervin J, et al. Non-inferiority of mammalian cell-derived quadrivalent subunit influenza virus vaccines compared to trivalent subunit influenza virus vaccines in healthy children: a phase III randomized, multicenter, double-blind clinical trial[J]. Int J Infect Dis, 2015, 41: 65-72. DOI: 10.1016/j.ijid.2015.11.004. [34] Pepin S, Szymanski H, Rochín Kobashi IA, et al. Safety and immunogenicity of an intramuscular quadrivalent influenza vaccine in children 3 to 8 y of age: a phase III randomized controlled study[J]. Hum Vaccin Immunother, 2016, 12(12): 3072-3078. DOI: 10.1080/21645515.2016.1212143. [35] Pepin S, Dupuy M, Borja-Tabora C, et al. Efficacy, immunogenicity, and safety of a quadrivalent inactivated influenza vaccine in children 6-35 months: a multi-season randomised placebo-controlled trial in the Northern and Southern Hemispheres[J]. Vaccine, 2019, 37(13):1876-1884. DOI: 10.1016/j.vaccine.2018.11.074. [36] Vesikari T, Nauta J, Lapini G, et al. Immunogenicity and safety of quadrivalent versus trivalent inactivated subunit influenza influenza vaccine in children and adolescents: a phase III randomized study[J]. Int J Infect Dis, 2020, 92:29-37. DOI: 10.1016/j.ijid.2019.12.010. [37] Rodriguez Weber MA, Claeys C, Aranza Doniz C, et al.

中华医学杂志 2024年10月29日第104卷第40期 Natl Med J China, October 29, 2024, Vol. 104, No. 40

3721

Immunogenicity and safety of inactivated quadrivalent and trivalent influenza vaccines in children 18-47 months of age[J]. Pediatr Infect Dis J, 2014, 33(12): 1262-1269. DOI: 10.1097/INF.00000000000000463. [38] Langley JM, Wang L, Aggarwal N, et al. Immunogenicity and reactogenicity of an inactivated quadrivalent influenza vaccine administered intramuscularly to children 6 to 35 months of age in 2012-2013: a randomized, double-blind, controlled, multicenter, multicountry, clinical trial[J]. J Pediatric Infect Dis Soc, 2015, 4:242-251. DOI: 10.1093/jpids/piu098. [39] Wang L, Chandrasekaran V, Domachowske JB, et al. Immunogenicity and safety of an inactivated quadrivalent influenza vaccine in US Children 6-35 months of age during 2013-2014: results from a phase II randomized trial[J]. J Pediatric Infect Dis, 2015, 5:170-179. DOI: 10.1093/jpids/piv041. [40] Lee J, Lee KY, Kim JH, et al. Safety and Immunogenicity of an Egg-Cultivated Quadrivalent Inactivated Split-virion Influenza Vaccine (GC3110A) in Healthy Korean Children: a Randomized, double-blind, Active-controlled Phase III Study[J]. J Korean Med Sci, 2018, 33(13): e100. DOI: 10.3346/jkms.2018.33.e100. [41] Cadorna-Carlos JB, Nolan T, Borja-Tabora CF, et al. Safety, immunogenicity, and lot-to-lot consistency of a quadrivalent inactivated influenza vaccine in children, adolescents, and adults: a randomized, controlled phase III trial[J]. Vaccine, 2015, 33(21): 2485-2492. DOI: 10.1016/j.vaccine.2015.03.065. [42] Lee JH, Cho HK, Kim KH, et al. Evaluation of waning immunity at 6 months after both trivalent and quadrivalent influenza vaccination in Korean children aged 6-35 months[J]. J Korean Med Sci, 2019, 34: e279. DOI: 10.3346/jkms.2019.34. e279. [43] Eun BW, Lee TJ, Lee J, et al. A Randomized, Double-blind, Active-controlled Phase III Trial of a Cell Culture-derived Quadrivalent Inactivated Influenza Vaccine in Healthy South Korean Children and Adolescents 6 Months to 18 Years of Age[J]. Pediatr Infect Dis J, 2019, 38(9): e209-e215. DOI: 10.1097/INF.000000000000002406. [44] Choi UY, Kim KH, Lee KY, et al. Active-controlled phase III study of an egg-cultivated quadrivalent inactivated split-virion influenza vaccine (GC3110A) in healthy Korean children aged 6-35 months[J]. Vaccine, 2021, 39(15):2103-2109. DOI: 10.1016/j.vaccine.2021.03.005. [45] Shasha D, Valinsky L, Hershkowitz Sikron F, et al. Quadrivalent versus trivalent influenza vaccine: clinical outcomes in two influenza seasons, historical cohort study[J]. Clin Microbiol Infect, 2020, 26(1): 101-106. DOI: 10.1016/j.cmi.2019.05.003. [46] Nohynek H, Baum U, Syrjänen R, et al. Effectiveness of the live attenuated and the inactivated influenza vaccine in two-year-olds-a nationwide cohort study Finland, influenza season 2015/16[J]. Euro Surveill, 2016, 21(38): 30346. DOI: 10.2807/1560-7917.ES2016.21.38.30346. [47] Stockwell MS, Broder KR, Lewis P, et al. Assessing Fever Frequency After Pediatric Live Attenuated Versus Inactivated Influenza Vaccination[J]. J Pediatric Infect Dis Soc, 2017, 6(3):e7-e14. DOI: 10.1093/pids/piv028. [48] World Health Organization. Recommended composition of in fluenza virus vaccines for use in the 2012-2013

northern hemisphere in fl uenza season[J]. Wkly Epidemiol Rec, 2012, 87:83-95. [49] Ambrose CS, Levin MJ. The rationale for quadrivalent influenza vaccines[J]. Hum Vaccin Immunother, 2012, 8(1):81-88. DOI: 10.4161/hv.8.1.17623. [50] He G, Yang P, Yan Q, et al. Debate on the compositions of influenza B in northern hemisphere seasonal influenza vaccines[J]. Antimicrob Resist Infect Control, 2019, 8:164. DOI: 10.1186/si3756-019-0631-2. [51] 王晴张慕丽, 秦颖等.2011—2019年中国B型流感季节性、年龄特征和疫苗匹配度分析[J]. 中华流行病学杂志, 2020, 41(11): 1813-1817. DOI: 10.3760/cma.j.cn112338-20200318-00375. [52] Ray R, Dos Santos G, Buck PO, et al. A review of the value of quadrivalent influenza vaccines and their potential contribution to influenza control[J]. Hum Vaccin Immunother, 2017, 13(7): 1640-1652.DOI: 10.1080/21645515.2017.1313375. [53] Heikkinen T, Ikonen N, Ziegler T. Impact of influenza B lineage-level mismatch between trivalent seasonal influenza vaccines and circulating viruses, 1999-2012[J]. Clin Infect Dis, 2014, 59(11): 1519-1524. DOI: 10.1093/cid/ci664. [54] Belshe RB, Coeling K, Ambrose CS, et al. Efficacy of live attenuated influenza vaccine in children against influenza B viruses by lineage and antigenic similarity[J]. Vaccine, 2010, 28(9):2149-2156. DOI: 10.1016/j.vaccine.2009.11.068. [55] Grohskopf LA, Alyanak E, Ferdinands JM, et al. Prevention and Control of Seasonal Influenza with Vaccines: Recommendations of the Advisory Committee on Immunization Practices, United States, 2021-22 Influenza Season[J]. MMWR Reccomm Rep, 2021, 70(5): 128. DOI: 10.15585/mmr.rr7005a1. [56] 国家免疫规划技术工作组流感疫苗工作组.中国流感疫苗预防接种技术指南(2023—2024)[J].中华流行病学杂志, 2023, 44(10): 1507-1536. DOI: 10.3760/cma.j.cn112338-20230908-00139. [57] García A, Ortiz de Lejarazu R, Reina J, et al. Cost-effectiveness analysis of quadrivalent influenza vaccine in Spain[J]. Hum Vaccin Immunother, 2016, 12(9): 2269-2277. DOI: 10.1080/21645515.2016.1182275. [58] You JH, Ming WK, Chan PK. Cost-effectiveness of quadrivalent influenza vaccine in Hong Kong-A decision analysis[J]. Hum Vaccin Immunother, 2015, 11(3): 564-571. DOI: 10.1080/21645515.2015.10110116. [59] Yang MC, Tan EC, Su JJ. Cost-effectiveness analysis of quadrivalent versus trivalent influenza vaccine in Taiwan: a lifetime multi-cohort model[J]. Hum Vaccin Immunother, 2017, 13(1): 81-89. DOI: 10.1080/21645515.2016.1225636. [60] Zhu D, Lv M, Bai Y, et al. Cost-effectiveness analysis of quadrivalent seasonal influenza vaccines in Beijing: a modeling analysis[J]. Vaccine, 2022, 40(7):994-1000. DOI: 10.1016/j.vaccine.2022.01.006. [61] Recommended composition of influenza virus vaccines for use in the 2024-2025 northern hemisphere influenza season [EB/OL]. [2024-05-31]. https://cdn. who. int/media/docs/default - source / influenza / who -influenza-recommendations/vcm - northern - hemisphere - recommendation-2024-2025/recommended - composition - of - influenza-virus-vaccines-for-use-in-the-2024-2025-northern-hemisphere-influenza-season.pdf?sfvrsn=2e4924_7&download=true. [62] US Food Drug Administration. Use of trivalent influenza vaccines for the 2024-2025 U.S. influenza season[EB/OL].

· 3722 ·

中华医学杂志 2024年10月29日第104卷第40期

Nat Med J China, October 29, 2024, Vol. 104, No. 40

[2024-05-03] https://www.fda.gov/vaccines-blood-biologics / lot - release/use-trivalent-influenza-vaccines-2024-2025-us-influenza-season. [63] Centers for Disease Control and Prevention. National Center for Immunization and Respiratory Diseases (NCIRD). Information for the 2024-2025 Flu Season [EB/OL]. [2024-05-19]. https://www.sea/faq-flu-season-2024-2025.htm. [64] WHO. Vaccines against influenza: WHO position paper-May 2022[EB/OL]. [2024-05-19]. https://www.who.int/publications/i/item/who-wer9719. [65] Grohskopf LA, Blanton LH, Ferdinands JM, et al. Prevention and control of seasonal influenza with vaccines: recommendations of the Advisory Committee on Immunization Practices-United States, 2023-24 influenza season[J]. Morb Mortal Wikly Rep, 2023, 72(2): 1-25. DOI: 10.15585/mmwr.rr7202a1. [66] Ashkenazi S, Vertruyen A, Aristegui J, et al. Superior relative efficacy of live attenuated influenza vaccine compared with inactivated influenza vaccine in young children with recurrent respiratory tract infections[J]. Pediatr Infect Dis J, 2006, 25(10): 870-879. DOI: 10.1097/01.inf0000237289.66310.85. [67] Beshe RB, Edwards KM, Vesikari T, et al. Live attenuated versus inactivated influenza vaccine in infants and young children[J]. N Engl J Med, 2007, 356(7): 685-696. DOI: 10.1056/NEMoa065368. [68] Weinberg A, Song LY, Walker R, et al. Anti-influenza serum and mucosal antibody responses after administration of live attenuated or inactivated influenza vaccines to HIV-infected children[J]. J Acquir Immune Defic Syndr, 2010, 55(2): 189-196. DOI: 10.1097/QAI 08/013e3181e46308. [69] Levin MJ, Song LY, Fenton T, et al. Shedding of live vaccine virus, comparative safety, and influenza-specific antibody responses after administration of live attenuated and inactivated trivalent influenza vaccines to HIV-infected children[J]. Vaccine, 2008, 26(33): 4210-4217. DOI: 10.1016/j.vaccine.2008.05.054. [70] Williams KV, Li ZN, Zhai B, et al. A Randomized Controlled Trial to Compare Immunogenityic to Cell-Based Versus Live-Attenuated Influenza Vaccines in Children[J]. J Pediatric Infect Dis Soc, 2023, 12(6): 342-352. DOI: 10.1093/jpids/piad033. [71] Sokolow AG, Stallings AP, Kercsmar C, et al. Safety of live attenuated influenza vaccine in children with asthma[J]. Pediatrics, 2022, 149(4): e2021055432. DOI: 10.1542/peds.2021-055432. [72] Krishnan A, Dar L, Saha S, et al. Efficacy of live attenuated and inactivated influenza vaccines among children in rural India: a 2-year, randomized, triple-blind, placebo-controlled trial[J]. PLoS Med, 2021, 18(4): e1003609. DOI: 10.1371/journal.pmed.1003609. [73] Buchan SA, Booth S, Scott AN, et al. Effectiveness of live attenuated vs inactivated influenza vaccines in children during the 2012-2013 through 2015-2016 influenza seasons in Alberta, Canada: A Canadian Immunization Research Network (CIRN) Study[J]. JAMA Pediatr, 2018, 172(9): e181514. DOI: 10.1001/jamapediatrics.2018.1514. [74] Chung JR, Flannery B, Ambrose CS, et al. Live Attenuated and Inactivated Influenza Vaccine Effectiveness[J].

[43] Pediatrics, 2019, 143(2): e20182094. DOI: 10.1542/peds.2018-2094. [75] Grohskopf LA, Sokolow LZ, Olsen SJ, et al. Prevention and Control of Influenza with Vaccines: Recommendations of the Advisory Committee on Immunization Practices, United States, 2015-16 Influenza Season[J]. MMWR Morb Mortal Wikly Rep, 2015, 64(30):818-825. DOI: 10.15585/mmmwr.mm6430a3. [76] Grohskopf LA, Sokolow LZ, Broder KR, et al. Prevention and Control of Seasonal Influenza with Vaccines[J]. MMWR Recomm Rep, 2016, 65(5):1-54. DOI: 10.15585/mmmrr.6505a1. [77] Grohskopf LA, Sokolow LZ, Broder KR, et al. Prevention and Control of Seasonal Influenza with Vaccines: Recommendations of the Advisory Committee on Immunization Practices-United States, 2018-19 Influenza Season[J]. MMWR Recomm Rep, 2018, 67(3):1-20. DOI: 10.15585/mmmwr.6703a1. [78] American Academy of Pediatrics. AAP influenza immunization recommendations revised for 2018-19 season[EB/OL]. [2024-05-21]. https://publications.aap.org/aapnews/news/6697/AAP-influenza-immunization-recommendations-revised. [79] Ambrose CS, Wu X, Jones T, et al. The role of nasal IgA in children vaccinated with live attenuated influenza vaccine [J]. Vaccine, 2012, 30(48): 6794-6801. DOI: 10.1016/j.vaccine.2012.09.018. [80] Hof D. Babuis E, Worku S, et al. Live and inactivated influenza vaccines induce similar humoral responses, but only live vaccines induce diverse T-cell responses in young children[J]. J Infect Dis, 2011, 204(6): 845-853. DOI: 10.1093/infdisjir436. [81] Gibson E, Begum N, Martinón-Torres F, et al. Cost-effectiveness analysis of the direct and indirect impact of intranasal live attenuated influenza vaccination strategies in children: alternative country profiles[J]. J Mark Access Health Policy, 2016, 4. DOI: 10.3402/jmahp.v431205. [82] Carter NJ, Curran MP. Live attenuated influenza vaccine (FluMist®; Fluenz™): a review of its use in the prevention of seasonal influenza in children and adults[J]. Drugs, 2011, 71(12): 1591-1622. DOI: 10.2165/11206860-00000000-00000. [83] Nordin JD, Vazquez-Benitez G, Olsen A, et al. Safety of guidelines recomendting live attenuated influenza vaccine for routine use in children and adolescents with asthma[J]. Vaccine, 2019, 37(30): 4055-4060. DOI: 10.1016/j.vaccine.2019.05.081. [84] Caspard H, Steffey A, Mallory RM, et al. Evaluation of the safety of live attenuated influenza vaccine (LAIV) in children and adolescents with asthma and high-risk conditions: a population-based prospective cohort study conducted in England with the Clinical Practice Research Datalink[J]. BMJ, Open, 2018, 8(12): e023118. DOI: 11.136/bmjopen-2018-023118. [85] Turner PJ, Southern J, Andrews NJ, et al. Safety of live attenuated influenza vaccine in young people with egg allergy: multicentre prospective cohort study[J]. BMJ, 2015, 351:h6291. DOI: 10.1136/bmj.h6291. [86] Vesikari T, Karvonen A, Korhonen T, et al. A randomized, double-blind study of the safety, transmissibility and phenotypic and genotypic stability of cold-adapted influenza virus vaccine[J]. Pediatr Infect Dis J, 2006, 25(7): 590-595.

中华医学杂志 2024年10月29日第104卷第40期 Natl Med J China, October 29, 2024, Vol. 104, No. 40

3723

DOI: 10.1097/01.inf.0000220229.51531.47. [87] Wang S, Zheng Y, Jin X, et al. Efficacy and safety of a live attenuated influenza vaccine in Chinese healthy children aged 3-17 years in one study center of a randomized, double-blind, placebo-controlled phase 3 clinical trial, 2016/17 season[J]. Vaccine, 2020, 38(38): 5979-5986. DOI: 10.1016/j.vaccine.2020.07.019. [88] Santibanez TA, Kahn KE, Bridges CB. Do parents prefer inactivated or live attenuated influenza vaccine for their children? [J]. Vaccine, 2018, 36(48): 7300-7305. DOI: 10.1016/j.vaccine.2018.10.042. [89] Shono A, Kondo M. Parents' preferences for seasonal influenza vaccine for their children in Japan[J]. Vaccine, 2014, 32(39):5071-5076. DOI: 10.1016/j.vaccine.2014.07.002. [90] Jefferson T, Rivetti A, Di Pietrantonj C, et al. Vaccines for preventing influenza in healthy children[J]. Cochrane Database Syst Rev, 2018, 2(2): CD004879. DOI: 10.1002/14651858.CD004879. pub5. [91] Boddington NL, Pearson I, Whitaker H, et al. Effectiveness of influenza vaccination in preventing hospitalization due to influenza in children: a systematic review and meta-analysis [J]. Clin Infect Dis, 2021, 73(9):1722-1732. DOI: 10.1093/cid/cab270. [92] Chung JR, Flannery B, Gaglani M, et al. Patterns of influenza vaccination and vaccine effectiveness among young us children who receive outpatient care for acute respiratory tract illness? [J].AMA Pediatr, 2020, 174(7): 705-713. DOI: 10.1001/jamapediatrics.2020.0372. [93] Ferdinands JM, Thompson MG, Blanton L, et al. Does influenza vaccination attenuate the severity of breakthrough infections? A narrative review and recommendations for further research[J]. Vaccine, 2021, 39(28):3678-3695. DOI: 10.1016/j.vaccine.2021.05.011. [94] Olson SM, Newhams MM, Halasa NB, et al. Pediatric intensive care influenza investigators. Vaccine effectiveness against life-threatening influenza illness in US children[J]. Clin Infect Dis, 2022, 75(2): 230-238. DOI: 10.1093/cid/ciab931. [95] Flannery B, Reynolds SB, Blanton L, et al. Influenza Vaccine Effectiveness Against Pediatric Deaths: 2010-2014[J]. Pediatrics, 2017, 139(5):e20164244. DOI: 10.1542/peds.2016-4244. [96] Pan Y, Wang Q, Yang P, et al. Influenza vaccination in preventing outbreaks in schools: a long-term ecological overview[J]. Vaccine, 2017, 35(51): 7133-7138. DOI: 10.1016/j.vaccine.2017.10.096. [97] 陈达芹, 蒋亚文, 黄芳, 等. 深圳市学龄儿童接种流感疫苗对缺课预防效果的实证研究[J]. 中华流行病学杂志, 2021, (10). DOI: 10.3760/cma.j.cn112338-20210723-00580. [98] Esposito S, Marchisio P, Cavagna R, et al. Effectiveness of influenza vaccination of children with recurrent respiratory tract infections in reducing respiratory-related morbidity within the households[J]. Vaccine, 2003, 21(23): 3162-3168. DOI: 10.1016/s0264-410x(03)00253-6. [99] 湖南省预防医学会. 流感疫苗公费接种项目方案专家共识[J]. 中华预防医学会杂志, 2020, 54(12): 1364-1377. DOI: 10.10376/cma.j.cn112150-20200806-01009. [100] Zhang J Nian X, Li X, et al. The epidemiology of influenza and the associated vaccines development in china: a review[J]. Vaccines (Basel), 2022, 10(11): 1873. DOI:

[101] 10.3390/vaccines10111873. [102] 13. Harrison R, Mubareka S, Papenburg J, et al. AMMI Canada 2023 update on influenza: management and emerging issues[J]. J Assoc Med Microbiol Infect Dis Can, 2023, 8(3): 176-185. DOI: 10.3138/jammi-2023-07-12. [102] Aoki FY, Allen UD, Mubareka S, et al. Use of antiviral drugs for seasonal influenza: foundation document for practitioners--update 2019[J]. J Assoc Med Microbiol Infect Dis Can, 2019, 4(2): 60-82. DOI: 10.3138/jammi.2019.02.08. [103] Centers for Disease Control and Prevention. Antiviral medications recommended for treatment and chemoprophylaxis of influenza. Influenza antiviral medications: programophylaxis on fluenza. Influenza antiviral medications: gov/flu/professionals/antivirals/summary-clinicians.htm. [104] Welliver R, Monto AS, Carewicz O, et al. Effectiveness of oseltamivir in preventing influenza in household contacts: a randomized controlled trial[J]. JAMA, 2001, 285(6):748-754. DOI: 10.1001/jama.285.6.748. [105] Hayden FG, Belshe R, Villanueva C, et al. Management of influenza in households: a prospective, randomized comparison of oseltamivir treatment with or without postexposure prophylaxis[J]. J Infect Dis, 2004, 189(3): 440-449. DOI: 10.1086/381128. [106] Ikematsu H, Hayden FG, Kawaguchi K, et al. Baloxavir Marboxil for Prophylaxis against Influenza in Household Contacts[J]. N Engl J Med, 2020, 383(4): 309-320. DOI: 10.1056/NEJMa1915341. [107] Shinjoh M, Takano Y, Takahashi T, et al. Postexposure prophylaxis for influenza in pediatric wards oseltamivir or zanamivir after rapid antigen detection[J]. Pediatr Infect Dis J, 2012, 31(11): 1119-1123. DOI: 10.1097/INF.0b013e318260265a. [108] Ishiguro N, Ayamada R, Nasuhara Y, et al. Three-day regimen of oseltamivir for postexposure prophylaxis of influenza in wards[J]. J Hosp Infect, 2016, 94(2):150-153. DOI: 10.1016/j.jhin.2016.05.012. [109] Talbird SE, Brogan AJ, Winiarski AP. Oseltamivir for influenza postexposure prophylaxis: economic evaluation for children aged 1-12 years in the U.S.J]. Am J Prev Med, 2009, 37(5): 381-388. DOI: 10.1016/jamepre.2009.08.012. [110] Tsang TK, Lau LLH, Cauchemez S, et al. Household transmission of influenza virus[J]. Trends Microbiol, 2016, 24(2):123-133. DOI: 10.1016/j.tim.2015.10.012. [111] Rolfes MA, Talbot HK, McLean HQ, et al. Household transmission of influenza a viruses in 2021-2022[J]. JAMA, 2023, 329(6):482-489. DOI: 10.1001/jama.2023.0064. [112] Bosaeed M, Kumar D. Seasonal influenza vaccine in immunocompromised persons[J]. Hum Vaccin Immunother, 2018, 14(6):1311-1322. DOI: 10.1080/21645515.2018.1445446. [113] 张莉, 杨鹏, 段玮, 等. 2017—2018年流感流行季北京市中小学校流感疫苗接种对流感聚集性疫情的影响[J]. 国际病毒学杂志, 2020, 27(1): 11-14. DOI: 10.3760/cma.j.issn.1673-4092.2020.01.003. [114] European Centre for Disease Prevention and Control: antiviral treatment of influenza (europa. eu) [EB/OL]. [2024-05-19]. https://www.ecd.europa.eu/en/seasonal-influenza/prevention-and-control/antivirals. [115] 日本小儿科学会.2023/23季节性流感的治疗和预防指南[EB/OL]. [2024-05-11]. https://www.pmda.go.

· 3724 ·

中华医学杂志 2024年10月29日第104卷第40期 Natl Med J China, October 29, 2024, Vol. 104, No. 40

jp/PmdaSearch/iyakuSearch.

[116] Whitley RJ, Hayden FG, Reisinger KS, et. Oral oseltamivir treatment of influenza in children[J].

[116] Whitley RJ, Hayden FG, Reisinger KS, et. Oral oseltamiriv treatment of influenza in children[J]. Pediatr Infect Dis J, 2001, 20(2):127-133. DOI: 10.1097/00006454-200102000-00002.

[117] Johnston SL, Ferrero F, Garcia ML, et al. Oral oseltamivir improves pulmonary function and reduces exacerbation frequency for influenza-infected children with asthma[J]. Pediatr Infect Dis J. 2005, 24(3): 225-232. DOI: 10.1097/01.inf.0000154322.38267.ce.

[118] Heinonen S, Silvennoinen H, Lehtinen P, et al. Early oseltamivir treatment of influenza in children 1-3 years of age: a randomized controlled trial[J]. Clin Infect Dis, 2010, 51(8):887-894. DOI: 10.1086/656408.

[119] 何春卉,刘纯义,林广裕,等.多中心、随机、开放性评价磷酸奥司他韦颗粒剂治疗儿童流感疑似病例的有效性及安全性[J].中华儿科杂志,2017,55(6):462-467. DOI: 10.3760/cma.jssn.0578-1310.2017.06.014.

[120] 蔡向培. 磷酸奥司他韦颗粒治疗儿童流行性感冒[J]. 深圳中西医结合杂志, 2020, 30(11):159-160. DOI: 10.16458/j.cnki.1007-0893.2020.11.080.

[121] Portsmouth S, Hayden FG, Kawaguchi K, et al. Baloxavir Treatment in Adolescents With Acute Influenza: Subgroup Analysis From the CAPSTONE-1 Trial[J]. J Pediatric Infect Dis Soc, 2021, 10(4): 477-484. DOI: 10.1093/jipds/piaa145.

[122] Ison MG, Portsmouth S, Yoshida Y, et al. Early treatment with baloxavir marboxil in high-risk adolescent and adult outpatients with uncomplicated influenza (CAPSTONE-2): a randomised, placebo-controlled, phase 3 trial[J]. Lancet Infect Dis, 2020, 20(10):1204-1214. DOI: 10.1016/S1473-3099(20)30004-9.

[123] Baker J, Block SL, Matharu B, et al. Baloxavir Marboxil Single-dose Treatment in Influenza-infected Children: A Randomized, Double-blind, Active Controlled Phase 3 Safety and Efficacy Trial (miniSTONE-2) [J]. Pediatr Infect Dis J, 2020, 39(8):700-705. DOI: 10.1097/INF0000000000002747.

[124] Hirotsu N, Saisho Y, Hasegawa T, et al. Clinical and virologic effects of four neuraminidase inhibitors in influenza A virus-infected children (aged 4-12 years): an open-label, randomized study in Japan[J]. Expert Rev Anti Infect Ther, 2018, 16(2):173-182. DOI: 10.1080/14787210.2018.1421945.

[125] Sun Y, Wagatsuma K, Saito R, et al. Duration of fever in children infected with influenza A(H1N1)pdm09, A(H3N2) or B virus and treated with baloxavir marboxil, oseltamivir, laninamivir, or zanamivir in Japan during the 2012-2013 and 2019-2020 influenza seasons[J]. Antiviral Res, 2024, 228: 105938. DOI: 10.1016/j.antiviral.2024.105938.

[126] Kakuya F, Okubo H, Fujiyasu H, et al. Clinical effectiveness of baloxavir marboxil against influenza in three seasons [1]. Dpiat Art. 2022, 64(1): 516.99. DOI: 10.1111/ped.15169.

[127] Nezu K, Hayashida S, Nagano N, et al. Early fever resolution in early childhood influenza treated with baloxavir marboxil: a retrospective study compared to those with oseltamivir[J]. Medicina (Kaunas), 2023, 59(9): 1543. DOI: 10.3390/medicina59091543.

[128] Saito R, Osada H, Wagatsuma K, et al. Duration of fever and symptoms in children after treatment with baloxavir marboxil and oseltamivir during the 2018-2019 season

and detection of variant influenza a viruses with polymerase acidic subunit substitutions[J]. Antiviral Res, 2020, 183:104951. DOI: 10.1016/j.antiviral.2020.104951.

[129] Wagatsuma K, Saito R, Chon I, et al. Duration of fever and symptoms in influenza-infected children treated with baloxavir marboxil during the 2019-2020 season in Japan and detection of influenza virus with the PA E23K substitution[J]. Antiviral Res, 2022, 2011: 105310. DOI: 10.1016/j.antiviral.2022.105310.

[130] Nakazawa M, Hara K, Komeda T, et al. Safety and effectiveness of baloxavir marboxil for the treatment of influenza in Japanese clinical practice: a postmarketing surveillance of more than 3 000 patients[J]. J Infect Chemother, 2020, 26(7): 729-735. DOI: 10.1016/j.jiac.2020.04.014.

[131] Shobugawa Y, Saito R, Sato I, et al. Clinical effectiveness of neuraminidase inhibitors--oseltamivir, zanamivir, lanaminivir, and peramivir--for treatment of influenza A (H3N2) and A(H1N1)pdm09 infection: an observational study in the 2010-2011 influenza season in Japan[J]. J Infect Chemother, 2012, 18(6): 858-864. DOI: 10.1007/s10156-012-0428-1.

[132] Sugaya N, Sakai-Tagawa Y, Bamba M, et al. Comparison between virus shedding and fever duration after treating children with pandemic A H1N1/09 and children with A H3N2 with a neuraminidase inhibitor[J]. Antivir Ther, 2015, 20(1):49-55; DOI: 10.3851/IMP2798.

[133] Hikita T, Hikita H, Hikita F, et al. Clinical effectiveness of peramivir in comparison with other neuraminidase inhibitors in pediatric influenza patients[J]. Int I Pediatr, 2012, 2012:834181. DOI: 10.1155/2012/834181.

[134] Takemoto Y, Asai T, Ikezoe I, et al. Clinical effects of oseltamivir, zanamivir, laninamivir and peramivir on seasonal influenza infection in outpatients in Japan during the winter of 2012-2013[J]. Chemotherapy, 2013, 59(5):373-378. DOI: 10.1159/000362436.

[135] Ishiguro N, Koseki N, Kaiho M, et al. Clinical effectiveness of four neuraminidase inhibitors (oseltamivir, zanamivir, lananamivir, and peramivir) for children with influenza A and B in the 2014-2015 to 2016-2017 influenza seasons in Japan[J]. J Infect Chemother, 2018, 24(6):449-457. DOI: 10.1016/j.jiac.2018.01.013.

[136] Hirots N, Saiho Y, Hasegawa T. The effect of neuraminidase inhibitors on household transmission in Japanese patients with influenza A and B infection: a prospective, observational study[J]. Influenza Other Respir Viruses, 2019, 13(2): 123-132. DOI: 10.1111/irv.2590.

[137] Neuberger E, Wallick C, Chawla D, et al. Baloxavir vs oseltamivir: reduced utilization and costs in influenza[J]. Am J Manag Care, 2022, 28(3):e88-e95. DOI: 10.37765/ajm.2022.88786.

[138] Umemura T, Mutoh Y, Kawamura T, et al. Efficacy of baloxavir marboxil on household transmission of influenza infection[J]. J Pharm Health Care Sci, 2020, 6:21. DOI: 10.1186/s40780-020-00178-4.

[139] Ikematsu H, Baba T, Saito MM, et al. Comparative effectiveness of baloxavir marboxil and oseltamivir treatment in reducing household transmission of influenza: a post-hoc analysis of the blockstone trial[J]. Influenza Other Respir Viruses, 2024, 18(5): e13302. DOI:

中华医学杂志 2024年10月29日第104卷第40期 Natl Med J China, October 29, 2024, Vol. 104, No. 40

3725

10.1111/irv.13302. [140] Komeda T, Takazono T, Hosogaya N, et al. Comparison of household transmission of influenza virus from index patients treated with baloxavir marboxil or neuraminidase inhibitors: a health insurance claims database study[J]. Clin Infect Dis, 2021, 72(11): e859-e867. DOI: 10.1093/cid/cia1622. [141] Kommandantvold SA, Lemenuel-Diot A, Skedgel C, et al. A cost-effectiveness analysis of reduced viral transmission with baloxavir marboxil versus oseltamivir or no treatment for seasonal and pandemic influenza management in the United Kingdom[J]. Expert Rev Pharmacoecon Outcomes Res, 2024: 1-14. DOI: 10.1080/14737167.2024.2365421. [142] Dawood FS, Jara J, Gonzalez R, et al. A randomized, double-blind, placebo-controlled trial evaluating the safety of early oseltamivir treatment among children 0-9 years of age hospitalized with influenza in El Salvador and Panama[J]. Antiviral Res, 2016, 133: 85-94. DOI: 10.1016/j.antiviral.2016.07.007. [143] Muthuri SG, Venkatesan S, Myles PR, et al. Effectiveness of neuraminidase inhibitors in reducing mortality in patients admitted to hospital with influenza A H1N1pdm 09 virus infection: a meta-analysis of individual participant data[J]. Lancet Respir Med, 2014, 2(5): 395-404. DOI: 10.1016/S2213-2600(14)70041-4. [144] Louie JK, Yang S, Samuel MC, et al. Neuraminidase inhibitors for critically ill children with influenza[J]. Pediatrics, 2013, 132(6): e1539-e1545. DOI: 10.1542/peds.2013-2149. [145] Ramirez J, Peyrani P, Wiemken T, et al. A randomized study evaluating the effectiveness of oseltamivir initiated at the time of hospital admission in adults hospitalized with influenza-associated lower respiratory tract infection[J]. Clin Infect Dis, 2018, 67(5): 736-742. DOI: 10.1093/cid/ciy163. [146] Fielding JE, Kelly HA, Mercer GN, et al. Systematic review of influenza A(H1N1)pdm09 virus shedding: duration is affected by severity, but not age[J]. Influenza Other Respir Viruses, 2014, 8(2): 142-150. DOI: 10.1111/irv.12216. [147] Pronier C, Gacouin A, Lagathu G, et al. Respiratory Influenza viral load as a marker of poor prognosis in patients with severe symptoms[J]. J Clin Virol, 2021, 136: 104761. DOI: 10.1016/j.jcv.2021.104761. [148] Merckx J, Wali R, Schiller I, et al. Diagnostic accuracy of novel and traditional rapid tests for influenza infection compared with reverse transcriptase polymerase chain reaction: a systematic review and meta-analysis[J]. Ann Intern Med, 2017, 167(6): 394-409. DOI: 10.7326/M17-0848. [149] Centers for Disease Control and Prevention. Influenza (Flu). Overview of influenza testing methods. centers for disease control and prevention[EB/OL]. (2020-08-31) [2023-12-20] https://www.cdc.gov/flu/professionals/diagnosis/overview-testing-methods.htm. [150] Centers for Disease Control and Prevention. Influenza (Flu). Algorithm to assist in the interpretation of influenza testing results and clinical decision-making during periods when influenza are during in the community based on a randomised, parallel-group, double-blind, placeo-controlled, superiority trial[J]. Lancet Infect Dis, 2022, 22(5): 718-730. DOI: 10.1016/S1473-3099(21)00469-2. [153] Kawaguchi N, Koshimichi H, Ishibashi T, et al. Evaluation of drug-drug interaction potential between baloxavir marboxil and oseltamivir in healthy subjects[J]. Clin Drug Investig, 2018, 38(11): 1053-1060. DOI: 10.1007/s40261-018-0697-2. [154] Tobar Vega P, Caldeira E, Abad H, et al. Oseltamivir and baloxavir: Dual treatment for rapidly developing ARDS on a patient with renal disease[J]. IDCases, 2020, 21:e00819. DOI: 10.1016/j.idccr.2020.e00819. [155] Angelidakis G, Khawaja F, Mulanovich VE, et al. Combination of baloxavir and oseltamivir for treatment of baloxavir and oseltamivir in hematopoietic cell transplant recipied in the non- and so t. 10.1016/j.imicinf.2021.104895. [156] Harada N, Shibata W, Koh H, et al. Successful treatment with baloxavir marboxil of a patient with peramivir-resistant influenza A/H3N2 with a dual E119D/R292K substitution after allogeneic hematopoietic cell transplantation: a case report[J]. BMC Infect Dis, 2020, 20(1): 478. DOI: 10.1186/s12879-020-05205-1. [157] Salvatore M, Laplante JM, Soave R, et al. Baloxavir for the treatment of Influenza in allogeneic hematopoietic stem cell transplant recipied in the non- and so t. 10.1016/j. Clin Drug Investig. 2018, 38(11): 1053-1060. DOI: 10.10336. 0024-018-0697-2. [158] Macesic N, Laplaante JM, Aaron JG, et al. Baloxavir treatment of oseltamivir-resistant influenza A/H1pdm09 in two immunocompromised patients[J]. Transpl Infect Dis, 2021, 23(3):e13542. DOI: 10.1111/tid.13542. [159] Yoshimura Y, Sasaki H, Horiuchi H, et al. Early combination treatment with baloxavir and peramivir for hospitalized adults with influenza A in Yokohama, Japan [J]. Eur J Clin Microbiol Infect Dis, 2020, 39(9): 1637-1640. DOI: 10.007/s10096-020-03888-7. [160] Checkmahomed L, Padey B, Pizzorno A, et al. In Vitro Combinations of Baloxavir Acid and Other Inhibitors against Seasonal Influenza A Viruses[J]. Viruses, 2020, 12(10):1139. DOI: 10.3390/v12101139. [161] 冯录召,姜明月,伊赫亚,等.《世界卫生组织流感疫苗立场文件(2022年版)》解读[J].中华医学杂志,2022, 102(30): 2315-2318. DOI: 10.3760/cmaj.cn112137-20220518-01090.

decision-making during periods when influenza viruses are circulating in the community [EB/OL]. [2023-12-20]. https://www.ccd.gov/ftu/professionals/diagnosis/algorithm-results-circulating.htm. [151] 李亚锋.2016—2018年乐山市学龄前儿童流感流行病学分析及不同检测方法效能[J]. 公共卫生与预防医学, 2022, 33(2):84-87. DOI: 10.3969/j.issn.1006-2483.2022.02.019. [152] Kumar D, Ison MG, Mira JP, et al. Combining baloxavir marboxil with standard-of-care neuraminidase inhibitor in patients hospitalised with severe influenza (FLAGSTONE): a randomised, parallel-group, double-blind, placebo-controlled, superiority trial[J]. Lancet Infect Dis, 2022, 22(5): 718-730. DOI: 10.1016/S1473-3099(21)00469-2. [153] Kawaguchi N, Koshimichi H, Ishibashi T, et al. Evaluation of drug-drug interaction potential between baloxavir marboxil and oseltamivir in healthy subjects[J]. Clin Drug Investig, 2018, 38(11): 1053-1060. DOI: 10.1007/s40261-018-0697-2. [154] Tobar Vega P, Caldeira E, Abad H, et al. Oseltamivir and baloxavir: Dual treatment for rapidly developing ARDS on a patient with renal disease[J]. IDCases, 2020, 21:e00819. DOI: 10.1016/j.idccr.2020.e00819. [155] Angelidakis G, Khawaja F, Mulanovich VE, et al. Combination of baloxavir and oseltamivir for treatment of severe influenza infection in hematopoietic cell transplant recipients: a novel treatment strategy for a high-risk population[J]. Microbes Infect, 2022, 24(3): 10495. DOI: 10.1016/j.micinf.2021.104895. [156] Harada N, Shibata W, Koh H, et al. Successful treatment with baloxavir marboxil of a patient with peramivir-resistant influenza A/H3N2 with a dual E119D/R292K substitution after allogeneic hematopoietic cell transplantation: a case report[J]. BMC Infect Dis, 2020, 20(1): 478. DOI: 10.1186/s12879-020-05205-1. [157] Salvatore M, Laplate JM, Soave R, et al. Baloxavir for the treatment of Influenza in allogeneic hematopoietic stem cell transplant recipients previously treated with oseltamivir[J]. Transpl Infect Dis, 2020, 22(4): e13336. DOI: 10.1111/tid.13336. [158] Macesic N, Laplate JM, Aaron JG, et al. Baloxavir treatment of oseltamivir-resistant influenza A/H1pdm09 in two immunocompromised patients[J]. Transpl Infect Dis, 2021, 23(3):e13542. DOI: 10.1111/tid.13542. [159] Yoshimura Y, Sasaki H, Horiuchi H, et al. Early combination treatment with baloxavir and peramivir for hospitalized adults with influenza A in Yokohama, Japan [J]. Eur J Clin Microbiol Infect Dis, 2020, 39(9): 1637-1640. DOI: 10.1007/s10096-020-03888-7. [160] Checkmahomed L, Padey B, Pizzorno A, et al. In Vitro Combinations of Baloxavir Acid and Other Inhibitors against Seasonal Influenza A Viruses[J]. Viruses, 2020, 12(10):1139. DOI: 10.3390/v12101139. [161] 冯录召,姜明月,伊赫亚,等.《世界卫生组织流感疫苗立场文件(2022年版)》解读[J]. 中华医学杂志, 2022, 102(30): 2315-2318. DOI: 10.3760/cmaj.cn112137-20220518-01090.

推荐意见与 GRADE 证据分级

相关指南

• 儿童流感诊疗及预防指南（2024医生版） · 呼吸内科 2024
• 2024 儿童流行性感冒中西医结合诊疗指南 · 儿科 2024
• 中成药治疗儿童流感临床应用指南（2024年） · 呼吸内科 2024
• 中国流感治疗与药物预防临床实践指南（2025版） · 呼吸内科 2025
• 中国流感治疗与药物预防基层指南（2025版） · 呼吸内科 2025
• 标准与规范 | 中国百日咳诊疗与预防指南（2024版） · 综合与多学科 2024
• 新一代四环素类抗生素儿科应用临床实践指南（2026版） · 感染与传染病 2026