新一代四环素类抗生素儿科应用临床实践指南（2026版）

第一部分:方法学

一、指南制订组成员以及利益冲突管理

本指南专家组成员由儿童感染、呼吸、临床药学专家组成,并由中国临床实践指南联盟(GUIDANCE)的方法学团队提供方法学支持。上述所有临床专家和方法学家均声明不存在任何潜在的财务和专业利益冲突,经指南工作组确认可以参与本指南的制订工作。本指南在国际指南协作网进行了注册。

二、指南的适用范围和适用人群

本指南的推荐意见主要针对接受新一代四环素抗生素治疗的儿童,使用者为儿科临床医师和药师。

三、指南制订方法

本指南遵循国际循证临床实践指南的制订标准[30],撰写过程主要参考临床指南研究与评价系统(AGREE)[31],系统评价和荟萃分析优先报告的条目(PRISMA)以及国际实践指南报告规范(RIGHT)[32]进行质控和报道。

指南专家组通过讨论提出该指南中涉及的重要且普遍的临床问题后进行系统评价。专家组通过讨论和投票确定了每个临床问题下需要评价的结局指标,并将其归类为关键结局、重要结局和一般结局。在从证据到决策的过程中,指南工作组优

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先参考关键结局指标的证据,其次参考重要结局与一般结局。

使用推荐分级的评价、制订与评估(GRADE)对每一个临床结局的证据体证据把握度进行评价,包括证据体的偏倚风险、不一致性、间接性、不精确性和发表偏倚,以及证据是否显示出大效应、潜在混杂因素、剂量反应关系等方面,最终将证据把握度分为高、中、低和极低4个等级[30]。由指南专家组借助GRADE证据到决策框架综合考虑干预措施的利弊平衡、公平性、可接受度与可行性等因素,通过投票表决形成了当前每个临床问题的推荐意见。此过程中应用GRADEPro工具(网址:https://www.gradepro.org)构建“证据概要表”和“证据到决策”的框架,总结系统评价的结果。

指南将证据把握度和推荐强度相关联,推荐意见分为强推荐和弱推荐,弱推荐包括条件性推荐、酌情推荐或限定性推荐。当推荐高度依据患者的具体情况和价值观时,专家组使用条件性推荐;当推荐需要医师和患者共同商议决策时,专家组使用酌情推荐;当推荐需要附加详细说明以解释其适用限制时,使用限定性推荐[33]。干预措施的利弊差别越大,证据把握度越高、用户的价值偏好越趋同、成本效益越大,则考虑强推荐;反之则应考虑弱推荐,代表干预措施对目标人群的利弊近似,应该结合患者个体情况由医患共同决策或者该条推荐意见应有条件地适用于目标群体[30,33]。虽然证据把握度和推荐强度相关联,但是基于低质量证据在以下5种情况可以做出强推荐:(1)在威胁生命的情况下,低质量证据显示干预措施可能降低死亡率;(2)低质量证据显示干预措施不确定获益,但高质量证据显示该措施有害;(3)低质量证据显示干预

措施获益大小相似,但高质量证据显示其中一种危害更小或成本更低;(4)高质量证据明确显示治疗措施有着相似的高获益,但其中一种可能危害更大或成本更高;(5)干预方案不确定是否获益,但可能存在巨大的危害[33]。在做出强推荐时,使用“推荐”来陈述,而做出弱推荐时,使用“建议”来陈述推荐意见(表1)。此外,个别重要的临床问题不需要去采集和整合证据,不适合应用常规的证据质量评级的方法来评价,而专家组对干预措施带来获益的把握度极大,对于这类问题形成基于专家共识的强推荐意见,即良好实践主张(GPS)[34]。推荐意见需通过指南专家组投票表决,通过率超过80%的推荐意见作为本指南的推荐意见。通过率未达80%的推荐意见由指南专家组进行讨论并修改,并应用德尔菲方法再次投票表决,最终形成每一个临床问题的推荐意见与实施建议。

四、证据整合

方法学团队针对前述临床问题系统全面地检索了 PubMed、EMBASE、Web of Science、Cochrane Library、中国知网、万方和中国生物医学文献服务系统数据库。同时人工检索相关系统评价中纳入的研究和其参考文献以及美国食品药品监督管理局(FDA)、国家药品监督管理局(NMPA)、欧洲药品管理局(EMA)说明书来补充灰色文献。检索时间是自建库至2025年5月30日。2025年9月30日进行了最后一次手动文献检索和更新。

系统评价员两人一组独立进行文献筛查和数据提取,若遇分歧,则由方法学主席和临床主席协助解决。采用Cochrane偏倚风险评估工具对纳入的随机对照试验(RCT)进行偏倚风险评价[35];采用纽卡斯尔-渥太华量表(NOS)对纳入的观察性研究

第二部分:指南提出的问题及推荐意见

问题1:新一代四环素类药物是否可以用于8岁以下儿童?

推荐意见1:专家组建议在治疗由特殊病原体或耐药菌引起的感染时,若新一代四环素类药物是首选药物或者是联合治疗方案的备选药物之一,在其他备选药物因各种原因不能使用时可以用于8岁以下儿童。(低把握度证据,条件性推荐)

实施建议:(1)目前关于新一代四环素类药物对于儿童牙齿无明显损伤的结论主要基于8岁及以上儿童在8岁前暴露于多西环素后长达1~12年的随访数据以及对2岁以下婴幼儿暴露于多西环素后为期1年的随访数据,鉴于上述证据,专家组建议,在多西环素与米诺环素同等有效的情况下,应优先选用多西环素。(2)治疗疗程不宜超过21d,以降低因长疗程用药可能对发育期牙齿造成损害的风险。若疗程需超过21d,应在与感染专科医师共同评估后谨慎使用。(3)目前我国四环素类药物说明书在注意事项中明确提示不应用于8岁以下儿童,因此在处方用药前,医师应与家长充分沟通治疗的临床合理性、潜在获益与风险,在签署知情同意书后方可使用。

证据总结:11项回顾性观察性研究报道了新一代四环素治疗对儿童的牙齿变色和发育不良的长期影响[22, 38-47]。7项研究涉及多西环素[22, 38-43],包

括3项队列研究和4项单臂研究,分别有3项研究涉及米诺环素$^{[43-45]}$和替加环素$^{[43,46-47]}$,均为单臂观察性研究。

1. 多西环素:接受治疗的儿童被诊断为落基山斑疹热、中枢神经系统感染、非典型肺炎和哮喘等感染性疾病。绝大多数研究纳入观察的儿童在8岁前接受多西环素治疗,分别在8岁以后药物暴露后长达2~12年[22,38-40]和婴幼儿期药物暴露后1年[41-42]随访评估牙齿染色和发育不良事件。这些研究使用多西环素的初始剂量为每日2~4mg/kg,随后维持剂量多为每日1~2mg/kg,疗程多在7~10d,最长28d[40]。3项队列研究的荟萃分析提示不论是牙釉质发育不全还是牙齿染色,多西环素组与非暴露组差异无统计学意义(RD=0,95%CI:-0.04~0.04)[22,38-39]。这3项研究的基本信息如下:Lochary等[38]纳入了美国10例4.3~8.3岁(平均5.1岁)儿童,用药2~10d,在11~19岁(平均13.7岁)期间接受牙齿检查。Volovitz等[39]观察了以色列31例2.0~7.7岁(平均4.1岁)的儿童,用药10d,2~12年(平均间隔6.3年)后接受牙科检查。Todd等[22]纳入美国58例0.2~7.9岁(平均4.5岁)儿童,用药1~10d(平均7.3d),在8.1~15.6岁期间接受牙齿检查。另外4项单臂研究的荟萃分析结果提示,接受多西环素治疗的儿童发生牙齿染色的风险平均为3%(发生风险=0.03,95%CI:0.01~0.08)[40-43]。这4项研究基本特征如下:Forti和Benincori[41]纳入美国25例早产儿(年龄4~55d,体重1.29~3.26kg),用药1~10d,1年后接受牙齿检查;Poloczek[42]纳入282例1月龄至12岁儿童(其中176例年龄<2岁),用药5~8d,1年后接受牙齿检查;Pöyhönen等[40]纳入芬兰38例儿童(年龄0.6~7.9岁,平均4.7岁),用药2~28d(平均12.5d),接受牙科检查平均年龄14.2岁(与药物暴露平均间隔9.6年);此外,一项2024年基于美国FDA不良事件报告系统数据库的真实世界研究报道了103例8岁以下儿童使用多西环素的相关不良事件报告,但是用药与牙齿评估时间不详[43]。

2.米诺环素:Cascio等[44]开展的一项队列研究 纳入了意大利41例因布鲁氏菌病接受米诺环素治疗(21d疗程,2.5 mg/kg,2次/d)的8岁以下儿童,并在中位间隔7.2年后(平均年龄11.6岁)进行牙科检查。结果显示,与82例非暴露儿童相比,米诺环素 组牙釉质缺陷的发生率差异无统计学意义(34.1% 比36.6%,RR=0.93,95%CI:0.56~1.56)。曾娜等[45] 对中国76例住院患儿(其中33例<8岁)使用米诺

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环素(中位疗程12d)进行治疗,出院6个月后电话随访未发现任何牙齿变色或牙釉质异常的报告。此外,一项2024年基于美国FDA不良事件报告系统的真实世界研究在收集的15例米诺环素相关病例中也未发现其对牙齿有不良影响的报告[43]。

3. 替加环素:Zhu等[47]报道了12例接受替加环素治疗的8岁以下儿童(中位年龄5.2岁),用药日剂量(2.3±0.6)mg/kg、中位疗程12.5d后,于中位年龄9.1岁时接受牙科检查,发现2例(16.7%)出现牙齿变色或牙釉质异常。Aslan等[46]回顾性分析了91例患儿(中位年龄8岁),以1.0~1.2mg/kg或50mg,2次/d的方案治疗,中位疗程12d,随访2年。这2项研究的整合分析显示发生牙齿染色的风险为4%(发生风险=0.04,95%CI:0~1.00,)。此外,1项2024年发表的真实世界研究,从美国FDA不良事件报告系统数据库中收集到71例替加环素相关病例,未发现对牙齿影响,用药与牙齿评估时间不详[43]。现有极低把握度证据提示,替加环素在儿童中引起牙齿染色的总体风险可能较低(4%),但个别病例报告确实存在牙齿变色及釉质发育不良的现象[46]。受限于当前研究样本量小、随访时间不足以及部分数据报告不完整,替加环素与牙齿变色不良事件之间的关联尚需更多大样本、长期随访的研究予以确认。

2022年韩国1项基于全国儿科人群的真实世界研究评价接受过四环素及其衍生物(四环素、多西环素、米诺环素、奥马环素)治疗后出现牙齿变色和牙釉质发育不良的风险[48]。该研究筛选出2002至2015年期间全国曾经使用四环素衍生物处方记录的0~17岁儿童,并按年龄分为0~7岁组(487例)、8~12岁组(1695例)和13~17岁组(12649例),同时以1:4匹配未用药儿童作为对照组,结果显示,上述3个年龄组中,牙齿异常的10年累积发生率分别为7.0%(95%CI:4.7%~9.3%)、1.9%(95%CI:1.2%~2.6%)和1.6%(95%CI:1.3%~1.9%)。在各年龄组[0~7岁(调整后风险比=1.0)、8~12岁(调整后风险比=1.1)和13~17岁(调整后风险比=1.2)]中,四环素类药物暴露导致牙齿异常的风险差异均无统计学意义。因此,该研究结论认为0~7岁儿童和8~12岁儿童短期使用四环素类药物后出现牙齿异常的发生风险无明显增加[48]。

其他考虑:20世纪50~70年代很多文献报道出生到8岁以下儿童在牙齿发育期(恒牙釉质完全钙化之前)暴露第一代四环素类导致乳牙和恒牙的牙

釉质出现永久变色[22-23,49],暴露儿童的发生率23%~80%[50-52],新生儿即使短期用药后牙齿染色的发生率仍可高达92%[53],发生风险和变色程度与药物暴露年龄、用药疗程(超过21d)、次数和剂量呈正相关[23,50,54]。基于第一代四环素类引起牙齿损害数据报告,考虑到四环素类药物在具有骨生成功能的组织中都会形成稳定的钙复合物,美国FDA对于所有四环素类药物包装说明书都标签警告“四环素类药物与牙釉质钙整合可导致釉质发育不良和永久性牙齿变色,不推荐用于8岁以下儿童,除非无其他有效的药物可替代”[24-29]。多西环素于1967年在美国批准上市,在全球应用广泛,其与钙整合力为19%,较四环素盐(39.5%)和二甲基氯四环素(74.5%)低2~3倍[55];此外,多西环素的治疗剂量较第一代四环素类减少90%以上,而且推荐治疗通常不超过14d[3,56],因此,理论上多西环素引起牙齿异常的可能性低[56]。米诺环素引起牙齿变色可能与年龄无关,口服米诺环素吸收后通过铁螯合形成不溶性复合物,可导致牙齿染色;另外,米诺环素在牙龈液中排出浓度高,并且在体外具有矿化牙釉质的能力,可能通过牙髓扩散引起牙齿变色[57]。

推荐理由:2006年美国疾病控制与预防中心推荐对于所有疑似感染蜱传立克次体病的儿童,多西环素是首选治疗药物,2016年诊疗方案更新时再次说明研究证据并未显示多西环素引起牙齿变色[58],这一结论与上述系统评价所发现的数据一致。2018年美国儿科学会更新修订了多西环素在儿科患者中使用的年龄限制,明确推荐多西环素使用无需考虑患者的年龄限制,可以用于任何年龄段儿童患者,疗程不超过21d,并建议用多西环素代替第一代四环素类可以安全地用于8岁以下的儿童患者短期使用,在用药注意事项中删除了多西环素可能引起牙齿变色的描述[59]。美国“临床顾问”更新版将多西环素与阿奇霉素并列推荐作为治疗所有儿童肺炎支原体肺炎的一线用药[12]。目前国内指南在MRMP广泛流行的背景下,仍对新一代四环素类药物用于8岁以下儿童患者保持审慎态度[60-62]。耐碳青霉烯类革兰阴性杆菌是近20年来我国临床面临的棘手问题[63-64],我国儿科住院患者侵袭性CRAB和耐碳青霉烯类肺炎克雷伯菌(CAKP)儿童病死率高达25%和14.3%[65]。立克次体病和布鲁氏菌病在我国儿童中呈地方性流行[66-67]。因此,专家组建议当多西环素、米诺环素和替加环素是治疗儿童特殊感染病原体(如立克次体、莱姆病、

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鼠疫等)的首选药物或者治疗耐药菌感染(MRMP、CRE、CRAB等)无其他合适的药物可选用,而四环素类药物对这些耐药菌敏感,可以用于8岁以下儿童。此外,专家组建议在儿童用药期间及治疗后关注牙齿健康的长期随访,开展更多长期、前瞻性的高质量研究,持续积累与完善安全性证据,以系统评估其在儿童群体中的长期安全性。

问题2:第二代四环素类药物在儿科感染性疾病治疗中应该如何合理选用?

推荐意见2:(1)首选多西环素治疗所有年龄段(0~17岁)儿童立克次体病、埃立克体病、无形体病、莱姆病、回归热、腺鼠疫和局灶性皮肤炭疽(中等把握度证据,条件性推荐);(2)首选多西环素用于所有年龄段儿童鼠疫、1月龄以上儿童炭疽和青少年性传播疾病(梅毒、衣原体感染、淋病)的暴露后预防(低把握度证据,条件性推荐);(3)多西环素可用于8岁及以上儿童旅行者预防疟疾(低把握度证据,限定性推荐);(4)多西环素可作为目标治疗儿童创伤弧菌和嗜水气单胞菌引起的重度皮肤软组织感染的联合用药(低等把握度证据,酌情推荐);(5)多西环素或米诺环素可作为首选药物治疗0~17岁儿童大环内酯类耐药非典型病原体(肺炎支原体和肺炎衣原体)引起的社区获得性肺炎(CAP)和青少年中重度痤疮(中等把握度证据,条件性推荐);(6)多西环素可以作为备选药物治疗衣原体引起的儿童性传播感染(低把握度证据,酌情推荐);(7)多西环素或米诺环素可以在其他抗生素不适合选用时,可用于目标治疗对其敏感的轻中度社区获得性耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)引起的皮肤软组织感染的备选用药(低把握度证据,限制推荐);(8)米诺环素可作为目标联合用药治疗对其敏感的CRAB及嗜麦芽窄食单胞菌感染的备选药物。(低把握度证据,限定性推荐)

实施建议:(1)对于8岁以下儿童,使用多西环素或米诺环素前应充分告知家长用药依据、潜在获益与风险,并取得知情同意。(2)目前有关四环素对于8岁以下儿童牙齿损害的安全性证据主要来自多西环素相关研究,自2018年起,美国儿科学会推荐多西环素可用于所有年龄段儿童[59],因此,在多西环素和米诺环素均可选的情况下,8岁以下儿童宜优先选用多西环素。(3)多西环素和米诺环素口服生物利用度均高于90%[68],推荐口服用药治疗轻中度社区获得性感染。(4)药物选择应综合考虑药敏结果、药物可及性、价格、感染部位及患儿肝肾功

能等因素。(5)药物用法用量:多西环素2.0~2.2 mg/kg(最大剂量100 mg/次),1次/12 h,口服或静脉注射,治疗鼠疫首剂可使用负荷剂量4.0~4.4 mg/kg;米诺环素:首剂4 mg/kg(最大剂量200 mg/次),间隔12 h后应用维持量2 mg/kg(最大剂量100 mg/次),1次/12 h,口服。

证据总结:系统梳理NMPA[69]、FDA[24-29]和EMA[70]批准的现行药品说明书,世界卫生组织儿童基本药物清单(第10版)(2025年)[71]、世界卫生组织“可用类、慎用类、备用类”抗生素手册(2022年)[72]、国家抗微生物治疗指南(第3版)(2023年)[21]、红皮书:传染病委员会报告(2024-2027)[73]、英国国家儿童处方集(2016)[74]和尼尔森儿科抗微生物治疗指南(2025年版)[75]等权威参考书以及2001至2025年间发布的国内外相关指南与共识[8-17、60-62、76-100],汇总第二代四环素类药物在儿童感染性疾病中的适应证和用法。

多西环素与米诺环素分别于1967年与1971年获FDA批准,在感染领域广泛应用[4.5]。根据中国、美国及欧盟药品说明书[24-29,69-70],两者均获批用于:(1)肺炎支原体、鹦鹉热衣原体等敏感菌引起的呼吸道感染; (2)衣原体或支原体引起的尿道炎、宫颈炎、腹股沟肉芽肿、软下疳等性传播感染; (3)眼部沙眼衣原体感染; (4)立克次体感染如落基山斑疹热、Q热、流行性和地方性斑疹伤寒、莱姆病、蜱传回归热等; (5)鼠疫、炭疽、霍乱、兔热病、布鲁氏菌病等特殊病原体感染; (6)中重度痤疮的辅助治疗。此外,多西环素还获批用于恶性疟的预防及吸入性炭疽暴露后预防[25];米诺环素亦获批用于海分枝杆菌感染及脑膜炎奈瑟菌鼻咽部去定植[26]。

多项指南和权威组织机构进一步明确其临床应用地位:多西环素被推荐作为蜱传播疾病(立克次体病、埃立克体病和无形体病)$^{[13-14,59,73]}$、莱姆病$^{[15-16,59,76-77]}$、回归热$^{[59,73]}$、Q热$^{[78]}$、鼠疫$^{[59,73,82-83]}$、炭疽$^{[21,59,73-74,84-85]}$治疗的首选药物;我国推荐多西环素和米诺环素可以作为农原体性传播疾病和沙眼的备选治疗$^{[21,91]}$,美国推荐多西环素作为衣原体和生殖道支原体引起的性传播疾病一线治疗$^{[74,90]}$。我国2023年霍乱诊疗方案将氟喹诺酮类、四环素类和大环内酯类列为平等推荐抗生素$^{[79]}$,WHO将阿奇霉素作为首选,多西环素作为儿童备选$^{[71-72]}$。我国2024年专家共识推荐多西环素和米诺环素用于目标治疗儿童MRMP肺炎$^{[10],2025年更新的儿童肺炎支原体肺炎指南推荐多西环素或米诺环素可

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以用于治疗MRMP肺炎、高热起病并有重症风险的肺炎支原体肺炎、大环内酯类药物无反应性肺炎支原体肺炎、重症和暴发型肺炎支原体肺炎治疗,8岁以下儿童使用需要知情同意[61]。2024年我国儿童CAP指南推荐8岁以上儿童可以选用口服多西环素或米诺环素经验性治疗轻症CAP[60]。多个皮肤科指南推荐多西环素或米诺环素用于中重度痤疮或外用治疗效果不佳的轻度痤疮(主要是痤疮丙酸杆菌感染)[95-96]。米诺环素还被推荐用于联合治疗CRAB和嗜麦芽窄食单胞菌感染[63,101-104]以及单药治疗社区获得性MRSA引起的皮肤软组织感染[94]。此外,多西环素被推荐用于所有年龄段儿童鼠疫[59,73,82-83]、1月龄以上儿童炭疽[73-75,84-85]、青少年性传播疾病(梅毒、衣原体感染、淋病)的暴露后预防[73,90-92]和旅行者预防疟疾[73-74,100]。

其他考虑:多西环素和米诺环素口服生物利用度高,组织分布广泛,可透过血脑屏障(多西环素的脑脊液渗透率11%~56%,米诺环素亲脂性更强,更易透过血脑屏障[68]),适用于不同部位感染[3,68,105]。两者对多种病原体具有抗菌活性,包括非典型病原体(支原体、衣原体、军团菌)、立克次体、螺旋体、柯克斯体、巴尔通体属、布鲁菌属、霍乱弧菌、鼠疫耶尔森菌、甲氧西林敏感葡萄球菌、痤疮丙酸杆菌、部分革兰阴性杆菌等[21,73,105-106]。治疗不动杆菌属、肠杆菌科、流感嗜血杆菌、淋病奈瑟菌、脑膜炎奈瑟菌、单核细胞增生李斯特菌、金黄色葡萄球菌及肺炎链球菌等感染时,建议依据药敏结果选用[25-26]。目前全国监测数据显示,米诺环素对嗜麦芽窄食单胞菌耐药率为1.4%[107],对鲍曼不动杆菌的耐药率为12.4%[108],支持其用于上述耐药菌的联合治疗。全球范围内01/0139血清群对多西环素的加权耐药率为5%[109],2018年北京报道0139群对多西环素的耐药率仅为3.45%(1/29)[110]。安徽监测数据显示2022至2024年01群霍乱弧菌对阿奇霉素的耐药率高达96.3%(26/27)[111]。我国2005至2019年538株脑膜炎奈瑟菌对米诺环素敏感率为95.2%[112]。基于成人用药的安全性系统综述,常见不良反应包括胃肠道反应、光敏反应和食管损伤等[113],服用多西环素24h后日光照射易发生日光性皮炎(6.0%~35.8%[114],米诺环素口服溶解后酸性较强,食管损伤风险更高,建议服药时饮用足量水并保持直立至少30 min[115]。米诺环素更易透过血脑屏障,更易导致头晕、头痛等中枢神经系统症状[113]。儿科相关报道少,但是应注意这些不良反应。

推荐理由:以多西环素和米诺环素为代表的第二代四环素类药物抗菌谱广,口服用药的药代动力学特性好,生物利用度高[2-4,25-26]。虽然两种药物适用于不同部位感染,但是考虑到说明书对四环素类药物用于8岁以下儿童的限制[25-26],因此儿科临床应用应掌握合理治疗和预防用药的指征,不应在儿科患者中作为常用抗生素经验使用。研究显示多西环素可用于性传播感染暴露后预防会诱导淋病奈瑟菌和金黄色葡萄球菌耐药[116]。

根据国内外指南、重要权威机构的推荐建议和我国细菌耐药数据,专家组推荐多西环素用于目标治疗立克次体病、莱姆病尤其是神经莱姆病、腺鼠疫、局灶性皮肤炭疽、MRMP肺炎、重症肺炎支原体肺炎、霍乱的一线用药,无论年龄大小;推荐用于治疗青少年轻中度皮肤痤疮、支原体或者衣原体感染引起的性传播疾病以及8岁以上儿童疑似肺炎支原体和衣原体引起的CAP的一线用药,可以用于鼠疫、炭疽、性传播疾病(梅毒、衣原体感染、淋病)暴露后预防及旅行者到疟疾流行地区的预防。

专家组推荐二代四环素类药物用于社区获得性MRSA皮肤软组织感染、CRAB及嗜麦芽窄食单胞菌感染主要基于以下考量,当标准或首选抗生素治疗方案因耐药、不可及、禁忌或不耐受等原因无法使用时,上述感染在儿童中若得不到有效控制,可能迅速进展为全身性播散或局部侵袭性感染。尽管目前缺乏直接比较第二代四环素类药物与标准疗法疗效的临床研究,但现有体外药敏数据表明病原体对多西环素或米诺环素敏感,提示其具有潜在临床疗效。因此,在依据药敏结果、权衡感染严重性与治疗需求后,条件性地将其作为备选方案是合理的,后在控制感染、避免病情恶化。

问题3:如何定位第二代四环素类药物用于治疗儿童肺炎支原体肺炎?

推荐意见3:(1)多西环素作为治疗所有年龄段(0~17岁)儿童MRMP肺炎的首选药物(中等把握度证据,强推荐);(2)多西环素作为经验治疗MRMP高流行地区所有年龄段儿童重症肺炎支原体肺炎或大环内酯类治疗无反应肺炎支原体肺炎的首选药物(中等把握度证据,强推荐);(3)多西环素和米诺环素作为经验治疗MRMP高流行地区8岁及以上儿童肺炎支原体肺炎的首选药物(中等把握度证据,强推荐);(4)多西环素和米诺环素作为治疗大环内酯类敏感肺炎支原体(MSMP)肺炎的备选药物。(GPS,强推荐)

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实施建议:(1)8岁以下儿童使用多西环素或米诺环素治疗前应充分告知家长用药依据及潜在风险,并签署知情同意书。(2)多西环素与米诺环素口服生物利用度高,分别为95%和95%~100%,主要在十二指肠吸收,服药时不受进食或乳制品影响,口服给药经济便利[3,68]。(3)多西环素可引起光敏性皮疹,严重者会脱甲,用药注意避免日光照射[114]。(4)米诺环素可引起剂量相关的前庭不良反应,服药后头晕、头昏或者眩晕[68,113],一旦发生时及时停药。另外,米诺环素口服溶解后酸性较强,食管损伤风险更高,不宜睡前服用,建议服药时饮用足量水并保持直立。(5)肝肾功能中重度损伤者慎用多西环素和米诺环素[3,25-26,105]。(6)WHO“可用类、慎用类、备用类”抗生素手册建议治疗轻中度CAP的抗生素疗程为3~5 d[72],多西环素与米诺环素半衰期长,具有抗生素后效应[7],推荐治疗轻中度肺炎支原体肺炎疗程5~7d,治疗重症肺炎支原体肺炎疗程7~10d,个体化疗程长短应综合考虑患儿的临床症状以及影像学肺部病变好转情况而定,一般用至热退稳定、全身症状明显改善、呼吸道症状部分好转后继续用药3~5 d[60],总疗程不超过14 d[12,60]。

证据总结:纳入3项RCT研究[117-119]和7项队列研究[120-126],其中6项研究患儿来自中国[117-119,122,124-125],3项研究患儿来自日本[120-121,123],1项研究患儿来自韩国[126]。患儿均为肺炎支原体肺炎,确诊肺炎支原体感染基于呼吸道标本核酸(RNA或者DNA)检测阳性,包括MRMP感染[117-119,124]、大环内酯类耐药和敏感的肺炎支原体感染(基于耐药基因检测或者药物敏感试验)[122-123,126]、大环内酯类药物治疗无反应性肺炎支原体肺炎或难治性肺炎支原体肺炎[125]。患儿年龄范围0~18岁,第二代四环素类药物治疗组与对照组具体为:多西环素单药对比大环内酯类(阿奇霉素或克拉霉素)或喹诺酮类(左氧氟沙星);米诺环素单药对比大环内酯类(阿奇霉素或克拉霉素)或喹诺酮类(左氧氟沙星或妥舒沙星)。

1.多西环素对比阿奇霉素或阿奇霉素联合甲强龙:2项RCT,疗程2周,入组病例均为8岁以上确诊为MRMP肺炎患儿[117,119]。多西环素组总有效率比阿奇霉素组提高44%(RR=1.44,95%CI:1.16~1.79)[117];可能平均缩短2.03 d用药后体温恢复正常的天数、3.06 d咳嗽缓解天数和2.94 d肺部啰音消失天数(MD=-2.03,95%CI:-2.23~-1.83;MD=

-3.06, 95%CI: -3.36~ -2.76; MD=-2.94, 95%CI: -3.36~ -2.52)。多西环素组比阿奇霉素组或阿奇霉素与甲泼尼龙联合组48h内和72h内的退热概率可能平均提高56%和31%(RR=1.56, 95%CI: 1.23~1.98; RR=1.31, 95%CI: 1.10~1.55)[119]。但是, 24h内的退热概率差异无统计学意义(RR=0.68, 95%CI: 0.37~1.27)。呕吐、腹泻、皮疹和肝功能异常的不良反应发生风险差异无统计学意义(RR=0.53, 95%CI: 0.12~2.31)[119]。所有结局指标的CI均较宽,覆盖无效值或方向不一,表明估计不稳定,且样本量较小、证据质量低或极低。

2. 米诺环素对比克拉霉素:1项RCT入组8岁及以上MRMP肺炎儿童,病程(5.1±2.5)d[118]。米诺环素组比克拉霉素组总有效率和48h内的退热概率可能平均提高31%和62%(RR=1.31,95%CI:1.06~1.62;RR=1.62,95%CI:1.14~2.30);同时用药后体温恢复正常天数、咳嗽缓解天数、肺部啰音消失天数、住院天数以及肺炎支原体DNA拷贝数可能平均缩短0.6d、2.2d、3.6d、3.9d和2.59个拷贝数(MD=-0.60,95%CI:-0.97~-0.23;MD=-2.20,95%CI:-3.53~-0.87;MD=-3.60,95%CI:-5.05~-2.15;MD=-3.9,95%CI:-5.44~-2.36;MD=-2.59,95%CI:-2.96~-2.22)。所有结局指标的CI均较宽,覆盖无效值或方向不一,表明估计不稳定,且样本量较小、证据质量极低。

3. 多西环素单药对比大环内酯类:4项队列研究观察了多西环素与大环内酯类治疗MRMP肺炎的疗效和安全性[121-122, 124, 126]。入组病例年龄和多西环素用法如下:1~14岁(中位年龄8岁,6岁以下占比22.4%),每日剂量4 mg/kg,疗程3~7 d[121];3~18岁(中位年龄8岁),首日4 mg/kg,之后每日2 mg/kg,连续10d,重症病例每日4 mg/kg,连续10 d[122];年龄10.0(8.5, 11.0)岁,每日4.4 mg/kg,疗程6(5, 7) d[124];年龄6(4, 9)岁,疗程>5 d[126]。口服多西环素组比大环内酯类组(包括阿奇霉素、克拉霉素、罗红霉素)可能提高治疗后24h内、48h内的退热概率($RR=5.06,95\%CI:1.00\sim25.55;RR=16.53,95\%CI:2.27\sim120.39)^{[121-122, 124]}$;可能减少治疗72h后退热患者比率($RR=0.09,95\%CI:0.01\sim1.56)^{[121]}$,可能减少腹痛、呕吐和皮疹不良反应的发生率($RR=0.05,95\%CI:0\sim0.85)^{[124]}$;可能缩短用药后体温恢复正常所需天数($MD=-2.36,95\%CI:-3.82\sim-0.90$)和住院天数($MD=-2.0,95\%CI:-3.05\sim-0.9528)^{[122, 124, 126]}$。所有结局指标的95%CI均较

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宽,覆盖无效值或方向不一,表明估计不稳定,且样本量较小、证据质量极低。

4.多西环素对比妥舒沙星:1项小样本队列研究对比多西环素与妥舒沙星治疗MRMP肺炎的疗效与安全性($n=29$),患儿中位年龄8岁(范围:1~14岁),用药疗程3~7$d^{[121]}$。多西环素组(每日4 mg/kg)比妥舒沙星组(每日12 mg/kg)24h内的退热概率高($RR=2.64$, 95%CI:1.13~6.17), 48h内的退热概率亦似乎有上升趋势,然而多西环素组72h的退热概率却低于对照组($RR=0.27$, 95%CI:0.01~6.23),且体温恢复时间虽略短($MD=2$, 95%CI:-1.79~3.75$),但差异无统计学意义。所有结局指标的CI均较宽,覆盖无效值或方向不一,表明估计不稳定,且样本量较小、证据质量极低,现有数据不足以说明多西环素与妥舒沙星在退热效果上存在明确差异。

5.米诺环素对比大环内酯类:2项队列研究对比米诺环素与大环内酯类治疗MRMP肺炎的疗效,患儿中位年龄8岁(范围:0~15岁)[120-121]。米诺环素(每日剂量为4 mg/kg,2次/d)比大环内酯类抗生素(如阿奇霉素、克拉霉素)在部分结局指标上显示出潜在优势,例如24 h内的退热概率($RR=1.88,95\%CI:0.80-4.38$)、48 h内的退热概率($RR=1.97,95\%CI:1.41-2.76$)及鼻咽部病原清除率($RR=2.12,95\%CI:1.41-3.19$),但在72 h的退热概率反而较低($RR=0.13,95\%CI:0.03-0.61$)[120-121]。米诺环素比妥舒沙星在48 h内的退热概率($RR=1.25,95\%CI:1.02-1.54$)方面显示出一定差异趋势,但24 h内的退热概率($RR=1.88,95\%CI:0.80-4.38$)、72 h的退热概率($RR=0.50,95\%CI:0.05-5.10$)和病原清除率($RR=1.28,95\%CI:0.98-1.68$)差异均无统计学意义[121]。这些研究均为单中心、观察性研究,样本量较小(多数结局样本量在65~100例),且多项指标的95%CI较宽,部分跨越无效线(如$RR=1$),提示效应估计不稳定,无统计学意义,证据把握度在低与极低之间。因此,现有研究尚不足以确定米诺环素相较于大环内酯类或妥舒沙星是否具有明确的临床优势,组间是否存在真实差异仍需高质量、大样本的前瞻性研究进一步验证。

6.多西环素对比米诺环素:2项回顾性队列研究,1项纳入62例严重大环内酯类药物耐药肺炎支原体感染的肺炎患者[125],1项纳入68例大环内酯类药物耐药肺炎支原体感染的肺炎患者[121]。研究结果显示,多西环素组比米诺环素组24h内的退热

概率可能提高45%(RR=1.45, 95%CI: 1.07~1.97)[121, 125],两组患者在影像学改善、咳嗽改善和湿啰音消失的时间上差异均无统计学意义,均未发生任何不良反应[125]。米诺环素或多西环素比妥舒沙星在用药后3d能更有效地降低肺炎支原体DNA拷贝数[121]。

其他考虑:国内外药物敏感试验研究显示多西环素和米诺环素对MSMP和MRMP敏感[7,127-131]。日本一项体外杀菌试验研究结果显示,克拉霉素和阿奇霉素对MSMP具有良好的杀菌作用,且优于多西环素和米诺环素,但对MRMP则没有杀菌作用,而多西环素和米诺环素对MRMP具有良好的杀菌作用,并且抗生素后效应可持续2d,明显优于妥舒沙星[7]。另外,肺炎支原体繁殖在6h后进入减缓期[132],米诺环素和多西环素的血药浓度峰值较高且半衰期长(t1/2>10h)[3,68],药代动力学参数有利于药物在肺炎支原体进入缓慢繁殖期后可以进入细胞内,发挥更好抗菌效果。

推荐理由:近年来MRMP在全球范围内呈上升趋势[133],我国2023年7月至2024年5月耐大环内酯类肺炎支原体的比例从80.00%急剧上升至93.02%[134],上海、北京等地的区域性研究亦表明肺炎支原体对大环内酯类药物几乎都呈高水平耐药,对多西环素、米诺环素和氟喹诺酮类药物均敏感[129-131]。国内和日本临床研究显示大环内酯类治疗儿童MRMP肺炎不仅反应差,而且肺实变、肝损伤和肺外脏器受累的发生率增加[135-136]。国内研究显示儿童MRMP肺炎较MSMP肺炎临床症状更严重(气促、胸腔积液更常见)[137]。一项系统性综述显示,MRMP肺炎患儿发热持续时间(1.71 d)、住院时间(1.61 d)、抗生素疗程(2.93 d)以及大环内酯类药物治疗后的退热时间(2.04 d)均长于MSMP肺炎患儿,大环内酯类药物治疗后持续发热超过48 h的风险也显著增加(OR=21.24),更多患者需要换用四环素类或氟喹诺酮类二线药物治疗(OR=4.42)[138]。体外药物敏感试验显示大环内酯类药物不能抑制肺炎支原体生长,因此,大环内酯类药物在我国已不适合作为一线首选药物用于经验治疗儿童肺炎支原体肺炎。既往研究已发现肺炎支原体肺炎严重程度与细菌载量相关[127],最近的系统综述显示无效或者延迟给予有效的抗感染药物治疗不能及时清除呼吸道MRMP,导致MRMP肺炎病情加重、并发症发生和难治[135]。综上分析,及时给予敏感的抗生素治疗儿童MRMP肺炎是必要的,尤其是重

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症和大环内酯类治疗无反应患者。

随着MRMP日益流行,多西环素、米诺环素逐渐成为治疗儿童肺炎支原体肺炎的一线选择药物之一[9,11-12]。日本在2011及2012年经历MRMP肺炎暴发流行后,在肺炎支原体肺炎中推荐使用米诺环素(8岁以上儿童)治疗儿童肺炎支原体肺炎[136]。2024年西班牙儿科感染学会推荐多西环素用于治疗所有年龄段儿童疑似MRMP肺炎、中枢神经系统受累或者免疫低下儿童的肺炎支原体肺炎[11]。2023年7月出版的美国临床顾问将多西环素与阿奇霉素并列推荐作为治疗儿童肺炎支原体肺炎的一线用药[12]。2024年儿童MRMP肺炎专家共识推荐多西环素和米诺环素用于治疗MRMP,8岁以下儿童使用需要家长知情同意[10]。2025年我国儿童肺炎支原体肺炎诊疗指南推荐多西环素和米诺环素用于治疗所有年龄段MRMP肺炎、高热起病并有重症风险的肺炎支原体肺炎、大环内酯类药物无反应性肺炎支原体肺炎、重症和暴发型肺炎支原体肺炎治疗,8岁以下儿童使用需要家长知情同意[61]。肺炎支原体不仅是我国5岁以上儿童CAP最常见的致病原(20.65%),也是5岁以下儿童常见的致病原(10.49%)[139],国内因肺炎支原体肺炎住院的儿科患者中50%以上见于5岁以下儿童[134,140]。

现有研究显示,多西环素和米诺环素在体外对肺炎支原体有良好的抗菌活性[127-131],临床观察数据表明,这两种药物在治疗MRMP肺炎中都显示良好的疗效。虽然喹诺酮类药物在临床疗效与多西环素或米诺环素无明显差异,但是考虑到此类类药物说明书均标示对于骨骼发育期儿童和青少年存在软骨损伤的风险,临床短期使用的影响尚不明确,部分家长仍顾虑其安全性问题,《国家抗微生物治疗指南》[21]和《抗生素临床应用指导原则(2015版)][141]明确提到喹诺酮类药物原则上避免用于18岁以下未成年儿童,而四环素类药物对于8岁以上儿童使用不受限制,且具有抗生素后效应[7]。尽管临床研究缺少高质量RCT研究且样本数有限,产生的直接临床证据把握度低,但是基于我国普遍存在的耐药现况、国内外指南对于MRMP治疗推荐以及体外药敏数据和药物杀菌试验研究结果,总体证据的把握度增加。

问题4:第三代四环素类药物在儿科感染性疾病治疗中应该如何选用?

推荐意见4:专家组建议替加环素可作为其他抗生素不适合选用时的备选药物,用于联合治疗

18岁以下儿童由CRAB或CRE引起的腹腔感染、呼吸机相关性肺炎以及由CRAB引起的复杂皮肤软组织感染。(极低把握度,限定性推荐)

实施建议:(1)替加环素治疗上述感染限于在有药敏试验结果支持的情况下选用,如果没有药敏试验结果,仅限于救治危重症感染;(2)替加环素在WHO“可用类、慎用类、备用类”分类中属于“备用类”抗生素,尽管其抗菌谱广,但应严格作为治疗多重耐药菌引起的危及生命感染的最后手段,并纳入限制使用级抗生素管理,因此,不推荐用于儿童社区获得性感染,尤其是CAP[142]。(3)目前替加环素用于18岁以下儿童属于超说明书用药[27,143],使用前需取得家长知情同意,并严格把握用药指征。(4)建议替加环素作为联合用药方案,用于治疗CRAB或CRE感染[19-20,63,101-104,144-145]。常规剂量为:8~11岁儿童每12小时静脉输注1.2mg/kg(最大剂量50mg),12~17岁每12小时静脉输注50mg[19],疗程7~14d[19-20,27,73,143-144]。(5)由于替加环素在肺内血管内皮组织中浓度较低,治疗呼吸机相关性肺炎时需考虑增加剂量[104,144]。基于成人研究中高剂量方案显示出的疗效优势,儿科专家建议儿童可采用初始剂量4mg/kg,随后每12小时给予2.0~3.2mg/kg的给药方案[18,20]。0~7岁儿童如需使用,可参照8~11岁儿童的用药方案。(6)尽管替加环素体外对甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌、万古霉素耐药肠球菌、艰难梭菌、脓肿分枝杆菌(偶然分枝杆菌、龟分枝杆菌)具有抗菌活性[1-3],但由于存在其他更安全有效的敏感药物,不推荐用于治疗儿童上述病原体所致感染。(7)重度肝功能损害者(Child Pugh分级C级)患者使用替加环素时,首剂和维持剂量均应减半使用[27,143]。(8)需警惕替加环素相关的低血糖风险。成人病例报道显示,在替加环素治疗期间,低血糖可能随时发生,并且可能很严重,在停用替加环素后可能持续数天。肾功能障碍或接受肾脏替代疗法的患者风险可能增加。儿童发生低血糖的症状可能比较隐匿,在使用中需注意监测血糖水平[146]。

证据总结:第三代四环素类药物是为应对耐药菌而研发的重要抗生素,包括替加环素、奥玛环素和依拉环素,相继于2005和2018年被FDA获批上市使用,于2012、2021和2023年我国NMPA获批上市。3种药物在我国批准的适应人群均为18岁及以上的成人患者,适应证主要集中于复杂的腹腔感染、急性细菌性皮肤及皮肤结构感染以及社区获

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中华医学杂志2026年3月24日第106卷第11期 Natl Med J China, March 24, 2026, Vol. 106, No. 11

得性细菌性肺炎。目前未收集到依拉环素和奥玛环素用于儿童的研究文献。系统检索后纳入了2012至2022年发表的12项研究[46-47, 147-156]，患者分别来自中国[47, 148-154]、土耳其[46, 155]、希腊[156]，主要探索替加环素治疗儿科重症感染的临床应用。纳入患儿年龄跨度为7d至17岁(以8岁以下为主)，覆盖重症肺炎、复杂腹腔及皮肤软组织感染、脓毒症、血流感染及移植术后多重耐药菌感染等多种危重情况。病原学以碳青霉烯耐药革兰阴性菌(CR-GNB)(如鲍曼不动杆菌、肺炎克雷伯菌)为主，多数患儿根据药敏结果接受替加环素目标治疗或经验性治疗。治疗方案多采用联合给药，负荷剂量1.0~6.5 mg/kg，维持剂量0.5~3.2 mg/kg，需依据年龄个体化调整，疗程不低于2d。

一项多中心Ⅱ期临床研究结果显示,针对8~11岁重症CAP、复杂腹腔感染和皮肤软组织感染患儿(无病原学描述),使用0.75、1.00和1.25 mg/kg3种替加环素剂量治疗3~14 d后,临床治愈率呈现剂量依赖性下降趋势,分别为94%(16/17)、76%(16/21)和75%(15/20)[147]。药物安全性分析显示,恶心是最常见的不良反应,总体发生率为50%(29/58),其中1.25 mg/kg剂量组恶心发生率显著高于0.75 mg/kg组(65%比18%,P=0.007)。

观察性研究结果显示,替加环素治疗后临床改善的平均发生率为69%(发生概率=0.69, 95%CI: 0.57~0.72)[46, 148-149, 151-152, 155-156],细菌清除的平均概率为64%(发生概率=0.64, 95%CI: 0.51~0.80)[148-149, 155-156],不良反应发生的风险为7%(发生风险=0.07, 95%CI:0.02~0.27)[46, 148-149, 151-152]。

关于替加环素对儿童牙齿安全性影响的研究证据有限且结论不一致。一项国内研究2022年报道12例8岁前使用替加环素(平均12.5 d)儿童在8岁以后接受随访,其中2例儿童出现牙齿变色和釉质发育不良[47];然而一项土耳其研究2024年报道91例使用替加环素(平均12 d)儿童(中位年龄8岁)在2年随访中未观察到牙齿异常[46]。2024年美国FDA不良事件报告系统数据库中收集到71例使用替加环素相关儿童病例,未发现对牙齿影响(用药与牙齿评估时间不详)[43]。现有证据提示牙齿染色的总体风险可能较低(4%左右)。

中国细菌耐药监测网2024年监测数据显示,MRSA、粪肠球菌和屎肠球菌对替加环素的耐药率分别为0、0和0.3%,大肠埃希菌对替加环素的耐药率为0.7%、克雷伯菌属为3.0%、肠杆菌属为2.6%、

沙门菌属为0.4%、柠檬酸杆菌属为1.1%、不动杆菌属为1.7%、嗜麦芽窄食单胞菌为5.9%,碳青霉烯类耐药克雷伯菌(CRKP)、CRAB的耐药率分别为6.9%、2.5%[107]。2023年全国细菌耐药监测报告(简要版)显示大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌对替加环素耐药率分别为0.2%、2.8%[108]。综上,替加环素对多种临床分离菌株保持高度敏感性。奥马环素和依拉环素上市时间较短,国内暂无针对二者的耐药性监测数据。

目前,中国、美国、欧盟对第三代四环素类药物(包括替加环素、依拉环素和奥玛环素)在儿科人群中的使用均持严格限制态度,一致说明该类药物的儿科临床研究尚不充分,18岁以下患者的安全性与有效性未完全明确,因此不应用于儿科患者,仅限于无其他替代药物治疗的严重感染,尤其强调,因传统四环素类药物存在牙齿着色和可逆性骨抑制风险,不推荐用于8岁以下儿童,除非其他药物无效或者禁用[27-29,69-70,142]。在成人适应证方面,替加环素获准用于复杂性腹腔内感染[27,69-70,142]、复杂性皮肤和软组织感染[27,69-70,142]和社区获得性细菌性肺炎[27,69,142];奥玛环素适用于急性细菌性皮肤和软组织感染和社区获得性细菌性肺炎[27,69];依拉环素适用于复杂性腹腔感染[29,69]。基于2012年发表的Ⅱ期临床试验数据[147],美国FDA于2013年更新了替加环素说明书,增加了针对儿童患者的给药方案:8~11岁儿童每12小时静脉输注1.2 mg/kg(最大量50 mg),12~17岁每12小时输注50 mg,疗程5~14 d[27]。该用法也被我国2018年替加环素临床应用细则推荐用于8岁及以上儿童[19]。目前尚无儿童使用依拉环素和奥玛环素的研究数据。

欧美和我国指南均明确推荐替加环素不作为一线药物[19-20, 63, 101-104, 144-145], 其仅被推荐用于治疗MDR-GNB、CRAB、CRE和嗜麦芽窄食单胞菌引起的感染,且通常是在首选或更优药物不可用、无效或不耐受时的选择。对于中重度感染,尤其是在CRAB或CRE引起的菌血症、肺炎等严重感染,所有指南的共识是推荐以替加环素为基础的联合治疗方案,而非单药治疗,这是为了增强协同杀菌效果、防止继发耐药并提高治疗成功率。例如,我国推荐其用于治疗多重耐药鲍曼不动杆菌感染、CRE感染的目标治疗(不包括中枢神经系统和尿路感染)[19],CRAB引起肺部感染的联合用药[63],肺炎和血流感染以及CRE引起的血流感染和腹腔感染(疗程10~14d,联合用药)以及耐万古霉素肠球菌

中华医学杂志2026年3月24日第106卷第11期 Natl Med J China, March 24, 2026, Vol. 106, No. 11

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引起的腹腔感染(单药,5~7d)[144]。2022年欧洲指南推荐替加环素联合疗法用于重症CRE感染,并作为舒巴坦耐药CRAB感染的备选药物,建议在重症或高危患者中采用大剂量方案[104]。美国指南建议替加环素可用于治疗12岁及以上儿童嗜麦芽窄食单胞菌感染和CRAB感染(中重度感染应联合用药),当β-内酰胺类药物治疗无效或患者不耐受的情况,替加环素可作为替代药物治疗CRE引起的腹腔感染、皮肤软组织感染、骨髓炎和呼吸道感染[101-103]。近年来,替加环素被推荐治疗≥8岁及以上儿童多重耐药菌感染[19,73,101-103,144-145]。2022年尼泊尔儿科学会指南则将适用年龄进一步放宽[60],建议替加环素作为≥2月龄危重症患儿不明原因败血症的第三线备用药物,疗程10~14d[17]。在特殊感染病原体方面,2019年澳大利亚墨尔本皇家儿童医院推荐替加环素可以用于治疗≥8岁儿童囊性纤维化儿童的肺部脓肿分枝杆菌复合群感染(1.2mg/kg,最大剂量50mg,1次/12h)[157]。2025年澳大利亚感染病学会指南还建议将其作为治疗≥8岁儿童严重艰难梭菌感染的备选三线药物,适用于口服治疗不可行且联合治疗无效的情况,疗程14d[158]。2025年美国儿科学会尼尔逊抗微生物指南推荐替加环素可用于治疗儿科以下感染[75]:脓肿分枝杆菌脓肿型、结节型、马赛型亚种感染(皮肤软组织感染、肺炎)、龟分枝杆菌(脓肿、置管感染)、偶发分枝杆菌(皮肤软组织感染、置管感染)、狗和猫咬伤的多杀巴斯德菌素感染、鲍曼不动杆菌感染(脑膜炎、脓毒症、伤口感染、院内获得性肺炎)、杰氏棒状杆菌感染(脓毒症、心内膜炎、院内感染)、诺卡氏星形菌、巴西菌种(伴有脓肿的肺炎、皮肤蜂窝组织炎或脓肿、脑脓肿)、嗜麦芽窄食单胞菌(脓毒症)。

其他考虑:第三代四环素类药物对多种革兰阳性菌、革兰阴性菌及厌氧菌具有高效广谱的抗菌活性。(1)替加环素是首个半合成甘氨酰四环素类药物,通过在米诺环素的C9位置添加一个甘氨酰胺基团,替加环素能够克服特定外排泵和核糖体保护蛋白突变导致对早期四环素类药物产生耐药性,这使得其对厌氧菌(如脆弱拟杆菌和艰难梭菌)、革兰阳性球菌(包括链球菌和耐万古霉素肠球菌)以及革兰阴性需氧菌[包括不动杆菌属、产超广谱β-内酰胺酶(ESBL)和碳青霉烯酶的肠杆菌科细菌]的活性增强[1,3]。与米诺环素相比,替加环素对MRSA和表皮葡萄球菌及对嗜麦芽窄食单胞菌和洋葱伯克霍尔德菌的感染效果较差,但是其对

MRSA仍具有更强的活性[159]。(2)依拉环素是一种新一代全合成的氟环素抗生素,通过对替加环素结构的化学修饰增强了其效力、抗菌活性以及对抗其他四环素类药物所呈现的耐药机制的逃逸能力,对革兰阳性球菌的效力比替加环素高2~4倍,对革兰阴性杆菌的效力比替加环素高2~8倍[1,3],对许多耐药菌株都有活性,包括耐碳青霉烯菌和ESBL的肠杆菌科细菌。(3)奥马环素是首个氨基甲基黄环素抗生素,整体抗菌活性与替加环素和依拉环素相当,有静脉注射和口服两种剂型,口服剂型的生物利用度为35%,体外试验显示奥玛环素对革兰阴性菌的抗菌活性较差[1,3]。此外,体外试验显示第三代四环素类药物可能可以有效治疗快生型脓肿分枝杆菌和偶发分枝杆菌感染[160],奥马达环素作为口服药物在治疗脓肿分枝杆菌感染方面更具临床应用前景。

推荐理由:CR-GNB在儿科院内获得性感染和重症感染者中日益常见,与不良临床预后相关[20]。我国监测数据显示,0~14岁儿童中CRKP和CRAB的检出率分别达7.6%和17.2%,临床防控形势严峻[161]。尽管近年有多种新一代β-内酰胺类/β-内酰胺酶抑制剂复方制剂及头孢特罗上市,但这些药物多数尚未获批儿童适应证,目前仅头孢他啶-阿维巴坦可用于全年龄段儿童,导致儿科临床面临严峻的治疗挑战。在此背景下,替加环素成为儿科CR-GNB感染治疗中的重要备选药物。国内外多部指南有条件推荐替加环素用于治疗成人和8~17岁儿童由CRE、CRAB、嗜麦芽窄食单胞菌引起的复杂腹腔感染、皮肤软组织感染、院内获得性肺炎、呼吸机相关性肺炎、血流感染。我国耐药网药敏监测数据显示替加环素对大肠埃希菌、CRKP和CRAB敏感率高,支持其临床应用价值。替加环素在我国于2010年获批,国内仿制药也相继上市,无论价格还是临床可及性较新一代酶抑制剂复方制剂具有优势,而且对产金属-β-内酰胺酶的CRE和CRAB具有抗菌活性[104]。

基于临床需求与现有证据,尽管儿科应用证据仍有限,但专家组建议在无更合适药物时可考虑将替加环素作为目标治疗8~17岁儿童CRAB和CRE感染的备选联合药物。对于8岁以下儿童,因缺乏特定PK-PD数据且各国监管和指南均持谨慎态度,其使用应严格限制于药敏支持的目标治疗或高危患儿危重症经验治疗,且需无其他可选药物,用药剂量可参考8~11岁儿童的国内外文献报道以及涉

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及8岁以下儿童临床研究报道。

第三部分:结语

新一代四环素在应对儿科特殊病原体以及一些儿科常见和重要耐药菌感染带来的挑战中发挥着重要的临床价值。为解决儿科治疗临床实践的需求,本指南遵守WHO推荐的GRADE循证医学指南的制订标准,客观评价了新一代四环素对于8岁以下儿童牙齿损害的安全性问题,虽然建议的形成缺乏高质量证据支撑,但是专家组基于现有的证据体,结合儿科临床治疗耐药菌感染和特殊病原体感染的实际需求、国内外指南和共识、国内外专家经验形成可实施的共识建议,突破说明书的局限性,加强指南对于儿科感染治疗的可参照性,同时也为今后积累高质量的临床证据提出了研究方向。新一代四环素类抗生素具有广谱抗菌活性,但是过度无指征和经验性使用会诱导耐药,同时超说明书用药引起的安全性担心又限制其在临床合理应用,因此,本指南对新一代四环素临床应用儿童的适应证提出限制性的推荐意见和实施建议,确保使用的合理性和安全性。

指南制订专家委员会名单

指南制订组联席主席:曾玫[复旦大学附属儿科医院感染传染科国家儿童医学中心(上海)];张菁(复旦大学附属华山医院抗生素研究所);夏君(宁波诺丁汉大学GRADE中心)

指南方法学家:夏君(宁波诺丁汉大学 GRADE中心)

指南执笔者:曾玫[复旦大学附属儿科医院感染传染科国家儿童医学中心(上海)];冯天行(上海临床研究中心儿科);高璇(复旦大学附属儿科医院门急诊管理办公室);夏君(宁波诺丁汉大学GRADE中心);杨梅[首都医科大学附属北京儿童医院药学部国家儿童医学中心(北京)];朱燕凤[复旦大学附属儿科医院感染传染科国家儿童医学中心(上海)];魏仲秋[复旦大学附属儿科医院感染传染科国家儿童医学中心(上海)]

指南制订核心专家(按姓氏汉语拼音排序):陈志敏(浙江大学医学院附属儿童医院呼吸科);黄丽素(浙江大学医学院附属儿童医院感染科);刘钢[首都医科大学附属北京儿童医院药学部国家儿童医学中心(北京)];申阿东[首都医科大学附属北京儿童医院药学部国家儿童医学中心(北京)];田曼(南京医科大学附属儿童医院呼吸科);田健美(苏州大学附属儿童医院感染性疾病科);万朝敏(四川大学华西第二医院儿童感染科);王晓玲[首都医科大学附属北京儿童医院药学部国家儿童医学中心(北京)];夏君(宁波诺丁汉

大学GRADE中心);曾玫[复旦大学附属儿科医院感染传染科国家儿童医学中心(上海)];张菁(复旦大学附属华山医院抗生素研究所);邹映雪(天津市儿童医院 天津大学儿童医院马场院区呼吸科)

指南工作组专家成员(按姓氏汉语拼音排序):毕晶(首都医科大学附属北京儿童医院保定医院感染内科);陈益平(温州医科大学附属第二医院育英儿童医院儿童感染科);陈素清(福建医科大学附属第一医院儿科);陈必全(安徽省儿童医院儿童感染科);成怡冰(河南省儿童医院重症医学科);蔡洁皓[复旦大学附属儿科医院感染传染科国家儿童医学中心(上海)];邓慧玲(西安交通大学附属儿童医院西安市儿童医院感染科);刘晓梅(昆明市儿童医院感染性疾病科);刘小乖(西安市儿童医院感染三科);林道炯(海南省妇女儿童医学中心感染科);刘静(湖南省儿童医院感染科);徐翼(广州医科大学附属妇女儿童医疗中心感染性疾病科);许红梅(重庆医科大学附属儿童医院感染科);王芳(河南省儿童医院感染性疾病科);王艳春(昆明市儿童医院感染二科);叶乐平(北京大学第一医院儿童医学中心儿童呼吸内科);赵东赤(武汉大学中南医院儿科);钟礼立(湖南省人民医院/湖南师范大学附属第一医院儿科);朱春晖(江西省儿童医院感染性疾病科)

学术秘书:魏仲秋[复旦大学附属儿科医院感染传染科国家儿童医学中心(上海)];朱燕凤[复旦大学附属儿科医院感染传染科国家儿童医学中心(上海)]

利益冲突所有作者声明不存在利益冲突

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原创性论著均需著录作者贡献声明。声明中写明每位作者对研究的计划、实施和报告做了哪些具体工作。如:直接参与(酝酿和设计实验、实施研究、采集数据、分析/解释数据),文章撰写(起草文章、对文章的知识性内容作批评性审阅),工作支持(统计分析、获取研究经费、行政、技术或材料支持、指导、支持性贡献),其他。

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利益冲突所有作者声明不存在利益冲突(或xx接受过******制药公司的经费支持;其他作者均声明不存在利益冲突)

志谢本研究得到了美国北卡罗来纳大学Dived Ma对实验操作的指导和帮助

作者贡献声明 程金伟、严洁:实验操作、论文撰写;赵亮、唐小平:数据整理、统计学分析;周建英:研究指导、论文修改、经费支持

(本刊编辑部)

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