中国伴有皮质下梗死和白质脑病的常染色体显性遗传性脑动脉病临床诊疗专家共识（2022版）

标题: 【共识】中国伴有皮质下梗死和白质脑病的常染色体显性遗传性脑动脉病临床诊疗专家共识（2022版）

作者: 中华神经科杂志

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文章来源：中华神经科杂志, 2024, 57(5): 419-436.

作者：中华医学会神经病学分会  中华医学会神经病学分会脑血管病学组

摘要

伴有皮质下梗死和白质脑病的常染色体显性遗传性脑动脉病（CADASIL）是一种罕见的脑小血管病。为进一步提高临床医生对CADASIL的临床诊疗水平，促进临床实践的标准化，中华医学会神经病学分会脑血管病学组结合国内外相关领域研究进展，特制订《中国伴有皮质下梗死和白质脑病的常染色体显性遗传性脑动脉病临床诊疗专家共识（2022版）》。本共识基于当前可获得的国内外最佳证据，采用证据质量和推荐分级的评估、制订与评价系统，充分考虑患者的意愿和价值观，综合衡量安全性、有效性、可行性、可及性和成本-效益等因素后形成推荐意见，回答了11个CADASIL临床诊断、治疗、预后等方面的重要临床问题，以期指导临床医生规范诊断与治疗CADASIL。

对伴有皮质下梗死和白质脑病的常染色体显性遗传性脑动脉病（cerebral autosomal dominant arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy，CADASIL）的认识，最早可追溯到1955年Van Bogaert报道的“两姐妹快速进展的Binswanger脑病”。1996年，法国研究团队确定19号染色体的 NOTCH3基因为本病的致病基因，自此CADASIL的疾病名称被正式确定 ［ 1 ］ 。目前CADASIL被认为是最常见的单基因遗传性脑小血管病，其主要的临床表现包括偏头痛、卒中发作（以缺血性卒中多见）、淡漠和情感障碍、步态障碍以及认知功能减退等。头颅磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）可见脑白质高信号、多发的腔隙性脑梗死、微出血及扩大的血管周围间隙，其中颞极、岛叶皮质下以及额上回的白质高信号被认为是本病的特征性影像改变。确诊的“金标准”是基因检测发现影响 NOTCH3基因半胱氨酸数目的致病性突变，或者皮肤/脑活组织检查（活检）证明小动脉平滑肌细胞基底膜出现嗜锇性颗粒物质（granular osmiophilic material，GOM） ［ 2 ］ 。欧美国家报道称CADASIL在70岁以下的急性腔隙性卒中患者中患病率为0.5%~1.2% ［ 3 ］ ，韩国的一个急性缺血性卒中的小样本研究发现CADASIL的患病率为4% ［ 4 ］ 。

随着临床和基础研究的深入，我们对CADASIL的认识不断拓展。而随着基因测序技术的广泛应用，越来越多的研究发现部分临床特征符合CADASIL的患者存在不累及半胱氨酸数目改变的 NOTCH3基因突变，且其病理结果显示GOM的比例也不一致，这些突变的致病性目前仍存在争议 ［ 5 ］ 。 NOTCH3基因突变累及表皮生长因子样重复序列（epidermal growth factor-like repeats，EGFr）的不同部位，与临床表现相关 ［ 6 , 7 ］ ，其中携带R544C突变的CADASIL患者具有较高的出血风险 ［ 8 , 9 ］ ；但 NOCTH3不同基因型与特定表型之间关系的探索尚未得到一致的结果，其对辅助临床诊断和判断预后的价值仍不确定。目前对于CADASIL尚无针对病因的特异性治疗手段，通常遵循脑卒中指南进行管理，以对症支持治疗为主。

2020年欧洲神经病学会发表了对单基因遗传脑小血管病诊断及治疗的共识意见，其中涉及CADASIL的临床症状、基因诊断及治疗 ［ 10 ］ 。2021年一项针对遗传性脑小血管病合并卒中患者的研究基于既往研究及临床经验提出了简短的临床实践指导 ［ 11 ］ 。随着医疗技术和疾病认识水平的不断提升，对于CADASIL的诊断和治疗也带来了新的挑战，上述有限的国外专家共识对于临床工作的实际指导作用尚不能满足临床实践需求，且国内目前尚无针对CADASIL患者诊断和治疗的指南及共识，亟需制订基于循证医学证据的针对中国CADASIL患者的临床实践指南。

鉴于此，中华医学会神经病学分会脑血管病学组牵头制订了本版本的《中国伴有皮质下梗死和白质脑病的常染色体显性遗传性脑动脉病临床诊疗专家共识（2022版）》（以下简称专家共识）。本专家共识制订的目的是提出统一的CADASIL临床诊疗决策，为临床诊疗提供依据，指导广大相关医务工作者的临床实践，推动CADASIL的发病机制研究及诊疗试验的开展。

形成方法

本专家共识已在国际实践指南注册平台进行前瞻性注册（编号：IPGRP-2022CN186），撰写计划书并投稿。通过临床问题遴选、证据检索评价，采用证据质量和推荐分级的评估、制订与评价（the grading of recommendations assessment，development and evaluation，GRADE）系统方法（ http：//www.gradeworkinggroup.org/）对证据质量及推荐意见进行分级（ 表1 ），充分考虑患者的意愿和价值观，综合衡量安全性、有效性、可行性、可及性和成本-效益等因素后形成推荐意见，经过两轮德尔菲调研和两轮面对面讨论达成共识，最终形成共识推荐意见并提交学会外审，按照卫生保健实践指南的报告条目（reporting items for practice guidelines in healthcare）进行报告。本专家共识共涉及CADASIL诊断和治疗方面的11个临床问题，形成23条推荐意见。经批准、发布和发表后，本专家共识将被按计划传播、实施、评价并定期更新。

本专家共识适用于接诊CADASIL患者的各医疗机构，专家共识的使用人群是各级医院从事神经系统疾病相关工作的临床医师、护士、技术人员及科研工作人员，专家共识的目标患者人群是因CADASIL相关临床表现就诊的患者。

相关术语及缩略语表

一、相关专业术语

脑小血管病影像学改变的定义按照神经退行性疾病精英中心（Centres of Excellence in Neurodegeneration）共同制订的STRIVE（standards for reporting vascular changes on neuroimaging）标准 ［ 12 ］ ，具体结果判读及定义如下。

1. 白质高信号（white matter hyperintensity，WMH）：在T 2WI中表现为高信号、T 1WI表现为低或等信号（不同于脑脊液低信号）的病灶。

2.腔隙：直径为3~15 mm的圆形或卵圆形位于皮质下充满液体的小洞（信号接近脑脊液信号），源于既往穿支动脉分布区的急性皮质下小梗死或出血灶。

3.脑微出血：在T 2 *或磁敏感加权成像序列上可见的圆形、卵圆形边界清楚、均质的信号丢失小灶，直径通常在2~5 mm，最大可至10 mm，在CT、FLAIR、T 1WI和T 2WI序列相应部位均不可见。

4.血管周围间隙：伴随血管走行的液体间隙，与脑脊液信号相同，当平行于血管走行时为线型，垂直于血管走行时为直径<3 mm的圆形或卵圆形间隙。

二、缩略语表

本文中使用的主要缩略语见 表2 。

临床诊断相关问题和推荐意见

临床问题1：哪些临床症状和体征/线索（red flags/clues）需要怀疑CADASIL？

证据概述1：偏头痛常为CADASIL的首发症状，起病年龄在30岁左右（5~84岁均有报道）。来自欧洲的几项研究结果显示，CADASIL患者的偏头痛患病率达38%~75.3% ［ 13 , 14 , 15 , 16 , 17 , 18 , 19 , 20 ］ 。相较于高加索人群，亚裔CADASIL人群的偏头痛发生率较低。中国内地的报道显示CADASIL患者的偏头痛患病率为20.3%~39.6% ［ 21 , 22 , 23 , 24 ］ 。在偏头痛的类型方面，CADASIL患者大多数为有先兆偏头痛，以视觉或感觉先兆最为常见，亦有部分患者表现为无先兆偏头痛或非典型先兆，如偏瘫先兆、脑干先兆等 ［ 14 ， 17 , 18 , 19 , 20 ， 25 , 26 ］ 。偏头痛的发生与疾病预后无显著相关性 ［ 14 ］ 。

缺血性卒中和短暂性脑缺血发作（transient ischemic attack，TIA）是CADASIL最常见的临床表现，见于35%~85%症状性CADASIL患者 ［ 15 , 16 , 17 , 18 , 19 , 20 , 21 , 22 , 23 , 24 ， 27 , 28 , 29 , 30 , 31 , 32 , 33 , 34 , 35 , 36 , 37 ］ 。首次卒中发病年龄40~50岁居多（20~80岁均有报道），大多数不合并常见的血管病危险因素，且容易复发（平均2~5次）。最常见的卒中类型为腔隙综合征，病因为小动脉闭塞型；极少数为大血管分布区的梗死，大血管病变与CADASIL共存的机制尚不清楚。也可表现为无症状梗死，因此梗死灶也可见于部分无症状的CADASIL患者。少数CADASIL患者可出现颅内出血，在中、韩等亚裔人群中报道较多 ［ 22 , 23 , 24 ， 27 ， 33 ， 36 ］ ，可为CADASIL的首发症状。大多数为深部出血，其次是脑叶和幕下出血。多发微出血灶、控制不良的高血压、抗栓药物的应用可能会增加脑出血的风险。此外，R544C突变的患者脑出血的发生率高于其他位点突变的患者 ［ 33 ， 36 ］ 。

大部分CADASIL患者在疾病后期会出现不同程度的血管性认知功能障碍。与散发性脑小血管病的认知改变规律相似，执行功能减退、信息处理速度变慢、词语流畅性和注意力受损在CADASIL较为常见，且在病程早期出现 ［ 38 , 39 , 40 , 41 ］ 。记忆功能在早期相对保留，随着疾病进展，记忆障碍逐渐凸显。认知功能减退大多会因为卒中复发而进一步恶化。在疾病晚期，可出现所有认知域的全面损害。

情绪障碍也是CADASIL患者较为常见的表现 ［ 42 , 43 , 44 , 45 , 46 , 47 , 48 ］ 。淡漠为CADASIL患者最重要的情绪障碍。在一项纳入132例法国CADASIL患者的研究中，41%的患者存在淡漠，且与抑郁相对独立，表现为行为动机的缺乏、对外界事物兴趣缺乏及自主行为的减少。此外，抑郁也较为常见，还可表现为焦虑、双相情感障碍等，情绪异常的存在与CADASIL患者生活质量下降显著相关 ［ 45 , 46 ］ 。其他少见的精神症状包括攻击行为、精神分裂症样症状等。

CADASIL其他相对少见的症状包括可逆性脑病（10%）、癫痫发作（10%）、周围神经病、视网膜血管异常、脊髓梗死等。

此外，UKbioBank研究对超过20万的社区人群进行了 NOTCH3基因检测，结果显示，443例存在改变半胱氨酸残基数目的 NOTCH3变异（443/200 632≈1/450），年龄为（55.7±8.2）岁，远高于既往所认为的CADASIL患病率（英国，4/100 000） ［ 49 ］ 。在携带 NOTCH3基因突变的443例患者中，28例（6.3%）存在偏头痛，24例（5.4%）有卒中史，4例（0.9%）存在血管性痴呆，22例（5.0%）存在抑郁。尽管携带 NOTCH3突变的人群的脑小血管病影像负荷显著高于对照人群，但仍有近一半的突变携带者直至70岁都未出现MRI异常 ［ 49 , 50 ］ 。该研究结果提示改变半胱氨酸残基数目的 NOTCH3突变的临床表型谱十分广泛，从无症状到典型的CADASIL表型均有可能。因此，无卒中病史或阳性家族史并不能排除CADASIL诊断。

推荐意见1：（1）在症状方面，推荐关注偏头痛、卒中、认知障碍、精神情感症状等表现，但上述症状在人群中患病率高，不具有特异性，因此无论是单一或者联合多个症状都不能可靠地诊断CADASIL（D级证据，弱推荐）。（2）综合患者发病年龄和临床症状（偏头痛、卒中、认知障碍、精神症状等），对于伴早发卒中或痴呆家族史，不合并危险因素或危险因素控制良好、难以解释的复发性腔隙性卒中，且较早出现认知障碍者需要怀疑CADASIL，推荐结合影像学及遗传学检查等其他诊断方法来提高诊断的准确性（D级证据，弱推荐）。

临床问题2：哪些影像学表现需要怀疑CADASIL？

证据概述2：CADASIL患者出现影像学异常的年龄及进展速度存在很大的个体差异。早期研究结果显示，所有致病基因突变（经典的影响半胱氨酸残基数目的 NOTCH3突变）携带者在35岁之后均出现不同程度的影像改变，包括 WMH、腔隙性梗死、扩大的血管周围间隙、微出血以及脑萎缩等；其中，脑室周围和深部白质出现小而不规则的WMH是本病最早和最常见的MRI改变 ［ 51 ］ 。然而，近年来研究者发现，携带 NOTCH3基因7-34EGFr结构域突变的患者可表现为极轻微的脑小血管病负荷，其头颅MRI在50岁之前可以正常 ［ 52 , 53 ］ 。

WMH是CADASIL最早和最常见的MRI改变，其发生原因可能与血脑屏障被破坏、慢性缺血、组织间液回流障碍导致脑白质中的水含量增加等有关 ［ 54 ］ 。WMH在头颅MRI上显示为大小不一、边界欠清的FLAIR或T 2加权像高信号病灶，与脑脊液信号不同。额叶是病变负荷最重的部位，其次是颞叶和岛叶 ［ 55 ］ 。携带 ApoEε2基因型的CADASIL患者WMH负荷更高 ［ 56 ］ 。WMH早期表现为点状或结节状，主要累及侧脑室周围和半卵圆中心白质，病灶对称，逐渐融合成片；基底节和丘脑也容易受累，脑干（见于45%的患者，以脑桥最常见，一般不累及脑干表面）和胼胝体也可累及，小脑通常不受累 ［ 57 , 58 , 59 , 60 ］ 。颞极、外囊及额上回的WMH被认为是本病的特征性影像改变 ［ 57 ］ 。一项对880例CADASIL患者的荟萃分析结果表明，颞极和外囊WMH的诊断敏感度分别为0.67（95% CI 0.54~0.78）和0.84（95% CI 0.72~0.91），特异度分别为0.64（95% CI 0.47~0.78）和0.44（95% CI 0.36~0.53） ［ 61 ］ 。国内一项研究分析了35例中国CADASIL患者的影像特点，发现中国患者的颞极WMH检出率（68.57%）显著低于文献报道的高加索患者（95%， P=0.022） ［ 62 ］ 。另一项对33例确诊的中国CADASIL患者的研究结果显示，仅46%的患者存在颞极WMH ［ 58 ］ 。上述国内研究结果提示，颞极WMH可能不是中国CADASIL患者的敏感影像标志物。此外，携带不累及半胱氨酸残基数目的 NOTCH3突变者较少出现颞极和外囊WMH ［ 35 ， 63 ］ 。除了颞极和外囊外，额上回白质尤其弓状纤维的WMH也被认为是CADASIL的特征性病变 ［ 64 ］ 。

CADASIL患者腔隙性梗死的出现率随年龄增长而增高。腔隙性梗死灶见于75%的30~40岁CADASIL患者，而在50岁以上的患者中发生率则可高达93% ［ 65 ］ 。大多数腔隙性梗死灶的直径小于5 mm，形态可以是球状、卵圆形、棒状、板状或复杂形状 ［ 66 ］ 。腔隙很小表明其受累的血管主要是脑小血管而非穿支动脉，可能与血流动力学改变导致的局部低灌注有关 ［ 67 ］ 。来自CADASIL患者的7T MRI研究也证实其基底节腔隙灶并不是由豆纹动脉闭塞造成 ［ 68 ］ 。腔隙最常见的部位是半卵圆中心和基底节，腔隙的主轴和平面与穿支动脉的方向一致 ［ 69 ］ 。皮质下、WMH边缘也是腔隙的好发部位 ［ 65 ， 70 ］ 。Duering等 ［ 70 ］ 发现大约90%的腔隙性梗死灶见于WMH边缘，提示腔隙性梗死灶与WMH是同一疾病动态发展过程中的不同表现。延髓受累在中国CADASIL患者中不常见 ［ 62 ］ 。在所有影像标志物中，腔隙病变的负荷对CADASIL患者的认知功能和残疾具有最重要的影响 ［ 71 ］ 。

脑微出血见于31%~69%的CADASIL患者 ［ 72 , 73 , 74 , 75 ］ 。Arg153Cys突变与脑微出血的存在显著相关 ［ 72 ］ 。最常见于丘脑，其次可见于脑叶、脑干及基底节 ［ 74 ， 76 ］ 。随着疾病的进展，丘脑、颞叶以及额叶的脑微出血数比其他部位增加得更快 ［ 77 ］ 。CADASIL患者脑微出血出现时间晚于WMH ［ 65 ， 78 ］ ，在41~50岁，19%的患者观察到脑微出血；在50岁以上的患者中，47%可观察到脑微出血 ［ 65 ］ 。脑微出血是部分CADASIL患者病情严重的标志之一 ［ 74 ］ ，与新发缺血性卒中风险增加独立相关（ HR=1.89， P=0.02） ［ 75 ］ 。脑出血也被报道见于CADASIL患者，丘脑和壳核是最常受累的部位 ［ 79 ］ 。脑微出血计数≥9与脑出血事件显著相关（ OR=9.50） ［ 80 ］ 。目前尚无CADASIL患者存在皮质浅表含铁血黄素沉积的报道 ［ 81 ］ 。

78%的CADASIL患者存在扩大的血管周围间隙，主要位于基底节（尤其是豆状核）和颞叶皮质下白质，其严重程度随患者的年龄增长而增加 ［ 82 ］ 。颞叶或岛叶下区扩大的血管周围间隙的严重程度与WHM的严重程度相关，并且可能与较低的认知能力相关 ［ 83 ］ 。

脑萎缩是CADASIL的另一重要影像学特征。CADASIL相关脑萎缩的部分原因被认为是皮质下区域缺血灶损害了连接纤维，进而导致皮质继发性神经变性 ［ 84 ］ 。缺血性卒中和TIA的发作次数与局部皮质厚度呈负相关 ［ 85 ］ 。综合考虑所有MRI标志物时，脑萎缩是CADASIL临床恶化最强的独立影响因素 ［ 86 ］ 。一项纳入76例CADASIL患者的前瞻性队列研究结果显示，基线和随访期脑萎缩均与残疾和认知障碍显著相关 ［ 87 ］ 。另一项对160例CADASIL患者的长程随访研究结果显示，脑容量变化百分比和腔隙计数是CADASIL患者3年内临床恶化最敏感和独立的因素 ［ 88 ］ 。一项3D形态学研究发现，CADASIL患者皮质脑沟的形态学变化与临床恶化、皮质下组织损伤的扩展以及全脑萎缩的进展相关 ［ 89 ］ 。

除了上述脑小血管病影像标志物外，也有研究报道了CADASIL患者合并大血管受累。国内一项研究在19例CADASIL患者中经MRA发现5例（26.3%）存在颅内动脉狭窄（intracranial arterial stenosis，ICAS），大脑中动脉和大脑后动脉最常受累 ［ 90 ］ 。一项纳入123例日本CADASIL患者的研究结果显示，ICAS的检出率为13.0% ［ 91 ］ 。 RNF213基因（c.14576G>A变异）被认为是日本CADASIL患者合并ICAS的易感基因，合并ICAS的CADASIL患者的c.14576G>A携带率（23.5%）明显高于无ICAS者（1.9%； P=0.003 2）；c.14576G>A 携带者颅内动脉≥50%狭窄或闭塞率为100%，显著高于非携带者（46.2%； P=0.102 9） ［ 92 ］ 。由于CADASIL患者多无明确大血管狭窄和闭塞，且血管造影存在潜在并发症风险，故并不推荐对CADASIL患者常规进行血管造影 ［ 93 ］ 。

推荐意见2：（1）CADASIL患者的常见影像学改变包括WMH、腔隙性梗死、微出血、扩大的血管周围间隙以及脑萎缩（D级证据，强推荐）。（2）颞极、外囊以及额上回的WMH是CADASIL的特征性影像学表现，但也可能不存在（D级证据，强推荐）。（3）极轻微的影像学表现不能排除CADASIL（D级证据，强推荐）。（4）颅内动脉狭窄不能排除CADASIL（D级证据，强推荐）。

临床问题3：当考虑CADASIL时，应当如何获取家族史？

证据概述3：CADASIL主要症候群的家族史与常染色体显性遗传病的阳性家族史比例类似 ［ 94 , 95 , 96 , 97 ］ 。在CADASIL患者首次就诊时，34%的一级亲属、35%的二级亲属存在卒中史；16%的一级亲属、19%的二级亲属有早发卒中史（50岁以前）；43%的一级亲属、28%的二级亲属虽无卒中史，但存在偏头痛、认知障碍、精神障碍等中的至少1个临床表现 ［ 97 ］ 。

推荐意见3：详细询问CADASIL主要症候群的家族史（不局限于早发卒中），且家族史询问至少包括二级亲属，可以提高CADASIL的准确诊断率（D级证据，弱推荐）。

临床问题4：CADASIL的确诊标准？

证据概述4：当患者存在典型的临床和影像学表现时，应怀疑为CADASIL。确诊CADASIL的方法包括基因检测证实经典 NOTCH3致病性突变，以及皮肤活检证明小动脉内存在GOM沉积。

基因检测是CADASIL的首选诊断方法 ［ 10 ］ 。基因检测证实经典的 NOTCH3致病性突变可以确诊CADASIL。所有报道的致病性突变都位于 NOTCH3跨膜受体的胞外区域，导致EGFr结构域内半胱氨酸残基数目改变 ［ 98 , 99 ］ ，这类突变被认为是CADASIL的经典致病性突变。CADASIL致病性突变主要集中在N-末端，约60%的突变位于4号外显子，约85%位于2~6号外显子 ［ 98 ］ 。 NOTCH3突变位点可以预测 NOTCH3突变个体的疾病严重程度 ［ 6 , 7 ， 100 ］ 。位于EGFr 1~6、8、11以及26结构域内的突变被认为是高危突变（卒中风险 OR=10.81，95% CI 5.46~21.37），几乎总是导致典型的严重的CADASIL表型；而非高危EGFr结构域突变，则与更广泛的 NOTCH3突变谱系疾病相关，可表现为较轻的晚发表型，甚至不外显。随着全外显子组测序的普及，在越来越多非脑血管病患者中偶然发现 NOTCH3突变；对于这部分患者，应该综合考虑临床症状、影像、家族史以及遗传学检查后给予诊断。此外，基因筛查并不能检出所有CADASIL患者。在多达4%的患者中，对编码EGF样结构域的所有外显子测序并未发现致病性突变 ［ 98 ］ 。如果临床上高度怀疑CADASIL而基因检测呈阴性，或检测到意义不明的 NOTCH3突变时，需进行皮肤活检。

CADASIL的血管病理表现具有高度特异性。其组织病理学改变为小动脉内平滑肌细胞的退化。电子显微镜显示，患者动脉、微动脉和前毛细血管的基膜内存在GOM ［ 101 , 102 ］ ，通常位于血管平滑肌细胞周围。这些病理改变可见于所有器官，因此可以通过皮肤活检、肌活检及神经活检等方式明确诊断。

皮肤活检电镜下发现GOM被认为是高度可靠的诊断方法，其敏感度和特异度均接近100% ［ 103 ］ 。活检的敏感度取决于标本的质量和可供检查的动脉及微动脉数量。诊断性皮肤活检应包括深部真皮和皮下组织之间的边缘带 ［ 104 ］ 。钻孔活检通常足以获取真皮深部标本。与钻孔活检相比，切除活检有利于获取更深层、更充足的皮肤标本。如果在一根动脉中未发现GOM，应检查其他动脉，甚至重复活检 ［ 103 ］ 。

由于CADASIL患者的动脉和微动脉存在NOTCH3受体胞外结构域沉积 ［ 105 ］ ，因此NOTCH3-N端免疫染色也被用于CADASIL的病理诊断。然而，NOTCH3免疫染色的诊断价值还不明确。早期一项研究结果显示，免疫染色技术对 CADASIL 的诊断具有高敏感度（96%）和特异度（100%） ［ 105 ］ 。在随后一项对62例患者皮肤活检标本使用NOTCH3抗体进行免疫染色的研究中，两位观察者报告的敏感度分别为90.2%和85.4%，特异度分别为95.2%和100% ［ 106 ］ 。另一项纳入200例疑似CADASIL患者的研究中，敏感度和特异度分别为 97.7%和56.5% ［ 107 ］ 。NOTCH3免疫染色尚不作为单独诊断CADASIL的方法。将电镜检查和NOTCH3免疫染色相结合能提高CADASIL的确诊率 ［ 108 ］ 。

CADASIL量表是Pescini等 ［ 109 ］ 在2012年开发的一套用于指导选择疑似CADASIL患者进行基因检测的评分系统，包含8类评分项目：偏头痛（伴或不伴先兆）、卒中/TIA、年轻发病（≤50岁）、精神病学障碍、认知下降/痴呆、脑白质病（颞极或外囊受累）、皮质下梗死、家族史。总分0~25分，当临界值（cut off value）>14分时，其提示CADASIL的敏感度为96.7%，特异度为74.2%。CADASIL量表被开发以来，已经有多项研究验证了其在中国CADASIL患者中的效力，报道的敏感度为44.7%~68.8% ［ 110 , 111 , 112 ］ ，特异度为20.69%~59.4% ［ 111 ， 113 ］ 。CADASIL量表对中国患者的敏感度低，可能与中国CADASIL患者偏头痛和颞极WMH比例较低、可采集到的阳性家族史较少相关。在临床高度怀疑CADASIL的情况下，量表得分较低不应排除进行基因检测的必要性。尤其在疾病早期，CADASIL量表分数可能低于建议的临界值。

综上所述，CADASIL诊断流程见 图1 。

图1 伴有皮质下梗死和白质脑病的常染色体显性遗传性脑动脉病（CADASIL）诊断流程图

Figure 1 Diagnostic flow chart of cerebral autosomal dominant arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy

推荐意见4：（1）基因检测是CADASIL的首选诊断方法；当患者存在典型的临床和影像学表现时，发现经典 NOTCH3致病性突变（突变影响EGFr重复片段内半胱氨酸残基数目），可以确诊CADASIL（D级证据，强推荐）。（2） NOTCH3基因23个外显子筛查阴性，但临床症状和MRI高度提示CADASIL，或者 NOTCH3基因筛查发现一段未知的变异序列且不在半胱氨酸残基上时，建议进行皮肤活检。诊断性皮肤活检的取材应包括深部真皮和皮下组织之间的边缘带。皮肤活检电镜下证实小动脉内存在特征性GOM沉积可以确诊CADASIL（D级证据，强推荐）。（3）不推荐NOTCH3 免疫染色单独作为诊断CADASIL的方法（D级证据，强推荐）。（4）CADASIL量表是一种有价值的筛查工具，可以指导选择临床疑似CADASIL患者进行基因检测。在临床高度怀疑CADASIL的情况下，量表得分较低不应排除进行基因检测的必要性（D级证据，弱推荐）。

临床问题5：不累及半胱氨酸残基数目改变的 NOTCH3突变可以导致CADASIL吗？

证据概述5：为了进一步提高对不累及半胱氨酸残基数目改变的 NOTCH3突变致病性的判定准确性，2017年Muiño等 ［ 5 ］ 系统回顾了16项相关研究，在Rutten等 ［ 114 ］ 的基础上提出了新的致病标准。该标准包括5条内容：（1）具有CADASIL典型临床表现；（2）MRI显示弥漫的WMH；（3）分析涵盖了 NOTCH3中全部33个外显子；（4）非多态性突变［次要等位基因频率（minor allele frequency，MAF）<0.1%］；（5）皮肤活检发现GOM沉积；符合以上标准内容的患者高度怀疑CADASIL诊断。尽管目前还没有研究对该标准的敏感度和特异度进行评估，但横断面研究结果显示，在携带 NOTCH3突变的CADASIL样患者中，不累及半胱氨酸数目改变的突变占10%~14% ［ 22 ， 115 ］ ，且主要为错义突变 ［ 114 ］ 。系统评价和横断面研究结果显示，携带不累及半胱氨酸数目突变的患者可具有CADASIL典型临床表现，其卒中（62.37%） ［ 5 ， 28 ， 30 ， 116 , 117 , 118 , 119 , 120 , 121 , 122 , 123 , 124 , 125 , 126 , 127 , 128 ］ 、头痛（43.48%） ［ 5 ， 22 ， 28 ， 30 ， 116 , 117 , 118 ， 120 , 121 , 122 , 123 , 124 , 125 ， 127 , 128 , 129 ］ 、认知功能障碍（67.47%） ［ 5 ， 22 ， 30 ， 116 , 117 ， 119 , 120 , 121 , 122 , 123 , 124 , 125 ， 127 , 128 ］ 、步态异常（76.47%） ［ 5 ， 116 , 117 ， 120 ， 123 ， 127 ］ 和情绪障碍（38.96%） ［ 22 ， 28 ， 30 ， 116 , 117 ， 120 , 121 ， 123 , 124 , 125 ， 129 ］ 等临床症状的发生率高；头颅MRI常见弥漫的WMH，但颞极受累（10.50%）相对外囊（25.11%）少见 ［ 5 ， 22 ， 28 ， 30 ， 63 ， 116 , 117 , 118 , 119 , 120 ， 122 , 123 ， 125 , 126 , 127 , 128 , 129 , 130 ］ ；考虑到CADASIL是一种罕见病，因此本标准将MAF降至0.1%以下；皮肤活检发现GOM沉积在本标准中是必需的，以免过度诊断。横断面研究结果显示58.06%不累及半胱氨酸残基数目改变的 NOTCH3突变患者可以发现GOM沉积 ［ 5 ， 22 ， 28 ， 116 , 117 ， 119 , 120 ， 124 ， 127 ， 129 ］ ，考虑到皮肤活检的敏感度与取材技术和样本中血管数目密切相关，单次取材结果判定可能造成漏诊，在临床诊断时应向被检测者充分告知。基于上述研究结果，本专家共识推荐在临床诊治工作中，使用以下4项标准对不累及半胱氨酸残基数目改变的 NOTCH3突变的致病性进行初步判断。但是由于该标准在我国人群中未进行验证和评估，未来还需要对其适用性进行研究。

推荐意见5：推荐在2017年Muiño等 ［ 5 ］ 提出的判定建议基础上，使用以下标准对不累及半胱氨酸残基数目改变的 NOTCH3突变的致病性进行判断（B级证据，弱推荐）。建议的标准内容包括：（1）具有CADASIL典型临床表现；（2）头颅MRI显示弥漫的WMH；（3） NOTCH3非多态性突变（MAF<0.1%）；（4）皮肤活检发现GOM沉积。对于临床表现不典型或诊断有困难者，建议完善皮肤活检。

临床问题6：编码不同EGFr结构域的 NOTCH3突变是否与不同临床症状相关？

证据概述6：NOTCH3蛋白胞外段包含34个EGFr结构域，由2~24外显子编码。横断面研究结果提示，在确诊的CADASIL患者中，约有71.1%突变位点位于编码EGFr 1~6的区域内 ［ 7 ］ ，且与更严重或“典型”的CADASIL表型相关。与发生在EGFr 7~34结构域内的突变患者相比，发生在EGFr 1~6结构域内的突变患者起病年龄更早（47.16岁比54.22岁） ［ 7 ， 30 ， 118 ］ ，发生卒中（67.50%比63.75%） ［ 30 ， 118 ， 131 , 132 ］ 、偏头痛（38.46%比27.27%） ［ 30 ， 118 ， 132 ］ 、情绪障碍（23.26%比21.05%） ［ 30 ， 132 ］ 等临床表现的风险更高，影像学上WMH负荷更重且更易出现颞极WMH（81.34%比76.92%） ［ 30 ， 118 ］ ，而脑微出血的发生率显著降低（50.00%比75.00%） ［ 30 ， 118 ］ 。新近研究发现位于编码EGFr 8、11和26区域内的 NOTCH3突变也为CADASIL高风险突变，其小血管病影像负荷和临床预后与突变位于EGFr 1~6结构域内的患者相仿 ［ 100 ］ 。这些高风险位点的形成机制可能与NOTCH3细胞外片段聚集倾向增加（EGFr 1~6、26）、 NOTCH3信号通路活性下降（EGFr 11）有关，但仍需进一步研究证实。

在我国南方、韩国等东亚地区，第11号外显子编码的位于第13和14位EGFr结构域之间的p.Arg544Cys是热点突变，表现出明显的地理分布特点。横断面研究结果提示，携带该突变的患者起病年龄更晚 ［ 27 ， 33 ， 133 ］ 、认知障碍发生率更高 ［ 133 ］ ，影像学上脑出血的发生率高于其他位点突变的患者 ［ 134 ］ ，而颞极WMH受累更少 ［ 133 ］ ，皮肤活检在电镜下可以见到少量GOM沉积 ［ 135 ］ 。

推荐意见与 GRADE 证据分级

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