肝素诱导的血小板减少症中国专家共识（2017）

前言

肝素诱导的血小板减少症(heparin Induced thrombocytopenia, HIT)是在应用肝素类药物过程中出现的、由抗体介导的肝素不良反应,临床上以血小板计数降低为主要表现,可引发静、动脉血栓形成,严重者甚至导致死亡[1-2]。

HIT分为I型和II型,两种类型在形成机制、发生时间、临床处理和结局等方面均显著不同。HITI型为良性过程,发生率为10%~20%,通常发生在使用肝素后的1~2d,血小板计数可轻度降低,一般不低于100×10$^{9}$/L,不会导致血栓或出血事件,在不停用肝素类药物的情况下可自行恢复,不需要停药和特殊处理,但应注意与其他类型血小板减少症相鉴别(详见下文鉴别诊断)。HIT II型为免疫相关性,其主要特征是血小板计数显著降低、伴不伴有严重血栓栓塞风险,其中血栓形成及栓塞并发症是导致HIT患者死亡和病残的主要原因,尽管现有治疗已经明显改善了临床结局,但因HIT导致患者截肢及死亡的比例仍高达20%~30%[3-4]。除非特别说明,目前文献中、临床上和本共识所指的HIT是HIT II型。

为更好地规范HIT患者的诊断和治疗,中国医师协会心血管内科医师分会血栓防治专业委员会组织国内专家,成立《肝素诱导的血小板减少症中国专家共识》(2017)(简称《共识》)编写委员会,在参考国际相关指南、共识以及相关研究文献的基础上,结合中国HIT的防治现状,撰写了本《共识》。期望本《共识》中所提出的指导性建议,有助于提升中国心血管及其他相关学科医师对HIT的认知、诊断与治疗水平,促进HIT临床干预更加科学与规范。

本共识为国内首部。考虑到我国HIT流行情况不详,相关研究不多,临床报道比较有限,本共识

所有建议均基于国内外相关研究证据、指南推荐及权威专家意见,并经专家组充分讨论形成。

流行病学

由于诊断手段不足,HIT 的确切发生率尚不清楚,美国胸科医师学会(ACCP)《抗栓治疗和血栓预防指南》第9版(ACCP 9)汇总的数据为<0.1%~5.0%(表1)。研究结果表明,在肝素暴露人群中,HIT 混合抗体阳性率可达20%以上,但临床 HIT 实际发病率很低。国内目前尚无关于 HIT 发病率的流行病学资料,2006至2016年间在国内期刊上发表的57篇相关文献多为个案报道,以普通肝素(unfractionated heparin, UFH)诱发的HIT为主,少数为低分子肝素(low molecular weight heparin, LMWH),其中仅有少数进行了HIT 混合抗体检测,全部患者均未经确认性试验(如5-羟色胺释放试验或IgG特异性抗体检测)验证。

表1 不同类型患者和肝素暴露情况下HIT发生率[1]

|患者类型(肝素暴露至少4~6d)|HIT 发生率(%)| |---|---| |外科手术后患者|| |肝素,预防剂量|1.0~5.0| |肝素,治疗剂量|1.0~5.0| |肝素,冲管$^{a}$|0.1~1.0| |LMWH,预防或治疗剂量|0.1~1.0| |心脏外科手术患者|1.0~3.0| |内科患者|| |癌症患者|1.0| |肝素,预防或治疗剂量|0.1~1.0| |LMWH,预防或治疗剂量|0.6| |重症患者|0.4| |肝素,冲管|<0.1| |产科患者|<0.1|

注: 2 仅有病例报告; LMWH: 低分子肝素

相关危险因素

HIT 发生的风险与肝素类药物的类型、肝素暴露时间、暴露方式(静脉/皮下使用、体外循环和各种体外装置、肝素冲管或封管等)、剂量及治疗策略、患者人群、全身性炎症、创伤程度以及性别等有

DOI:10.3760/cma.j.issn.0376-2491.2018.06.003 通信作者:韩雅玲,110016 沈阳,沈阳军区总医院 全军心血管研究所 心血管内科,Email:hanyaling@263.net

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关(表1)。此外,牛源性肝素高于猪源性肝素,治疗剂量可能高于预防剂量,接受UFH高于LMWH,外科患者高于内科患者,其中心外科手术和骨科大手术患者应用UFH时HIT风险(1%~5%)高于内科和产科患者(0.1%~1%),严重创伤接受外科大手术治疗患者HIT风险高于其他患者,女性患者高于男性患者。

病理生理机制

血小板释放的血小板第4因子(platelet factor 4,PF₄)是天然的肝素灭活剂,PF₄与肝素分子1:1结合形成PF₄-肝素复合物(PF₄-H)后发生构象改变,可刺激免疫细胞产生应答,释放抗PF₄-H抗体(即HIT抗体)。HIT抗体主要类型是IgG,循环血液中存留的时间为50~90 d,一般不超过100 d。

IgG型HIT抗体与PF4-H结合形成大分子复合物IgG-PF4-H,当其血浆浓度显著增高时,能大量结合在血小板表面特异性IgG抗体的受体(FcγRIa)上,引起血小板持续活化形成微血栓,并释放血小板微粒。血小板栓子可通过HIT抗体与血管内皮细胞表面的硫酸乙酰肝素-PF4复合物结合,固定于血管壁形成附壁栓子,并激活内皮细胞。另一方面,IgG-PF4-H还可通过FcγR I受体结合并刺激单核细胞释放组织因子,激活凝血途径,使凝血酶大量生成,最终形成纤维蛋白血栓[5]。除血浆中的HIT抗体外,患者自身合并高凝状态、血管损伤或血流动力学异常、FcγR基因多态性等,也是导致血栓形成的重要因素。HIT患者血小板计数降低的原因包括抗体结合的血小板被网状内皮系统吞噬,以及在血栓形成过程中被消耗,但凝血酶产生和纤维蛋白血栓形成也是HIT的主要病理生理变化。

临床表现

HIT 以血小板计数减低,伴血栓形成(HIT with thrombosis, HITT)或不伴血栓形成(isolated HIT,孤立 HIT)为主要临床表现,少数患者可出现急性全身反应(详见本节三), HIT相关出血少见。

一、血小板减少

血小板计数减低是HIT患者最主要的临床表现, 常见的变化特征是血小板计数下降至其基线值的50%以上(见于90%的HIT患者),降低30%~50%的比例不到10%,且最低血小板计数一般≥20×10$^{9}$/L(最低值平均为55×10$^{9}$/L);应注意基线血小板计数较高的患者,即便血小板下降50%以上仍可

在正常范围[6]。

按照血小板计数下降的时间顺序可分为三种类型:(1)经典型HIT(60%),血小板计数明显降低发生于肝素给药后的5~10d(肝素给药的首日定为0d);(2)速发型HIT(30%),患者血小板计数在接触肝素后24h内(最早数分钟至数小时内)迅速降低,此类患者多于过去的100d内(特别是30d内)曾经使用肝素类药物,且血液中仍存在HIT抗体,再次接触肝素类药物时迅速引发免疫反应;(3)迟发型HIT(10%),患者血小板数量明显减低发生于停用肝素后3周之内,可能与患者循环血液中持续存在高浓度HIT抗体有关,在停用肝素后这些HIT抗体仍可激活血小板,通常在出院后数日到数周出现血栓栓塞表现,此型患者如未能及时诊断,病死率较高。

二、血栓形成

未接受非肝素类药物替代抗凝治疗的HIT患者,血栓形成的风险很高(HITT 17%~55%)。HIT患者在静脉、动脉均可发生血栓,发生比例约为4:1。临床多见下肢深静脉血栓形成(DVT),可发生致死性肺栓塞,严重DVT还可导致静脉性肢体坏疽,其他脏器及皮下浅表静脉亦可发生血栓。有2%~3%的HIT患者发生单侧肾上腺静脉血栓形成,表现为肾上腺出血相关的腰腹部和胸部疼痛,如患者发生双侧肾上腺出血性坏死,可引起急或慢性肾上腺功能衰竭。HIT可导致全身多处动脉血管发生血栓栓塞;在心外科手术患者中,HIT还可引发心腔内血栓形成。

需注意血小板减少和血栓栓塞的时间并不完全同步。少数患者血栓栓塞事件发生早于血小板计数减低(20%~25%),使用肝素患者,一旦出现血栓栓塞的临床表现,应尽早检查血小板数量。约65%的HIT患者停肝素1周后血小板计数恢复到正常范围,但在诊断HIT后的4~6周以内都存在血栓形成风险。

三、急性全身反应

少数患者在静脉注射肝素30 min后出现急性全身反应,表现为肌肉僵直、寒战、发热、大汗、呼吸困难、心动过速或血压升高等,严重者可导致心脏、呼吸骤停。特殊情况下,可并发弥漫性血管内凝血(DIC),造成纤维蛋白原大量消耗和下降。此外,个别患者在使用肝素后发生全身性过敏反应,严重者可出现低血压和喉头水肿等临床表现。

四、出血

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HIT 导致的自发出血少见[1]。

HIT 的诊断

HIT 的诊断首先基于病史及临床表现,如既往或正在使用肝素、血小板计数明显下降,伴或不伴血栓栓塞并发症。在住院患者中,由于各种原因所致的血小板减少症和肝素暴露普遍存在,使疑似 HIT患者显著多于确诊患者,因此如何准确识别、诊断和及时治疗 HIT,同时避免过度诊断,是临床医生面临的重要挑战。

目前,国际上对于HIT的主流诊断思路是,在4T's评分和血小板数量动态监测基础上,联合HIT抗体检测和(或)血小板功能试验进行排除诊断和确诊[7-8]。

一、4T's 评分

4T's 评分(4T's HIT Score)是由血小板减少的数量特征(thrombocytopenia)、血小板减少的时间特征(timing of onset)、血栓形成类型(thrombosis),以及是否存在其他导致血小板减少的原因(other cause of thrombocytopenia)四个要素构成,四项评分相加,根据得分多少确定HIT的临床可能性:≤3分为低度、4~5分为中度和6~8分为高度临床可能性(表2)。

建议疑似 HIT 患者首先使用 4T's 评分进行临床危险度分层,为排除诊断和早期临床干预提供初步依据。循证证据表明,4T's 评分诊断 HIT 的敏感性较高,具有较高的阴性预测值,低度临床可能性患者可以排除 HIT,不需进一步行 HIT 抗体检测和连续监测血小板计数;对于 4T's 评分为中、高度临床可能性患者,推荐检测 HIT 抗体,并持续监测血小板计数[7-8]。

需要注意:(1)4T's评分诊断的特异性不足,单纯依赖4T's评分易造成过度诊断;(2)4T's评分对心

脏外科手术患者评估不够准确;(3)4T's评分应与抗体检测和血小板功能评价联合用于确定诊断;(4)4T's评分可能是动态变化的。

二、实验室检查

HIT 的实验室检查主要包括血小板计数,血小板功能分析试验和HIT抗体检测。功能试验多采用疑似患者的血浆诱导正常血小板发生功能改变以识别HIT,包括5-羟色胺释放试验、肝素诱导的血小板活化试验等。目前国内有商品化试剂的试验方法主要是基于免疫比浊、酶联免疫测定或化学发光技术的HIT抗体检测方法。

(一)血小板计数

血小板计数减少是识别疑似 HIT 患者重要的标志事件,多数情况下医生是基于血小板计数减少考虑 HIT 可能性的,因此所有接受肝素治疗的患者在用药前都应常规检查全血细胞计数,在肝素应用过程中,应复查血常规,及时观察血红蛋白含量(评估出血风险)和血小板数量(评估 HIT 风险)的变化。

患者接受肝素治疗时,不同HIT危险程度决定了血小板计数的监测频率。对于接受肝素治疗而临床医生预测其HIT风险>1.0%的患者(表1),国外指南建议在用药4~14d内,至少每隔2~3d进行血小板数量监测;如已发现血小板下降,应增加监测密度至1~2次/d。对接受肝素治疗而临床医生预测其HIT风险<1.0%的患者(表1),不建议进行多次血小板数量监测[1-2]。

对于静脉推注肝素后发生急性全身反应(如发热、寒战)和循环、呼吸系统症状(如高血压、心动过速、呼吸困难、胸痛或心跳骤停)的患者,强烈提示急性 HIT 需受接触肝素)

对于正在接受肝素治疗或此前2周内曾经接受肝素治疗的患者,当血小板数量降低至基线值的

表2 4T's 评分[1]

|评估要素|2分|1分|0分| |---|---|---|---| |血小板减少的数量特征|同时具备下列两者 (1)血小板减少>50% (2)最低值≥20×$10^{9}$/L|具备下列两者之一 (1)血小板减少30%~50% (2)最低值处于(10~19)×$10^{9}$/L 间|具备下列两者之一 (1)血小板减少不超过30% (2)最低值<10×$10^{9}$/L| |血小板计数减少的时间特征|具备下列两者之一 (1)使用肝素5~10 d (2)再次接触肝素≤1 d(在过去 30 d内曾接触肝素)|具备下列两者之一 (1)使用肝素>10 d (2)使用肝素≤1 d(在过去 30~100 d曾接触肝素)|使用肝素<5 d(近期未接触肝素)| |血栓形成的类型|新形成的静、动脉血栓;皮肤坏死; 肝素负荷剂量后的急性全身反应|进展性或再发生的血栓形成,皮肤 红斑;尚未证明的疑似血栓形成|无| |其他导致血小板减少症的原因|没有|可能有|确定有|

注:肝素接触的首日为0d

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50%或更低时应属于疑似HIT患者;对于心脏外科手术后患者,基线血小板数量应以术后最高点为准,此后血小板数量降低至基线值的50%或更低时,应结合血栓事件和手术后时间进行联合评估,以确定是否需要进行HIT抗体检测。

(二) HIT 抗体检测及其适应证

可在4T's评分或其他临床评估基础上,在普通实验室或床旁进行HIT抗体检测。HIT抗体检测包括混合抗体(IgG、IgA、IgM)检测和IgG特异性抗体检测;HIT混合抗体诊断特异性较低,但敏感性较高,仅可用于排除诊断;IgG特异性抗体诊断性高,在设定合理临界值的基础上,结合临床评估可实现诊断[9-10]。HIT抗体检测的适应证包括:(1)4T's评分为中、高度临床可能性患者(不包括心脏外科手术患者);(2)心脏外科术后5~14d患者血小板计数降至基线值的50%或更低时,尤其伴血栓事件发生的患者。结果评价如下:

1. HIT 抗体检测呈阴性,可排除 HIT。

2. 中度临床可能性(4~5分)患者,IgG特异性抗体呈阳性,可基本确诊。

3. 高度临床可能性(6~8分)患者,IgG特异性抗体呈阳性,可确诊。

4. 心脏外科术前HIT抗体检测结果,不能预测术后血栓并发症或死亡风险。

需注意,HIT 混合抗体检测特异性差,仅用于排除诊断。建议有条件的地区,对于中、高度临床可能性(4~8分)患者,优先检测 IgG 特异性抗体。无条件检测的单位,建议送标本至有条件的单位检测;临床高度可能性(6~8分)患者,应在停用肝素的同时,启动非肝素类药物进行抗凝治疗。

已经确诊 HIT 患者,血小板计数下降伴 HIT 抗体阳性为急性 HIT;如果血小板计数恢复正常,HIT 抗体仍为阳性,为亚急性 HIT。

三、鉴别诊断

(一)血栓性血小板减少性紫癜

血栓性血小板减少性紫癜(thrombotic thrombocytopenic purpura, TTP)以溶血性贫血、血小板计数减低、神经系统症状、发热和肾脏损害(五联征)为主要特征。该病病因不清,主要发病机制与各种病因所致的微血管内皮细胞损伤有关,表现为循环血液中vWF(血管性血友病因子)多聚体浓度增加且清除不足,血小板显著激活并聚集,导致多发性微血管血栓形成。该病与HIT的主要鉴别点是,TTP 患者血小板严重减少伴皮肤、黏膜和内脏明显

广泛出血,严重者颅内出血;而HIT患者少见出血。

(二) 免疫性血小板减少性紫癜

免疫性血小板减少性紫癜(immune thrombocytopenic purpara,ITP)以往称为特发性血小板减少性紫癜,是临床上常见的出血性疾病,患者血浆和血小板表面多存在抗血小板抗体,该病根据病因、发病机制、疾病过程分为急性型和慢性型两类。

急性型 ITP 发病与多种病毒感染密切相关,常见于儿童,发病前1~3周多有呼吸道或其他病毒感染史,起病急骤,突然发生广泛而严重的皮肤黏膜紫癜,严重者可见大片瘀斑和血肿。该病与HIT的主要鉴别点是,ITP患者全身性皮肤瘀点,下肢多见且分布均匀,鼻和齿龈黏膜出血,口腔可见血疱。

慢性型 ITP 常见于年轻女性,起病隐匿,症状较轻,出血反复发作,每次出血可持续数日到数月,皮肤紫癜以下肢远端多见,有鼻、齿龈和口腔出血。该病与 HIT 的主要鉴别点是,ITP 患者出血程度与血小板计数相关, >50×10$^{9}$/L 时常为损伤后出血,(20~50)×10$^{9}$/L 之间可有不同程度自发性出血,<20×10$^{9}$/L 时常有严重出血。

(三) 药物、感染等所致的血小板减少

药物性因素导致的血小板减少多与药物抑制骨髓血小板生成、药物性抗体介导血小板免疫性破坏有关,严重者可引起皮肤紫癜,多数患者停药后血小板计数可恢复。导致血小板减少的药物包括血小板GP II b/III a受体抑制剂(GPI),氯吡格雷,抗生素(磺胺类药物、氨苄青霉素、哌拉西林、万古霉素等),含奎宁的药物或饮料,化疗药物(如吉西他滨)等。

感染性因素导致的血小板减少多与病原体抑制骨髓增殖或免疫复合物介导血小板破坏有关,患者往往合并多种病因,严重者皮肤出现大片触痛性瘀斑,伴出血性大疱和坏死。病毒感染,如免疫缺陷病毒、丙型肝炎、EB病毒,细菌感染,如幽门螺旋杆菌、脓毒症伴DIC和细胞内寄生虫(如疟原虫、巴贝斯虫)感染,都可以导致血小板下降。

(四) 多种混杂因素情况下的血小板减少

常见于老年患者,患多种疾病,多个器官功能不全或衰竭,服用多种药物治疗,此类患者一旦发生急性冠状动脉综合征,多数需要行经皮冠状动脉介入治疗(PCI),围手术期需要双联抗血小板药物加抗凝药物治疗。因病情需要,一些患者使用主动脉内球囊反搏(IABP)等机械循环支持(MCS),需要常规给予普通肝素抗凝。不但如此,这些患者常常合并

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或者继发感染,抗生素使用也很普遍。以上任何一种情况都可能导致血小板计数下降,MCS(如IABP)可以导致机械性的血小板消耗,但也可因长时间持续使用肝素导致HIT的发生。

(五) EDTA 诱导的血小板聚集

“EDTA 诱导的血小板聚集”是一种体外现象, 可造成对患者血小板计数减低的误判。鉴别方法是, 将血标本同时分别置于 EDTA 抗凝试管和构椽酸钠抗凝试管中, 测定血小板数量, 如果 EDTA 抗凝血的血小板计数减低, 而构椽酸钠抗凝血的血小板数量正常, 即可确诊。

无论何种情况、何种原因导致了血小板数量下降,临床应加强监测血小板计数和凝血功能,必要时检测 HIT 抗体和进行其他相关检查,如针对 TTP 和DIC 的检测。建议寻找和去除可疑因素,如及时停、换药,并根据具体情况进行相应处置,必要时请多学科专家协同会诊和处理。

HIT 的治疗

HIT 患者一经诊断或者高度怀疑应立即停用肝素,并接受非肝素类抗凝药物治疗,特别是HITT或存在继发血栓风险的患者。研究显示,孤立HIT患者如果不替代抗凝治疗,单纯停用肝素而未接受非肝素类抗凝药物,30 d内血栓风险至少为17%,有可能高达55%[11-12]。

HIT 治疗分为初始治疗阶段和维持治疗阶段。初始抗凝治疗药物主要是胃肠外给药的比伐芦定、阿加曲班和磺达肝癸钠(表3), LMWH 不能用于HIT 治疗。维持治疗多以华法林替代。个别情况下(如孕妇)可使用磺达肝癸钠。有多个小样本研究探讨使用新型口服抗凝药(NOAC)作为HIT的初始

抗凝治疗和(或)维持用药[13]。

一、比伐芦定

比伐芦定是直接凝血酶抑制剂。发生HIT时, 肝、肾功能均异常的患者可使用比伐芦定,但应依据肝、肾功能异常程度适当减量。

支持PCI围手术期使用比伐芦定的证据,主要来自比伐芦定与肝素±GPI比较的几个大型随机对照临床试验数据,包括韩雅玲主持的BRIGHT研究[14],表明比伐芦定单用与对照组肝素±替罗非班具有相似的缺血事件,但主要出血风险明显低于对照组。2017ESC《ST段抬高型急性心肌梗死管理指南》推荐对于HIT拟行直接PCI患者首选使用比伐芦定(I类证据,C级推荐)[15];《中国经皮冠状动脉介入治疗指南(2016)》对于稳定性冠心病的HIT患者,PCI围手术期抗凝建议选择比伐芦定(I类证据,C级推荐)[16];2014ESC《心肌血运重建指南》指出,对于有HIT病史的患者,应用比伐芦定抗凝是最好的选择[17];因此,急性或亚急性HIT患者需行PCI治疗时建议首选比伐芦定;既往有HIT病史,如HIT抗体持续阳性,需行心脏导管治疗或PCI时也建议使用比伐芦定[18]。

急性或亚急性HIT患者需行紧急心脏手术时,推荐使用比伐芦定。既往HIT病史患者如HIT抗体仍阳性,拟紧急行心脏手术,也建议使用比伐芦定[1]。

(一)用法、用量及疗程

非 PCI 患者不建议静脉注射负荷量,初始维持剂量 0.15 mg·kg$^{-1}$·h$^{-1}$,维持目标 APTT 水平于基线的 1.5 ~ 2.5 倍或活化凝血时间(ACT) > 300 s。肝功能异常的患者建议剂量为 0.14 mg·kg$^{-1}$·h$^{-1}$,肾功能不全患者需调整剂量(表 4,5),肝、肾功

|特点|阿加曲班|比伐芦定|磺达肝癸钠| |---|---|---|---| |作用机制|直接凝血酶抑制剂|直接凝血酶抑制剂|选择性Xa因子抑制剂| |半衰期|40 ~ 50 min|25 min|17 h| |清除途径|肝脏|酶途径80%,肾脏20%|肾脏| |HIT 获批适应证|HIT 治疗/PCI|PCI/心外科手术|否| |用法|静脉输注|静脉输注|皮下注射| |监测项目|APTT、ACT|APTT、ACT|抗凝血因子Xa活性| |影响 INR|+++|++|-| |免疫特点|无|与来匹芦定及重组水蛭素抗体潜在交叉反应|尚未确立磺达肝癸钠和HIT发生之间的因果关系| |拮抗剂|无|无|无| |胎盘透过|不清楚|不清楚|微量| |血液透析清除率(%)|20|25|20|

注:APTT:活化的部分凝血时间;ACT:活化凝血时间

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能均异常的患者建议为0.03~0.05 mg·kg$^{-1}$·h$^{-1}$。 比伐芦定可部分被血液透析滤出(表3)[18-19]。

需行PCI治疗的HIT或HITT患者,建议首先静脉推注负荷剂量比伐芦定0.75 mg/kg,然后以1.75 mg·kg$^{-1}$·h$^{-1}$静脉滴注至PCI后3~4h,应用比伐芦定5 min后监测ACT,维持ACT>300 s[1,20]。之后如需继续应用,减量至0.2 mg·kg$^{-1}$·h$^{-1}$的脉滴注20 h。

|应用条件|静脉输注速率(mg·$kg^{-1}$·$h^{-1}$)| |---|---| |CrCl(ml/min) > 60|0.150| |45 ~ 60|0.075| |30 ~ 44|0.050| |<30|0.030 ~ 0.050| |肾脏替代治疗|0.030 ~ 0.040|

注:CrCl:肌酐清除率,下同

|应用条件|静脉负荷量 (mg/kg)|静脉输注速率 (mg·$kg^{-1}$·$h^{-1}$)| |---|---|---| |CrCl (ml/min) ≥ 60|0.75|1.75| |30 ~ 59|0.75|1.75| |<30|0.75|1.00| |肾脏替代治疗|0.75|0.25|

(二)与其他药物的转换与衔接

应用比伐芦定前常规测定基础 INR 水平,当病情稳定及血小板计数≥150×10$^{9}$/L或恢复至基线水平情况下,应逐渐过渡到使用华法林。华法林初始剂量2.5~3.0 mg/d,必须与比伐芦定重叠5d以上,每日监测 INR, INR 符合要求(目标 INR 与基础 INR 水平相关,见表6),可停用比伐芦定,继续使用华法林。停比伐芦定4~6h后再次监测 INR 和APTT:(1)若复测 INR 未达标,继续两种药物联合应用,24h后复测;(2)若INR达标,且APTT≤40s,继续华法林抗凝治疗;(3)若INR达标,且APTT>40s,考虑比伐芦定药物代谢延长所致,4h后复测INR 和APTT。也可在转换为华法林之前,先从比伐芦定转换为磺达肝癸钠作为过渡(该药对INR 影响小)。

二、阿加曲班

阿加曲班是一种合成的肽类小分子凝血酶抑制剂,能可逆地与凝血酶活性位点结合(表1)。阿加曲班不依赖肾脏清除,因此不增加肾功能不全患者的大出血风险。证据表明,肝、肾功能均异常的患者建议使用阿加曲班或比伐芦定,并依据肝、肾功能异常程度减量[1,22]。

|应用比伐芦定前的基础 INR|比伐芦定联合华法林的目标 INR| |---|---| |<1|2.5 ~ 3.5| |1 ~ 1.5|3 ~ 4| |>1.5|>4|

(一) 用法及用量

阿加曲班初始给药时,不建议静脉推注负荷量,肝功能正常者输注的速率为2 µg·kg$^{-1}$·min$^{-1}$。阿加曲班主要从肝脏代谢,肝功能异常患者需减量。对于肝功能能异常(如血清总胆红素>25.6 µmol/L)、心力衰竭、严重全身水肿或心脏外科术后患者,建议初始输注速率为0.5~1.2 µg·kg$^{-1}$·min$^{-1}$,随后每4小时根据APTT水平调整输注速率,目标APTT水平为基线的1.5~3.0倍。仅有肾功能异常的患者无需调整剂量。对于多脏器功能异常的危重患者合并HIT时维持剂量为0.2~0.5 µg·kg$^{-1}$·min$^{-1}$。调整剂量需充分考虑个体差异[23-24]。

需行 PCI 治疗的 HIT 或 HITT 患者, PCI 术中使用阿加曲班多为经验性治疗, 首先静脉推注负荷剂量 350 µg/kg, 继之以 25 ~ 30 µg·kg$^{-1}$·min$^{-1}$静脉滴注, 术中监测和维持 ACT 300 ~ 450 s, 至手术结束[25]。

(二) 药物监测

1. APTT:维持 APTT 于基线值的 1.5~3.0 倍,不超过 100 s。剂量调整后应每 4 小时监测 APTT,连续 2 次监测结果达标后,可每日监测 1 次。肝功能正常患者, APTT < 1.5 倍基线值,输注的速率增加 0.5 µg·kg$^{-1}$·min$^{-1}$ (在初始速度基础上); APTT > 3 倍基线值,输注的速率减少 0.5 µg·kg$^{-1}$·min$^{-1}$。中度肝功能受损患者(Child Pugh B 级或总胆红素 > 34.2 µmol/L), APTT < 1.5 倍基线值,输注的速率增加 0.25 µg·kg$^{-1}$·min$^{-1}$; APTT > 3 倍基线值,输注的速率减少 0.25 µg·kg$^{-1}$·min$^{-1}$。

2. INR:应用大剂量阿加航班及转换为华法林时,必须同时监测 INR。

(三)与其他药物的转换与衔接

初始治疗使用阿加曲班的患者,当病情稳定,血小板计数≥150×10$^{9}$/L或恢复至基线水平,应逐渐过渡到使用华法林,两者必须重叠5d以上,直至INR符合要求,停用阿加曲班,继续使用华法林。首先降低阿加曲班输注速度,维持APTT>1.5倍基线值,华法林初始剂量2.5~3.0 mg/d,并同时监测INR。若连续两日INR>4,且联合治疗≥5d,阿加曲班可以停药,并在停药后4~6h内再次检测

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INR。如果停阿加曲班后INR检测反复不达标(目标INR 2.0~3.0),则应恢复之前的阿加曲班用量,并每日监测INR,直到INR达标为止。也可在转换为华法林之前,先从阿加曲班转换为磺达肝癸钠作为过渡(该药对INR影响小)。

如果直接从阿加曲班过渡到NOAC维持抗凝, 应在停止输注阿加曲班2h开始口服NOAC。

三、磺达肝癸钠

磺达肝癸钠主要从肾脏排除,肾功能不全时应根据 CrCl 调整剂量。磺达肝癸钠微量通过胎盘屏障,对胎儿一般无危害。磺达肝癸钠用于既往有HIT病史的患者可能是安全的。虽证据不足,在妊娠合并急性或亚急性 HIT 患者仍建议使用磺达肝癸钠。既往有HIT病史,合并血栓形成(与HIT无关),且CrCl > 20 ml/min 患者也可使用磺达肝癸钠,直到成功向华法林过渡。肾功能正常伴或不伴有肝功能异常的患者,可使用治疗剂量的磺达肝癸钠[1]。

如果停用磺达肝癸钠后改用 NOAC 维持, NOAC 应在预期下次注射磺达肝癸钠时开始口服。

(一)用法、用量及疗程

治疗剂量一般5~10 mg/d皮下注射,应根据肾功能和体质量进行调整:

1. 依据体重建议的剂量为:体质量<50 kg, 5.0 mg皮下注射,1次/d;体质量50~100 kg, 7.5 mg皮下注射,1次/d;体质量>100 kg, 10 mg皮下注射,1次/d。

2. 依据肾功能给予的建议剂量为:CrCl > 50 ml/min 时,正常剂量应用;CrCl > 20 ~ 50 ml/min 时,慎用磺达肝癸钠;CrCl < 20 ml/min 时,禁用磺达肝癸钠。磺达肝癸钠无有效的拮抗剂。

(二)与其他药物的转换与衔接

若血小板计数恢复≥150×10$^{9}$/L或者恢复至原基线水平,可以启动华法林治疗。磺达肝癸钠联合华法林应用至少5d,且INR达标后(连续2d或者连续2次INR在2.0~3.0之间),可停用磺达肝癸钠。

(三) 药物监测

不建议常规监测,如需监测,建议调整剂量至抗Xa活性峰值为1.5 U/ml。

四、新型口服抗凝药

尚未见大的前瞻性对照研究公布,仅见小型研究及病例报告,初步结果表明:NOAC(如达比加群酯、利伐沙班、阿哌沙班和依度沙班等)用于HIT患

者的治疗不但用药方便,不需要检测 INR,而且是有效和安全的。根据国内外小型临床研究,在发生HIT的人群中,利伐沙班可减轻 HIT 后血小板进一步降低,并可减少血栓事件发生。建议的利伐沙班初始用量为15 mg,3次/d;血小板计数恢复正常或发生急性血栓栓塞事件21 d后,减量至20 mg,1次/d。NOAC用于治疗 HIT 仍需更多临床研究数据验证[13]。

五、华法林

华法林是维生素K拮抗剂。华法林起效缓慢,至少需要3~5d才能起到抗凝作用。HIT患者使用华法林初期不但起不到抗凝作用,反而可能会因抑制蛋白C和蛋白S活性,导致皮肤坏死、静脉性肢体坏疽,甚至导致肢体丧失或者截肢,但华法林可以在后续维持治疗中发挥作用。

若患者诊断 HIT 时没有服用华法林,需要立即停用肝素类药物,给予非肝素类抗凝药,待血小板计数升高至 150×10$^{9}$/L 或恢复至基线水平,给予华法林与非肝素类抗凝药物重叠至少 5 d,待华法林起效后停用非肝素类抗凝药物,继续口服华法林。如果诊断 HIT 时已经使用了华法林,在启动初始抗凝治疗的同时,建议使用维生素K中和华法林的作用,以免增加静脉性肢体坏疽的风险。另外,华法林还会通过延长 APTT,使得根据 APTT 调整的直接凝血酶抑制剂应用的剂量偏低。

作为后续维持抗凝治疗药物,华法林应与初始治疗的非肝素类抗凝药物重叠至少5d,初始剂量建议≤3 mg/d,不建议从大剂量开始。口服华法林期间必须常规监测 INR,目标范围为2.0~3.0。

考虑到 HIT 后血栓栓塞风险,对于孤立 HIT 患者,建议应用非肝素类抗凝药物至少1个月,并且血小板数量恢复并稳定于基线水平;而HITT 患者,建议抗凝治疗至少3个月。

特殊临床情况处理

一、经皮冠状动脉介入干预

多个证据显示,比伐芦定和阿加曲班可以安全和有效地用于PCI术中抗凝。比伐芦定是PCI围手术期主要推荐的胃肠肠外药物,有数万例用药经历和成熟的使用方法[1,6,26]。

对于 PCI 术前发生急性 HIT 或亚急性 HIT 的患者,建议 PCI 术中使用比伐芦定或者阿加曲班,不可使用肝素或者 LMWH。由于磺达肝癸钠对接触性血栓作用不佳,所以不适于 PCI 术中应用[1, 6]。

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HIT 患者 PCI 术后需要继续抗凝(孤立 HIT 1个月, HIT 3个月),短期内可以考虑继续使用比伐芦定或阿加曲班;后续维持可以使用磺达肝癸钠,并逐步过渡到华法林,或从胃肠外给药(比伐芦定或阿加曲班)直接过渡到华法林,或考虑使用NOAC[1,6]。

对于既往发生过 HIT、HIT 抗体检测已经转为阴性的患者,如果拟行冠状动脉造影和 PCI,建议术中使用比伐芦定或者阿加曲班。如果比伐芦定或者阿加曲班不能得到,术中可审慎使用普通肝素,并注意严密观察;PCI术后需要继续抗凝者,应使用非肝素类抗凝药物[1,6,27]。

二、心脏及血管外科手术

心脏外科手术后患者更易产生HIT抗体,但发生HIT者只有1%~2%。总体上,体外循环结束后即刻血小板计数下降大约38%,术后1~2d有可能继续下降,此后持续回升甚至超过术前水平。如果血小板计数于术后4d开始显著下降,并持续4d以上,应考虑HIT可能[1]。

心脏外科或体外循环手术前不建议进行 HIT抗体检测。但如术后(5~14 d)血小板计数下降50%左右时,无论是否伴有血栓事件,均应进行 HIT抗体检测[1]。

急性或者亚急性 HIT 患者行心脏或者血管外科手术时,推荐使用比伐芦宏[1]。

急性 HIT 患者,如无紧急心脏或血管外科手术适应证,应尽量推迟手术时间,直到 HIT 痊愈,且抗体检测转为阴性(100 d左右)[1]。

有 HIT 病史, 并且 HIT 抗体检测阳性的患者, 行心脏或者血管外科手术时, 推荐使用非肝素类抗凝药物如比伐芦定[1]。

有HIT病史但HIT抗体检测阴性的患者(肝素暴露通常在100 d以上),术中仍可使用普通肝素或者换用非肝素类抗凝药物;术前和术后如需抗凝,建议使用非肝素类抗凝药物[1,27]。

包括体外循环和非体外循环心脏手术的5项随机临床试验显示,使用比伐芦定替代肝素,患者病死率和病残率,包括血栓和出血未见明显增加,提示比伐芦定用于HIT患者心脏手术是安全可行的[1]。

三、肾脏替代治疗

肾脏替代治疗包括间断血液透析、连续性静脉-静脉血液滤过、连续性静脉-静脉及连续性动脉-静脉血液透析等,抗凝的目的是防止在过滤装置和体外通路中形成血栓,肝素是最常用的抗凝药物[1]。

肾脏替代治疗(透析或者超滤)患者,如果透析前或透析过程中发生急性 HIT,或亚急性 HIT患者,均推荐应用阿加曲班作为替代抗凝药物。连续肾脏替代治疗,建议阿加曲班100 µg/kg 静推,0.5 µg·kg$^{-1}$·min$^{-1}$连续静脉输注,维持APTT于基线值的1.5~3.0倍;间歇肾脏替代治疗,建议阿加曲班250 µg/kg 静推,2.0 µg·kg$^{-1}$·min$^{-1}$静脉注射,维持ACT在170~230 s[2]。比伐芦定也可用于肾透析患者[19]。

对于既往有 HIT 病史且需持续肾脏替代治疗或者留置导管的患者,推荐局部使用构椽酸盐抗凝[1]。

四、妊娠期

妊娠期间需要继续抗凝的患者,往往使用LMWH替代华法林。妊娠期HIT的发生率明显低于非妊娠人群。妊娠时一旦发生HIT,应即刻停用肝素类药物,并应用非肝素类抗凝药物治疗[1]。

妊娠期间使用的抗凝药物要求不能通过胎盘屏障,达那肝素符合这一条件,应用的例数相对较多,但此药国内未上市,因此可审慎使用磺达肝癸钠(参见上文)[1-2]。

五、既往HIT病史的患者抗凝药物选择

既往发生过 HIT 的患者再次暴露于肝素类药物时,发生 HIT 的风险高于无 HIT 病史者;无论血栓预防(如关节置换术后)或治疗(如已发生 VTE),使用磺达肝癸钠 HIT 小于肝素或 LMWH。另外,根据既往的研究,NOAC(如利伐沙班)可以替代肝素类药物用于 VTE 的预防和治疗[1, 28]。

HIT抗体通常在肝素暴露后的50~85 d可以测到,如果为阴性,ACCP9指南推荐心脏手术术中可以短期使用普通肝素,但术后继续抗凝过程中应选择非肝素类抗凝药物。行PCI的患者,即便抗体检测已经阴性,仍推荐术中使用非肝素抗凝药[1]。

六、HIT伴出血

出血不是 HIT 的主要风险。HIT 患者血小板计数很少低于 20 × 10$^{9}$/L, 出血少见。不建议常规预防性输注血小板, 以避免潜在的血栓栓塞风险[1]。但如果发生严重出血或需行侵入性干预措施或大手术, 仍可考虑输注血小板。如输注血小板, 必须在停用肝素后, 并建议积极采取非药物止血方式, 如压迫、结扎或手术止血。

七、抗血小板药物与血小板减少

可能导致血小板下降的抗血小板药物主要是 GPI 和氯吡格雷。

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ACS 患者尤其 PCI 后经常使用 GPI,在国内主要是替罗非链。GPI 相关的血小板减少症均属于ITP[29]。

替罗非班诱导的血小板减少发生率为0.1%~2%,一般于首次应用药物几小时后出现严重的血小板减少。针对非班类药物抗体的形成过程类似于自然免疫机制中抗体产生,此抗体识别新形成的非班类药物-血小板复合物,导致血小板减少。

尽管非常罕见,氯吡格雷可以导致TTP,与vWF降解酶(ADAMTS13)受抑制有关,其机制可能是药物诱导机体产生了针对ADAMTS13的IgG型自身抗体所致。Bennett等报道,使用氯吡格雷发生TTP的比率约为1/15 000,多发生在用药后的2周以内(临床表现参见鉴别诊断),病死率非常高,主要治疗方法是血浆置换。

共识主持者:韩雅玲(沈阳军区总医院)

共识执笔人:许俊堂(北京大学人民医院);李为民(哈尔滨医科大学第一医院);门剑龙(天津医科大学总医院);赵昕(沈阳军区总医院);李毅(沈阳军区总医院)

共识编写委员会成员(按姓氏首字拼音排序):曹薇(皖南医学院弋山医院);曹照龙(北京大学人民医院);常荣(青海省人民医院);崔鸣(北京大学第三医院);丁世芳(武汉军区总医院);冯颖者(广东省人民医院);高伟(北京大学第三医院);韩雅玲(沈阳军区总医院);侯静波(哈尔滨医科大学附属二院);侯玉清(南方医科大学附属南方医院);华琦(首都医科大学宣武医院);贾大林(中国医科大学附属第一医院);贾绍斌(宁夏医科大学总医院);江洪(武汉大学人民医院);江力勤(嘉兴学院附属第二医院);陈伊(清华大学第一附属医院);黎辉(大庆油田总医院);李春坚(江苏省人民医院);李晓龙(沈阳医学院附属沈河医院);李斐(海军军医大学(第二军医大学)长海医院);李为民(哈尔滨医科大学第一医院);李晓东(中国医科大学盛京医院);李晓燕(济南军区总医院);李妍(空军军医大学(第四军医大学)西京医院);李毅(沈阳军区总医院);柴占国(北京大学人民医院);梁春[海军军医大学(第二军医大学)长海医院);刘静(北京大学医院);刘健(北京大学人民医院);马丽萍(海军军医大学(第二军医大学)长海医院);刘心龙(天津医科大学总医院);牛丽丽(北京军区总医院);彭明婷(卫计委临床检验中心);曲晨雪(北京大学第一医院);任静(天津医科大学总医院);史旭波(北京同仁医院);苏国海(济南市中心医院);孙艺红(北京中日医院);陶剑虹(四川省人民医院);田军(武警后勤学院附属医院);王刚(鞍山市中心医院);王建昌(解放军空军总医院);王守力(解放军三〇六医院);王效增(沈阳军区总医院);徐亚伟(同济大学附属第十人民医院);许锋(北京医院);许俊堂(北京大学人民医院);杨进刚(北京阜外医院);杨丽霞(成都军区昆明总医院);杨新春(北京

朝阳医院);袁晋青(阜外医院);张俊杰(南京市第一医院);张明(辽宁省金秋医院);张萍(北京清华长庚医院);张抒扬(北京协和医院);张文琪(吉林大学中日联谊医院);张育民(长沙市第三医院);赵昕(沈阳军区总医院);钟诗龙(广东省人民医院);周玉杰(首都医科大学附属北京安贞医院);朱继红(北京大学人民医院)

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(收稿日期:2017-11-26)

(本文编辑:朱瑶)

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医学影像检查是临床常用的诊断手段。影像学改变是病理改变的反映,但不同的病理改变往往有相似的影像学表现,这给诊断带来很大困难。为了促进临床影像诊断经验的交流和诊断、鉴别诊断水平的提高,中华医学杂志自2001年第1期开辟“临床医学影像”栏目,为特殊的、少见的、但具有临床启发意义的影像学表现提供一个展示园地,使局部的、个人的经验尽快地为广大临床医师借鉴,为临床医学影像诊断积累宝贵的第一手资料。本栏目是一个以图片展示

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