老年慢性冠状动脉综合征高危患者抗栓管理中国专家共识

中华医学会老年医学分会

通信作者:张存泰,华中科技大学同济医学院附属同济医院综合医疗科老年医学科,武汉430030,Emailctzhang0425@163.com;王晓明,空军军医大学西京医院老年病科,西安710032,Emailxmwang@fmmu.edu.cn

【关键词】 慢性冠状动脉综合征; 冠心病; 抗栓药物

DOI 10.3760 / cma.j.issn.0254-9026.2022.11.002

Chineseexpertconsensusonantithromboticmanagementof high-riskelderlypatientswithchroniccoronarysyndrome GeriatricsBranchofChineseMedicalAssociation Corresponding author : Zhang Cuntai , Department of Geriatrics , Tongji Hospital , Tongji MedicalCollegeof Huazhong Universityof Science & Technology , Wuhan 430030 , China , Email : ctzhang0425 @ 163.com ; Wang Xiaoming , Departmentof Geriatrics , Xijing Hospital , Air Force Medical University , Xian 710032 , China , Email : xmwang@fmmu.edu.cn

【Keywords】 Chroniccoronarysyndrome; Coronaryarterydisease; AntithromboticdrugsDOI10.3760/cma.j.issn.0254-9026.2022.11.002

中国冠心病患病率和死亡率仍处于上升阶段[1]。冠心病可被归类为急性冠状动脉综合征(ACS)或慢性冠状动脉综合征(CCS)[2]。CCS是老年冠心病患者的主要表现类型,患病人数多、病程长、预后差,导致生活质量下降,疾病负担与经济负担沉重;尤其是高危CCS患者,病死率和总死亡率高。尽管目前标准的预防和治疗策略,使患者生存期得以延长,但残留心血管风险仍然较高[3]。抗栓治疗是冠心病综合管理的重要策略之一,对于老年CCS高危患者来说,更安全、更适合的抗栓策略尤为重要[2-3]。目前针对老年CCS 高危人群的指南或共识较少,为更好地规范老年CCS高危患者的抗栓治疗,中华医学会老年医学分会组织国内专家,依据已发表的临床研究证据,结合国内外相关指南、共识及专家建议,特制订本共识,供临床医生参考。

一、老年CCS高危患者定义(一)老年CCS患者定义

老年CCS患者是指65岁及以上除ACS以外的冠状动脉疾病状态[3],包括以下六种最常见的临床情况[2]:(1)冠状动脉疾病伴有稳定的心绞痛症状和(或)呼吸困难症状;(2)新发心衰或左心室功能障碍,且可疑为冠状动脉疾病;(3)ACS或冠状动脉血运重建后1年内,无症状或症状稳定;(4)初次诊断或血运重建后超过1年,有或无症状;(5)可疑因血管痉挛或微血管病变而有心绞痛症状;(6)体检或筛查发现的无症状患者。老年CCS高危患者包括老年CCS缺血高危及老年CCS出血高危的临床情况。

(二)老年CCS缺血高危患者定义

CCS高缺血风险定义为心血管死亡率 $.\,{>}\,3\,\%/$ 年,低缺血风险定义为心血管死亡率 $<\!1\,\%$ /年[2]。各种临床合并症、复杂的冠脉解剖因素、介入器械相关因素均能增加缺血相关的心血管不良事件风险。老年CCS缺血高危患者包括冠状动脉多支病变、多血管床病变(缺血病变同时涉及冠状动脉、脑动脉、外周动脉)、多重高危因素(如糖尿病、高血压、血脂异常、肾功能不全等)及高龄 $(\geqslant80$ 岁)患者[2-4]。老年CCS高缺血风险特征见表1。

( 三 ) 老年 CCS 出血高危患者定义

高出血风险与远期死亡率密切相关。CCS高出血风险定义为1年出血学术研究联盟(BARC)3/5型出血风险 $\geqslant4\,\%$ 或1 年颅内出血风险≥ $1\,\%^{[5]}$ 。各种导致出血倾向的重要脏器基础疾病、合并用药及手术相关因素均可导致临床出血事件(表2)。老年CCS高出血风险评估方法详见第五部分。

四

其他老年

高危患者特点

老年CCS 患者可能合并有其他多种临床疾病,如心房颤动(房颤)、静脉血栓栓塞症(VTE)。老年冠心病患者合并房颤的比例为 $6\,\%\!\sim\!21\,\%$ ,房

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表1 老年慢性冠状动脉综合征患者高缺血风险特征

|疾病相关因素|病变相关因素|支架相关因素| |---|---|---| |·多次心肌梗死病史|·充分抗血小板治疗仍发生支架内血栓|·置人支架≥3个| |·难治性高血压|·对仅存的1支开放血管行介人治疗|·治疗病变≥3 处| |·糖尿病需要药物治疗|·弥漫性多支血管病变b|·支架总长度≥60 mm| |·合并多血管床疾病a|·左主干病变|·第一代药物洗脱支架| |·左心室射血分数≤40%|·分叉病变双支架置人|·支架内再狭窄| |·慢性肾脏病(肌酐清除率15～60 ml/min)|·CTO病变介人治疗|·支架膨胀不全| ||·钙化病变需旋磨|·支架血管直径小≤2.5mm| ||·桥血管病变介人治疗||

注:CTO:慢性完全闭塞; 冠脉病变基础上合并至少有主动脉、脑动脉、胃肠道、下肢、上肢和肾脏血管床之一的病变 ≥2支心外膜主要冠状动脉狭窄程度 $>\!50\,\%$

表2 老年慢性冠状动脉综合征患者高出血风险特征

|疾病相关因素|病变相关因素|手术相关因素| |---|---|---| |||| |控制不良的高血压(≥180/120 mmHg,1mmHg=0.133kPa）;贫血（Hb|||

注:CKD:慢性肾脏病;eGFR:估算的肾小球滤过率;Hb:血红蛋白;OAC:口服抗凝药物;NSAID:非甾体抗炎药物;DAPT:双联抗血小板治疗

颤患者合并冠心病的比例为 $20\,\%\!\sim\!30\,\%\!\,^{\!\!\lceil6\rceil}$ 。临床中冠心病患者合并VTE 的比例并不少,但仍缺乏相关流行病学调查数据。仅有的少数报道统计ACS 患者合并 VTE 的发生率为 $4.\,96\,\%\,\sim$ $14.\,90\,\%$ (其中约 $5\,\%$ 为致死性肺血栓栓塞症),急性VTE合并冠心病的比例为 $10\,\%\!\sim\!17\,\%\!\,^{\![7-8]}$ 。房颤或VTE 本身可能需进行抗凝治疗,因此老年CCS患者合并这些疾病时,尤其应权衡抗栓治疗的获益与风险[9]。

二、老年CCS缺血高危患者抗栓治疗

( 一 ) 老年 CCS 缺血高危患者抗栓治疗原则

抗栓治疗可以使冠心病患者明显获益,对于老年CCS高危患者尤其如此[2-3]。缺血和出血风险评估是抗栓治疗的关键环节。

CCS患者抗栓治疗原则:(1)CCS患者在启动抗栓治疗前应充分评估缺血和出血风险以决定治疗策略[2,10]。(2)缺血高危且非出血高危患者推荐采用双联抗血小板治疗(DAPT)或双通道抗栓治疗(DPI)。(3)非缺血高危和(或)出血高危患者需避免或减少强化抗栓治疗(图1,表3)[2,10]。(4)个体的遗传性状影响某些药物的反应性,CYP2C9和VKORC1基因多态性与华法林出血不良反应相关,CYP2C19基因多态性与氯吡格雷反应相关,有

选择地进行基因多态性监测,有助于精准评估个体情况,合理选择药物,但不推荐常规应用[4]。

表3 缺血高危且非出血高危CCS患者在阿司匹林 $75\!\sim\!100\ \mathrm{mg/d}$ 基础上加用的第2种抗栓药物选择[2,10]

|方条|药物选择|剂量| |---|---|---| |DPI|利伐沙班|2.5mg,2次/d| |DAPT|氯吡格雷|75 mg,1次/d| ||普拉格雷|10 mg,1次/d(如体重|

注 :CCS: 慢性冠状动脉综合征 ,DPI: 双通道抗栓治疗 ,DAPT: 双联抗血小板治疗

(二)老年CCS合并冠脉多支病变患者的抗栓治疗方案

1. 二级预防长期抗栓治疗:阿司匹林作为单联抗血小板治疗(SAPT)在减少CCS患者主要不良心血管事件(MACE)方面有明显的获益[11]。CAPRIE研究显示氯吡格雷单药与阿司匹林相比心血管二级预防轻度获益,主要由外周动脉疾病(PAD)患者亚组获益驱动,而安全性相似[12]。最新HOST-EXAM 研究显示,对于行药物洗脱支架(DES)置入术后DAPT 治疗 $6\!\sim\!18$ 个月无事件的稳

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 注 :bid: 每日 2 次 ;CAD: 冠心病 ;CCS: 慢性冠状动脉综合征 ;DAPT: 双联抗血小板治疗 ;DPI: 双通道抗栓治疗 图 1 老年 CCS 高危患者抗栓治疗流程 [2,10]

定期患者(平均年龄63 岁,糖尿病 $34\,\%$ ,高血压 $61\,\%$ ,慢性肾脏病 $13\,\%$ ,既往心梗史 $16\,\%$ ,既往卒中 $5\,\%$ ,双或三支冠脉病变 $50\,\%.$ ),在转换为长期SAPT 时,氯吡格雷净不良临床事件优于阿司匹林,但全因死亡有增加趋势[13]。

对于高缺血风险CCS患者,在当前标准二级预防下残余心血管风险仍较高,每年心血管死亡率仍可能高达 $3\,\%\,\lceil2\rceil$ 。越来越多的研究显示,对于老年高缺血风险CCS 患者,长期阿司匹林和 $\mathrm{P2\,Y_{12}}$ 受体拮抗剂的DAPT 与阿司匹林单药相比有明显获益(表4)[14-16]。阿司匹林与利伐沙班 $2.~5~\mathrm{\meg}$ ,2次/d组成的 DPI 用于 CCS 患者显著降低MACE,且具有明显的临床净获益[17-18]。

推荐 1 : 老年 CCS 合并冠脉多支病变患者属于 缺血高危人群 , 如无出血高风险因素 , 推荐在阿司 匹林 $\mathbf{75\!\sim\!100\,\ m g/d}$ 基础上加用第 2 种抗栓药物 $\mathbf{P}2\mathbf{Y}_{12}$ 受体拮抗剂或利伐沙班 2.5mg 2 次 / d ); 如 存在出血高风险因素 , 推荐单一抗血小板治疗 。

2. 择期PCI围术期及二级预防抗栓治疗:在选择侵入性治疗策略时,推荐尽可能使用桡动脉入路以减少入路并发症[19-20]。与裸金属支架(BMS)相比,对老年患者使用药物洗脱支架(DES)与缩短DAPT 疗程相结合,具有显著的安全性和疗效获益[19-20]。

推荐2:针对目前药物球囊的使用越来越广泛,推荐在血管直径 ${\mathrm{\mathbf{\xi}}}_{3}.0~\mathrm{mm}$ 或者支架内血栓的

患者考虑使用药物球囊,在使用药物球囊的患者可考虑将DAPT时间减少至4周,但需持续监测及评估出血与血栓风险,随时调整DAPT的治疗时间。

推荐3:对BMS置入术后患者,推荐DAPT至少4周。

推荐4:对于DES置入术后患者,推荐DAPT治疗6个月,高出血风险患者可考虑缩短DAPT疗程至 ${<}6$ 个月,缺血高危、出血低危患者DAPT 可维持6个月以上。

推荐5:对于药物球囊治疗患者,推荐DAPT至少4周。

3. 择期冠状动脉旁路移植术(CABG)围术期及二级预防抗栓治疗:接受择期CABG 的CCS患者,通常应继续服用阿司匹林,并且其他抗血栓药物应根据其作用持续时间和适应证间隔停药(术前普拉格雷停药 $\geqslant\!7\,\mathrm{~d~}$ ;氯吡格雷 $\geqslant\!5\,\mathrm{~d~}$ ;替格瑞洛≥3d);CABG 手术后重新使用阿司匹林可改善移植物通畅性。小样本随机对照试验显示,对于非体外循环CABG 患者,DAPT 与阿司匹林单药相比,移植血管通畅率稍占优,但减少死亡率方面并不占优。COMPASS研究中,对1448例CABG 后 $4\!\sim$ 14d的患者进行亚组分析,提示DPI降低MACE获益与总体人群一致,该结果有待针对CABG 人群做进一步探索与验证。[2,21-25]

推荐6:CCS患者CABG 术后 $\pmb{6}\!\sim\!24\,\textbf{h}$ 给予抗血小板药物治疗。

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表4 DAPT/DPI抗栓治疗试验汇总[14-18]

|研充|人样|| 道访 时间 |DAPT对比阿司匹林|| 人群及老 年亚组 |主要疗效终点 出血事件|| |---|---|---|---|---|---|---|---|---| |DAPT|PCI术后服用DAPT18氯吡格雷/普拉格雷||||||死亡、心肌梗死、卒中 GUSTO中/重度出血|| |DAPT||||||总人群|4.3%比 5.9%,HR=0.71，2.5%比 1.6%,HR=1.61,|| |DAPT||||个月十阿司匹林；阿司匹|| （9961例） 95%CI:0.59~0.85, |||

注:DAPT:双联抗血小板治疗,PCI:经皮冠状动脉介入治疗,DPI:双通道抗栓治疗,GUSTO:全球梗死相关动脉开通策略,ISTH:国际血栓与止血协会,TIMI:心肌梗死溶栓试验; 当前吸烟、糖尿病、估算的肾小球滤过率 $(\mathrm{eSFR})\!<\!60~\mathrm{mol}\cdot\mathrm{min^{-1}}\cdot\,1.73\mathrm{m^{-2}}$ 标准单位,心力衰竭或非腔隙性缺血性卒中 $\geqslant\!1$ 个月

推荐7:如合并高血栓风险且低出血风险,推荐长期最低有效剂量的DAPT,也可考虑采用DPI;如合并低血栓风险或高出血风险,推荐长期SAPT治疗。

4. 非心脏手术围术期及二级预防抗栓治疗:非心脏手术增加心肌梗死(MI)风险,推荐在PCI后尽可能推迟择期非心脏手术,直至完成DAPT 的推荐疗程[2]。冠脉支架置入术后,无论何种支架类型,如能在整个围术期维持阿司匹林治疗,可考虑在支架置入1 个月后进行需

停用 $\mathrm{P2\,Y_{12}}$ 受体拮抗剂的择期外科手术[26]。对于近期有心肌梗死或其他需要强化抗栓治疗的高缺血风险患者,择期外科手术可推迟至最多6个月以后[26]。根据临床实际情况,也可在多学科团队(包括心脏介入专家)的支持下在 $3\sim6$ 个月之间进行手术[2,26]。非心脏外科手术前应进行出血风险分类(表5),并根据出血风险类型及当前采用的抗栓药物类型决定术前是否停药及停药时间,利伐沙班治疗患者还应考虑肾功能的影响。

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表5 择期非心脏手术/操作出血风险分类[6,27]

|出血风险|手术或操作名称| |---|---| |微小风险| 拔牙（1～3颗)，牙周手术，种植牙，龈下刮治/清洗；白内障或青光眼手术；无活检或切除的内窥镜检查；浅表手术（如脓肿切 开、小面积皮肤切除，皮肤活检等） | ||| |复杂牙科手术；内窥镜下简单活检；骨科小手术（足、手术或关节镜等)|| |高风险|外周动脉血运重建（如主动脉瘤修复、血管旁路)；神经外科手术；眼后房手术；脊柱或硬膜外麻醉；腰椎诊断性穿刺；复杂内| || 窥镜下手术（如多个/大块息肉切除、ERCP下括约肌切开术)；腹部手术（包括肝脏活检）；胸部手术；泌尿外科大手术；体外 冲击波碎石术；骨科大手术 |

注:ERCP:经内镜逆行性胰胆管造影

 图2 老年CCS非心脏手术围术期DAPT 管理[6,26]

注:CCS:慢性冠状动脉综合征;DAPT:双联抗血小板治疗;GPI:静脉血小板膜糖蛋白Ⅱb/Ⅲa 受体拮抗剂;DES:药物洗脱支架,BMD:裸金属支架; 极高出血风险手术如颅内手术、经尿道前列腺切除术、眼后房手术等

推荐8:在大多数类型的手术中,应继续使用阿司匹林,其获益大于出血风险,但极高出血风险手术(颅内手术、经尿道前列腺切除术、眼后房手术等)建议术前至少5d停用阿司匹林。

推荐9:除微小出血风险手术外,大多数类型手术术前至少3d停用替格瑞洛,至少5d停用氯吡格雷(表5,图2);如缺血风险较高,停用 $\mathbf{P}2\mathbf{Y}_{12}$ 受体拮抗剂后,换为静脉血小板膜糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂(GPI)作为桥接治疗,直至术前 $\textbf{4h}$ 。

推荐10:术后应尽早恢复抗血小板治疗(最好在 $\textbf{24h}$ 内)。

推荐11:DPI治疗患者如需进行择期非心脏手术,阿司匹林是否停药及停药时间同DAPT治疗(图2),利伐沙班术前停药时间根据手术出血风险及肌酐清除率进行调整(表5和表6)。

推荐12:低出血风险手术在术后数小时可重启利伐沙班治疗,高出血风险手术可在术后24\~ $\mathbf{72\h}$ 重启利伐沙班治疗。

( 三 ) 老年 CCS 合并多血管床病变

多血管床病变是指冠脉病变基础上合并至少有主动脉、脑动脉、胃肠道、下肢、上肢和肾脏血管床之一的病变。累及2个及以上血管床病变属于血栓栓塞高风险患者,宜进行强化抗栓治疗。现有研究显示,对于多血管床病变患者,DAPT 或DPI可降低MACE,推荐在阿司匹林基础上联合 $\mathrm{{P2Y_{12}}}$ 受体拮抗剂或利伐沙班 $2.\,5\,\mathrm{\mg},2$ 次/d用于合并多血管床病变且低出血风险的老年CCS患者的二级预防[16-17,28]。

表6 双联抗血小板治疗患者择期非心脏手术利伐沙班术前停药时间[6]

|肌酐清除率|手术操作出血风险|手术操作出血风险|手术操作出血风险| |---|---|---|---| |(ml/min)|低风险|微小风险|高风险| |>80|≥24h|无需停药|≥48h| |50~79|||| |30~~49|||| |15~29|≥36h||| |||||

1.CCS合并PAD:在合并PAD 或卒中的既往心梗患者中,氯吡格雷单药治疗较阿司匹林减少MACE[12]。合并PAD 的既往PCI患者中,替格瑞

洛单药治疗疗效与阿司匹林相似[29]。对于多血管床病变患者,氯吡格雷 $^+$ 阿司匹林可获益[30]。在合并多血管床病变、既往心梗史 $1\!\sim\!3$ 年的患者中,替格瑞洛+阿司匹林可降低MACE,但增加大出血风险[16]。对于合并2型糖尿病的CCS患者,替格瑞洛+阿司匹林可降低缺血事件风险,但增加大出血及颅内出血风险[14]。对于合并2型糖尿病及多血管床病变的CCS患者,替格瑞洛 $+$ 阿司匹林缺血事件发生率数值上高于阿司匹林单药治疗[14]。

COMPASS研究中,对于合并PAD 患者,低剂量利伐沙班+阿司匹林与阿司匹林单药相比,可降低MACE及肢体缺血事件风险,虽然增加大出血风险,但不增加致死性出血(表7)[31]。

VOYAGER 研究中,对于接受过下肢血运重建的PAD 患者,低剂量利伐沙班 $+$ 阿司匹林可降低MACE及肢体缺血复合终点,虽增加ISTH 大出血,但不增加TIMI大出血[32]。

推荐13:对合并PAD 且低出血风险的老年CCS患者,可采用阿司匹林联合利伐沙班 $\mathbf{2.\,5\,\,m g}$ ,2次/d进行二级预防。

2.CCS 合并卒中: MATCH、SPS3 及CHARISMA 既往卒中亚组分析均显示阿司匹林+氯吡格雷对于卒中二级预防无疗效获益,且增加大出血风险[33-35]。CHANCE 研究显示,对于急性轻型缺血性卒中或短暂性脑缺血发作(TIA)患者(发病 $24\textrm{h}$ 内),DAPT治疗21d之后单用氯吡格雷 $75~\mathrm{mg/d}$ 至 $90\,\mathrm{~d~}$ 可降低90dMACE、且不增加大出血风险[36];POINT研究中,DAPT治疗90d可降低90dMACE、但增加大出血风险[37]。SOCRATES 研究中,对于急性非重度卒中患者,替格瑞洛单药与阿司匹林单药治疗90d内MACE及大出血均无显著性差异[38]。THALES研究证实,对于轻中度非心源性缺血性卒中或TIA患者(发病 $24\textrm{h}$ 内),阿司匹林 $^+$ 替格瑞洛可降低30d卒中或死亡风险,但致残率无差异,且增加严重出血风险[39]。

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COMPASS亚组分析显示(表8),对于合并卒中(非腔隙性卒中发病至少1 个月后)的CCS/PAD 患者,低剂量利伐沙班 $+$ 阿司匹林可降低MACE、缺血性卒中或不明原因型卒中,不增加轻微出血,但增加大出血发生率;对于无卒中史的CCS/PAD 患者(卒中一级预防),低剂量利伐沙班 $^+$ 阿司匹林也可降低MACE、缺血性卒中或不明原因型卒中,且不增加出血性卒中,但增加大出血及轻微出血[40]。

推荐14:对于CCS合并急性卒中患者,推荐长期使用阿司匹林 $\mathbf{75\sim}100\,\mathrm{\meg/d}$ ,不耐受者推荐使用氯吡格雷 $\mathbf{75~m g/d}$ 。

推荐15:对于合并轻型卒中患者,发病 $\mathbf{24~h}$ 内开始双联抗血小板(阿司匹林+氯吡格雷)治疗21d,对早期卒中二级预防(从症状发生后至90d)有益。

推荐16:对合并卒中的低出血风险CCS患者(非腔隙性卒中发病至少1个月后),推荐应用利伐沙班 $\mathbf{2.5\mG{,}2}$ 次/d+阿司匹林 $\mathbf{75\sim}100~\mathrm{mg,}1$ 次/d。

(四)老年CCS合并其他高危因素

老年CCS合并其他高危因素,如糖尿病、高血压、慢性肾脏病、心衰及高龄时,应根据缺血及出血风险选择抗栓治疗方案。

三、老年CCS合并房颤患者的抗栓治疗(一)老年CCS合并房颤患者的抗栓治疗原则

CCS患者需要进行抗血小板治疗以减少心肌缺血事件,而血栓栓塞高风险的房颤患者则需口服抗凝药物(OAC)治疗以减少卒中等血栓栓塞事件。CCS与房颤合并存在时,联合应用抗血小板与抗凝治疗可有效减少缺血及血栓栓塞事件,但增加出血风险[6]。对于老年CCS合并房颤患者,根据缺血/血栓栓塞和出血风险评估结果考虑选择OAC单药或OAC $^+$ SAPT 治疗。高龄患者常合并肝肾功能不全及同时使用多种药物,可能增加药物间相互作用及不良反应风险,建议对高龄患者加强综合管理,并适当调整OAC剂量[6]。

表7 PAD 亚组低剂量利伐沙班联合阿司匹林组与阿司匹林组疗效和安全性终点比较[18,31]

|人群|利伐沙班2.5mg,2次/d+阿司匹林组比阿司匹林组HR(95%CI)|||| |---|---|---|---|---| ||主要疗效终点|全因死亡率|大出血|临床净获益| |总体(18278例)|0.76a(0.66~0.86)|0. 82(0. 71~0. 96)a|1.70*(1.40~2.05)|0.80*(0.70~0.91)| |PAD 亚组(4 996 例)b|0.72a(0.57~0.90)|0.91(0.72~1.16)|1.61a(1.12~2.31)|0. 75(0. 60~0.94)| |下肢动脉疾病(3699例)|0.74a(0.57~0.96)||1.75a(1.16~2.65)|| |颈动脉疾病(1 297例)|0. 63(0.38~1. 05)|Z|1.18(0.55~2.51)|ZA|

注:NA:无数据,PAD为外周动脉疾病; $^\mathrm{a}\,P\!<\!0.\,05$ ,PAD 亚组包括外周血管搭桥手术、外周血管成形术、因动脉血管疾病而截肢、间歇性跛行合并踝臂指数 $<\!0.~90$ 和(或)血管造影或超声证实的外周血管狭窄 $>\!50\,\%$ 、既往有颈动脉血管重建、血管造影或超声证实无症状颈动脉狭窄 $>\!50\,\%$ 的颈动脉粥样硬化

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表8 既往卒中亚组低剂量利伐沙班联合阿司匹林组与阿司匹林组疗效和安全性终点比较[18,40]

|人群|利伐沙班2.5mg,2次/d+阿司匹林组比阿司匹林组HR(95%CI)|||| |---|---|---|---|---| |人群|主要疗效终点|卒中|天出血|出血性卒中| |总体（18278例）|0.76a(0.66~0.86)|0.58a(0.44~0.76)|1.70a(1.40~2.05)|1.49(0.67~3.31)| |既往卒中(686例)|0.57a(0.34~0.96)|0.42a(0.19~0.92)|3.79a(1.07~13.4)|ZA| |无卒中史（17592例）|0. 77a(0. 67~0.88)|0. 60a(0.45~0.80)|1. 66*(1.37~2.01)|1. 29(0.57~2.94)|

注:NA:无数据 <0.05

(二)抗栓治疗前评估

1. 血栓栓塞风险评估:非瓣膜性房颤(NVAF)患者推荐采用 $\mathrm{CHA_{2}D S_{2}\!-\!V A S c}$ 评分进行血栓栓塞风险评估[6,41]:(1)CHADSVASc评2 2 分 ${\geqslant}2$ 分(男)/≥3分(女)的患者应进行长期抗凝治疗 $(\,2\,)\,\mathrm{CHA}_{2}\,\mathrm{DS}_{2}\,\mathrm{VASc}$ 评分为1 分(男)/2 分(女)的患者需在考虑净临床获益的个体化特征及个人意愿的情况下,考虑应用 OAC;(3) $\mathrm{CHA_{2}D S_{2}V A S c}$ 评分为0分(男)/1分(女)的患者应避免抗凝治疗预防血栓栓塞。CHADSVASc2 2 评分项中,年龄 $65\!\sim\!74$ 岁为1分、年龄 ${\geqslant}75$ 岁为2分,因此老年CCS合并房颤患者应依据上述(1)和(2)评分结果考虑是否及如何应用OAC。

2. 出血风险评估:目前主要采用HAS-BLED评分,来进行NVAF 患者出血风险的评估[6,41]。HAS-BLED ${\leqslant}2$ 分提示出血风险较低 ${\geqslant}3$ 分提示出血风险较高,但出血风险高并不意味着必须停用抗凝治疗,而应该注意筛查并纠正增加出血风险的可逆因素,并在接受抗凝治疗后加强监测,比如严格控制高血压在达标范围以及监测INR 并努力保证其在治疗窗的稳定性。

(三)老年CCS合并房颤患者的抗栓治疗方案

AFIRE研究显示,对于CCS 合并NVAF 患者,利伐沙班单药治疗疗效不劣于利伐沙班 $+\,1$ 种抗血小板药物,而大出血发生率更低[42];OAC-ALONE 研究与AFIRE 研究的荟萃分析显示,OAC单药治疗与OAC+SAPT 疗效相似,且具有更低的出血风险[43]。

推荐 17 : 根据 $\mathrm{CHA}_{2}\,\mathrm{DS}_{2}\,\mathrm{VASc}$ 评分 , CCS 合并 房颤患者如具有抗凝指征 , 推荐应用卒中预防剂量 的 OAC 单药治疗 。

推荐18:对于高缺血风险、无高出血风险的CCS合并房颤患者可考虑在长期OAC基础上加用阿司匹林 $\mathbf{75\!\sim\!100\,\ m g/d}\,(\$ (或氯吡格雷 ${\bf75~m g/d}$ )。

推荐19:对于适合非维生素K 拮抗剂口服抗凝药物(NOAC)的患者,起始口服抗凝治疗时推荐NOAC优于维生素K 拮抗剂(VKA)。

(四)CCS合并房颤患者PCI术后的抗栓治疗

荟萃分析显示,对于PCI术后患者,PCI治疗(OAC+SAPT)较三联抗栓治疗(OAC+DAPT)降低出血风险的效果更为显著,且对主要心血管不良事件发生率的影响相似[44-45]。出血风险可能与抗凝质量(INR 的稳定性)呈负相关[46];在大出血风险的影响因素中,出血危险因素可能大于联合抗栓方案本身[47]。考虑到CCS 合并房颤患者需要长期OAC治疗,建议PCI术中选择新一代DES,以减少出血并发症[6]。

推荐20:对于高缺血/血栓风险且非高出血风险患者,PCI术后三联治疗(OAC+DAPT1个月,双联治疗(OAC+SAPT)至12个月,之后长期维持OAC单药治疗。

推荐21:对于低缺血/血栓风险或高出血风险患者,PCI术后三联治疗(OAC+DAPT)至出院,之后应使用双联治疗(OAC+SAPT)6 个月,之后长期OAC单药维持治疗。

推荐22:在OAC 与抗血小板药物联合应用时,应首选NOAC。

推荐23:高龄、高血压、肝肾功能异常、卒中史等诸多因素与大出血有关,此类老年房颤患者PCI术后用药需严格评价栓塞及出血风险,有消化道出血风险的应注意质子泵抑制剂的使用。

(五)经皮左心耳封堵术(LAAC)

LAAC是预防房颤患者血栓栓塞事件的策略之一。对于CHA2DS2-VASc评分 $\geqslant\!2$ 分(男)/≥3分(女)但具有下列情况[48-50]:(1)不适合长期规范抗凝治疗;(2)长期规范抗凝治疗的基础上仍发生血栓栓塞事件;(3)HAS-BLED 评分≥3,或患者拒绝/不依从长期抗凝治疗等主客观因素限制了抗凝治疗者可考虑行LAAC。

推荐 24 : 左心耳封堵术后常规推荐 45d 口服 抗凝药治疗 45d 确认封堵成功后 , 改为双联抗血 小板治疗 6 个月复查正常后更改为单药治疗 。

推荐25:对于抗凝禁忌的患者,一种可行的方案是术后 $\mathbf{3\!\sim\!6}$ 个月内双联抗血小板治疗,再转为长期单用阿司匹林。

四、老年CCS合并VTE患者抗栓治疗

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表9 临床常用的静脉血栓栓塞症抗凝治疗方案

|抗凝方案|具体给药方案| |---|---| ||肝素类十华法林桥接方案起始肝素类药物（普通肝素或LMWH)注射治疗,同时给予华法林 2.5～6.0 mg/d,2～3 d后开始测定 INR，| ||当INR稳定在2.0～3.0、并持续24h后停用肝素类药物，继续华法林治疗（维持INR2.0～3.0)| |利伐沙班单药方案|前3周15mg，2次/d,3周之后至6个月20mg，1次/da，6个月之后10mg，1次/d（高VTE复发风险b者考| ||虑20mg，1次/d)| ||肝素类+艾多沙班序贯方案 起始肝素类药物注射治疗5～10 d后,序贯艾多沙班60 mg,1次/d*| ||肝素类+达比加群序贯方案 起始肝素类药物注射治疗5～10 d后,序贯达比加群150mg,2次/d*|

注:INR:国际标准化比值;LMWH:低分子肝素; 需根据肾功能不全程度调整剂量,具体详见各产品说明书; 如有复杂并发症的患者,或接受利伐沙班 $10\,\mathrm{\mag{\Omega}},1$ 次/d但出现VTE复发的患者

( 一 ) 老年 CCS 合并 VTE 的抗栓治疗原则

目前对于老年CCS合并VTE 患者的抗栓治疗尚缺乏相关大型RCT 等循证医学证据,依据相关研究及治疗指南进行推荐,临床常用的VTE 抗凝治疗方案见表9[9,51-57]。

推荐26:抗凝是VTE 的基本治疗,抗凝药物主要包括低分子肝素(LMWH)、VKA和NOAC。

推荐27:推荐非肿瘤相关性VTE 优先选择NOAC而非VKA,而肿瘤相关性VTE则优先推荐LMWH 或NOAC。

推荐28:VTE抗凝疗程基于易患因素是否暂时或长期存在来确定。如果是由手术等一过性易患因素引起,疗程通常为3个月;如果VTE是由肿瘤、各种慢性疾病或长期制动等所致,通常需延长抗凝疗程。

推荐 29 : 对于高龄 VTE 患者如采用 NOAC 治 疗 , 应根据患者肾功能情况调整治疗剂量 。

推荐30:对于老年CCS合并VTE患者,应根据VTE发病时间及PCI时间综合制定抗栓治疗策略。

(二)老年CCS合并急性VTE

老年CCS患者合并急性VTE时,应根据抗血小板治疗的不同原因,采用不同的抗栓策略。

推荐31:抗血小板治疗、无ACS病史但有PCI史的CCS患者合并急性VTE:根据PCI时间选择不同的抗栓方案(见图3),分为以下3个时期:(1)PCI后 $\leqslant\!6$ 个月,推荐大多数患者停用阿司匹林、继续氯吡格雷,启动抗凝药物治疗(首选NOAC);2)PCI后 $\mathbf{6}\!\sim\!\mathbf{1}2$ 个月,推荐继续SAPT(阿司匹林或氯吡格雷)直至术后1 年,合并使用OAC;(3)PCI后 $^{>12}$ 个月,单用抗凝治疗。

推荐32:抗血小板治疗、无ACS 病史但有CABG 史的CCS患者合并急性VTE:如CABG 后 ${<}1$ 年推荐继续阿司匹林,同时启动抗凝治疗,CABG 后 $^{>1}$ 年单用抗凝治疗。

推荐33:有ACS病史患者合并急性VTE:根据距ACS发病时间选择抗栓方案(见图4),分为以下

情况 :( ) ACS 病史 $\leqslant\!12$ 个月 , 推荐大多数患者停用 阿司匹林 、 继续 $\mathbf{P}2\mathbf{Y}_{12}$ 抑制剂 ( 首选氯吡格雷 ), 启动 抗凝治疗 ( 首选 NOAC );( 2 ) ACS 病史 $^{>12}$ 个月 , 可 停用抗血小板药物 , 大多数患者可单用抗凝治疗 ; 3 ) 高出血风险 、 低缺血风险患者 , 可考虑缩短抗血 小板治疗疗程 ;( ) 由临床医生自行判断 , 较高血栓 风险 、 低出血风险患者 12 个月后可继续单联抗血小 板治疗 ( 阿司匹林或氯吡格雷 ) 联合抗凝治疗 。

 注:ACS:急性冠状动脉综合征,PCI:经皮冠状动脉介入治疗,VTE:静脉血栓栓塞症; 如血栓风险高、出血风险低,可继续使用阿司匹林 $75\!\sim\!100\ \mathrm{mg/d(}$ (三联治疗)至30d; 小部分患者在完成标准疗程抗血小板治疗后,如为高血栓风险、低出血风险,可考虑继续单联抗血小板治疗+口服抗凝药物(OAC)治疗

图3 无ACS病史但有PCI史的CCS患者合并急性VTE抗栓策略[9]

( 三 ) 老年 CCS 合并既往 VTE

推荐34:无明显诱因或进展性肿瘤导致的VTE,因再发VTE的风险较高,且如果出血风险处于平均水平,建议这类患者应长期抗凝。如果处于高出血风险,可短期抗凝治疗(至少3个月)。

推荐35:女性或D-二聚体水平正常的患者首次无明显诱因出现VTE,复发VTE的风险较低,可以停止抗凝治疗。一些临床评估方法如HERDOO2评分系统有助于识别高复发风险人群,以确定是否需要长期抗凝治疗。

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 图4 有ACS病史患者合并急性VTE抗栓策略[9]

注:ACS:急性冠状动脉综合征,PCI:经皮冠状动脉介入治疗,VTE:静脉血栓栓塞症; 如血栓风险高、出血风险低,可继续使用阿司匹林 $75\!\sim\!100\ \mathrm{mg/d6}$ (三联治疗)至30d; 小部分患者在完成标准疗程抗血小板治疗后,如为高血栓风险、低出血风险,可考虑继续单联抗血小板治疗+口服抗凝药物(OAC)治疗

推荐36:对于所有需长期抗凝的患者,须每年至少评估1次抗凝治疗的利弊。对于需长期抗凝治疗的患者,与抗血小板药物联合使用的原则见前述。

( 四 ) 老年 CCS 择期 PCI 合并 VTE

VTE患者考虑行PCI时应根据抗凝疗程是否完成及抗凝药物类型,采用不同的抗栓策略。

推荐37:如果VTE患者采用OAC治疗疗程已结束,改用阿司匹林 $\mathbf{\exp}+\mathbf{P}2\mathbf{Y}_{12}$ 受体拮抗剂后,按照PCI围术期抗栓原则用药。

推荐38:如未结束且PCI可延迟至完成抗凝疗程,则等抗凝治疗结束后再行PCI。

推荐39:如PCI无法延迟至抗凝结束,或需行紧急/急诊PCI,则应按PCI围术期进行药物管理,围术期后首选 $\mathrm{\bfNOAC+P2Y_{12}}$ 受体拮抗剂,或华法林 $\mathbf{+P2Y_{12}}$ 受体拮抗剂替代治疗。对于消化道出血的高危人群,合并应用胃肠黏膜保护剂,首选质子泵抑制剂(PPI),若不耐受,改换为 $\mathbf{H}_{2}$ 受体拮抗剂。如患者血栓风险高、出血风险低,可在PCI术后30d内加用阿司匹林 $\mathbf{75\!\sim\!100\ m g/d}$ 进行短期的三联治疗。

五、老年CCS抗栓治疗患者出血风险评估(一)出血风险评估工具介绍

老年CCS患者既存在高缺血风险,也存在高出血风险,抗栓治疗面临两难局面。这主要由老年患者的临床特点所决定,包括多病共存、复杂的冠脉病变、衰弱、跌倒、营养不良、肾功能受损等。老年CCS抗栓治疗患者出血风险评估应包括抗血小板治疗出血风险评估和抗凝治疗出血风险评估两部分。

目前临床常用的出血风险评估工具包括PRECISE-DAPT 评分、HAS-BLED 评分等。

ARC-HBR 标准包括多个老年患者特点,可以在临床实践工作中尝试使用,作为PRECISE-DAPT 评分和HAS-BLED 评分的必要补充[58-59]。推荐应用该标准开展临床研究,进一步验证对老年CCS抗栓治疗患者出血风险预测价值[5,58-59]。

对老年CCS抗栓治疗患者进行出血风险评估前要进行老年综合评估,着重进行跌倒、多重用药、衰弱、痴呆等评估,根据评估结果,采取相应措施,进一步减少出血风险[60-69],包括根据患者具体临床情况,积极采取措施纠正直立性低血压、改善脑供血、进行步态训练等,减少跌倒风险;减少药物不良反应叠加和药物相互作用,注意合用的抗血小板药物或抗凝药物,纠正低蛋白血症,减少多重用药出血风险;改善周围环境、教育照护者、选用单次给药不需剂量监测药物,增加认知功能受损的老年患者治疗安全性和依从性[70]。

老年CCS抗栓治疗患者出血风险评估还需要注意动态评估。老年患者各种临床情况和生理指标都不断变化(如肾功能、血压控制情况、贫血等),各种影响老年评估的因素不断波动,均会影响出血风险评估等级。临床工作者需严密观察老年患者临床情况,有计划进行动态监测和评估,随时掌握患者出血风险变化,及时优化抗栓治疗方案[71-75]。

推荐 40 : 抗血小板治疗患者出血风险评估推 荐采用 PRECISE-DAPT 评分 。

推荐 41 : 抗凝治疗患者出血风险评估推荐采 用 HAS-BLED 评分 , 其预测精确度较高 , 且有较好 颅内出血预测价值 。

(二)老年CCS抗栓治疗患者出血风险评估方法

老年CCS患者抗栓治疗出血风险评估,应充分考虑抗血小板治疗及抗凝治疗出血风险,结合老年综合评估,进行个体化风险评估。

推荐42:对于老年CCS不合并房颤或VTE患者,推荐PRECISE-DAPT 评分进行抗栓治疗出血风险评估,结合冠脉病变复杂程度制定长期抗栓治疗策略(表10,图1)。

表10 老年CCS不合并房颤或VTE的患者抗栓治疗方案

|PRECISE-||| |---|---|---| |DAPT评分|DAPT评分|抗栓治疗方案| |≥25分|无论是否合并复杂冠脉病变SAPT|| ||||

注:CCS:慢性冠状动脉综合征,DAPT:双联抗血小板治疗,DPI:双通道抗栓治疗,SAPT:单联抗血小板治疗,VTE:静脉血栓栓塞症; 复杂冠脉病变包括多支血管病变,超过3个支架,左主干支架植入,双支架植入、支架总长度大于 $60\,\mathrm{\mm}$

表11 老年CCS合并NVAF或VTE患者抗栓治疗方案

| HAS-BLED 评分 |CHA2DS2-VASC评分冠脉病变复杂程度a||抗栓治疗方案| |---|---|---|---| |≥3分|| ≥3分（男)/4分（女）合并复杂冠脉病变 不合并复杂冠脉病变 |可采用阿司匹林十OAC(房颤卒中预防剂量或VTE治疗剂量b)| ||2分(男)/3分(女)|合并复杂冠脉病变|可谨慎采用阿司匹林十OAC(房颤卒中预防剂量或VTE治疗剂量b)| |||不合并复杂冠脉病变|可谨慎采用OAC治疗| |||||

注:CCS:慢性冠状动脉综合征;DAPT:双联抗血小板治疗;NVAF:非瓣膜性心房颤动;OAC:口服抗凝药物;SAPT:单联抗血小板治疗;VTE:静脉血栓栓塞症; 复杂冠脉病变包括多支血管病变,超过三个支架,左主干支架植入,双支架植入、支架总长度大于 $60\,\mathrm{\mm}$ ; 如选择利伐沙班,房颤卒中预防剂量20或 $15\,\mathrm{\:mg}$ ,VTE治疗剂量为前3周 $15~\mathrm{mg},2$ 次/d、3周之后至6个月 $20\ \mathrm{m}g,1$ 次/d、6个月之后20或 $10\ \mathrm{mg}$

推荐43:对于老年CCS合并NVAF或VTE患者,推荐HAS-BLED 评分进行抗栓治疗出血风险评估,结合栓塞风险评估和冠脉病变复杂程度制定长期抗栓治疗策略(表11)。

六、老年CCS高危患者抗栓治疗出血的处理(一)抗栓治疗出血程度的识别及处理原则

1. 出血程度的判断:有关出血定义或分级历来存在诸多标准。为规范和便于比较,2011年制定了统一的BARC出血分类标准(表12),以识别临床不同程度的出血并相应干预。抗凝药物应用时多采用ISTH 标准定义大出血事件[76]。2020年国内外就冠心病合并心房颤动患者抗栓治疗相关出血程度的判定再次提出了更新,美国ACC指南建议,依据出血部位、发生时间、严重程度、最后一次服用抗凝药物的时间及影响出血的其他因素(如肝肾功能、嗜酒、合并用药、既往出血史)等进行评估,以决定下一步干预[77]。中国专家共识将出血程度分为轻微出血、中度出血及严重出血(表13)。出血程度的识别为后续相对应的治疗措施起到重要作用。

表12 BARC出血分类标准[77]

|分类|标椎催| |---|---| |0型无出血|| |1型|非活动性出血| |2型|明显出血，但未达到3～5型，需医疗干预| ||3a：血红蛋白降低30～50g/L,需输血| ||3b:心脏压塞、血红蛋白降低≥50g/L,需静脉应用血管活性| ||物质| ||3c:颅内出血，脊髓出血,损害视力的出血| ||4型冠状动脉旁路移植术的出血| ||5型可能(5a)或确定的(5b)致命性出血|

注:BARC:出血学术研究会

表13 出血分类标准[6,76]

|出血|标佳| |---|---| |车轻微|鼻鲤、皮肤小瘀斑、轻微外伤后出血| |中度|肉眼血尿、自发大片瘀斑、无血流动力学障碍而需输血治疗| |亚重|具有危及生命的出血，包括关键部位出血，如颅内出血| ||和腹膜后出血及导致血流动力学不稳定的出血|

2. 抗栓治疗出血处理一般原则:(1)抗血小板药物治疗并发出血的处理:目前尚无抗血小板药物特异性逆转剂,需格外注意出血的监测和处理(图5)[78]。(2)抗凝药物治疗并发出血的处理(图6)[6,27,77,79-81]。

 图 5 抗血小板治疗并发出血的处理 [78]

注 :DAPT 为双联抗血小板治疗 ;SAPT 为单一抗血小板 治疗

(二)抗栓治疗常见的出血类型及处理

1. 脑出血:脑出血ICH)是抗栓治疗出血的最严重类型,应重视血压管理和病因治疗[82]。在无高血栓风险的患者中,可推迟至4 周后重启抗凝;对预后影响较小且有缺血高风险的新发ICH患者,可考虑在停药第 $7\sim10$ d恢复抗血小板治

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 图6 抗凝药物治疗并发出血的处理[6,27,77,79-81]

注:NOAC:新型口服抗凝药;OAC:口服抗凝剂;PCC:凝血酶原复合物

疗;也可酌情减少抗血小板药物的种类或剂量,并建议避免选用替格瑞洛[77]。

推荐44:收缩压 $\mathbf{150}\sim220~\mathrm{mmHg}$ 者,在无急性降压禁忌证时,可数小时内降压至 $\mathbf{130\sim140}$ $\mathbf{mmHg}$ ;收缩压 $\mathrm{>}220~\mathrm{mmHg}$ 者,密切监测血压,持续静脉输注药物控制血压,收缩压目标值为160 $\mathbf{mmHg}$ 。

推荐45:抗栓治疗发生脑出血时,立即停药。

推荐46:华法林相关ICH:静脉滴注维生素K;可考虑将凝血酶原复合物(PCC)作为替代选择;如需可考虑输注血小板治疗。

推荐47:NOAC相关ICH:有条件者可用相应拮抗药物(如达比加群可使用依达赛珠单抗);无特异性逆转剂可考虑PCC 或活化凝血酶原复合物aPCC);如需要可考虑输注血小板治疗。

推荐48:普通肝素相关ICH:推荐使用硫酸鱼精蛋白治疗。

推荐 49 : 抗血小板药物相关 ICH : 不推荐常规 输注血小板治疗 。

2. 胃肠道出血:衰老引起的胃肠道损伤增加了高龄患者抗栓治疗出血的风险,胃肠道是CCS

患者抗栓治疗并发出血最常见的部位[83-84]。质子泵抑制剂(PPI)可减少胃肠道出血风险,尤其是有胃肠道出血或溃疡史以及合并使用抗血小板治疗或OAC治疗的患者[6,26,85-88]。长期使用PPI可能会增加低镁血症风险,但监测血镁水平的作用尚不明确[2,6]。对于有明确适应证、需长期PPI治疗的患者而言,使用最小有效剂量是相对安全的,其获益远超风险。

推荐50:对幽门螺杆菌(HP)阳性患者应予HP根除治疗。

推荐51:阿司匹林、DAPT 或OAC 治疗的患者,如存在胃肠道出血高风险推荐同时使用PPI。

推荐52:部分PPI通过CYP2C19 竞争性抑制氯吡格雷的抗血小板作用,可能影响其临床疗效,因此与氯吡格雷联用时,推荐使用受CYP2C19 影响较小的PPI(如泮托拉唑、雷贝拉唑等),不建议氯吡格雷与奥美拉唑或埃索美拉唑同时使用。

推荐53:一旦发生胃肠道出血,初诊 $\mathbf{24~h}$ 内应完成内镜检查;再出血风险高的患者应尽早使用大剂量PPI $\mathbf{80\,\m g}$ 静脉滴注 $\mathbf{+8\m g/h}$ 静脉维持)持续治疗 $\mathbf{72\,\,h}$ ,并根据内镜下分型和止血结果及时调整。

推荐54:对内镜下止血失败,或存在复杂合并症/不宜外科手术的高龄患者,宜首先考虑行经导管动脉栓塞(TAE)。

推荐55:结肠镜检查是明确结直肠出血原因和部位的最重要手段,且可在内镜直视下进行止血治疗。

推荐56:胶囊内镜应视为上下消化道检查阴性、怀疑小肠出血患者的首选检查方式,建议择期检查的最佳时机为出血停止后 $\mathbf{72\,\,h}$ ,但不应超过2周。

3. 出血引起的贫血:抗栓治疗并发的出血可引起贫血,贫血是老年慢性冠心病患者出血性及缺血性事件风险的独立危险因素[89-90]。

推荐57:对于老年人,容量复苏问题需格外谨慎,推荐使用限制性容量复苏策略达到目标血压,直到出血控制。

推荐58:将低的初始血红蛋白水平视为与凝血变化相关的严重出血的指标,并重复检测血红蛋白。将血清乳酸和/或碱缺失作为估计和监测出血与休克程度的敏感性指标。

推荐59:对于有贫血症状或活动性出血患者的输血治疗指征建议为血红蛋白 ${<}70\mathbf{g}/\mathbf{L}$ ,推荐血

红蛋白的最大目标值不超过 $\bf90~g/L$ ,输血适应证把握不当可能增高病死率。

推荐60:在大量输血期间监测离子钙水平并保持在正常范围内。建议使用氯化钙纠正低钙血症。

(三)特殊人群的出血风险防治

1. 肾脏功能减低的出血风险的防治:肾小球滤过率(eGFR)下降与出血性卒中风险之间呈渐进、独立、反向的线性关系。慢性肾脏疾病(CKD)的患者以及在接受透析的终末期肾病(ESRD)患者更易发生胃肠道出血,且更为严重。对于肾功能不全的患者,2019 年美国房颤管理指南提出,NOAC用药之前应评估肾功能,NVAF 合并中重度CKD 且 $\mathrm{CHA_{2}D S_{2}\!-\!V A S c}$ 评分 $\geqslant\!2$ 分(男)/≥3分(女)的患者,根据血清肌酐的浓度水平选择不同类型的 $\mathrm{NOAC}^{\left[91\right]}$ 。有回顾性研究表明,对于合并慢性肾脏病 $4\!\sim\!5$ 期或血液透析的NVAF患者,利伐沙班疗效与华法林相似,且其可显著降低大出血风险[92-93]。

推荐61:阿司匹林在 $\mathrm{CKD}\,1\!\sim\!5$ 期均可使用且无需调整剂量,氯吡格雷和替格瑞洛在CKD1\~4期 $\{\mathrm{eGFR}{\gg}15~\mathrm{{ml}}\cdot\,\mathrm{{min}}^{-1}\,\cdot\,1.\,73\mathrm{{m}}^{-2}$ )均可使用且无需调整剂量;在CKD5期患者中,氯吡格雷仅用于有选择性指征(如预防支架血栓)患者,不推荐使用替格瑞洛。

推荐62:在透析或肌酐清除率 $(\mathbf{rCl})<15$ $\mathbf{m}\mathbf{l}/\mathbf{min}$ 的患者抗凝治疗推荐首选华法林。

推荐63:在重度肾功能不全 $.\mathrm{\bfCrCl~15}\,{\sim}\,29~\mathrm{\bfmol}/$ min)患者禁用达比加群酯,推荐口服Xa因子抑制剂应减量并慎用。

推荐64:中度肾功能不全 $\mathbf{\cdotC r C l\30\sim49\ m l/}$ min)患者使用DOAC 时应减量,如利伐沙班15mg1次/d、艾多沙班 ${\bf30\ m g,1}$ 次/d或达比加群酯 ${\bf110\ m g,2}$ 次/d;轻中度肾功能不全 $\mathbf{Crd\30}\sim\mathbf{95}$ $\mathbf{m}\mathbf{l}/\mathbf{min}\,)$ )或肾功能正常患者使用阿哌沙班时,满足下列3 项中任意2 项推荐使用低剂量方案(2.5mg2次/d):年龄 ${\geqslant}80$ 岁,体重 ${\leqslant}60~\mathbf{kg}$ ,肌酐 $\geqslant\!133$ $\pmb{\upmu\mathrm{mol}}/\mathbf{L}$ 。

2. 肝功能不全的出血风险的防治:慢性肝病患者由于血栓和出血风险均增加,抗栓治疗难度增大[94-95]。目前尚缺乏肝病患者抗凝治疗的指南建议。由于肝功能受损,血浆白蛋白水平降低(血浆蛋白结合率:利伐沙班 $95\,\%>$ 阿哌沙班 $85\,\%>$ 艾多沙班 $55\,\%>$ 达比加群 $35\,\%$ )及细胞色素P450酶

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活性降低(阿哌沙班和利伐沙班主要经CYP3A4代谢,艾多沙班少量经CYP3A4代谢,达比加群不经P450酶代谢),OACs在该类患者中的抗凝作用增强[27]。

推荐 65 : 推荐采用 Child-Pugh 分级对肝受损 程度进行分类 。

推荐66:对于轻度肝功能损害的患者,阿司匹林、氯吡格雷、替格瑞洛等抗血小板药物均无需调整剂量。

推荐67:对于可能有出血倾向的中重度肝脏疾病患者,应谨慎使用氯吡格雷,禁用替格瑞洛。

推荐68:华法林可用于大多数肝病患者,是目前唯一用于严重肝功能不全患者的OAC。凝血监测INR,范围是 $2.0{\sim}3.0$ ,但鉴于华法林血药浓度的不稳定性,且临床往往难以区分INR 值升高是由于华法林还是基础疾病进展所致,因此,华法林用于肝功能不全患者的安全性仍有待进一步确认。

推荐69:对于轻度肝功能损害患者,使用NOAC均无需调整剂量;中度肝功能损害患者可慎用常规剂量达比加群、阿哌沙班或艾多沙班,不推荐利伐沙班。

3. 高龄或衰弱患者的出血风险的防治:高龄 $(\geqslant75$ 岁)或衰弱是出血的主要危险因素之一。从临床研究证据来看,大多数抗血小板研究人群为中位年龄 ${<}65$ 岁患者,而65岁以上老年患者数据仍然缺乏,尤其高龄患者常被排除在随机对照研究之外,因此高龄患者使用抗血小板治疗时应谨慎[96-98]。

高龄患者多病共患、多重用药现象普遍存在,尤以华法林的药物相互作用涉及范围最广,而NOAC在与抗真菌药、免疫抑制剂、决奈达隆等某些特定药物合用时也存在明确的相互作用,会增加出血风险,需格外小心[27]。应用HAS-BLED 评分可识别出血高危患者(评分 ${\geqslant}3$ 分为高危),对可控制的出血危险因素进行纠正,并在整个抗凝治疗中定期随诊[41]。

推荐70:对于高龄患者出血规避策略应着重关注抗栓药物优化,并尽量规避PCI及外科手术治疗。

推荐71:接受手术的高龄患者应尽量避免联合应用抗血小板和抗凝治疗,如此类患者必须手术,则尽量推迟,直至抗栓疗程终止或可减量时,并于术前充分评估出血风险。

推荐72:对于可疑血小板功能不全的高龄患

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者,建议使用床旁血小板功能检测。平均血小板计数 ${<}50\times10^{9}/\mathrm{L}$ 是应用抗血小板药物和抗凝治疗的临界点。必要时可予以输注单采血小板以维持血小板计数 ${\geqslant}50\times10^{9}/\mathbf{L}$ (凝血因子不足时也可考虑输注冷沉淀维持纤维蛋白原 ${>}100\ \mathrm{mg/dl}\ )$ )。

老年CCS高危患者在临床治疗选择时应谨慎权衡抗栓药物的有效性和安全性。对于老年CCS高危患者,应准确评估其出血及缺血风险,掌握DPI及DAPT 强化抗栓的适应证,定期随访并及时纠正缺血或出血的风险因素,准确判定出血程度和部位并及时应对处理,使患者抗栓获益最大化、出血风险最小化。

学术顾问(以姓氏拼音为序):李小鹰(中国人民解放军总医院);王建业(北京医院);于普林(国家卫健委北京老年医学研究所)

学术秘书:高翔(华中科技大学同济医学院附属同济医院综合科)

执笔专家(按书写章节人员为序):刘洪斌(解放军总医院老年心血管病科);张存泰(华中科技大学同济医学院附属同济医院综合科);洪华山(福建医科大学附属协和医院老年病科);李燕(云南省第一人民医院老年病科);王晓明(空军军医大学西京医院老年病科);高海青(山东大学齐鲁医院老年病科);林展翼(广东省人民医院老年病科);白小涓(中国医科大学附属盛京医院老年病科);李珊(解放军总医院老年心血管病科);高翔(华中科技大学同济医学院附属同济医院综合科);方美琴(福建医科大学附属协和医院老年病科);何旭(云南省第一人民医院老年病科);李榕(空军军医大学西京医院老年病科);肖云玲(山东大学齐鲁医院老年病科);于婉(中国医科大学附属盛京医院老年病科)

讨论专家(以姓氏拼音为序):程标(四川省人民医院老年病科);陈龙(南方医科大学深圳医院老年病科);方宁远(上海交通大学医学院附属仁济医院老年病科);高学文(内蒙古自治区人民医院老年病科);郭艺芳(河北省人民医院老年病科);黄改荣(河南省人民医院老年病科);韩璐璐(中国医科大学附属盛京医院老年病科);刘德平(北京医院心血管病科);梁江久(山东第一医科大学第一附属医院老年病科);刘泽(南部战区总医院老年病科);毛拥军(青岛大学附属医院老年病科);欧柏青(湖南省人民医院老年病科);沈琳(山东大学齐鲁医院老年病科);田涛(山东省临沂市人民医院老年病科);凃玲(华中科技大学同济医学院附属同济医院综合科);田文(中国医科大学第一附属医院老年病科);文宏(广西医科大学第一附属医院老年病科);王建春(山东省立医院老年病科);王朝晖(华中科技大学同济医学院附属协和医院老年病科);邬真力(内蒙古自治区人民医院老年病科);刑坤(陕西省人民医院老年病科);杨锐英(宁夏医科大学总医院心血管病科);杨云梅(浙江大学附属第一医院老年病科);杨莉(昆明延安医院老年病科);曾敏(海南省人民医院保健中心);周晓辉(新疆医科大学第一附属医院老年病科)

利益冲突 所有作者声明无利益冲突

参 考 文 献

[1]心肺血管病杂志编辑部.中国心血管健康与疾病报告

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收稿日期:2022-03-14)(本文编辑:孟丽)

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