肝素类药物临床监测专家共识

一、肝素类药物

自1916年Jay McLean首次发现UFH以来，UFH已经成为全球使用最广泛的抗凝剂。随着UFH的广泛应用,UFH引起的出血、肝素诱导的血小板减少症(heparin-induced thrombocytopenia,HIT)、对骨代谢的不良影响和过敏反应也逐渐引起重视[2],因此,LMWH、磺达肝癸钠等使用更为方便和安全的肝素类药物应运而生 ${}^{[3]}$ 。

(一)分类与机制

1.UFH:UFH是一种从猪肠或牛肺中提纯的硫酸化糖胺聚糖混合物，相对分子质量为30000~30000,具体数值因制备方法或来源而异。UFH主要由肥大细胞的高尔基体合成，这些细胞在肝脏、肠道和肺部中含量丰富 ${}^{[5]}$ 。UFH结构主要包括能特异性结合抗凝血酶(antithrombin,AT)的戊糖序列以及能结合肝素辅因子 $\Pi$ (heparin cofactor II)和血小板因子4(platelet factor 4,PF4)的二糖三硫酸盐 ${}^{[5]}$ 。AT是凝血酶(IIa)、因子Xa及因子IXa、XIa、XIIa等丝氨酸蛋白酶的抑制剂，在没有UFH存在的情况下，AT对IIa的抑制作用较弱，但当AT与UFH结合后，AT对IIa的抑制作用可加强千倍以上 ${}^{[6]}$ 。此外，UFH还可与肝素辅因子II和IIa形成三元复合物促进IIa的水解失活，并增强组织因子途径抑制物对因子Ⅲa和Xa的抑制作用 ${}^{[7,8]}$ 。UFH可被网状内皮细胞系统清除和降解，少量UFH经肾脏排泄。

2. LMWH:LMWH是UFH被解聚后产生的短聚糖链化合物(相对分子质量3000~6500)。LMWH对IIa的直接抑制活性降低，主要保留对因子Xa的抑制作用，其抗Xa与抗IIa活性的比率大是2:1~4:1。与UFH相比，LMWH与巨噬细胞、内皮细胞、血小板、成骨细胞和PF4的非特异性结合较少，因此具有更长的半衰期、更可靠的量效反应、更高的生物利用度、更低的HIT和骨质疏松症风险。LMWH主要经肾脏清除，肾功能不全患者的清除率可能会降低。

3.磺达肝癸钠:磺达肝癸钠由人工合成，只包括戊糖序列，是间接的(AT依赖性)因子Xa抑制剂，几乎没有直接抗IIa活性[10]。磺达肝癸钠的抗凝效果与LMWH相似，但其出血发生率更低[11]。磺达肝癸钠仅经肾脏清除，因此在肾功能损害患者应用上受到限制 ${}^{[12]}$ 。

(二)肝素类药物监测的必要性

UFH是带大量负电荷的大分子，不易透过生物膜，不能从肠道吸收，故需注射用药，常采用静脉注射或皮下注射。UFH皮下注射20~60min内起效，当血浆浓度达到0.1~1.0U/ml时，UFH可通过AT使因子IIa和Xa的活性很快受到抑制，当血浆浓度达到5IU/ml以上时，UFH还可通过肝素辅因子II抑制凝血酶活性。UFH的药代动力学因血浆蛋白质结合能力不同呈现较大个体差异。UFH抗凝活性的半衰期与用药剂量密切相关，静脉注射100、400、800IU/kg，抗凝活性半衰期依次为1、

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2.5和5h。肝肾功能障碍的患者，半衰期明显延长[13]。因为UFH抗凝作用强，且起效个体化差异大，存在出血风险，故需对其进行监测。与UFH不同，LMWH和磺达肝癸钠有更长的半衰期，主要通过肾脏排泄，对于肾功能异常、肥胖等患者仍需谨慎管理。

二、肝素类药物监测的实验室指标与评价

(一)一般监测

1.血液动力学:血压、心率、组织灌注(血氧、血乳酸、尿量等)等血液动力学指标影响肝素类药物类型的选择,例如,血液动力学稳定的静脉血栓栓塞症(venous thromboembolism,VTE)住院患者以LMWH为治疗首选，血液动力学不稳定时，应使用UFH ${}^{[14]}$ 。肝素类药物使用过程中发生出血事件的患者，需要根据血液动力学变化特点、出血来源和失血程度进行危险程度分级。

2.大便隐血:出血是抗凝治疗常见并发症之一。肝素类药物最常见出血部位为消化道，大便隐血监测可早期发现消化道出血。

3.血红蛋白:监测血红蛋白水平变化有助于评估患者出血风险、潜在出血的可能性及其严重程度 ${}^{[15]}$ 。

4.血小板计数:初始抗凝方案的选择与血小板计数密切相关。美国临床肿瘤学会不推荐血小板计数<50x10°/L的患者进行预防性抗凝 ${}^{[16]}$ 。意大利成人血液病学组血栓和止血工作组推荐根据血小板计数调整抗凝剂量和方案，例如在使用LMWH治疗急性VTE时，若血小板计数>50x10°/L，使用完全治疗剂量;若血小板计数为30x10°/L~50x10°/L，则应考虑使用下腔静脉过滤器结合预防性剂量，并同时进行血小板输注治疗 ${}^{[17]}$ 。此外，UFH治疗期间应监测血小板计数的变化，以便及早识别HIT。

5.肾功能:肌酐清除率(creatinine clearance,CrCl)<30ml/min与经肾脏排泄的抗凝药物引起的出血风险增加有关 ${}^{[15]}$ 。UFH主要由网状内皮系统清除和代谢，治疗剂量下，肾功能不影响该药物的清除;LMWH主要由肾脏清除，碱达肝受钠则全部由肾脏清除 ${}^{[18]}$ ,因此,对CrCl<30ml/min的患者,建议避免使用磺达肝癸钠，可使用UFH ${}^{[15]}$ 。

<BeginOfPara>共识1肝素类药物使用前及使用过程中应监测的一般项目包括但不限于血液动力学、肾功能、血红蛋白、血小板计数以及大便隐血，以评估患者用药风险，确定用药类型及剂量(强推荐)。

(二)凝血监测

1.APTT:APTT与治疗浓度的UFH具有较好的剂量反应性，是目前应用最普遍的UFH监测指标。然而，不同APTT试剂中的磷脂来源、激活剂种类、Ca ${}^{2+}$ 浓度及pH值等各不相同，导致APTT试剂对UFH的敏感度差异有统计学意义 ${}^{[19]}$ 。截至目前，APTT仍未建立起有效的标准化检测体系，尤其当使用APTT秒数监测和指导UFH治疗时，不同机构间无法使用统一的治疗目标范围。

基于上述APTT检测结果的变异性，APTT比值(即检测的患者APTT与正常平均APTT的比值)开始作为UFH抗凝效果的衡量标准。20世纪70年代的一项前瞻性研究首次报道，VTE患者接受UFH治疗时，APTT延长至正常对照的1.5~2.5倍可降低血栓复发风险，此后，APTT比值1.5~2.5被广泛接受，也作为经验性范围逐步应用至其他接受UFH抗凝治疗的疾病 ${}^{[21]}$ 。然而，后续研究发现，这个范围并不适用于所有试剂和检测系统，即使同一样本，在不同系统、批次之间的APTT比值依然存在差异 ${}^{[22]}$ 。为了改善系统间的一致性，美国病理学会和美国胸科医师学会建议通过直接测定UFH活性方法(如鱼精蛋白滴定或抗Xa活性检测)校正，确定适用于特定试剂的APTT治疗范围 ${}^{[21,}$ 23-24]。表2列举了4种UFH监测指标的推荐范围。

(三)其他

1.整体凝血试验:整体凝血试验(global胶ation growth test主要包括黏弹性试验、凝血酶生成试验(thrombin generation assay,TGA)等。相较于传统血浆凝血试验，整体试验可更快速(若在床旁检测)、全面地展示患者凝血功能状态，在肝素类药物监测中的应用已有报道 ${}^{[36]}$ 。

(1)黏弹性试验:常见的黏弹性试验包括血栓弹力图(thrombelastography,TEG)、旋转式血栓弹力图(rotary thromboelastogram,ROTEM)、凝血与血小板功能分析仪。

通过比较含与不含肝素酶的TEG的R值(肝素酶对比试验),可判断样本中是否存在UFH及UFH的大致剂量 ${}^{[37]}$ ;通过比较两者的K值和 $\alpha$ 角,对低剂量UFH(0.005~0.05 IU/ml)相较抗X a活性敏感性更高 ${}^{[38]}$ ,因此有助于评估UFH残留。文献证实,基于凝血活酶凝固时间(prothrombinase-induced clotting time, PiCT)试剂的ROTEM检测,其参数凝固时间(clotting time,CT)与依诺肝素抗X a活性强相关 ${}^{[39]}$ ,并且可用于快速调整危重症患者UFH剂量 ${}^{[40]}$ 。凝血与血小板功能分析仪参数中的ACT和血凝块速率(clot rate,CR)与UFH剂量相关,因此被认为是一种能准确而快速监测UFH的床旁试验 ${}^{[41]}$ 。

(2)凝血酶生成试验:TGA可以动态监测凝血酶的生成和失活。TGA检测含有肝素类药物的血浆样本时，凝血酶生成峰值和凝血酶生成潜力(endogenous thrombin potential,ETP)等参数与肝素类药物剂量呈负相关 ${}^{[42]}$ 。体内研究表明,ETP在监测LMWH和UFH的作用方面优于APTT,但对低浓

三、普通肝素监测

(一)预防用药

国际上预防剂量UFH为5000IU q12h或者q8h皮下注射,不需要监测。我国UFH每安瓶12 500 IU,为使用方便,可 6 250 IU q12h皮下注射 ${}^{[62]}$ 。

预防剂量UFH主要用于中高血栓风险患者的VTE预防，相对低血栓风险的抗磷脂综合征患者的孕期抗凝。

(二)治疗用药及剂量调整

治疗剂量的UFH采用连续静脉给药,必须监测抗凝活性,根据抗凝水平调整UFH用量,在保证抗凝效果的同时减少出血风险 ${}^{[62-63]}$ 。治疗剂量的UFH主要用于急性冠脉综合征(acute coronary syndrome, ACS)、 VTE等的抗凝治疗,此时要求的目标浓度(抗X a活性)约为0.3~0.7 IU/ml。

<BeginOfPara>以往治疗剂量的UFH多采用APTT秒数或者按照APTT比值监测和调整剂量，例如对于ACS的治疗，欧洲心脏病学会2020年指南推荐UFH 70~100U/kg静脉推注，然后连续静脉注射，根据APTT调整UHF剂量，使得目标APTT维持于60~80s ${}^{[64]}$ ;而ESC 2019肺栓塞指南也推荐使用APTT监测和

<EndOfPara>调整UFH剂量,但推荐的目标APTT水平为46~70s(表6) ${}^{[65]}$ 。以上说明APTT检测难以标准化,测定值难以相互比较,同为治疗剂量和相同的抗栓水平(抗Xa活性),不同指南和文献推荐的目标APTT范围和剂量调整方案各异。尽管如此,每个实验室仍然能够按照抗Xa活性0.3~0.7IU/ml确定本实验室的目标APTT范围 ${}^{[65]}$ 。

与APTT不同,抗X a活性检测影响因素少,结果变异小,达到目标范围更快,达标率更高,可减少监测和剂量调整的次数，但尚不清楚是否减少血栓和出血事件发生率。有条件的实验室应考虑使用抗X a活性监测并调整UFH剂量(表7) ${}^{[66]}$ 。

应优先考虑使用抗Xa活性的情况:12岁以下儿童,重症患者,存在狼疮抗凝物,妊娠期间,接触激活因子(因子XII、激光释放酶原、高分子激肽原)缺乏,可疑肝素抵抗(24h需要UFH>35000IU,或总日剂量超过按照体重估计的需求),AT缺乏,UFH清除增加(如急性炎症),同时使用抑肽酶或者硝酸甘油,弥散性血管内凝血(dissminated intravascular coagulation,DIC)等凝血病 ${}^{[67]}$ 。

经皮冠状动脉介入治疗(percutaneous coronary intervention, PCI)对 UFH水平要求较高(1~5 IU/ml),APTT对于高 UFH水平的监测不够准确(测定值过高),因此多采用ACT监测UFH用量,CPB也推荐使用ACT监测 ${}^{[62,68-69]}$ 。与血浆APTT和抗X a活性不同的是,ACT为床旁全血测定,方法比APTT简化,使用床旁仪器可及时调整UFH剂量。

共识 10 治疗剂量 UFH必须监测,并根据抗凝活性调整剂量,大剂量使用(如PCI术中、CPB)采用ACT监测,其他情况(如ACS或者VTE的治疗)可以选择经抗X a校正的APTT或者抗 X a活性(强推荐)。

(三)经皮冠状动脉介入治疗

PCI术前静脉推注 UF 70~100 IU/kg,然后调整静脉滴注剂量,以达到APTT 60~80 s(相当于抗

表6 使用APTT调整UFH剂量(ESC2019急性PE诊疗指南)

|APTT|初始剂量及调整剂量|下次APTT测定的间隔时间(h)| |---|---|---| |基础APTT|初始80U/kg静推,18[U/(kgxh)]静滴|4~6| |APTT<35s|80U/kg静推,遂增加静滴剂量4[U/(kgxh)]|6| |APTT 35~<45s|40U/kg静推,遂增加静滴剂量2[U/(kgxh)]|6| |APTT 45~<70s|无需调整剂量|6| |APTT 71~<90s|减少静脉滴注剂量2[U/(kgxh)]|6| |APTT≥90s|停药1h,然后减少剂量3[U/(kgxh)]后恢复静滴|6|

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表7使用抗Xa活性调整UFH剂量

|抗Xa活性 (IU/ml)|静推剂量 (U/kg)|停止输注 (min)|速度变化[U/ (kgxh)]| |---|---|---|---| |初始剂量|80||18(初始速率)| |<0.2|80||增加4| |0.2~<0.3|40||增加2| |0.3~<0.7|无||无变化| |0.7~<0.8|无||降低1| |0.8~<0.9|无|30|降低2| |≥0.9|无|60|降低3|

X a活性0.3~0.7 IU/ml),术中则根据ACT值和手术时间指导追加剂量 ${}^{[70-71]}$ 。一般在UFH给药后10~15min进行首次ACT监测。根据首次ACT结果,每30min监测一次，必要时追加静脉注射UFH，以确保ACT值在目标范围内。在未使用糖蛋白IIb/ IIa(GP II b/ IIa)受体抑制剂(如阿昔单抗、替罗非班)的情况下,目标ACT值通常为250~300s。如果同时使用GP II b/IIa受体抑制剂,目标ACT值可适当降低至200~250s。成功的PCI术后一般无需再使用UFH,如因需要使用则应按照术前常规用药，并以APTT或抗Xa活性监测和调整剂量(表6、7)。

目前PCI手术多选择桡动脉入路,手术结束前再次监测ACT,ACT最好在拔除鞘管前降至安全范围(通常为150~180s)。有经验的单位或者医生也可有术后即刻拔除鞘管的,但应评估出血风险,必要时等待和观察。若以股动脉入路,则应带着鞘管回到病房，一般术后4~6h再次检测ACT，建议拔鞘管前ACT值应低于150~180s。在一些情况下，可以使用PTAPT来替代ACT,拔鞘管前APTT值应降至正常值或者基础值的1.5倍以内 ${}^{[70-71]}$ 。

共识11 PCI术中应采用ACT监测UFH抗凝水平，如手术时间较长，应根据ACT监测结果追加UFH(中等推荐)。

(四)主动脉内球囊反搏

主动脉内球囊反搏(Intra-aortic balloon pump,IABP)经股动脉在左锁骨下动脉以远1~2cm的降主动脉处放置一个体积约40ml的长球囊,通过球囊的充气和放气,增加冠状动脉内血流,降低心脏负荷和心肌氧耗量。

在股动脉穿刺前后,首先静脉推注UFH 60~80 IU/kg(负荷量),然后12~15 U/(kgxh)连续静脉注射。每6h监测APTT或者抗Xa活性,根据测定值调整UFH剂量(表5、6)。在主动脉内球囊反搏

拔除后停止输入UFH。

除了观察血液动力学、有无出血和肢体供血情况，每日检测血常规，注意观察血红蛋白水平和血小板计数，必要时监测AT活性。

(五)体外循环

CPB是绝大多数心脏外科手术实施的必要条件,能完全替代心脏和肺脏功能,使外科医生可以在停跳、无血的环境下切开心脏,进行心内直视手术。CPB启动后,大量血液与CPB管路的人工材料接触,导致凝血系统、纤溶系统、血小板和炎症系统激活,因此CPB期间需要充分抗凝以最大程度抑制凝血、炎症反应激活。UFH具有起效快、抗凝作用确切、易监测、能用鱼精蛋白快速中和的特点,UFH是CPB问世以来的标准抗凝剂。当患者合并HIT或UFH过敏时,可采用直接凝血酶抑制剂抗凝 ${}^{[72]}$ 。

1.普通肝素抗凝监测:ACT是CPB应用UFH抗凝监测的金标准,其安全阈值的设置基于早期学者对CPB管路纤维蛋白产生及对凝血系统激活的观察 ${}^{[69]}$ ,认为将ACT值维持于480s以上是足够安全的阀板,并沿用至今,成为国际和国内CPB标准、指南和教材公认的标准 ${}^{[33,73]}$ 。然而，上述研究确定的ACT 480 s目标值是基于开放CPB系统和非涂层管路，不适用于密闭系统和UFH涂层管路。采用密闭系统和UFH涂层管路的微创CPB系统可应用较低ACT目标值 ${}^{[74]}$ 。

早期的ACT检测仪器的激活剂是硅藻土,而目前ACT监测设备还可能使用白陶土、磷脂等激活剂。因激活剂差异,这些设备所检测的ACT值略有差异 ${}^{[75.76]}$ 。对于不同ACT检测仪,可根据检测原理及其与传统硅藻土ACT检测仪的对比差异,确定该仪器合适的ACT阈值。

2.普通肝素剂量调整:CPB中UFH采用静脉间断给药的策略,首次剂量按患者体重确定,通常为300~400 IU/kg,监测 ACT值达目标值后方可启动CPB。UFH的半衰期取决于其剂量,400 IU/kg UFH的半衰期为126 min[7]。建议根据患者对UFH的敏感性,每隔30~60min监测ACT,根据ACT监测值间断追加4000~12000 IU,以维持CPB期间ACT值>480 s。

3.肝素抵抗:CPB中肝素抵抗是指应用足够剂量的UFH后未能达到预期的ACT目标值。 2024年,国际血栓与止血学会科学标准委员会建议将肝素抵抗定义为:应用500IU/kg的UFH后,未能达到ACT480s的目标值 ${}^{[78]}$ 。对于肝素抵抗的患

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者,当应用UFH达600 IU/kg,ACT仍不能达目标值时,建议补充 5~15 ml/kg新鲜冰冻血浆或 500~1 000 IU的AT浓缩物。

4.肝素中和:CPB结束后，采用鱼精蛋白中和UFH的抗凝作用，鱼精蛋白以1:1的比例中和体内现存UFH,并应避免鱼精蛋白过量导致的凝血功能障碍，而目前确定鱼精蛋白剂量的最优方法尚存在争议 ${}^{[79]}$ 。

共识12 CPB中应用UFH抗凝，建议首次给药剂量300~400IU/kg,并采用ACT监测,目标值为480s以上(硅藻土法),CPB期间每隔30~60min监测一次，并根据ACT监测值间断追加UFH(强推荐);不同商业化的ACT监测设备应与传统硅藻土ACT监测设备比较，以确定合适的ACT目标值(中等推荐)。

(六)体外膜肺氧合

ECMO用于难治性循环或呼吸衰竭的患者，可替代心脏和肺脏的功能或仅替代肺脏功能，为心肺功能的恢复赢取时间，或者作为心肺移植前以及长期机械循环支持的过渡。ECMO系统是CPB系统的改良，相比于CPB管路，ECMO管路为密闭的涂层管路系统，生物相容性更好且人工材料接触面积更小，血液与之接触激活凝血、炎症反应更轻微，因此采用较CPB抗凝程度更低的抗凝策略。

1.抗凝剂选择:UFH是ECMO广泛应用的抗凝剂,但是UFH存在量效关系个体差异较大、药代动力学影响因素多和可能发生HIT的缺点。近几年，直接凝血酶抑制剂在ECMO的应用越来越多，其安全和有效性得到一些研究支持 ${}^{[31,\,80-81]}$ ，其缺点在于价格昂贵、应用经验少，还有待更大样本量的前瞻性对照研究比较其与UFH的优劣。

2.抗凝剂量调整:插管前,静脉给予50~100 IU/kg UFH,ACT>200s可置管。如患者ECMO建立前已肝素化(如心脏手术中因无法脱离CPB而建立ECMO),无需给予负荷剂量UFH。ECMO运行后,根据ACT、APTT或抗Xa活性,从较低剂量[如4~10IU/(kgxh)]起静脉泵注UFH。若患者存在大出血,在维持较高ECMO流量的前提下,可暂不抗凝。

3.抗凝监测:临床可选择ACT、APTT或抗Xa活性用于ECMO的UFH抗凝强度监测,这3种监测方法各有优劣,最佳的监测方式尚未确定,建议每个中心根据本单位的实际情况建立ECMO的抗凝监测标准和流程 ${}^{[31]}$ 。

<EndOfPara>ACT可反映患者即时血液止血能力,但与UFH浓度的相关性较差,推荐ECMO期间ACT目标值为160~200s。APTT采用血浆进行检测,与UFH浓度的相关性优于ACT。APTT是UFH抗凝的经典监测指标,但是不同实验室和试剂盒APTT测量值差异较大。推荐ECMO期间血浆APTT的目标值为基础值的1.5~2.5倍或抗Xa活性校正的APTT目标范围。抗Xa活性直接反映UFH对Xa因子的抑制活性,但需注意,当血浆游离血红蛋白>500 mg/L时,可导致抗Xa活性检测值偏低[82]。国际体外生命支持组织推荐ECMO期间抗Xa活性的目标值为0.3~0.7IU/ml,但也有学者发现与0.3~0.7IU/ml相比,以0.2~0.5IU/ml为目标值并不增加患者血栓事件的发生,却可减少患者红细胞输注[83]。目前关于中国人群ECMO期间抗Xa活性目标值的研究很少,以上目标值仅供参考。

另外,由于ECMO期间多合并血小板计数减少、纤维蛋白原水平降低、凝血因子缺乏、AT水平降低,还应定时监测多个凝血指标以优化抗凝管理(表8)。当ACT、APTT和抗Xa活性对UFH剂量调节出现矛盾时,应分析其原因,考虑是否存在凝血因子缺乏、血小板计数或功能异常等。

(七)经皮心室轴流泵辅助装置

经皮植入的跨主动脉瓣微型轴流泵是一种短期心室辅助装置，利用轴流泵将血液主动从左心室泵入升主动脉，减轻左心室负荷，增加左心室心排量。

参考国外已上市产品的抗凝经验，推荐采用UFH抗凝，同时经冲洗液管和经静脉持续泵注UFH。抗凝监测和目标值在不同中心存在差异 ${}^{[85]}$ ，可采用ACT、APTT、抗Xa活性监测，ACT目标值160~180 s ${}^{[86]}$ , APTT目标值 60~80 s或 40~60 s,抗X a活性目标值 0.3~0.5 IU/ml或 0.2~0.4 IU/ml^{[87-88]}。经皮心室轴流泵辅助装置的最佳监测方法和目标值尚无定论。

(八)血液透析和连续性肾脏替代治疗

对于临床上没有出血性疾病和出血风险的患者，推荐选择UFH作为抗凝药物。血液透析通常采用连续性静脉注射UFH抗凝，一般首剂量20~40 IU/kg,此时抗 Xa活性目标值0.5 IU/ml,维持剂量 10~20 IU/(kgxh)，此时抗 Xa活性目标值0.25 IU/ml,血液透析结束前 30~60 min停用 UFH;也可采用间歇静脉注射法，一般首剂量 20~40 IU/kg,每 1 h追加剂量 10~20 IU/kg ${}^{[89.90]}$ 。出血风险高的患者应依据患者的凝血状态调整剂量。

拟接受连续性肾脏替代治疗(continuous renal replacement therapy,CRRT)的患者应在充分评估造血功能后制定UFH使用方案(表9) ${}^{[91]}$ 。通常在启动CRRT 2~4 h复查APTT，一般将APTT维持在正常的值1.5倍。如未达标者，需每4~6h监测APTT，据此调整UFH用量，APTT达标后可延长至每12h监测APTT,此时抗Xa活性目标值应维持在0.3IU/ml ${}^{[90-91]}$ 。但若患者的APTT基线值本身明显延长(如有凝血功能障碍的患者)，也可以依据 TEG肝素酶对比实验，以R/Rh比值1.5~2.0倍选择UFH剂量 ${}^{[92-93]}$ 。UFH严重过量时可考虑使用鱼精蛋白拮抗。

共识14(1)没有出血性疾病和出血风险的患者进行血液透析可采用UFH抗凝，通常首剂量

<EndOfPara>20~40U/kg,每小时维持剂量 4~8U/kg(弱推荐);(2)CRRT可采用UFH抗凝,应根据患者出血和血栓风险动态调整抗凝剂量(中等推荐)。

(九)儿童

由于儿童独特的生理特点,在血栓形成的流行病学和病理生理、凝血系统的生理、抗栓药物药理学的影响等方面，儿童与成人存在着很大的差异 ${}^{[94]}$ 。

UFH类药物的抗凝活性是由AT的催化作用介导的,在血浆AT水平降低的情况下,UFH的抗凝活性会受到影响。一些需要肝素类药物治疗的儿科患者可出现生理性、遗传性和/或获得性AT水平较低的情况。孕19周至38周时胎儿AT水平范围为20%~37%,出生时血浆AT活性水平在生理上仍较低(约50%),3个月时增加到成人水平。早产新生儿血浆AT活性水平通常为30%,可能会影响对肝素类药物治疗的反应 ${}^{[95]}$ 。

与成人相比，新生儿和婴幼儿血浆AT浓度低，清除率高，分布容积大，因此，需要更高的UFH剂量。在开始抗凝治疗之前，应完善全血细胞计数、凝血酶原时间(prothrombin time, PT)和 APTT检测,以评估患者的潜在凝血功能障碍和出血风险。如果使用LMWH,则要考虑肾功能对用药剂量的影响。肾功能受损的患者可能需要加强监测、减少剂量或使用替代药物。此外，在权衡抗凝治疗的风险和获益时，应获得潜在出血部位(如近期手术、胃肠道出血、创伤)的全面临床病史 ${}^{[96]}$ 。虽然APTT和抗X a活性均可用于监测儿童UFH抗凝治疗，但APTT易受儿童人群中常见的因素影响，如一过性抗磷脂抗体、FV水平升高(>250%)、纤维蛋白原升高或全身炎症等。因此，抗Xa活性是监测儿童UFH抗凝治疗的首选方法。目前尚无临床研究报告确定新生儿或儿童中UFH的目标治疗范围，因此儿童UFH抗凝目标参考成人VTE抗凝中推荐的治疗范围(0.3~0.7 IU/ml),但儿童的抗凝需求稍高，因此目标范围下限稍高于成人，为0.35 IU/ml ${}^{[97]}$ 。也可以通过单纯监测APPTT来帮助调整剂量，但前提是确

表9 CRRT患者的UFH抗凝方案

|出血风险分级|出血风险因素|出血风险因素|出血风险因素|拟用剂量|拟用剂量|拟用剂量| |---|---|---|---|---|---|---| |出血风险分级|INR|APTT(s)|PLT(x10/L)|负荷剂量(IU/kg)|维持剂量[IU/(kgxh)]|| |无|<1.5|<40|>150|20~40|4~8|| |低|1.5~2.5|40~60|70~150|10~30|2~<4|| |高|>2.5|>60|<70|无|构橼酸抗凝或无抗凝||

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定与患者抗Xa活性目标范围相对应的APTT范围。

共识15 12岁以下儿童患者推荐用抗Xa活性监测UFH抗凝效果，目标值0.35~0.7IU/ml(弱推荐)。

四、低分子肝素监测

(一)低分子肝素使用及适应证

LMWH主要用于预防和治疗血栓栓塞性疾病、ACS等。LMWH主要通过肾脏清除,皮下注射给药后峰值浓度时间为3~5h,半衰期为3~6h,其清除速度与剂量无关 ${}^{[21]}$ 。LMWH常规用药无需监测凝血指标或根据凝血指标调整剂量。但体重过高或过低、妊娠期、肾功能不全等患者应用常规剂量LMWH应加强安全性监测,严密观察患者症状,必要时需考虑监测抗Xa活性 ${}^{[98.99]}$ 。另外,使用LMWH也存在HIT风险,在治疗5d后需监测血小板计数。

LMWH预防剂量抗Xa活性目标范围为0.3~0.5IU/ml,治疗剂量目标范围参考表4 ${}^{[32]}$ 。

共识16 根据LMWH的药代动力学特点，无需常规监测抗Xa活性，但体重过高或过低、妊娠期、肾功能不全等患者，需根据抗Xa活性进行安全性评估或调整剂量(中等推荐)。

(二)肥胖和超重

由于LMWH的分布以体重为基础，肥胖可影响药物分布和药代动力学，但关于肥胖患者的剂量调整尚未达成共识，增加肥胖患者LMWH预防剂量可降低VTE事件发生。对于VTE患者的治疗，较低的LMWH治疗剂量与标准剂量(按照体重)临床结局差异无统计学意义。目前肥胖患者常规测定抗Xa活性调整LMWH剂量的临床有效性尚不明确 ${}^{[100]}$ 。

共识17肥胖患者接受LMWH治疗，不推荐常规监测抗Xa活性(中等推荐)。

(三)血液透析和连续性肾脏替代治疗

1.血液透析:血液透析是终末期肾脏病的主要治疗手段，抗凝治疗能够保障血液透析的顺利进行，目前肝素类药物仍是血液透析的一线抗凝药物，使用抗Xa活性监测血液透析患者LMWH抗凝效果的研究已有报道 $^{[101-102]}$ ,但用于评估血液透析患者出血及血栓风险的阈值尚不明确。

<BeginOfPara>目前，改善全球肾脏病预后组织(Kidney Disease: Improving Global Outcomes, KDIGO) ${}^{[103]}$ 、英国肾脏病协会 ${}^{[104]}$ 和加拿大肾脏病学会 ${}^{[105]}$ 等相关指南均未对血液透析的抗凝监测作出明确推荐。

中国2021版《血液净化标准操作规程》 ${}^{[89]}$ 推荐无出血倾向患者血液透析过程中使用LMWM抗Xa活性为0.5~1.0IU/ml,有出血倾向的患者血液透析过程中抗Xa活性为0.2~0.4IU/ml(但未对具体监测时间点作出推荐)。Dhondt等 ${}^{[106]}$ 的研究发现在透析结束时，抗Xa活性>0.3IU/ml可有效降低滤器血凝风险，并增加透析充分性。

共识18 使用LMWH进行血液透析过程中抗X a活性应维持在0.5~1.0IU/ml,且下机时应大于0.3IU/ml(中等推荐)。

2.连续性肾脏替代治疗:抗凝能很好地预防CRRT过程中血栓的发生，但过度抗凝又会导致出血。目前CRRT的一线抗凝推荐是枸橼酸抗凝,但碍于药物获取的普及性以及费用问题,临床上仍有部分接受CRRT的患者使用LMWH抗凝 ${}^{[107]}$ 。在CRRT过程中，部分LMWH被过滤器消除 ${}^{[108]}$ ，故应仔细考虑LMWH在肾功能衰竭患者CRRT的监测和剂量调整 ${}^{[21]}$ 。Laposata等 ${}^{[109]}$ 报道,抗Xa活性的峰值和谷值水平与CRRT患者使用LMWH抗凝的疗效和安全性密切相关。

2022年由中华医学会肾脏病学分会发布的《连续性肾脏替代治疗的抗凝管理指南》 ${}^{[107]}$ ,参照2012年KDIGO-AKI指南 ${}^{[103]}$ 及2021版《血液净化标准操作规程》 ${}^{[89]}$ ,一般给予60~80IU/kg静脉注射,每4~6h给予30~40IU/kg静脉注射，治疗时间越长，给予的追加剂量应逐渐减少。建议接受CRRT治疗的患者在LMWH抗凝过程中监测抗Xa活性，目标值为0.25~0.35 IU/ml ${}^{[89]}$ 。 Xu等 ${}^{[110]}$ 的研究成果表明，CRRT患者LMWH抗凝治疗6h时，抗Xa活性>0.1IU/ml是确保CRRT平稳进行的关键。

共识19 CRRT过程中使用 LMWH抗凝需监测抗Xa活性，以保证疗效和安全性，建议抗Xa活性的目标值为0.25~0.35 IU/ml(中等推荐)。

(四)高龄和肾功能不全

老年患者对LMWH的敏感性较高,可能增加出血风险,因此,在老年患者(>75岁)使用LMWH时,需要根据患者的具体情况调整剂量(治疗剂量一般为正常的3/4),并密切监测抗Xa活性,以确保疗效和安全性。

LMWH主要通过肾脏排泄，肾功能的减退可能导致药物在体内的蓄积,增加出血风险。在一项随机对照研究中,CrCl与抗Xa活性检测结果密切相关,患有严重肾脏功能损害患者的抗Xa活性波动更大,且重大出血事件发生率较无肾功能损害患

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者高 ${}^{[112]}$ 。

有研究发现，当使用治疗剂量的LMWH时，CrCl<30ml/min的患者出血风险是CrCl>30ml/min组的2.25倍 ${}^{[113]}$ 。因此，对于CrCl<30ml/min的患者，需要根据抗Xa活性调整LMWH的剂量或给药频率(治疗剂量一般改为每日1次给药，每日总剂量为正常的1/2)，以降低出血风险 ${}^{[21,\,108]}$ 。对于CrCl在30~50ml/min之间的患者，可能需要减少LMWH的剂量或延长给药间隔，并监测抗Xa活性以指导剂量调整。《中国血栓性疾病防治指南》 ${}^{[114]}$ 、《肺血栓栓塞症诊治与预防指南》 ${}^{[115]}$ 均明确提出对于肾功能不全者，若应用LMWH需减量，并监测血浆抗Xa活性。

共识20老年和肾功能不全患者在使用LMWH时需注意剂量调整和监测,结合CrCl和抗X a活性调整 LMWH的用量或给药频率(中等推荐)。

(五)妊娠期

LMWH不通过胎盘及不经过乳汁分泌，可较安全地用于孕期抗凝 ${}^{[98,116]}$ 。对于需要预防和治疗VTE的孕妇，使用LMWH治疗能降低血栓事件风险，不良反应如出血等发生率较低 ${}^{[117]}$ 。

使用预防剂量LMWH的孕妇不推荐常规监测抗Xa活性。对于使用LMWH治疗VTE的孕妇，由于缺乏大型队列研究证明最佳抗Xa活性的目标范围以及依据抗Xa活性调整剂量后治疗的安全性和有效性，监测抗Xa活性的合理性仍有争议 ${}^{[21]}$ 。

对于植入心脏机械瓣膜使用LMWH抗凝的孕妇，应当在药物峰值(给药后4~6h抽血)监测抗Xa活性达到目标范围1.0~1.2IU/ml(二尖瓣和右侧瓣膜)或0.8~1.2IU/ml(主动脉瓣),药物谷值监测(下次给药前)抗Xa活性>0.6IU/ml,每日监测直到达到目标范围后每周监测 ${}^{[118-119]}$ 。

共识21妊娠女性无特殊基础疾病或特殊并发症，使用预防或治疗剂量LMWH时，无需常规监测抗Xa活性(中等推荐)。

共识22植入心脏机械瓣膜使用LMWH抗凝的孕妇，建议根据体重和药物峰值及谷值抗Xa活性调整剂量(中等推荐)。

五、磺达肝癸钠监测

磺达肝癸钠是以UFH的天然戊糖结构为基础人工合成的戊糖,能够通过非共价键与AT结合,特异性灭活Xa。与UFH和LMWH不同,磺达肝癸钠不会与PF4结合,也不会与HIT患者的血浆发生交叉反应。磺达肝癸钠用于预防VTE和治疗ACS

的剂量为2.5mgqd(>50kg),用于治疗VTE的剂量为5mgqd(<50kg)、7.5mgqd(50~100kg)和10mg qd(>100 kg)

(一)监测的适应症

磺达肝癸钠主要通过肾脏清除，在肾功能正常患者使用磺达肝癸钠时并不需要常规进行监测。由于磺达肝癸钠半衰期比LMWH更长(可长达17h),且过量后不能被鱼精蛋白中和,因此在一些特殊人群如肾功能不全、肥胖等患者中需要对磺达肝癸钠进行监测。在使用磺达肝癸钠治疗VTE时，对于CrCl<50ml/min的患者用药剂量应当减半或监测抗Xa活性，美国食品药品监督管理局和欧洲药品管理局建议CrCl<30ml/min的患者禁用磺达肝癸钠，中国国家药品监督管理局则建议CrCl<20ml/min的患者禁用 ${}^{[120]}$ 。研究发现，在使用磺达肝癸钠的肥胖患者中(体重指数>40kg/m²或体重>120 kg),抗Xa活性随着体重指数或体重的增加而降低 ${}^{[123]}$ ,因此肥胖患者需监测抗Xa活性调整治疗剂量以达到抗凝目的。

(二)监测方法

监测磺达肝癸钠的首选实验室指标是抗Xa活性。磺达肝癸钠在给药3h后达到稳定的血药浓度，因此需在给药3h后采血(峰值稳态血药浓度)。对于预防或治疗剂量的磺达肝癸钠，目前国内外尚无统一的抗Xa活性目标范围，不过已有学者推荐预防剂量磺达肝癸钠的抗Xa活性目标范围为0.10~0.50μg/ml,治疗剂量磺达肝癸钠的抗Xa活性目标范围为0.60~1.50μg/ml ${}^{[124]}$ 。此目标范围尚未经过广泛证实，仅供参考。

共识23使用预防或治疗剂量的磺达肝癸钠的患者，无需常规抗Xa活性监测，但在肥胖、肾功能不全患者中建议监测抗Xa活性(弱推荐)。

六、结语与展望

肝素类药物的监测不仅包括药物剂量调整或抗凝效应的实验室指标，也包括出血与血栓风险相关指标的检测。目前，随着实验室标准化和临床对于监测要求的提升以及条件的成熟，抗Xa活性逐渐成为多数临床情况下监测肝素类药物抗凝效果的常规实验室指标。但目前相应的预防及治疗范围均来源于国外研究与指南，未来需要更多的国内临床研究作为循证医学的证据来建立或验证适宜中国人群肝素类药物的安全有效范围。

执笔人(按姓氏汉语拼音排序):吉冰洋(中国医学科学院阜外医院体外循环中心);李传保(北京医院检验科);乔蕊(北

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京大学第三医院检验科);宋鉴清(中国医科大学附属第一医院检验科);宋景春(解放军联勤保障部队第九O八医院重症医学科);唐宁(华中科技大学同济医学院附属同济医院检验科);许俊堂(北京大学人民医院内科);张李涛(武汉亚心总医院医学检验科);张洋(中国医学科学院阜外医院实验诊断中心);周静(四川大学华西医院实验医学科);周洲(中国医学科学院阜外医院实验诊断中心)

专家组成员(按姓氏汉语拼音排序):陈振萍(北京儿童医院血液肿瘤中心);戴菁(上海交通大学医学院附属瑞金医院检验科);丁征(中国医学科学院阜外医院药剂科);董淑杰(北京大学第三医院药剂科);华耀(中国医学科学院阜外医院呼吸与肺血管病中心);江虹(四川大学华西医院检验科);李登华(华中科技大学附属同济医院血液科);李琦(中国中医科学院西苑医院检验科);李强(南方医科大学南方医院检验科);陆林(上海交通大学医学院附属瑞金医院心内科);屈晨雪(北京大学第一医院检验科);孙艺红(中日友好医院心脏科);汪丽萍(深圳市第二人民医院生殖科);吴卫(中国医学科学院北京协和医院检验科);王学锋(上海交通大学医学院附属瑞金医院检验科);闫姝洁(中国医学科学院阜外医院体外循环科);杨军(武汉亚洲心脏病医院检验科);易群(四川大学华西医院呼吸与危重症医学科);袁慧(首都医科大学附属北京安贞医院检验科;张大庆(中国医科大学附属盛京医院心内科);张磊(西安交通大学第二附属医院检验科);张伟(解放军勤联保障部队第九 $\bigcirc$ 医院急诊科);翟振国(中日友好医院呼吸与危重症医学科);张真路(武汉亚洲心脏病医院检验科);郑磊(南方医科大学南方医院检验科)

秘书组:凌莉琴(四川大学华西医院实验医学科);阿茹珊、朱艳国(中国医学科学院阜外医院)

<BeginOfPara>利益冲突 所有作者声明不存在利益冲突

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