标准与规范丨中国von Hippel-Lindau综合征诊治专家共识（2025版）

一、共识制订方法

1. 共识目标人群：本共识适用于已明确诊断或疑似VHL综合征的患者，涵盖各系统相关临床表现，包括但不限于中枢神经系统、视网膜、肾脏、胰腺及肾上腺病变。不适用于仅存在单一散发性器官肿瘤且无VHL胚系基因变异者。 2. 共识使用者：泌尿外科、神经外科、普通外科、内分泌科、眼科、肿瘤科、遗传咨询及罕见病相关领域的临床医师和研究人员。 3. 共识制订工作组：本共识由中华医学会罕见病分会、北京医学会罕见病分会、中华医学会泌尿外科学分会中国泌尿系统遗传及罕见病联盟于2025年5月联合发起，共识制订工作组由全国泌尿外科、神经外科、肝胆胰外科、眼科、耳鼻喉科、影像科、生殖医学科、遗传学及循证医学等多学科共62名专家组成。工作组下设起草组、共识专家组（全体专家）及方法学专家组，共同负责临床问题确立、文献检索、证据评价及推荐意见撰写。 4. 临床问题确定过程：共识编写前期，由起草组广泛收集临床实践中存在的核心问题，并结合2018年版共识的反馈意见，通过多轮线上问卷调查与现场讨论形成初步议题清单，经共识专家组采用2轮德尔菲法进行评议和投票 ［ 3 ］ ，最终确定了12个需解决的核心临床问题。 5. 文献检索：工作组以英文检索词“von Hippel- Lindau syndrome”“VHL disease”“hemangioblastoma”“renal cell carcinoma”“pheochromocytoma”，结合中文关键词“von Hippel-Lindau综合征”“VHL”“血管母细胞瘤”“肾细胞癌”，于PubMed、Embase、Web of Science、中国知网（CNKI）、万方全文数据、维普等数据库进行系统检索，检索时限为建库起至2025年1月。纳入标准为涉及VHL综合征的队列研究、病例对照研究、系统评价、指南及专家共识等；排除标准为病例报告及质量较低的综述类文献。 6. 证据评价与分级：证据质量评价与推荐意见强度分级参照2009年版牛津大学循证医学中心证据等级分类标准 ［ 4 ］ 确定（见 表1 、 表2 ）。 <table>\n <tr>\n <td colspan=&#34;2&#34;>表1 牛津大学循证医学中心证据等级分类标准(2009版)</td>\n </tr>\n <tr>\n <td>分级</td>\n <td>内容</td>\n </tr>\n <tr>\n <td>1a</td>\n <td>随机对照试验的系统综述(同质性)</td>\n </tr>\n <tr>\n <td>1b</td>\n <td>单个随机对照试验</td>\n </tr>\n <tr>\n <td>1c</td>\n <td>“全或无”的病例系列研究</td>\n </tr>\n <tr>\n <td>2a</td>\n <td>队列研究的系统评价(同质性)</td>\n </tr>\n <tr>\n <td>2b</td>\n <td>单个队列研究,包括低质量的随机对照研究,如随访率<80%</td>\n </tr>\n <tr>\n <td>3a</td>\n <td>病例对照研究的系统评价(同质性)</td>\n </tr>\n <tr>\n <td>3b</td>\n <td>单个病例对照研究</td>\n </tr>\n <tr>\n <td>4</td>\n <td>病例系列研究(包括低质量队列或病例对照研究)</td>\n </tr>\n <tr>\n <td>5</td>\n <td>专家意见或评论,基于机制的推论</td>\n </tr>\n</table>\n\n <table>\n <tr>\n <td colspan=&#34;7&#34;>表2 本共识推荐意见等级分数定义</td>\n </tr>\n <tr>\n <td rowspan=&#34;2&#34;>项目</td>\n <td colspan=&#34;5&#34;>等级分数(分)</td>\n </tr>\n <tr>\n <td>2</td>\n <td>1</td>\n <td>0</td>\n <td>-1</td>\n <td>-2</td>\n </tr>\n <tr>\n <td>干预措施</td>\n <td>明显利</td>\n <td>可能利</td>\n <td>利弊相当</td>\n <td>可能弊</td>\n <td>明显弊</td>\n </tr>\n <tr>\n <td>利弊权衡</td>\n <td>利大于弊</td>\n <td>利大于弊</td>\n <td>或不确定</td>\n <td>弊大于利</td>\n <td>弊大于利</td>\n </tr>\n <tr>\n <td>推荐强度</td>\n <td>强推荐</td>\n <td>弱推荐</td>\n <td>无明确</td>\n <td>弱不推荐</td>\n <td>强不推荐</td>\n </tr>\n</table>\n\n 7. 推荐意见形成：基于最新循证医学证据，同时结合我国临床实际形成推荐意见，在形成过程中，工作组依据既定议题草拟德尔菲问卷，经过匿名投票及集中讨论达成共识。投票规则说明：根据推荐等级分数（ 表2 ），若除了“0分”以外的任何1格票数超过50%，则视为达成共识，可直接确定推荐意见方向及强度；若“0分”某一侧2格总票数超过70%，亦视为达成共识，可确定推荐意见方向，推荐强度则直接定为“弱”。 8. 共识更新说明：2018年，北京医学会罕见病分会首次发布了《中国von Hippel-Lindau病诊治专家共识》 ［ 2 ］ 。本共识相较于旧版，重点更新了治疗策略及长期管理方案。具体而言，新增了对新型缺氧诱导因子（HIF）-2α抑制剂（如贝组替凡）的系统性治疗推荐；细化了不同器官病变（特别是RCC和pNEN）的手术干预指征；并根据最新国际指南优化了全生命周期的影像学筛查随访方案，以期为临床医师提供规范化的诊疗指导，提高患者预后。后续将根据国内外VHL综合征相关研究进展及临床实践反馈，计划每5年进行一次系统性更新。 9. 利益冲突声明：在共识制订过程中，所有参与专家已签署书面利益冲突声明，确认不存在与共识内容相关的利益冲突。

二、流行病学

VHL综合征的全球患病率目前尚不完全明确，我国尚无流行病学数据，其在欧美人群中患病率为1/91 000~1/38 000 ［ 5 ］ 。几乎所有携带VHL基因突变的个体在70岁后会出现相关临床表现，外显率接近100%。流行病学调查显示，VHL综合征的早期症状通常在30~40岁出现，约95%的患者在34岁之前发病 ［ 6 ］ 。然而，该病具有明显的遗传早现现象，即子代患者的发病年龄较亲代提前，部分病例甚至在青少年期或儿童期即出现临床症状。研究发现，VHL综合征家系中第一代患者的平均首发年龄为32.5岁，第二代为22.5岁，第三代为12岁，这一趋势在不同研究中均有所报道 ［ 7 ］ 。 VHL综合征患者的预期寿命较普通人群缩短，国外有研究报道男性患者的平均预期寿命约为67岁，女性患者则为60岁 ［ 8 ］ 。这种性别差异的具体原因尚不清楚，可能与不同性别在疾病进展、激素水平及合并症方面的差异有关 ［ 9 ］ 。我国的一项多中心研究显示患者预期寿命为66岁 ［ 10 ］ 。VHL综合征相关死亡的主要原因是CNS-Hb和RCC，分别占死亡原因的51%和36% ［ 9 ］ 。随着医学影像技术的进步，VHL综合征相关肿瘤的早期发现率逐步提高，使得患者的平均生存期在近年来有所延长。 在VHL综合征患者中，各器官病变的构成比存在一定差异。研究表明，CNS-Hb的发生率最高，约80%的患者会受到影响，通常累及小脑、脊髓及脑干，总患病率约为1.12/10万［5］。RH的外显率为22%~73%［ 11 , 12 ］，可导致视力下降甚至失明。肾脏病变在VHL综合征中较为常见，其中25%~45%的患者会发生RCC，而多达60%~75%的患者可能出现肾囊肿，估计患病率0.92/10万 ［ 13 ］ 。胰腺病变［包括囊肿、浆液性囊腺瘤（SCA）及神经内分泌肿瘤］可见于35%~70%的患者，但大多数为良性。嗜铬细胞瘤的发生率为10%~20% ［ 12 ］ ，多见于2型患者，通常表现为高血压、心悸及代谢异常。此外，内淋巴囊肿瘤（ELST）在VHL综合征中较为少见，但具有较高的特异性，其双侧发病通常提示VHL综合征的可能。 近年来，基因检测的广泛应用使得VHL综合征的早期筛查和家族遗传评估更加精确。虽然VHL综合征仍然被认为是一种罕见病，但随着人们对该病认识的提高，确诊病例的数量有所增加。未来，进一步的大规模流行病学研究及遗传学分析将有助于更全面地了解VHL综合征的患病率、遗传模式及不同种群间的差异，从而优化筛查策略并提高患者的长期管理水平。

三、临床表现

VHL综合征的临床表现具有高度异质性，主要累及中枢神经系统、视网膜、肾脏、胰腺、肾上腺及内耳等多个器官系统。患者通常在30~40岁出现首发症状，但由于该病存在遗传早现现象，部分患者在儿童或青少年期即出现相关病变。VHL综合征相关病变具有多发性、高复发性，且随年龄增长累及器官数量逐渐增多，严重影响患者总体生存及生活质量。 （一）CNS-Hb CNS-Hb是VHL综合征最常见的肿瘤表现，约80%的患者在一生中会患CNS-Hb，最常累及小脑、脊髓及脑干。肿瘤可呈囊实性，壁结节明显强化，部分病例可伴瘤周水肿。其中，小脑血管母细胞瘤最为常见，发生率为45%~65%，患者可表现为头痛、共济失调、步态不稳、恶心呕吐及颅内压升高。影像学表现通常为囊性病灶伴壁结节，增强扫描可见壁结节强化。脊髓血管母细胞瘤发生率为35%~40%，可引起慢性脊髓压迫症状，如肢体无力、感觉障碍及大小便功能障碍。病变多发于颈髓及胸髓，可呈囊实性，伴有瘤周水肿。脑干血管母细胞瘤较为罕见，发生率为5%~12%，但可引起严重的神经功能损害，包括吞咽困难、眼球震颤、四肢瘫痪等 ［ 14 ］ 。 （二）RH RH又称视网膜毛细血管母细胞瘤（RCH），是VHL眼部的主要表现。国外报道RH是第二高发的肿瘤，发病率为73%，而我国患者发病率仅22%，明显低于国外，提示VHL综合征表型特点可能具有种族差异性 ［ 12 ］ 。RH患者出现视力损伤首次于眼科就诊的年龄通常在20~40岁，无症状患者经眼底检查筛查发现RH的年龄甚至可提早至学龄前。RH可表现为单侧或双侧、多发病变。早期病变可能无明显症状，随着肿瘤增大，患者可出现视力下降、视野缺损，如不及时治疗多因视网膜脱离或黄斑水肿导致视力下降甚至失明。间接眼底镜检查可查见周边视网膜和（或）视盘旁血管母细胞瘤，伴随周边RH增大可出现扩张迂曲的滋养动脉及回流静脉；最初阶段的RH眼底镜下辨认困难，可借助视网膜影像学检查进一步明确病变 ［ 15 ］ 。基于视网膜病变特征，RH分为临床前期（存在动静脉伴行血管但未见微动脉瘤改变）和临床期。临床期RH按病程进展又分为4级，其中1级为位于视网膜内的微血管瘤和大动脉瘤，2级突出于视网膜外但不伴有并发症，3级合并视网膜脱离，4级合并新生血管性青光眼和玻璃体积血。基于最靠后RH的位置，又分为视盘及后极部（区域1）、赤道部至血管弓以内（区域2）、视网膜赤道部以外（区域3） ［ 16 ］ 。 （三）RCC及肾囊肿 肾脏病变在VHL综合征患者中较为常见，最常见的为肾囊肿及肾透明细胞癌。RCC发生率为25%~45%，通常在30~50岁发病，且多为双侧、多发病灶。罹患RCC的VHL综合征患者可长期无症状，仅在影像学检查时发现，部分患者可表现为血尿、腰部不适、体重下降，晚期可出现远处转移。肾囊肿发生率较RCC更高，60%~75%的患者可出现单纯性或复杂性囊肿，部分复杂囊肿的囊壁和囊液中可能有癌细胞，可进展为恶性病变，需严密随访 ［ 17 ］ 。影像学检查（CT或MRI）是监测肾脏病变的主要手段，增强扫描可帮助鉴别良恶性病变。 （四）胰腺病变 胰腺病变在VHL综合征患者中较为常见，发生率为35%~70%。最常见的胰腺病变为胰腺囊肿和SCA，通常无症状，仅在影像学检查中发现。pNEN发生率为5%~17% ［ 18 ］ ，多数为无功能性肿瘤，但部分病例可分泌胰岛素、胃泌素或血管活性肠肽，导致低血糖、胃酸分泌过多（Zollinger-Ellison综合征）。pNEN可单发或多发，部分可呈侵袭性，增强CT或MRI扫描可发现病变强化特征。奥曲肽核素显像有助于确定多发pNEN及远处部位转移， 18F-氟代脱氧葡萄糖正电子发射计算机断层扫描显像（ 18F-FDG PET-CT）可协助诊断恶性程度高、分化差的神经内分泌癌患者。 （五）嗜铬细胞瘤 VHL综合征患者中，10%~20%会患嗜铬细胞瘤，主要见于2型患者。嗜铬细胞瘤通常为双侧多发，主要累及肾上腺，也可发生于肾外副神经节 ［ 19 ］ 。约50%的VHL相关嗜铬细胞瘤为无症状，仅在筛查时发现；部分患者可表现为阵发性高血压、心悸、出汗、焦虑等交感神经兴奋症状。影像学检查（CT、MRI、奥曲肽及间碘苄胍显像）可帮助确定病变范围，实验室检查可检测儿茶酚胺或其代谢产物以便与其他功能肾上腺肿瘤鉴别。 （六）ELST ELST发生率较低（约为10%），但在VHL综合征患者中具有较高的特异性 ［ 20 ］ 。可导致听力下降、耳鸣、眩晕，部分患者可发展为单侧或双侧耳聋。影像学检查（高分辨率CT、MRI）可见岩骨局部破坏，增强扫描可显示病灶强化。早期手术切除可防止进行性听力损害 ［ 21 ］ 。 （七）生殖系统病变 VHL综合征患者可合并有生殖系统病变，包括附睾乳头状囊腺瘤（男性）及阔韧带囊腺瘤（女性）。附睾乳头状囊腺瘤发生率为7%~20%，可累及单侧或双侧，通常无症状，影像学检查可见混合回声病变，部分可伴有钙化。女性生殖系统囊腺瘤最常见的部位为子宫阔韧带，通常无症状，仅在妇科检查或影像学检查中发现。 （八）其他病变 国内外有部分报道VHL综合征患者还可合并其他器官病变，如肺、肝脏、脾脏、膀胱等，但是否具有直接相关性仍有待进一步探讨。

四、诊断及分型

（一）诊断标准 VHL综合征的诊断主要依赖于临床表现、家族史及基因检测。由于该病具有高度异质性，患者可能在不同年龄段出现不同器官的病变。因此，早期诊断及精准筛查对患者及其家系的管理至关重要。 1. 临床诊断标准：VHL综合征的临床诊断主要依据特征性肿瘤及囊性病变，结合家族史进行评估。目前，国际上广泛采用以下诊断标准：（1）有VHL家族史的个体，若患者出现以下任何一种典型病变，即可诊断VHL综合征：CNS-Hb、RH、RCC或复杂性肾囊肿、pNEN、胰腺囊腺瘤或多发性胰腺囊肿、嗜铬细胞瘤或副神经节瘤、ELST、附睾乳头状囊腺瘤（男性）或阔韧带囊腺瘤（女性）。（2）无VHL家族史的个体，需满足以下条件之一方可诊断VHL综合征：①至少出现两个及以上中枢神经系统或RH；②出现一个中枢神经系统或RH，同时合并上述任何一个VHL相关内脏实体肿瘤（不包括肾囊肿及生殖系统囊腺瘤） ［ 22-24 ］ 。 2. 基因诊断标准：基因诊断是确诊VHL综合征的“金标准”，主要通过检测外周血白细胞胚系VHL基因变异，当患者携带VHL基因杂合致病性变异时即可确诊。若为数据库中未报道的新变异，应进一步在mRNA和蛋白水平检测其引起的功能改变，以明确其致病性。我国VHL综合征患者约20%为大片段缺失，且存在体细胞嵌合体现象，基因检测时应予考虑 ［ 25 ］ 。VHL基因位于3p25-26，包含3个外显子，在物种中高度保守。目前研究表明，超过90%的VHL综合征患者可通过基因检测鉴定VHL基因致病变异，另有少部分患者因VHL基因启动子甲基化或嵌合变异可能无法通过常规检测手段发现致病变异 ［ 26 ］ 。常规检测方法主要包括：（1）PCR+Sanger测序：适用于检测编码区、内含子1 ［ 27 ］ 和侧翼序列中的错义、无义、剪接和小片段缺失或插入，确诊率为38%~80% ［ 28 , 29 ］ ，但对于其他内含子变异、嵌合体及大片段缺失较难检出。（2）多重连接探针扩增技术（MLPA）：用于检测大片段缺失，联合PCR+Sanger测序可使确诊率接近100% ［ 30 ］ 。（3）二代测序（NGS）：可提供高通量基因测序包括外显子组测序和基因组测序，适用于检测多种变异类型包括点变异、小片段缺失/插入、拷贝数变异等复杂遗传变异导致的VHL疑似病例。 推荐意见1：对于临床诊断符合VHL综合征的患者，应行外周血基因检测进一步明确，推荐NGS或Sanger测序手段作为VHL综合征检测的一线选择。（4强推荐） 基因检测不仅有助于确诊VHL综合征，还可用于具有家族史的无症状个体的早期诊断，为个体化随访和治疗决策提供依据。然而，由于临床诊断标准具有滞后性，部分患者在疾病早期并不符合临床诊断，易导致漏诊。因此，当患者考虑疑似VHL综合征或家族史阳性时，应进行基因检测。 推荐意见2：对于满足以下条件之一的患者，也应当进行VHL基因检测：（1）多发性肾脏和胰腺囊肿、多发性pNEN、ELST、CNS-Hb年轻患者（采集临床症状(包括腹痛、头痛、失明、腹部包块、血尿等)\n采集临床症状(包括腹痛、头痛、失明、腹部包块、血尿等)\nVHL综合征家族史\n是\n完善辅助检查(头颈胸腰椎核磁、腹盆CT、眼底散瞳检查、阴囊超声）、基因检测\n是\n是\nVHL胚系基因检测(NGS，必要时MLPA)\n排除VHL综合征\n否\n是\n临床症状符合VHL综合征\n否\n排除VHL综合征\n是\n单器官系统累及\n多器官系统累及\n多学科专家会诊(MDT)\n眼科\n泌尿外科\n神经外科\n普外科\n肾囊肿：随访观察肾癌：>3 cm，手术切除；≤3 cm，贝组替凡，必要时替换内或手术治疗\n定期随访，必要时吹射13 cm，牙贝组替凡，必要时手术\n靶免治疗或HIF-2α抑制剂临床试验\n\n 图1 von Hippel-Lindau（VHL）综合征诊疗流程图 注：NGS为二代测序；MLPA为多重连接依赖的探针扩增；MDT为多学科团队；VEGF为血管内皮生长因子；pNEN为胰腺神经内分泌肿瘤；HIF-2α为缺氧诱导因子-2α；对于不需要立即手术治疗的VHL综合征相关肾细胞癌、中枢神经系统血管母细胞瘤或pNEN成年患者，除主动监测外，亦可使用贝组替凡延缓疾病进展 （一）手术治疗 手术是VHL综合征相关肿瘤的主要治疗手段，特别适用于局限性病变。不同器官病变的手术策略各不相同。 1. CNS-Hb的治疗：应考虑肿瘤的位置、大小、有无临床症状、患者的一般状况及既往治疗史。对于小型、无症状或生长缓慢的病变，可选择影像学随访，初始每6个月1次，稳定后可延长至每年1次。而对于直径≥3 cm、有明显临床症状、占位效应或导致神经功能损害的肿瘤，手术是首选治疗方式。手术目的是切除实体性肿瘤，肿瘤周围囊肿形成的囊性病变和实性肿瘤的手术方式有所不同。对于中枢神经系统的VHL相关囊性病变，通常因囊液张力致局部脑组织受压，囊壁本身多无肿瘤组织成分，术中不必切除。瘤结节位于囊壁内侧，若结节较小或为多发病灶，应术中仔细探查，必要时结合术中超声等辅助技术以定位瘤结节，避免遗漏导致复发。手术过程中可先行囊液穿刺减压，以利于暴露瘤结节并提高手术视野与安全性。实性肿瘤常位于脑干、脊髓等重要功能区，且血运丰富，手术较囊性病变困难。肿瘤较大时，可先行介入栓塞治疗后再手术切除。术中应先沿肿瘤包膜与脑组织边界分离肿瘤，双极电凝逐步切断肿瘤供血动脉，切记最后处理回流静脉，以避免肿瘤肿胀压迫脑组织或引起严重出血。对于存在高出血风险的实体性肿瘤，应避免进行穿刺或活检，以防止发生难以控制的大出血。显微神经外科手术可以尽可能完整切除病变，减少复发风险。对于脑干及脊髓病变，术中神经电生理监测有助于降低术后神经功能损伤的风险。完整切除后，局部复发率较低，但多发病变仍需长期监测。 2. RH的治疗：治疗方式取决于病变大小、部位以及并发症。一般而言，潜在危及视力的并发症，如导致视野缺损或视力丧失的视网膜下及视网膜层间渗出，视网膜脱离或玻璃体积血，往往与较大的RH相关。因此，应尽早处理无症状的RH，以防止失明等严重并发症的发生。常用的治疗方法主要有激光光凝、冷冻凝固、经瞳孔温热以及光动力学治疗，成功率取决于病变的位置和大小。激光光凝是首选的治疗方式，适用于多数瘤体直径≤1.5 mm的1级和2级RH，而冷冻凝固多用于治疗极周边的、直径>3 mm的血管瘤。大多数RH可通过激光光凝或冷冻凝固治疗取得效果，但由于部分RH存在顽固性复发风险，需密切随诊。对于视盘及近黄斑中心凹的RH（即1区RH），为保存中心视力可考虑行经瞳孔温热或光动力治疗。当常规治疗不能阻止疾病进展时，也可行经巩膜外放射治疗。对于3级和4级RH，当并发玻璃体积血遮挡视轴且无法吸收，玻璃体视网膜增殖接近黄斑区威胁中心视功能，或伴有牵拉性/孔源性视网膜脱离时，需行玻璃体视网膜手术治疗。球内抗血管内皮生长因子治疗对RH效果有限。对RH进行早期治疗可有效防止或延缓视力丧失，但由于VHL综合征RH有多发、复发的趋势，因此需要定期进行眼科检查，推荐进行超广角眼底照相，必要时进行超广角荧光素眼底血管造影，以便更早发现RH，及时干预治疗。 3. RCC的治疗：RCC是VHL综合征患者的第二大死亡原因，由于VHL综合征相关肾肿瘤具有双侧多发且不断新生的特点，治疗原则与散发性肾癌有较大不同，应以最少的手术次数，获得对肾功能最大限度的保护以及理想的肿瘤特异性生存时间。大量研究表明1 cm或伴随强化表现；（2）囊肿快速生长；（3）囊肿位置影响重要结构或引发症状（如疼痛、出血）。对于无明显实性成分或稳定的单纯囊肿，可定期影像随访观察。 推荐意见4：VHL综合征相关肾癌的手术干预阈值可从3 cm调整为更个体化的标准，例如基于生长速率（1 cm/年）、多灶性或解剖学位置等因素。（4强推荐） 4. 胰腺肿瘤的治疗：不同类型的胰腺肿瘤临床处理方式不同。大量证据表明，胰腺囊肿和SCA无恶性倾向，一般不需要手术干预。pNEN具有潜在的转移风险，对于直径3.5 cm ［ 42 ］ 。术前需使用α受体拮抗剂（如酚苄明）充分血压控制，以防止术中出现高血压危象。腹腔镜肾上腺切除术是标准治疗方式，对于双侧病变患者，可考虑保留部分肾上腺组织，以降低术后肾上腺功能不全的风险。虽然VHL综合征相关的嗜铬细胞瘤通常为良性，术后复发率较低，但仍需定期进行影像学随访并监测儿茶酚胺水平。 （二）放射治疗 对于无法手术或高风险部位的VHL相关肿瘤，可考虑放射治疗，但尚存争议。立体定向放射外科（SRS）可用于小脑、脊髓及脑干的血管母细胞瘤，外照射放疗仅用于无法手术的患者。不推荐对无症状患者进行预防性放射治疗。对于RH，当常规治疗无法控制疾病进展时，可行经巩膜外放射治疗。 （三）靶向治疗与免疫治疗 在过去的临床实践中，对于VHL综合征相关的晚期或无法手术的多发肾癌，常借鉴散发性肾癌的治疗指南，将阿昔替尼、舒尼替尼、培唑帕尼等酪氨酸激酶抑制剂（TKI）作为可选的治疗方式。研究显示，在VHL相关肾癌中应用阿昔替尼，约33%的患者达到部分缓解，67%实现疾病稳定 ［ 43 ］ 。在培唑帕尼治疗VHL综合征的Ⅱ期临床试验中，患者总体缓解率为42%（13/31），58%的VHL肾癌患者为病情稳定 ［ 44 ］ 。对于VHL综合征的肾外病灶，研究表明，靶向药物对VHL综合征的肾外病灶同样具有生长抑制作用。不同TKI的毒性谱差异显著：舒尼替尼常导致手足综合征（30%~40%）及高血压，而培唑帕尼的肝毒性风险较高，需根据患者合并症进行个体化选择。依维莫司等哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）抑制剂适用于晚期pNEN，尤其是伴有功能分泌症状者。其通过阻断磷脂酰肌醇3激酶-蛋白激酶B-哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（PI3K-Akt-mTOR）通路，抑制细胞增殖与血管生成。研究显示，依维莫司治疗pNEN的中位无进展生存期可达11~14个月，但对RCC疗效有限（客观缓解率\n \n 筛查项目\n 年龄\n 妊娠期\n \n \n \n 5~10岁\n 11~14岁\n 15~29岁\n 30~64岁\n ≥65岁\n \n \n 病史采集、体格检查\n 1岁起每年1次\n 每年1次\n 每年1次\n 每年1次\n 每年1次\n 每年1次\n 孕前1次\n \n \n 血压、心率\n 2岁起每年1次\n 每年1次\n 每年1次\n 每年1次\n 每年1次\n 每年1次\n 孕前1次,后续每6~12个月1次\n \n \n 散瞳眼底检查\n 1岁起每6~12个月1次\n 每年1次\n 每6~12个月1次\n 每年1次\n 每年1次\n 每年1次\n - 孕前1次\n \n \n 儿茶酚胺水平\n -\n 每年1次\n 每年1次\n 每年1次\n 每年1次\n 停止复查\n - 孕前1次\n \n \n 颅脑及脊柱MRI\n -\n -\n 每2年1次\n 每2年1次\n 停止复查\n - 孕前1次\n \n \n \n 听力检查\n -\n -\n 每2年1次\n 每2年1次\n 停止复查\n -\n \n \n \n 腹部MRI\n -\n -\n -\n 每2年1次\n 停止复查\n -\n 孕前1次\n \n \n 耳部MRI\n -\n -\n 检查1次\n -\n -\n - 孕前1次\n \n \n\n\n注:"-"表示该阶段不推荐进行此项目筛查\n 推荐意见8：随访筛查期间的病史采集与体格检查应涵盖以下内容：神经系统检查，听觉和前庭功能测试，视力评估，以及儿茶酚胺分泌异常相关症状（如头痛、心悸、出汗、多动、焦虑、多尿、腹痛等）。（4强推荐） 推荐意见9：影像学检查可根据患者禁忌证（如金属植入物、肾功能不全等），参照以下顺序调整：MRI增强，MRI平扫，CT增强，CT平扫，超声（肾、肾上腺和胰腺）。（5强推荐） 推荐意见10：对于未发现肾脏病变者，建议每2年进行1次肾脏常规监测。如果发现肾脏小占位（3 mm/年者，每6个月进行1次影像学检查。（4强推荐）

七、患者支持体系与心理健康干预

VHL综合征患者需长期面对多系统疾病的管理、反复手术治疗及潜在的恶性肿瘤风险，这对患者及其家属的心理健康构成巨大挑战 ［ 56 ］ 。因此，建立完善的患者支持体系至关重要。患者支持组织和线上社区可为患者提供疾病相关信息、情感支持和经验分享，帮助他们更好地适应疾病管理。在心理健康干预方面，定期心理评估、专业心理咨询以及必要时的药物治疗可有效缓解焦虑、抑郁等情绪问题。此外，认知行为治疗等心理干预手段可帮助患者增强自我调节能力，提高生活质量。 本共识在2018版的基础上，结合近年来的研究进展与临床实践经验，进行了系统性的修订与完善。第一，在遗传学诊断方面，新增了对NGS等基因检测技术的推荐，并明确了基因检测适应证。第二，在影像学筛查方面，优化了各年龄阶段的监测频率和方式，特别对儿童及青少年的监测起始时间和项目作出更明确规定。第三，引入了新型HIF-2α抑制剂贝组替凡的治疗策略，并对其适应证、疗效观察指标等提出具体指导。此外，本共识对多学科管理模式、患者全生命周期管理以及高风险家系随访方案也做出了更新，强调个体化管理和早期干预的重要性。通过以上修订，2025版共识力求为中国VHL综合征的规范化诊疗提供更具前瞻性、可操作性的指导框架。未来，需进一步探索个体化治疗策略，加强多学科协作，促进VHL综合征的规范化管理，并推动相关领域的持续研究和优化。 本共识制订专家委员会名单 组长： 龚侃（北京大学第一医院泌尿外科）；张宁（首都医科大学附属北京安贞医院泌尿外科）；杨尹默（北京大学第一医院肝胆胰外科） 执笔专家： 周靖程（北京大学第一医院泌尿外科）；邱建辉（北京大学第一医院泌尿外科）；洪保安（首都医科大学附属北京安贞医院泌尿外科） 修订编写组（按姓氏汉语拼音排序）： 毕建斌（中国医科大学附属第一医院泌尿外科）；蔡林（北京大学第一医院泌尿外科）；曾浩（四川大学华西医院泌尿外科）；陈锦超（浙江省肿瘤医院泌尿外科）；程帆（武汉大学人民医院泌尿外科）；程继文（广西医科大学第一附属医院泌尿外科）；龚侃（北京大学第一医院泌尿外科）；韩雪冰（山西省肿瘤医院泌尿外科）；江军（陆军军医大学大坪医院泌尿外科）；姜辉（北京大学第一医院泌尿外科）；李德润（北京大学第一医院泌尿外科）；李九智（新疆维吾尔自治区人民医院泌尿外科）；李良（北京大学第一医院神经外科）；李倩（首都医科大学附属北京同仁医院眼科中心）；李三祥（内蒙古自治区人民医院泌尿外科）；李腾（广东省人民医院泌尿外科）；廖洪（四川肿瘤医院泌尿外科）；刘凯隆（河北医科大学第二医院泌尿外科）；刘龙飞（中南大学湘雅医院泌尿外科）；刘明（北京医院泌尿外科）；刘南（重庆大学附属肿瘤医院泌尿外科）；刘雅萍（北京协和医院罕见病医学中心）；刘毅（北京大学第一医院泌尿外科）；刘玉和（首都医科大学附属北京友谊医院耳鼻咽喉头颈外科）；刘振华（四川大学华西医院泌尿外科）；刘志宇（大连医科大学附属第二医院泌尿外科）；刘卓炜（中山大学肿瘤防治中心泌尿外科）；马鑫（解放军总医院泌尿外科）；马祎楠（北京大学第一医院实验中心）；木拉提·热夏提（新疆医科大学第一附属医院泌尿外科）；秦卫军 （空军军医大学西京医院泌尿外科）；邱建星（北京大学第一医院医学影像科）；盛锡楠（北京大学肿瘤医院泌尿肿瘤内科）；田孝东（北京大学第一医院肝胆胰外科）；王静敏（北京大学第一医院儿童医学中心）；王少刚（华中科技大学同济医学院附属同济医院泌尿外科）；王艺宙（北京大学第一医院实验中心）；吴鹏杰（北京医院泌尿外科）；薛晴（北京大学第一医院生殖医学中心）；薛瑞栋（北京大学-云南白药国际医学研究中心）；杨立（兰州大学第二医院泌尿外科）；杨柳（北京大学第一医院眼科）；杨尹默（北京大学第一医院肝胆胰外科）；杨宇卓（北京大学第一医院妇产生殖医学中心）；姚欣（天津医科大学肿瘤医院泌尿外科）；伊志强（北京大学第一医院神经外科）；易发现（重庆市人民医院泌尿外科）；余力生（北京大学人民医院耳鼻咽喉头颈外科）；曾宪涛（武汉大学循证与转化医学中心）；张风（首都医科大学附属北京同仁医院眼科中心眼底病科）；张进（上海交通大学医学院附属仁济医院泌尿外科）；张宁（首都医科大学附属北京安贞医院泌尿外科）；张雪培（郑州大学第一附属医院泌尿外科）；张玉石（北京协和医院泌尿外科）；张争（北京大学第一医院泌尿外科）；章小平（华中科技大学同济医学院附属协和医院泌尿外科）；周利群（北京大学第一医院泌尿外科）；朱瑞琳（北京大学第一医院眼科）；邹青（江苏省肿瘤医院泌尿外科） 利益冲突 所有作者声明不存在利益冲突 参考文献（下滑查看）： [1]国家卫生健康委,科技部,工业和信息化部,等. 关于公布第二批罕见病目录的通知[EB/OL]. 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