标准与规范丨转移性副神经节瘤和嗜铬细胞瘤诊治专家共识

一、共识制订流程与方法学

（一）专家共识发起机构与专家组成员 中华医学会内分泌学分会肾上腺学组组织相关领域专家讨论了MPP目前诊治现状和难点，确定了共识拟解决的问题。基于此组建了共识制订工作组，专家组成员包含了内分泌学、肿瘤学、外科学、核医学、放疗科、病理学、检验科、介入治疗学等多学科专家。同时邀请共识制订方法学专家参与指导。专家共识制订工作于2025年2月启动，经过多次线上及线下讨论，于2025年5月定稿。 （二）目标人群 本共识适用于各级医疗机构开展MPP患者诊治工作，使用者包括内分泌科医师为核心的参与MPP诊疗的多学科医护人员，目标人群为MPP患者。 （三）文献检索策略 检索PubMed、Embase、Cochrane Library、Clinical Trials、中国知网、万方数据知识服务平台和中文维普数据库。检索关键词为“metastatic or malignant paraganglioma and pheochromocytoma”“转移性或恶性副神经节瘤和嗜铬细胞瘤”，检索时间截止到2025年3月31日，并对获得的文献进行质量评价。文献纳入标准：MPP相关的研究。排除标准：（1）无法获取全文；（2）发表语言非中文或非英文；（3）与主题无关文献；（4）重复文献。 （四）证据评级和推荐强度 本共识依据2009年牛津循证医学中心证据分级方法将纳入的研究证据分为10个证据等级，并根据证据等级将推荐强度分为A、B、C、D共4级（ 表1 ）。编写组完成了共识初稿，经专家组讨论、修改和完善共识，最终形成共识终稿。推荐意见采用专家一致性原则，存在不同专家建议时，采用投票超过2/3的专家意见，直至达成推荐意见。部分措施虽缺乏高级别证据支持，但存在临床疗效。 （五）共识的传播与更新 本共识将通过学术会议、学术期刊、解读、宣讲、新媒体和推文等多种途径传播，促进本共识推广实施。计划在3~5年内，评估最新循证医学证据和临床应用情况，必要时进行更新。

二、MPP流行病学

PPGL为罕见肿瘤，发病率为每年2/100万~8/100万。其中15%~25%的PPGL会发生转移，转移发生率因患者遗传背景、肿瘤组织病理、肿瘤部位及大小而异，国外报道的PPGL转移发生率中PCC为10%~15%，PGL为35%~50%，其中头颈部PGL转移风险最低（2%~16%），国内报道PPGL手术后转移发生率为8.9% ［ 4 , 5 ］ 。转移多发生在40~50岁的患者，20%~51%可与原发灶同时发现或原发灶术后半年内发现，也可在术后数年，甚至20余年后出现，中位转移时间为原发灶诊断或术后5年，约20%的转移发生在术后10年以上 ［ 6 , 7 ］ 。这也说明了终身随访在PPGL管理中的必要性。 转移常同时累及全身多个系统（约80%），以骨转移（59%~64%）最常见，约20%患者初诊时表现为单纯骨转移，其次为淋巴结（40%~47%）、肺（29%~38%）及肝脏（26%~36%）转移等 ［ 6-8 ］ 。患者病情进展存在异质性，少数患者病情进展迅速，在确诊后1~2年内死亡，而多数患者病情进展较慢，46%患者在诊断1年内维持疾病稳定（SD）状态。患者的总生存期个体差异较大，从7~25年不等 ［ 6-8 ］ 。单纯骨转移患者相较于合并脏器转移的患者预后好，总生存期更长（12年比5年， P30%）突变者转移风险最高；SDHD（15%~29%）、SDHC（5%~23%）、NF1（12%）、MAX（10%）突变者转移风险中等；VHL（5%~8%）、RET（ 1. CT和MRI检查：CT和MRI在MPP患者的诊断和疗效评估中发挥了重要作用。增强CT检查空间分辨率高，可显示胸、腹、盆腔病灶。CT和MRI对于MPP病灶检出的灵敏度为45%~85% ［ 37 ］ 。由于MPP患者常存在多系统转移，且部分转移病灶较小，CT和MRI可能存在假阴性。在转移病灶的评估方面，CT对肺转移的检测更优，而MRI对血管侵犯和肝转移、脑转移、骨转移检出的灵敏度优于CT ［ 38 , 39 ］ 。此外，MRI也更适用于CT造影剂过敏、儿童、孕妇及需减少辐射暴露的患者 ［ 25 ］ 。 2.单光子发射计算机断层成像（SPECT）：（1）间碘苄胍（MIBG）显像：MIBG结构与去甲肾上腺素相似，可通过细胞膜去甲肾上腺素转运体被肿瘤组织摄取并通过囊泡单胺转运蛋白储存于囊泡中，因此可富集于分泌儿茶酚胺的组织和肿瘤中。目前用于PPGL诊断的显像剂包括 123I-MIBG及131I-MIBG［ 40 ］ 。123I-MIBG显像成像质量高，辐射负荷低，但价格昂贵，目前国内很少应用。MIBG显像诊断PPGL的特异度接近100%，但对MPP病灶检出的灵敏度仅为45%~66%［ 37 ］ 。MIBG显像对于头颈部、胸腔、膀胱PGL，SDHx突变相关PPGL，病变 由于MPP为罕见疾病，目前的治疗方案主要来自单臂临床研究的结果，因此证据级别及推荐强度低，大部分治疗手段，如替莫唑胺、靶向药物以及放射性药物靶向治疗等均属于超说明书用药，临床应用前需充分告知患者。基于目前已有的临床证据，替莫唑胺、靶向药物以及放射性药物靶向治疗等方案均已被美国国立综合癌症网络（NCCN）发布的PPGL临床实践指南所推荐。 （一）症状管理 α受体阻滞剂包括非选择性α受体阻滞剂以及选择性α1受体阻滞剂。酚苄明是非选择性α受体阻滞剂，从小剂量开始应用，逐渐增加剂量，常用终剂量20~80 mg/d，具体剂量需要根据患者激素水平、血压等情况决定，用药后需注意鼻塞、心动过速、体位性低血压等不良反应。选择性α1受体阻滞剂包括多沙唑嗪及特拉唑嗪等，其阻断α受体、降压效果弱于酚苄明，但不良反应较少。使用α受体阻滞剂后，如患者发生心动过速（静息状态下>90次/min），则加用β受体阻滞剂，如美托洛尔，初始剂量为12.5 mg 2次/d，根据患者心率调整药物剂量，常用剂量为25~100 mg/d。需注意不能在未用α受体阻滞剂之前先用β受体阻滞剂，以免发生急性心功能不全。如治疗后血压未能控制可加用钙通道阻滞剂及其他降压药物。此外，对于拟行减瘤手术、栓塞、射频消融等手术或操作时需提前应用α受体阻滞剂行术前准备，准备时间至少2周 ［ 25 ， 38 ］ 。MPP嗜铬危象及儿茶酚胺心肌病的治疗与非转移性PPGL一致，可参考《嗜铬细胞瘤和副神经节瘤诊断治疗专家共识（2020版）》 ［ 25 ］ 。 推荐意见6：建议应用α受体阻滞剂控制患者血压及症状（证据等级1c，推荐强度A）。 （二）化疗 1. CVD方案：最常用的全身化疗方案是CVD（环磷酰胺750 mg/m 2第1天，长春新碱1.4 mg/m 2 第1天，达卡巴嗪600 mg/m 2第1~2天，每28 d为1个疗程）。一项荟萃分析总结了CVD方案对于MPP的疗效，4%的患者可达到完全缓解（CR），37%的患者部分缓解（PR），14%患者SD。不良反应主要是骨髓抑制、周围神经病变、胃肠道反应、肝功能异常、出血性膀胱炎等 ［ 49 ］ 。研究指出，SDHB基因突变患者对CVD方案反应更佳 ［ 50 ］ 。 2.替莫唑胺：是一种新型化疗药物，作用机制是通过DNA鸟嘌呤的O6和N2位点上的烷基化而发挥细胞毒作用。替莫唑胺具体方案为每日150 mg/m 2第1~5天口服，每28天为1个疗程，第1个疗程若无明显不良反应，从第2个疗程起可加量至每日200 mg/m 2。替莫唑胺在MPP中的应用虽属于超适应证用药，但多项研究已证实其治疗MPP具有良好的疗效及安全性，已被NCCN指南推荐。一项研究观察替莫唑胺在15例MPP患者中的疗效，其中33%达到PR，47%患者SD，20%出现PD，中位PFS为13.3个月 ［ 51 ］ 。另一项研究同样纳入15例患者，结果显示40%患者达到PR，27%为SD，33%为PD，中位PFS为26.4个月 ［ 52 ］ 。Cui等 ［ 53 ］ 研究显示，替莫唑胺治疗42例PD的MPP患者，其中24%患者达到PR，59%为SD，17%为PD，中位PFS为25.2个月。替莫唑胺耐受性及安全性良好，最常见不良反应为轻微恶心（75%），其次为骨髓抑制（15%），不良反应多为1~2级；此外，替莫唑胺具有潜在的遗传毒性，可能会影响日后生育能力。甲基鸟嘌呤-DNA甲基转移酶启动子甲基化程度可帮助预测替莫唑胺的疗效 ［ 53 ］ 。 推荐意见7：建议对于进展较快的MPP考虑CVD化疗（证据等级4，推荐强度C）。 推荐意见8：替莫唑胺治疗MPP具有良好的疗效及安全性，可用于MPP的治疗（证据等级4，推荐强度C）。 （三）靶向药物治疗 1.酪氨酸激酶抑制剂（TKI）：PPGL的特征是肿瘤富血供及依赖受体酪氨酸激酶相关信号促进生长，因此TKI可用于MPP的治疗。一项荟萃分析显示，TKI治疗MPP的疗效，32%患者可达到PR，52%为SD，中位PFS为8.9个月 ［ 54 ］ 。（1）舒尼替尼是多靶点TKI，也是最早开展的、证实对MPP有效的靶向药物。用法为37.5 mg 1次/d连续口服。一项研究纳入78例病情进展的患者，舒尼替尼组比安慰剂组的客观缓解率（ORR）及疾病控制率（DCR）更高（36%比8%，72%比44%），12个月无进展生存率更高（36%比19%），中位PFS更长（8.9个月比3.6个月），其中SDHB突变患者对治疗的反应更好 ［ 55 ］ 。该研究是首个在MPP中完成的随机对照试验，为舒尼替尼的治疗提供了最高级别的证据，但舒尼替尼在MPP仍属于超适应证用药。（2）安罗替尼是中国自主研发的TKI，在MPP中属于超适应证用药。推荐剂量为10~12 mg 1次/d口服，连续服用2周，停药1周，每3周为1个疗程。两项研究发现其治疗MPP具有良好的疗效。一项纳入27例患者的研究显示，安罗替尼单药或联合PRRT治疗MPP的ORR为44%，DCR为96%，中位PFS为25.2个月 ［ 56 ］ 。北京协和医院对22例进展期的MPP患者前瞻性研究显示，安罗替尼治疗MPP的ORR为32%，DCR为96%，中位PFS 22.6个月（数据公开发表中）。应用TKI治疗过程中需要严密监测其不良反应。常见不良反应包括高血压、蛋白尿、手足综合征、出血、原发性甲状腺功能减退症、血脂异常等。 2. RET抑制剂：PPGL可作为MEN2的表现之一，MEN2由RET原癌基因突变导致，塞普替尼是一种高选择性、强效的RET激酶抑制剂，理论上可用于治疗MEN2相关MPP。塞普替尼在中国获批适应证为治疗携带RET突变的非小细胞肺癌及甲状腺髓样癌。仅在6例RET突变的PPGL中观察了塞普替尼的疗效，4例达到PR，2例为SD，最常见的不良反应为高血压及肝功能异常 ［ 57 ］ 。 3. HIF-2α抑制剂：PPGL可作为von Hippel-Lindau病的组分，该病由VHL基因突变引起。VHL突变后无法降解HIF，后者在体内蓄积导致多种肿瘤发生，如PPGL、肾透明细胞癌、血管母细胞瘤及胰腺神经内分泌肿瘤等。HIF2α抑制剂可用于治疗von Hippel-Lindau病，贝组替凡是常见的HIF2α抑制剂，已在中国获批上市，用于von Hippel-Lindau病相关的肾细胞癌、中枢神经系统血管母细胞瘤及胰腺神经内分泌肿瘤的治疗。其应用于MPP的临床试验正在开展。此外HIF-2α由EPAS1基因编码，EPAS1基因突变可导致包含PPGL的Pacak-Zhuang综合征，系列报道显示贝组替凡治疗EPAS1突变相关的PPGL取得满意疗效 ［ 58 ］ 。 4.其他靶向药物：小样本研究中显示，哺乳动物雷帕霉素靶蛋白抑制剂依维莫司对MPP的疗效欠佳 ［ 59 ］ 。研究显示，ONC201对MPP的疗效较好，但该药目前未在中国上市 ［ 60 ］ 。目前正在开展的临床研究还包括替吡法尼、多腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制剂联合替莫唑胺治疗等 ［ 59 ］ 。 MPP治疗相关研究不断深入，各种靶向药物不断被研发，建议患者行基因检测，明确分子分型，有符合条件者可应用相关靶向药物或参加相应临床试验。 推荐意见9：TKI药物（包括舒尼替尼、安罗替尼等）可用于MPP治疗（证据等级1b，推荐强度A）。 推荐意见10：建议患者行基因检测、明确分子分型，有符合条件者可应用相关靶向药物或参加相应临床试验（证据等级5，推荐强度D）。 （四）放射性药物靶向治疗 临床应用 123I/ 131I-MIBG SPECT-CT或 18F-MFBG PET-CT显像评估 131I-MIBG治疗可能性，若显像提示病灶摄取好，可考虑应用 131I-MIBG治疗。目前国内外对于 131I-MIBG单次治疗剂量尚无统一标准，国内多采用低剂量（≤200 mCi），常用剂量为200 mCi；国外多采用中（201~500 mCi）、高剂量（>500 mCi）治疗，两次给药间隔3~6个月。 131I-MIBG治疗MPP的ORR为30%（3%CR、27%PR），DCR为82%，51%患者肿瘤分泌功能下降，骨髓抑制是最常见的不良反应 ［ 61 , 62 ］ 。目前国内使用的 131I-MIBG为低比活度，国外还有用高比活度 131I-MIBG进行治疗，后者更易进入肿瘤中发挥作用，不良反应少。 建议临床应用SSTR SPECT-CT或SSTR PET-CT显像评估PRRT可能性，若SSTR显像提示病灶摄取好，可考虑应用PRRT。目前应用的放射性核素药物是 177Lu-DOTATATE和 90Y-DOTATOC，以前者最为常用，通常治疗剂量为200 mCi，间隔8~12周治疗1次。PRRT治疗MPP的ORR为25%，DCR为84%，64%的肿瘤分泌功能下降 ［ 63 ］ 。其不良反应包括骨髓抑制及肾毒性。 应根据病灶对不同示踪剂的摄取情况选择合适的放射性药物靶向治疗。若 123I/ 131I-MIBG SPECT-CT或 18F-MFBG PET-CT显像显示病灶摄取好，可应用 131I-MIBG治疗。若SSTR SPECT-CT或SSTR PET-CT显像提示病灶摄取好，可应用PRRT ［ 38 ］ 。 推荐意见11∶ 123I/ 131I-MIBG SPECT-CT或 18F-MFBG PET-CT显像提示病灶摄取好，可考虑应用 131I-MIBG治疗。若SSTR显像提示病灶摄取好，可考虑应用PRRT（证据等级4，推荐强度C）。 （五）免疫治疗 细胞程序性死亡受体1及其配体1途径相关的免疫抑制作用在多种肿瘤的治疗中获得满意效果。派姆单抗治疗MPP的Ⅱ期临床试验显示，纳入的11例MPP患者中，1例患者达到PR，7例患者SD，3例患者PD。不良反应主要包括贫血、转氨酶升高、乏力、碱性磷酸酶升高等 ［ 64 ］ 。免疫治疗的疗效还需要在更大样本量的研究中观察。双特异性抗体、嵌合抗原受体T细胞疗法治疗MPP有待探索。 （六）生长抑素类似物治疗 2024年的NCCN指南推荐用生长抑素类似物治疗SSTR显像阳性的MPP，但目前关于生长抑素类似物治疗MPP的临床研究较少，且结果显示其仅对少数患者有效。两项前瞻性研究分别观察短效生长抑素类似物治疗1 d和长效生长抑素类似物治疗3个月的疗效，均显示患者的血压及激素水平在治疗后无明显改善 ［ 65 , 66 ］ 。仅有个案报道显示生长抑素类似物可控制MPP症状及肿瘤生长 ［ 67 , 68 ］ 。 （七）骨吸收抑制剂 对于骨转移进展迅速的患者，可考虑应用骨吸收抑制剂。在其他肿瘤骨转移中观察到骨吸收抑制剂可降低或延缓骨骼相关不良事件的发生，MPP中尚无相关数据支持。对于骨转移进展迅速的MPP患者，可考虑应用骨吸收抑制剂，主要包括双膦酸盐（唑来膦酸）和核因子κB受体活化因子配体抑制剂（地舒单抗），用法为唑来膦酸 4 mg 每月1次静脉滴注或地舒单抗120 mg每月1次皮下注射。在对其他肿瘤骨转移的治疗中的研究显示，每3个月给药非劣效于每月给药。用药后需警惕颌骨坏死、低钙血症等不良反应，治疗前需充分补充钙剂及普通维生素D ［ 69 ］ 。 （八）减瘤手术治疗 在局部肿瘤负荷大或肿瘤引起局部疼痛或压迫症状时可考虑进行减瘤手术治疗。减瘤手术治疗的风险、获益和替代治疗方案应与患者和多学科团队共同讨论决定。治疗前需要用α受体阻滞剂进行术前准备，以防止手术和操作引起血流动力学波动。 减瘤手术可减少激素分泌，缓解患者儿茶酚胺相关症状，并可增强后续放射性药物靶向治疗的效果，可能延长患者的生存期。既往研究总结了113例MPP切除原发灶的临床获益，切除原发灶患者中位生存期明显高于未切除组（148个月比36个月， P 推荐意见16：治疗过程中需要密切监测患者的临床症状，定期评估肿瘤分泌功能及影像学以评估病情。（1）每个月监测临床症状与体征；（2）每1~3个月评估肿瘤分泌功能；（3）每3~6个月通过影像学评估肿瘤负荷，功能影像学（如PET-CT）可视情况每半年至1年应用（证据等级5，推荐强度C）。 （十一）患者教育及共同决策 MPP的治疗是一个漫长复杂的过程，应与患者及其家属充分有效地沟通病情及治疗方案，积极引导其参与临床决策。具体应包括以下方面：（1）疾病认知教育：向患者解释MPP的疾病特点，以及患者目前的病情、可能的进展情况及预后。（2）明确治疗目标：根据患者病情阶段和治疗需求，确立清晰的治疗目标，如控制肿瘤进展、缓解相关症状、提供姑息支持等，使患者对治疗方向有合理预期。（3）共同决策治疗方案：系统地介绍所有可行的治疗选择，客观说明每一方案的疗效、潜在风险及不良反应。与患者共同选择最合适的个体化治疗方案。（4）规范超说明书用药知情同意：目前MPP的多种治疗手段，如替莫唑胺、部分靶向药物及放射性药物靶向治疗等，均涉及超说明书用药。在临床使用前，需严格按照相关法规和医院管理制度，与患者进行充分告知并签署书面的超说明书用药知情同意书。知情同意书内容应明确包括：该药物常规批准的适应证、超说明书使用的循证依据、预期获益、可能的风险与不良反应、是否存在替代治疗方案及各自的利弊等，确保患者在充分知情的前提下做出选择。

八、MPP预后

MPP患者的预后存在明显的个体差异，多数患者病情进展缓慢，可长期带病生存。但部分患者病情进展迅速，在确诊转移后1~3年死亡，需要更为积极的治疗，全身系统治疗能改善患者预后 ［ 6 ， 38 ］ 。梅奥中心回顾272例MPP患者的临床特征，经治疗后，其5年及10年生存率分别为85%及73% ［ 7 ］ 。国内研究回顾250例MPP患者发现诊断转移后经系统治疗的患者5年及10年生存率分别为88%及84% ［ 6 ］ 。

九、展望

本共识在现有证据基础上，初步构建了MPP规范化诊疗的基本框架（ 图1 ）。然而，MPP的临床管理仍面临诸多挑战，许多关键问题尚缺乏高级别循证医学证据的支持。为实现精准医疗并进一步提升患者长期预后，未来研究应重点关注以下方向：深化分子机制研究与新型生物标志物探索、推动影像学技术的创新与临床应用优化、加强新型治疗方法的研发，以及开展高水平临床研究以完善治疗策略。随着MPP诊疗步入分子时代，亟需强化多学科协作，依托分子分型积极设计与参与临床研究，持续促进科学证据向临床实践转化，最终为每一例MPP患者提供更加个体化、精准化的治疗方案。本共识不具备强制性，不作为医疗事故鉴定和医疗责任认定依据，仅供相关医护人员参考。 图1 MPP的诊治流程 注：MPP为转移性副神经节瘤和嗜铬细胞瘤；MNs为甲氧基肾上腺素及甲氧基去甲肾上腺素；3-MT为3-甲氧基酪胺；SSTR为生长抑素受体；MFBG为间氟苄胍；FDG为氟代脱氧葡萄糖；MIBG为间碘苄胍；PRRT为肽类受体介导的放射性核素治疗；CVD化疗方案为环磷酰胺+长春新碱+达卡巴嗪；TKI为酪氨酸激酶抑制剂；HIF-2α为缺氧诱导因子-2α 本共识制订专家组名单 专家委员会成员（按姓氏汉语拼音排列）： 白春梅（中国医学科学院 北京协和医院肿瘤内科）；常晓燕（中国医学科学院 北京协和医院病理科）；陈适（中国医学科学院 北京协和医院内分泌科）；陈诗鸿（山东大学齐鲁第二医院内分泌代谢科）；陈树春（河北省人民医院内分泌科）；程月鹃（中国医学科学院 北京协和医院肿瘤内科）；窦京涛（解放军总医院第一医学中心内分泌科）；郭艳英（新疆维吾尔自治区人民医院内分泌科）；侯晓荣（中国医学科学院 北京协和医院放疗科）；霍力（中国医学科学院 北京协和医院核医学科）；景红丽（中国医学科学院 北京协和医院核医学科）；李启富（重庆医科大学附属第一医院内分泌科）；邱玲（中国医学科学院 北京协和医院检验科）；任艳（四川大学华西医院内分泌科）；邵玉军（北京核工业医院核素诊疗中心）；汤旭磊（兰州大学第一医院内分泌科）；童安莉（中国医学科学院 北京协和医院内分泌科）；王芬（华中科技大学同济医学院附属同济医院内分泌科）；王勤（中国医学科学院 北京协和医院放射科）；夏维波（中国医学科学院 北京协和医院内分泌科）；闫朝丽（内蒙古医科大学附属医院内分泌科）；杨雁（华中科技大学同济医学院附属同济医院内分泌科）；曾天舒（华中科技大学同济医学院附属协和医院内分泌科）；张波（中日友好医院内分泌科）；张丁丁（中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院临床医学研究所转化医学国家重大科技基础设施预防与早期干预平台）；张少玲（中山大学孙逸仙纪念医院内分泌科）；张晓波（中国医学科学院 北京协和医院放射科）；张玉石（中国医学科学院 北京协和医院泌尿外科）；赵家军（山东第一医科大学附属省立医院内分泌科）；周熹（中国医学科学院 北京协和医院骨科）；周亚茹（河北医科大学第三医院内分泌科）；祝之明（陆军军医大学大坪医院高血压内分泌科） 执笔者（按贡献度排序）： 童安莉（中国医学科学院 北京协和医院内分泌科）；崔云英（中国医学科学院 北京协和医院内分泌科）；周玥（中国医学科学院 北京协和医院内分泌科）；李天翊（中国医学科学院 北京协和医院内分泌科）；程月鹃（中国医学科学院 北京协和医院肿瘤内科）；常晓燕（中国医学科学院 北京协和医院病理科） 秘书组（按贡献度排序）： 崔云英（中国医学科学院 北京协和医院内分泌科）；周玥（中国医学科学院 北京协和医院内分泌科）；李天翊（中国医学科学院 北京协和医院内分泌科） 利益冲突 所有作者声明不存在利益冲突 参考文献（下滑查看）： [1]Lenders JW ,Duh QY ,Eisenhofer G ,et al. 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